Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:КАрдиометаболические нарушения при инверсии цикла "день/ночь":особенности формирования и методы коррекции

На правах рукописи

ДЖЕРИЕВА Ирина Саркисовна

Кардиометаболические нарушения при инверсии цикла «день/ночь»: особенности формирования и методы коррекции

14.01.04 - Внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

1 б МАЙ ¿013

Ростов-на-Дону - 2013

005058015

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Россййской Федерации

Научный консультант доктор медицинских наук, профессор Волкова Наталья Ивановна Официальные оппоненты

Мартынов Анатолий Иванович - доктор медицинских наук, профессор, академик РАМН, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Московский государственный медико стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Министерства здравоохранения Российской Федерации, профессор кафедры госпитальной терапии № 1 лечебного факультета.

Гринева Елена Николаевна - доктор медицинских наук, профессор, институт эндокринологии Федерального Центра сердца, крови и эндокринологии им. В.А. Алмазова, директор.

Кастанаян Александр Алексианосович - доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующий кафедрой внутренних болезней с основами общей физиотерапии №2 Ведущая организация

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Первый Московский государственный медицинский университет имени И.М.Сеченова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится «14» мая 2013 г. в « 13» часов на заседании диссертационного совета Д 208.082.02. на базе ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздрава России (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, Д. 29)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО «Рост ГМУ Минздрава России (344022, г. Ростов - на - Дону, пер. Нахичеванский, д. 29)

Автореферат разослан «^>> 13 года.

Ученый секретарь диссертационного совета Д 208.082.02.

доктор медицинских наук, профессор Н.Ю. Пшеничная

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДИССЕРТАЦИИ Актуальность темы

В современном обществе сохраняется высокий уровень инвалидизации и смертности от ССО (WHO, 2010; Оганов Р.Г. и соавт., 2011). Важной причиной их развития является АГ - широко распространенная патология, от которой в России страдают 39,0% мужчин и 41,0% женщин (Гороховская Г.Н., Мартынов А.И., Петина М.М., 2007). Частоту сочетания гипертонии с другими факторами риска развития ССО определяет образ жизни. Среди урбанизированных гипертоников по сравнению с «сельскими» гораздо выше встречаемость АО, гипер- и дислипидемии, НУО: 34,7%, 55,0%, 31,3%, 21,0% соответственно против 24,7%, 44,1%, 23,9% и 13,0% среди сельских жителей (Ulasi I.I., Ijoma С.К., Onodugo O.D,, 2010). В России существует аналогичная ситуация (Константинов В.В., 2011).

Комбинация АГ с АО, нарушениями липидного и/или углеводного обменов трактуется как метаболический или кардиометаболический синдром, повышающий вероятность развития ССО на 34% (Оганов Р.Г. и соавт., 2011). Патофизиологической основой этой комбинации является ИР (Reaven G.M., 1988; NCEP, 2002), причины возникновения которой окончательно не установлены (SimmonsR.K.et al., 2010).

Наиболее признанной теорией развития ИР является положение Neel J.M. об «экономном генотипе» (Neel J.M., 1962; Lyn L.Y. et al., 2008). Английские ученые Scott E.M. и Grant P.J., ревизионируя гипотезу Neel J.M., предположили, что ИР эволюционно связана со сменой времен года и регулируется внешним и внутренним синхронизаторами циркадных ритмов. Данный вид регуляции есть итог древней метаболической адаптации к сезонным изменениям (Scott Е.М., Grant P.J., 2006). Главная функция в этом процессе принадлежит мелатонину, приспосабливающего циркадные (суточные и сезонные) ритмы организма к изменениям внешней среды (Рапопорт С.И., Голиченков В.А., 2009). Выработка мелатонина определяется циклом «день-ночь». Современный образ жизни создает предпосылки к нарушению синтеза мелатонина из-за практического отсутствия сезонных изменений в продолжительности светового дня в результате использования искусственного освещения, а также инверсии цикла «день/ночь», когда пик интеллектуальной

и/или физической активности приходится на ночное время (Korkmaz A. et al., 2009, Peplonska В. et al., 2012). Проблема изучается недавно, поэтому количество исследовательских работ весьма ограничено (Quin L.Q. et al., 2003; Sanna Tholinet et al., 2009). Полученные экспериментальные и клинические данные зачастую противоречат друг другу (Robeva R. et al., 2008; Баллюзек М.Ф., Гриненко Т.Н., Кветная Т.В., 2009; Korkmaz A. et al., 2009). Частным случаем этой проблемы является влияние сменного графика трудовой деятельности на развитие МС (Burton W.N. et al., 2008; Sánchez-Chaparro M.A. et al., 2008). В РФ существует около 3000 промышленных предприятий, функционирующих по сменному графику. Доля промышленности в валовом региональном продукте Ростовской области составляет порядка 25%. Следовательно, эта проблема представляет интерес для нашего здравоохранения (Воробьева Е. В, 2005; Официальный портал Правительства Ростовской области, 2012). Согласно вышеуказанным причинам изучение влияния инверсии цикла «день/ночь» на развитие МС является актуальным.

Цель работы: усовершенствовать лечение и профилактику кардиометаболических нарушений с учетом новых данных о механизмах их формирования при инверсии цикла «день/ночь».

Задачи исследования

1. Определить группу лиц с наибольшей частотой встречаемости кардиометаболических нарушений среди организованного работающего населения города Ростова - на - Дону.

2. Определить частоту встречаемости метаболического синдрома и его компонентов при различном режиме работы среди мужского контингента промышленных предприятий.

3. Оценить влияние сменной работы на развитие метаболического синдрома и его компонентов у организованного мужского контингента.

4. Определить возрастной диапазон, в котором существует наибольший риск развития метаболического синдрома для мужского контингента со сменным характером труда, с целью формирования модели длительного воздействия инвертированного цикла «день/ночь».

5. Провести сравнительный анализ ночной, дневной и пиковой фаз секреции мелатонина при нормальном и инвертированном цикле «день/ночь».

6. Выявить взаимосвязи между извращенной секрецией мелатонина и механизмами развития инсулиновой резистентности при инверсии цикла «день/ночь».

7. Определить взаимосвязи между измененной секрецией мелатонина и компонентами метаболического синдрома при инверсии цикла «день/ночь»,

8. Исследовать особенности психоэмоционального статуса и пищевого поведения при метаболическом синдроме у работающего мужского контингента и определить роль мелатонина в развитии выявленных нарушений.

9. На основании результатов рандомизированного исследования установить необходимость добавления к традиционной терапии метаболического синдрома препаратов экзогенного мелатонина.

10. Разработать скрининговый метод определения нарушений секреции мелатонина и способ его ранней коррекции.

Научная новизна

В данном исследовании впервые установлено раннее возникновение (20-29 лет) МС у организованного мужского контингента со значительным его ростом (4,5 раза) в возрастном диапазоне 40-49 лет.

Впервые в России доказано, что сменный характер трудовой деятельности является фактором риска развития МС у мужского контингента, работающего на промышленных предприятиях.

Получены новые сведения об особенностях суточной секреции мелатонина у мужчин с МС, работающих на промышленных предприятиях, которые проявляются повышением дневной секреции гормона, уменьшением ночной выработки и снижением пикового выброса мелатонина в 3 часа ночи.

Уточнена новая причина формирования ИР при инверсии цикла «день/ночь» - нарушение суточного ритма секреции мелатонина.

Впервые доказано комплексное действие мелатонина на основные звенья патогенеза ИР: развитие гиперинсулинемии, гиперлептинемии, снижение уровней свободного тестостерона и магния, имеющих циркадный характер регуляции, а также усиление окислительного стресса.

Получены доказательства увеличения риска развития всех клинических проявлений МС у мужчин, работающих на промышленных предприятиях при изменениях ритма секреции

мелатонина. При этом впервые применена одновременная оценка секреции мелатонина и показателей суточного мониторирования АД и ЭКГ.

Полученные новые научные знания о механизмах формирования МС при изменениях суточного ритма секреции мелатонина, способствуют лучшему пониманию значения окружающей среды для здоровья человека в современных условиях.

Практическая значимость

Определенная в исследовании высокая частота встречаемости АГ, нарушений липидного и углеводного обменов и МС среди мужского контингента, работающего на промышленных предприятиях, обосновывает необходимость проведения углубленных медицинских осмотров для этой категории организованного населения.

Установленные нарушения секреции мелатонина при сменном характере трудовой деятельности у мужчин, работающих на промышленных предприятиях, обосновывают проведение мероприятий, направленных на раннее выявление и коррекцию нарушений секреции мелатонина для предупреждения развития МС среди данного контингента.

Разработанная на основе результатов исследования скрининговая методика определения нарушений суточного ритма мелатонина позволяет рано диагностировать и корригировать выявленные изменения, что будет способствовать предупреждению развития МС.

Показано, что использование препаратов экзогенного мелатонина для коррекции МС позволяет уменьшить абдоминальное ожирение (р<0,01), улучшить липидный профиль (р<0,01), нормализовать степень ночного снижения АД и циркадный профиль сердечного ритма (р<0,01), восстановить психо-эмоциональное состояние у работающих мужчин с МС.

Результаты исследования используются в работе терапевтического отделения МБУЗ «Городская больница №7», городского эндокринологического центра МБУЗ «Городская больница №4», МБУЗ «Городская поликлиника №11».

Результаты исследования включены в лекции и практические занятия на кафедре внутренних болезней №3 Ростовского

государственного медицинского университета, представлены на семинарах для практических врачей.

Основные положения, выносимые на защиту

1. На основании результатов обследования 1903 работников промышленных предприятий города Ростова-на-Дону выявлена тендерная диссоциация в частоте встречаемости АГ, нарушений липидного, углеводного обменов и МС. АГ выявлена у 31,3% мужчин и 18,2% женщин, гиперхолестеринемия - у 23,3% и 11,9% мужчин и женщин соответственно, а НУО у 15,3% мужчин и 6,2% женщин (р<0,01), метаболический синдром выявлен у 13,4% мужчин и 7% женщин. При этом впервые МС появляется в возрастном диапазоне 20-29 лет и существенно увеличивается его частота встречаемости (в 4,5 раза) в возрастном диапазоне 40-49 Лет.

2. На основании результатов обследования 610 мужчин, имевших сменный характер труда, и 481 мужчины, работавших по стандартному трудовому графику, выявлено увеличение риска развития МС при сменном режиме работы в 2,4 раза у мужского работающего контингента промышленных предприятий.

3. Изменения ритма секреции мелатонина, заключающиеся в нивелировании физиологической разницы между уровнями ночной и дневной секреции, а также в уменьшении пикового выброса мелатонина в 3 часа ночи, развиваются при инверсии цикла «день-ночь», приводя к формированию ИР и клиническим проявлениям МС у мужчин при сменном режиме работы.

4. Включение в стандартную терапию препаратов экзогенного мелатонина в течение 12 недель улучшает коррекцию проявлений МС: снижает выраженность АО, нормализует суточный профиль АД, восстанавливает циркадный индекс ЧСС, улучшает липидный профиль.

5. Применение скринингового метода определения нарушенной секреции мелатонина позволяет разрабатывать мероприятия, направленные на первичную и/или вторичную профилактику кардиометаболических нарушений у мужского работающего контингента.

Личный вклад автора заключается в определении цели, задач, объема, программы, выборе объектов и методов исследования, разработке анкет, самостоятельном сборе информации при всех осмотрах; формировании электронной базы данных первичного

материала; проведении его анализа, статистической обработке, обобщении и внедрении результатов.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 67 печатных работ, в том числе 15 статей в рецензируемых журналах и изданиях; получен патент 2457834 «Способ лечения метаболического синдрома».

Апробация результатов исследования Работа апробирована и рекомендована к защите на совместном заседании кафедры внутренних болезней № 3 и научно-координационного совета «Научно-организационные основы диагностики и лечения внутренних болезней».

Материалы диссертации были представлены на IV национальном конгрессе терапевтов (XX Съезд российских терапевтов); 3rd International Congresson Prediabetes and the Metabolic Syndrome (Nice, 2009); 8 съезде кардиологов Южного федерального округа (Ростов-на-Дону, 2009); съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009); V научной сессии Ростовского Государственного Медицинского Университета, посвященной 95-летию высшего медицинского образования на Дону и 80-летию Рост ГМУ (Ростов-на-Дону, 2010); V Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2010); пленуме Российского научного медицинского общества терапевтов и межрегиональной конференции, посвященной 80-летию ростовского областного общества терапевтов «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники» (Ростов-на-Дону, 2010); 2nd International Congresson Abdominal Obesity (Buenos Aires, Argentina, 2011); VI Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2011); V региональной научно-практической конференции «Новые Технологии в рекреации здоровья населения» (Владикавказ, 2011); VI Всероссийском конгрессе эндокринологов (Москва, 2012); региональной конференции «Метаболический синдром: за и против» (Ростов-на-Дону, 2012); The Endocrine Society's 94th Annual Meeting & Expo, Houston, Texas, 2012, Восемнадцатой Российской Гастроэнтерологической неделе (Москва, 2012).

Объем и структура диссертации Диссертация изложена на 301 страницах машинописного текста, содержит 41 таблицу, иллюстрирована 10 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов

исследования, собственных результатов и их обсуждения, описанных в 2-х главах, заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы. Указатель литературы включает 469 работ, из них 62 работы отечественных и 407 работ зарубежных авторов.

Содержание диссертационного исследования

Дизайн исследования состоял из четырех этапов. На первом этапе оценивалось распределение частоты встречаемости АГ, АО, гиперхолестеринемии, НУО и МС среди различных половозрастных групп организованного работающего населения города Ростова-на-Дону. Вероятность развития МС в группах с различным режимом труда изучалась на втором этапе исследования. На третьем этапе оценивались особенности секреции мелатонина у работающих по сменному графику мужчин с МС по сравнению с практически здоровыми лицами, имевших дневной график работы, а также взаимосвязи между извращенной секрецией мелатонина и механизмами развития ИР и клиническими проявлениями МС у мужчин со сменным характером труда. Для суждения о возможности коррекции препаратами экзогенного мелатонина проявлений МС был проведен четвертый этап исследования.

Материал и методы исследования.

В работе приняли участие 1903 человека, работавших на восьми промышленных предприятиях города Ростова-на-Дону и проходивших диспансеризацию в рамках национального проекта «Здоровье». Волонтеры давали согласие, одобренное локальным независимым этическим комитетом Рост ГМУ согласно Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации «Этические принципы проведения научных медицинских исследований с участием человека» с поправками 2000 года и «Правилам клинической практики в Российской Федерации», утвержденным Приказом Минздрава РФ от 16.06.2003 №266.

Для оценки частоты встречаемости АГ, АО, дислипидемии, НУО проведено ранжирование участников исследования по полу и возрастным группам: 20-29, 30-39, 40-49, 50-59 лет (Gray L. et al., 2011; Robbins C.L. et al., 2011). Всего в исследовании приняли участие 812 женщин и 1091 мужчина. На втором этапе на основании графика труда были сформированы две группы. В первую вошли лица со сменным характером работы (п=610), во вторую (п=481) работники со стандартным трудовым графиком. Для изучения

особенностей суточной секреции мелатонина при MC проведено наблюдение за работающими мужчинами в возрасте 40-49 лет. Данное решение обусловлено высоким риском развития ССО в указанной возрастной категории (Stuart J. Pocock et al., 2001); резким нарушением секреции мелатонина при старении и слабой изученностью влияния эстрогенов на секрецию мелатонина (Shechter A.,Varin F., Boivin D.B., 2010). Таким образом, из 246 работающих мужчин в возрасте 40-49 лет были сформированы две группы. В группу «А» вошли лица (п=25), имевшие MC и сменный характер труда. Группа «С» (п=23) являлась контрольной группой и была составлена из лиц, признанных при диспансеризации практически здоровыми и работавших только по дневному графику. Клиническая характеристика групп представлена в таблице 1.

Таблица 1

Клиническая характеристика исследуемых групп, M±SD

Показатели Группа «А», п=25 95%ДИ Группа «С», п=23 95%ДИ «р»

Возраст, лет 44,4±6,3 41,6-47,0 45,1±2,3 44,1-46,1 0,593

ИМТ, кг/м2 37,7±14,9 31,4-44,0 23,9±1,7 23,2-24,7 <0,001

Окружность 117,8±7,1 110,1-125,4 90,0±3,2 88,7-91,5 <0,001

талии, см.

САД, 153,2±12,8 147,8-158,6 120,0±7,9 116,6-123,4 <0,001

мм.рт.ст.

ДАД, 95,8±5,0 93,7-98,0 74,1±9,6 70,0-78,3 <0,001

мм.рт.ст.

Уровень 6,1±1,4 5,4-6,7 5,0±0,3 4,9-5,2 0,003

глюкозы

плазмы

натощак, ммоль/л.

Критерии включения в группу «А»: стаж работы при сменном режиме труда более 6 лет, ОТ>94 см., АД>130/85 мм.рт.ст., уровни ХС ЛПВП <1,03 ммоль/л., триглицеридов>1,7 ммоль/л. и глюкозы >5,6 ммоль/л. (показатели определялись в плазме крови натощак). При проведении перорального глюкозо-толерантного теста уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки более 7,8 ммоль/л.

Критерии включения в группу «С»: АД<130/85 мм.рт.ст., ОТ<94 см., уровни ХС ЛПВП>1,03 ммоль/л., триглицеридов<1,7 ммоль/л. и глюкозы<5,5 ммоль/л. (показатели определялись в плазме крови натощак). При проведении перорального глюкозо-толерантного теста уровень глюкозы через 2 часа после нагрузки менее 7,8 ммоль/л.

Критерии исключения для обеих групп: применение глюкокортикоидов, диуретиков, ß-блокаторов более месяца перед исследованием; инсульт, инфаркт миокарда, онкологические заболевания в анамнезе, хроническая болезнь почек с нарушением азотовыделительной функции; хроническая сердечная недостаточность I-IV функциональных классов, клинически значимые гиперкортицизм, гипотиреоз, симптоматические АГ.

Участники групп «А» и «С» опрошены по специально разработанной анкете, а также по госпитальной шкале тревоги и депрессии HADS-шкала депрессий Центра Эпидемиологических Исследований Hospital Anxiety and Depression Scale (Moullec G. et al, 2011), по шкале CES-D - Center of Epidemiologic Studies Depression Scale (Moullec G. et al., 2011), анкете для выявления CHE (Stunkard А. et al., 1996) и анкете субъективной оценки качества ночного сна (Левин Я.Н., 2000). Проведено обследование, включавшее рутинные тесты, определение уровней инсулина, лептина, тестостерона и магния в плазме крови; 18 основных параметров системы прооксиданты/антиоксиданты; суточное мониторирование АД и ЭКГ по Холтеру.

Измерение АД, ОТ осуществляли согласно рекомендациям ВНОК (Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., 2009.). Взвешивание производили на стандартизованных, откалиброванных электронных весах при опустошенном мочевом пузыре (Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., 2009).

Показатели липидного обмена, концентрации глюкозы и магния в плазме крови определялась энзиматическим калориметрическим методом. О секреции мелатонина судили по основному метаболиту 6-СОМТ. При этом дневная, ночная секреция определялась по концентрации б-СОМТ в моче, собранной с 700 до 1900 и с 1900 до 700. Суточная секреция определялась по сумме ночной и дневной концентрации 6-СОМТ в моче. Пиковая секреция мелатонина соответствовала концентрации 6-СОМТ в моче, собранной в 400 (Benloucif S. et al., 2008). Использовался набор BÜHLMANN 6-

Sulfatoxymelatonin ELISA Kit. Для исследования гормонов использовался метод иммуноферментного анализа (автоматический анализатор «ALISEI» производство ООО «Компания АлкорБио»). Биохимические и гормональные тесты выполнены в клинико-диагностической лаборатории «Наука», зав. лабораторией Александрова A.A.

Параметры СРО определяли по интенсивности хемилюминесценции методом Шестакова В.А и соавторов (Шестаков В.А., Бойчевская Н.О., Шерстнев М.П., 1979). Оценка содержания ВЭГ в гемолизате и плазме крови проводилась по методу Меньшикова В.Б. и соавторов (Меньшиков В.Б. и соавторы, 1987). Интенсивность ПОЛ оценивали по уровню МДА - метод Стальной И.Д. (Стальная И.Д., Горишвили Т.Д., 1977). Содержание ДК и ШО определяли методами Стальной И.Д и Bidlack W.R. et Tappel А.Т. соответственно. (Стальная И.Д., 1977; Bidlack W.R., Tappel А.Т., 1973). Активность СОД определяли по методу Сироты Т.В. (Сирота Т.В., 1999). Активность каталазы и церулоплазмина определяли по методу Королюка М.А. и модифицированным методом Равина (Королюк М.А и др., 1988 г; Бестужева С.В., Колб В.Г., Камышников B.C., 1982). Уровень СПА определяли по методу Покровского A.A. (Покровский A.A., 1969).

Суточное мониторирование АД и ЭКГ проводилось на аппарате «CARDIOSPY-ХОЛТЕРОВСКАЯ СИСТЕМА ЭКГ», версия программного обеспечения V4.04.RC13b, Labtech ltd (зав. отделением функциональной диагностики МБУЗ «Горбольница №4» Яловенко A.A.).

Всем участникам группы «А» назначены физические нагрузки, диета, метформин (1000 мг/сутки), антигипертензивная терапия: эналаприл (10-20 мг/сутки) и/или амлодипин (5 мг/сутки) до достижения целевого уровня АД; статины (аторвастатин 20 мг/сутки), в течение 4 недель. По прошествии 4 недель группа «А» была разделена на две подгруппы (Ai и Аг) методом «конвертов». Пациентам «А]» подгруппы к терапии добавили экзогенный мелатонин в дозе 3 мг/сутки, участникам «Аг» подгруппы план лечения не изменили. Через 12 недель препарат экзогенного мелатонина был отменен, участниками обеих групп проведены контрольные лабораторные тесты.

Статистическую обработку результатов на каждом из этапов проводили с расчетом числа наблюдений (п), необходимого для получения достоверных средних и относительных величин: n=t2 X о2/А2, где п - требуемое число наблюдений, t - критерий достоверности, а - среднее квадратичное отклонение, Д -доверительный интервал (предельная ошибка). Проверку выборочной совокупности на нормальность распределения осуществляли согласно критерию Колмогорова-Смирнова. Для выборок с нормальным распределением использовался параметрический t-критерий Стьюдента для двух независимых выборок. В других случаях сравнение относительных величин с оценкой статистической значимости различий выполняли, используя критерий Пирсона (х2) с поправкой Йетса на непрерывность. Статистические методы были выбраны с учетом возможности их применения для «малых» (п<30) выборок. (Кучеренко В.З., 2006). Различия считали статистически значимыми при р<0,05.

Степень взаимосвязи между парами признаков оценивали с помощью корреляционно-регрессионного анализа Пирсона, поскольку выборки подчинялись закону нормального распределения. Степень связи между одной постоянной и несколькими переменными определяли множественным регрессионным анализом с расчетом критерия Фишера (F).

Статистический риск формирования положительного или отрицательного исхода исследуемого события был оценен при помощи расчета ОШ с определением доверительных границ (95,0% ДИ), относительного и суммарного внутригруппового рисков. Риск (шанс) наступления исхода в исследуемой группе считался выше, чем в контроле при ОШ>1.

Для оценки эффективности лечения и в связи с уменьшением групп применен критерий Уилкоксона, обеспечивающий сопоставление показателей, измеренных в двух разных условиях на одной и той же выборке испытуемых (Гланц С., 1999). Для программного обеспечения статистической обработки результатов исследования использовали системы статистического анализа данных STATISTICA (StatSoft, version 7.0, USA), STATISTICA (StatSoft, version 8.0, USA), Microsoft Excel 2007 и MedCalcversion 7.4.2.0.

Частота встречаемости кардиометаболических нарушений среди организованного работающего населения города Ростова- на- Дону.

Частота встречаемости АГ среди организованного работающего контингента города Ростова-на-Дону составила в целом 25,8%, преобладая среди мужчин (31,3%) против 18,2% случаев среди женщин (р<0,01). Эти данные согласуются с результатами мониторинга АГ в индустриальных районах РФ, где гипертония также преобладает среди мужчин, причем в молодых возрастных группах этот перевес более значителен (Волкова Э.Г., 2008).

Оценка распределения частоты встречаемости АО, гиперлипидемиии, НУО выявило лидерство АО (32,3%), далее следовали нарушение липидного обмена (18,4%) и различные виды НУО (11,4%). Тендерная диссоциация была свойственна только нарушениям липидного и углеводного обменов: мужчин с вышеуказанными состояниями выявлено больше (23,3% и 15,3% соответственно), чем женщин (11,9% и 6,2% соответственно) при р<0,01. АО встречалось с одинаковой частотой среди мужчин и женщин (32,2% и 32,4%), однако в возрасте 20-29 лет эта патология превалировала среди мужчин (12,6% против 4,5% у женщин, р=0,004). Что касается различий в частоте встречаемости МН между мужчинами и женщинами, то наиболее ярко они проявились в возрастной группе 40-49 лет, в которой гиперхолестеринемия была выявлена у 26,4% мужчин и 17,0% женщин (р=0,021), а НУО у 15,7% мужчин и только у 4,5% женщин (р<0,001).

Сравнительный анализ распределения АГ, АО, гиперхолестеринемии и НУО в различных возрастных группах мужчин выявил резкий рост факторов риска ССО в возрасте 40-49 лет. Так, увеличилась частота АГ в 3 раза (р<0,001), АО в 3,5 (р<0,001), нарушений липидного обмена в 1,5 раза (р=0,028) и НУО в 1,6 раза (р=0,022) по сравнению с возрастом 20-29 лет. Полученные результаты соответствуют данным эпидемиологических исследований (Gray L. et al., 2011; Robbins C.L. et al., 2011).

MC наблюдался у 10,7% обследуемых. На долю мужчин пришлось 13,4% и на долю женщин -7,0%. В возрасте 20-29 лет МС был зарегистрирован у 3,6% лиц мужского и 0,5% лиц противоположного пола (р=0,030). Частота встречаемости МС в обеих группах неуклонно увеличивалась с возрастом, значительно

возрастая среди работающих мужчин в возрасте 40-49 лет. Так, частота встречаемости МС в этой группе составила 16,7%, превышая более чем в 4,5 раза аналогичный показатель в возрасте 20-29 лет (1X0,001).

Изучая частоту встречаемости МС, нельзя было остаться в стороне от спора, ведущегося мировым врачебным сообществом по поводу необходимости совершенствования дефиниций МС (Reaven G., 2009). Сравнение результатов показало, что распространенность МС среди работающих мужчин и женщин незначительно варьировала в зависимости от выбранных дефиниций МС. Так, среди мужчин, согласно критериям IDF, 2005, частота встречаемости МС составила 13,4% по сравнению с 14,7% по критериям IDF, 2010 (при р>0,05). Выявляемость МС среди женщин оказалась идентичной (7,0% по обеим дефинициям). Таким образом, видно, что принципиальных различий в частоте встречаемости МС по критериям IDF, 2005 и IDF, 2010 не существует и этот факт согласуется с работами многих исследователей (Oda Е., 2006; Huang P.L., 2009).

Подводя итог изучению эпидемиологии АГ, АО, МН и МС на промышленных предприятиях города Ростова-на-Дону, можно констатировать выраженную тендерную диссоциации в частоте встречаемости изучаемых состояний. Для работающего мужского контингента характерно раннее (20-29 лет) появление МС и увеличение более чем в 4,5 раза частоты его встречаемости в возрастном диапазоне 40-49 лет, ведущее к последующему быстрому росту фатальных и нефатальных ССО (Консенсус российских экспертов по проблеме метаболического синдрома в РФ: определение, диагностические критерии, первичная профилактика и лечение, 2010).

Сменная работа как фактор риска развития метаболического синдрома

Трудовая деятельность в ночное время может явиться причиной формирования МС (Oishi М. et al., 2005). С целью изучения этого явления были сформированы две группы мужчин, работающие по сменному (п=610) и стандартному (п=481) трудовым графикам.

При оценке частоты встречаемости выявлено, что АГ страдают 34,4% и 27,4% мужчин, работающих по сменному и стандартному графикам соответственно (р=0,014). АО определено у 42,3% работников сменного труда против 19,3% мужчин, работающих днем

(р<0,001). НУО наблюдались в 19,0% и 10,6% случаев при сменном и стандартном трудовых графиках (р<0,001). Показатели холестеринемии не различались в обеих группах (р=0,716). Однако МС встречался в 19,5% и 5,6% при сменном и стандартном трудовым графикам соответственно (р=0,003), что согласовывалось с данными Бе Васциег Б. и соавторов (Эе Васциег Б. ег а1., 2009).

Риск развития АГ при сменной работе составил 0111=4,3 (95,0% ДИ: 0,3-5,8, р<0,05). Риски развития АО, НУО и гиперхолестеринемии при сменной трудовой деятельности оказались значительными: ОШ=1,35 (95,0% ДИ: 0,9-2,0, р<0,05), 0111=2,7 (95,0% ДИ: 1,5-4,6, р<0,05) и ОШ=4,2 (95,0% ДИ: 2,4-6,6, р<0,05) соответственно. Суммарный внутригрупповой риск при сменной работе оказался равным 2,4 (95,0% ДИ: 1,4-3,8, р<0,05). Эти данные согласуются с результатами исследования (8ооко1ап Б. е1 а1., 2007).

Таким образом, можно констатировать, что сменный характер трудовой деятельности есть независимый фактор развития МС у мужчин, работающих на промышленных предприятиях, и этот факт дал основание задуматься о роли мелатонина в формировании МС.

Сравнительный анализ концентрации 6-СОМТ при нормальном и инвертированном цикле «день/ночь» Следующим закономерным этапом стало изучение суточного ритма секреции мелатонина у лиц с МС и без такового. Аналогичная задача решалась в экспериментальной работе Тигек Р.У/. и соавторов (Тигек Р.V/. е1 а!., 2005) и клиническом наблюдении Рерктэка В. и соавторов (РерЬпзка В. е1 а!., 2012), однако полученные результаты противоречивы, поэтому проблема остается дискутабельной.

В нашем исследовании суммарная суточная концентрация метаболита мелатонина в группе «А» составила 59,1±32,6 (95% ДИ 45,3-72,8) нг/мл, и не отличалась от аналогичного показателя в контроле 74,1±7,7, (95% ДИ 68,1 - 77,7) нг/мл (р=0,077), что согласуется с результатами болгарских исследователей (ЯоЬеуа Я. е1 а1., 2008). Однако концентрация 6-СОМТ в ночное время в группе «А» была достоверно ниже, чем у пациентов группы» С» (р=0,028). Дневной показатель 6-СОМТ для группы «А» был выше такового в контроле (табл. 2). В обеих группах наблюдения зарегистрировано сохранение увеличения уровня 6-СОМТ в моче в 400 утра (табл. 2).

Таблица 2

Концентрация 6-СОМТ в моче в выделенных группах, М±БО

Время определения (часы) 6-СОМТ (нг/мл) группа «А»,п=25 95% ДИ 6-СОМТ (нг/мл) группа «С», п=23 95% ДИ Р

у00 |^00 10,2±6,9 7,3-13,1 3,9±2,6 2,9-5,1 <0,001

^00 у1>0 23,6±16,8 16,9-31,1 31,6±2,0 30,2-31,9- 0,028

4°° 25,3±17,7 17,8-32,8 38,6±15,1 32,3-45,1 0,014

Однако уровень метаболита мелатонина в 4 часа утра был статистически значимо ниже в группе мужчин с МС и сменным характером труда (р=0,014), то есть выявлен феномен снижения пикового выброса эпифизарного гормона.

Следовательно, при инверсии цикла «день/ночь» выявлено нивелирование физиологических различий между уровнями ночной и дневной секреции и уменьшение пиковой секреции в 3 часа ночи.

Влияние мелатонина на патогенетические факторы инсулиновой резистентности Известно, что мелатонин и инсулин суть антагонисты (РеэсИке Е., 2008), следовательно, измененная секреция первого может влиять на уровень инсулина и ИР. В группе «А» уровень инсулина плазмы крови натощак и индекс НОМА-Ж были равны 18,6±8,4 (95% ДИ:15,0-22,1) мМЕ/мл и 5,2±3,2 (95% ДИ:3,8-6,6) соответственно. В группе «С» уровни были ниже: инсулин плазмы крови натощак равен 13,6±2,7 (95% ДИ: 12,3-14,7) мМЕ/мл и индекс НОМА-Ж составил 2,4±0,3 (95% ДИ:2,2-2,5) (р<0,05).

В контексте исследования наиболее интересными представляются связи с пиковой концентрацией метаболита мелатонина. Так, были обнаружены обратные корреляционные связи между содержанием 6-СОМТ в 400 часа утра и уровнем инсулина (г= -0,38, р<0,05), глюкозы в плазме крови натощак (г=-0,5, р<0,05) и индексом НОМА-Ж (г=-0,45, р<0,05). Суммарная ночная концентрация 6-СОМТ коррелировала с уровнями инсулина, глюкозы в плазме крови натощак и индексом НОМА-Ж (г= - 0,32, г= - 0,30, г= -0,32 соответственно при р<0,05). Суммарная дневная концентрация 6-СОМТ коррелировала с уровнем инсулина в плазме крови (г=0,35,

р<0,05). Суточная концентрация 6-СОМТ связана с уровнями инсулина и глюкозы (г= - 0,17 и г= - 0,25, р<0,05 соответственно).

Расчет отношения шансов показал, что при снижении пиковой концентрации 6-СОМТ риск развития ИР в 3 раза выше, чем в контроле. ОШ=3,0 (95% ДИ:1,3-7,0,р<0,05), что доказывает первичную роль нарушений секреции мелатонина при нарушении чувствительности тканей к инсулину.

Для расширения знаний о патогенетическом действии мелатонина на ИР было оценено влияние мелатонина на субстраты, которые с одной стороны влияют на ИР, а с другой, характеризуются циркадным характером регуляции (лептин, свободный тестостерон, ионы магния) (Ройтберг Г.Е., 2007, Guerrero-Romero F., Rodríguez-Moran М., 2002; Busserolles J. et al., 2003). У пациентов группы «С» показатели концентрации лептина, свободного тестостерона и магния находились в пределах лабораторных норм и были соответственно равны 4,9±0,5 (95% ДИ: 4,6-5,1) нг/мл.;17,3±3,4 (95% ДИ:15,9-18,8) нмоль/л.; 1,02±0,08 (95% ДИ:0,98-1,05) мМ/л. соответственно. У лиц группы «А» уровень лептина составил 19,0±14,21 (95% ДИ:13,9-25,9) нг/мл.; уровень свободного тестостерона был равен 9,2±3,11 (95% ДИ:7,9-10,5) нмоль/л. и концентрация магния составила 0,85±0,13 (95% ДИ:0,79-0,90) мМ/л, то есть в группе «А» наблюдалась гиперлептинемия, снижение уровня тестостерона и концентрации ионов магния (р<0,05).

Выявлены корреляционные связи между пиковой секрецией мелатонина и лептином (г= - 0,61, р<0,05), магнием (г=0,4, р<0,05); между ночной секрецией мелатонина и магнием (г=0,21, р<0,05); между дневной секрецией мелатонина и магнием (г= - 0,23, р<0,05), а также свободным тестостероном (г= - 0,34, р<0,05).

На основании того, что обсуждается роль окислительного стресса в прогрессировании ИР (Ройтберг Г.Е., 2007), был проведен анализ интенсивности СРП. В нашем исследовании в группе «А» скорость образования активных форм кислорода и радикалов в мембранных структурах и липопротеидах крови была выше чем в контроле, о чем свидетельствовало увеличение спонтанной светимости биопробы 8,3±5,3 (95% ДИ:5,4-11,1) отн. ед.; против 0,6±0,1 (95% ДИ:0,5-0,7) отн. ед., при р<0,05. Окисляемость тканевых липидов, которую отражают амплитуда 53,7±8,9 (95% ДИ:48,7-58,6) отн. ед. и светосумма медленной вспышки 272,2±46,1 (95% ДИ: 197,2-

337,0) отн. ед., при МС была выше при р<0,05, чем в контроле 36,0±9,0 (95% ДИ:31,0-41,0) отн. ед.. Эти процессы демонстрируют сдвиг равновесия системы прооксиданты/антиоксиданты в сторону прооксидантов. Об этом же свидетельствует рост молекулярных продуктов ПОЛ в эритроцитах участников с МС: ДК 5,8±0,8; (95% ДИ:5,3-6,2) нмоль/мг НЬ., р=0,002, МДА 2,5±0,7; (95% ДИ:2,2-3,0) нмоль/мг НЬ., р=0,045, ШО 13,5±1,8; (95% ДИ:12,5-14,5) единиц флуоресценции/мг НЬ., р=0,023) и в плазме крови: ДК 18,6±2,8; (95% ДИ: 17,0-20,2) нмоль/мг плазмы крови, р=0,024, МДА (20,7±3,2; 95% ДИ: 18,9-22,4 нмоль/мг плазмы крови, р=0,007), ШО (23,7±5,9; 95% ДИ:20,3-26,9 единицы флуоресценции/мг плазмы крови, р=0,003).

Снижение антиоксидантных ферментов в гемолизате: СОД (3,6±0,8; 95% ДИ:3,1-4,0, у.е./мг НЬ*мин. р<0,001), каталазы (13,6±1,4; 95% ДИ: 12,8-14,4нмоль/мг НЬ.,р<0,001) - и в плазме крови: СОД (3,1±0,9; 95% ДИ:2,5-3,6у.е./мин*мл., р=0,012). каталазы (11,3±3,6; 95% ДИ:9,2-13,2 нмоль/мг., р=0,043) свидетельствует об истощении антиоксидантной защиты при МС. Этот факт подтверждается и уменьшением церулоплазмина в плазме крови мужчин с МС (1,8±0,1; 95% ДИ: 1,6-2,0 мкмоль/л., р=0,007), что есть дополнительное свидетельство роста ПОЛ и дестабилизации клеточных мембран. Показатели стабильности клеточных мембран были снижены в группе «А»: ВЭГ составил 34,0±6,8 (95% ДИ: 30,237,8) г/л, при р=0,035 и СПА была равна 2,2±0,7 (95% ДИ: 1,9-2,7) е.о.п./мл плазмы при р=0,006. Таким образом, мы имеем признаки уменьшения стабильности клеточных мембран при МС. Проведенный регрессионно-корреляционный анализ позволил выявить связи между пиковой секрецией мелатонина и светосуммой хемилюминесценции, амплитудой медленной вспышки и спонтанной светимостью биопробы (г= - 0,32, г= - 0,31 и г= - 0,37 соответственно, при р< 0,05). Регрессионный коэффициент показателей интенсивности ПОЛ был равен для эритроцитов: ДК - (-0,25); МДА - (-0,60); ШО - (0,40); для плазмы крови: ДК - (0,68), МДА - (-0,52), ОШ - (0,38) при р<0,05. Обратная корреляционная связь выявлена между пиковой, ночной и дневной секреции мелатонина и активностью СОД в эритроцитах (г=-0,37 при р<0,05) для всех рассматриваемых пар. Наибольший интерес с патогенетической позиции представляла обратная связь между пиковой секрецией мелатонина и уровнем ВЭГ (г = - 0,75, при р<0,05). Результаты множественного регрессионного анализа

показали значительное влияние мелатонина на индекс HOMA-IR (R= 0,5, F=5,5, Р-коэффициент = -0,45 и при р=0,02). При этом коэффициент детерминации (R2) составил 0,20, что предопределяет изменение зависимого показателя (ИР) по отношению к независимому (уровень 6-СОМТ в 4 часа утра) на 20%. Другими словами, снижение пиковой секреции мелатонина на 20% вызовет увеличение инсулиновой резистентности на 20%.

Таким образом, получены доказательства того, что нарушенная секреция мелатонина при инверсии цикла «день/ночь» является одним из патогенетических звеньев ИР, способствуя гиперинсулинемии, гиперлептинемии, снижению уровня магния, свободного тестостерона, усиливая окислительный стресс и нарушая целостность клеточных мембран.

Связь изменения секреции мелатонина с клиническими проявлениями метаболического синдрома Среднесуточное САД составило 139,2±17,9 (95% ДИ:131,6-146,7) мм рт. ст., а среднесуточное ДАД достигло 87,3±13,8 (95% ДИ:81,4-93,1) мм рт. ст. Средние величины дневного АД оказались равными 136,6±15,9 (95% ДИ:129,8-143,2) мм рт. ст. для САД и 88,9±12,8 (95% ДИ:83,5-94,3) мм рт. ст. для ДАД, 47,7±11,5 (95% ДИ:42,8-52,5) мм рт. ст. для среднего пульсового давления. Средние величины ночного АД: САД - 125,2±18,0 (95% ДИ:117,6-132,8) мм рт.ст.; ДАД -88,6±12,8 (95% ДИ: 83,5-94,3) мм рт.ст, среднее пульсовое давление 45,6±13,5 (95% ДИ: 39,9-51,3) мм рт. ст.

Со времени классической работы Millar-Craig стала понятна важность двухфазного ритма АД с непременным физиологическим снижением во время сна (Millar-Craig M.W., Bishop C.N., Raftery Е.В., 1978). Степень ночного снижения АД в группе «А» составила 7,8±3,0% (95% ДИ:6,5-9,1) для САД. Только у 44,0% пациентов данный показатель был физиологическим («dipper»). К категории «поп-dipper» были отнесены 48,0%, к категориям «night-piker» и «over-dipper» - по 4,0% обследованных пациентов.

Среднесуточные уровни САД и ДАД показали обратную корреляционную связь с концентрацией 6-СОМТ в моче в ночное время (г=-0,34, р< 0,05)

Риск развития деструкции двухфазного ритма АД в опытной группе был статистически значимо выше, чем в контроле: 0111=1,6 (95,0% ДИ: 0,8-3,4, р<0,05).

Рис. 1. 6-СОМТ в моче в 400 утра и динамика САД в дневное время (группа А)

На основании результатов можно сделать вывод, что секреция мелатонина является одним из механизмов, регулирующим степень ночного снижения АД, самостоятельного фактора риска развития ССО (Макаров JI.M., 2000; Оганов Р.Г., Мамедов М.Н., 2009). Подтверждение полученных данных можно найти в различных исследованиях (Jonas М. et al., 2003; Zeman М. etal., 2005). Однако одновременная оценка секреции мелатонина и суточное мониторирование АД в этих исследованиях не производилась «Рис.1».

Значимым параметром гемодинамики является циркадный индекс ЧСС. В опытной группе 75,0% пациентов имели низкий циркадный индекс ЧСС. Его величина в среднем составила 1,17 (min 1,02 - шах 1,23), что ниже целевых значений (1,24-1,44). Выявлена корреляционная связь между циркадным индексом ЧСС и пиковой (г=0,56, р<0,05), ночной (г=0,54, р<0,05) секрецией мелатонина. Полученные результаты согласуются с данными экспериментальных работ, в которых зарегистрировано уменьшение ночного подъема мелатонина, подавление циркадных изменений ЧСС и суточной вариабельности АД (Briaud S.A., Zhang B.L., Sannajust F., 2004).

Таким образом, нарушение дневной, ночной и пиковой секреции мелатонина в З00 утра способствует росту АД, уменьшению степени ночного снижения АД и установлению ригидного сердечного ритма у мужчин с MC.

Липидный обмен в основной группе «А» отличался от такового в контроле. Так, уровень ХС ЛПВП у лиц основной группы был равен

0,96±0,23 (95% ДИ: 1,04-1,29) ммоль/л, в то время как этот же показатель у условно здоровых лиц составил 1,30±0,08 (95% ДИ 1,271,35), при р=0,030. Уровень ТГ у мужчин группы «А» был выше: 2,4±1,3 (95% ДИ:0,4-3,9) ммоль/л чем у лиц группы «С» 1,4±0,2(95% ДИ: 1,8-2,9) ммоль/л, при р=0,046. Корреляционный анализ выявил следующие связи: между пиковой концентрацией 6-СОМТ и тощаковым уровнем ТГ (г= - 0,34); между пиковой концентрацией 6-СОМТ и уровнем ХС ЛПВП (г=0,26) при р<0,05. Суммарная ночная концентрация и дневная концентрация 6-СОМТ в моче были связана с уровнем ХС ЛПВП (г=-0,24 и г=-0,40 соответственно, р<0,05),

Таким образом, выявлено круглосуточное, но разнонаправленное взаимодействие между мелатонином и ХС ЛПВП, тогда как уровень ТГ натощак обратно связан только с пиковой секрецией мелатонина.

Также были обнаружены корреляция между глюкозой плазмы крови натощак и пиковым уровнем метаболита в 400 утра (г=-0,37, р<0,05), суммарным ночном уровнем 6-СОМТ (г=-0,30, р<0,05). Другими словами, существует обратное взаимодействие между секрецией мелатонина с тощаковой гликемией.

Для определения причинно-следственных отношений были рассчитаны относительные риски развития различных компонентов МС в зависимости от фазы секреции мелатонина. На фоне снижения пиковой секреции мелатонина увеличивает риск развития АО -ОШ=1,8 (95,0% ДИ: 0,8-3,7; р<0,05), АГ - ОШ=1,6 (95,0% ДИ: 0,83,4; р<0,05,), гипертриглицеридемии - ОШ=1,4 (95,0% ДИ: 0,7-2,1;р<0,05), снижения ХС ЛПВП - 0111=1,7 (95,0% ДИ: 0,9-2,6; р<0,05), гипергликемии натощак - 0111=8,0 (95,0% ДИ: 6,1-10,2; р<0,05). Снижение ночной секреции мелатонина увеличивает риск развития АО - ОШ=1,7 (95,0% ДИ: 0,9-2,9, р<0,05), АГ - ОШ=1,3 (95,0% ДИ: 0,5-2,8, р<0,05), гипертриглицеридемии - ОШ=1,4 (95,0% ДИ: 0,5-3,7, р<0,05), снижения ХС ЛПВП - ОШ=1,4 (95,0% ДИ: 0,53,7, р<0,05), гипергликемии натощак - ОШ=7,7 (95,0% ДИ: 5,1-10,8, р<0,05). Увеличение дневной секреции мелатонина приводит к увеличению риска развития АО - ОШ=1,75 (95,0% ДИ: 0,9-3,6, р<0,05), АГ - 0111=1,2(95,0% ДИ: 0,5-3,3, р<0,05), снижения ХС ЛПВП - 0111=1,6,(95,0% ДИ: 0,5-3,7, р<0,05), гипергликемии натощак - 0111=3,5 (95,0% ДИ: 1,8-5,7р<0,05).

Таким образом, существуют связи между мелатонином и компонентами MC, причем изменения концентрации мелатонина первичны по отношению к клиническим проявлениям MC, развивающимся при инверсии цикла «день\ночь».

Связь изменения секреции мелатонина с психоэмоциональным статусом мужчин с метаболическим

синдромом

Принимая во внимание роль мелатонина в регуляции настроения и поведения, проанализирован психоэмоциональный статус и пищевое поведение у мужчин с MC. Согласно суммарной балльной оценке по шкале CES-D депрессия была выявлена у 24,0% обследованных. С другой стороны, изучение показателей частотного распределения по шкале HADS позволило выявить наличие депрессии в 16,0% случаев, из которых субклиническая депрессия составила 12,0%, клиническая депрессия — 4,0%.

При анализе данных частотного распределения тревоги последняя была диагностирована у 40,0% обследованных, при этом субклиническая тревога составила 24,0%, клинически выраженная тревога - 16,0%. Сочетание тревоги и депрессии было обнаружено у 16,0% пациентов. Суммарно, по двум шкалам депрессия диагностирована у 32,0% больных. Риск развития MC при наличии депрессии составил ОШ=2,4 (95,0% ДИ: 1,3-4,6, р<0,05).

По данным литературы у лиц, склонных к депрессии, часто встречается CHE (Kelly С. et al., 2009). Среди пациентов с депрессивными расстройствами таковой был диагностирован у 6 из 8 человек (75,0%), среди мужчин без аффективной патологии - у 2 из 17 человек (11,8%) (р<0,05). В опытной группе риск возникновения СНЕ был достоверно выше, чем в контрольной: ОШ=1,75 (95,0% ДИ: 1,2-3,7, р<0,05). У всех участников исследования с СНЕ выявлена депрессия, однако, не у всех участников с аффективной патологией был диагностирован СНЕ.

Различные виды нарушения сна свойственны пациентам, имеющим депрессию. Нарушение качества сна превалировало среди участников опытной группы (80,0%) по отношению к 52,2% участников контрольной выборки. Так, средний балл по шкале субъективной оценки качества ночного сна свидетельствовал о пограничной инсомнии - 17 (min 11 - шах 23). Выявлены связи между нарушением сна и выраженностью депрессии (г=0,4, р<0,05) а также

наличием СНЕ (г=0,2, р<0,05). Нарушения сна коррелировали с ночной и пиковой секрецией мелатонина (г=-0,48, г=-0,41 соответственно, при р<0,05). Дневная сонливость коррелировала с дневной секрецией гормона эпифиза (г=0,32, р<0,05). При проведении множественного регрессионного анализа значение коэффициента множественной корреляции Я составило 0,4 с регрессионным коэффициентом «Ве1а»= -0,413 (р<0,05) и Р=4,5, что можно расценить как ухудшение качества ночного сна и усиление аффективных расстройств на фоне нарушения ритма секреции мелатонина. Риск развития депрессивных расстройств при снижении пиковой секреции мелатонина составил ОШ=1,3 (95,0% ДИ: 0,9-7,3 при р<0,05).

Таким образом, получены данные, поддерживающие нашу гипотезу о первичности нарушений выработки мелатонина по отношению к аффективным расстройствам.

В результате исследования была разработана патогенетическая схема развития МС у работающих по сменному графику мужчин. Длительная инверсия цикла «день/ночь», изменяя эволюционно закрепленную фотопериодичность, вызывает нарушение секреции мелатонина, что проявляется повышением дневного уровня гормона, снижением амплитуды пикового выброса и ночной продукции. Деструкция ритма секреции способствует гиперинсулинемии, гиперлептинемии, снижению уровней свободного тестостерона и магния, что провоцирует развитие ИР, которая в свою очередь ведет к формированию АО, АГ, дислипидемиии, НУО «Рис.2».

Рис. 2. Схема развития МС при нарушении секреции мелатонина

Принимая во внимание результаты, полученные в ходе исследования и основываясь на литературных данных (Calugi S., Grave R. Dalle, Marchesini G., 2009), было решено использовать препарат экзогенного мелатонина. Перед назначением препарата мелатонина во время вводного периода была проведена коррекция АД, веса тела и дислипидемии. К окончанию вводного периода у всех пациентов отмечено снижение уровня САД и ДАД до 138,7±1,0 мм.рт.ст. и 85,0±3,1 мм.рт.ст., снижение ИМТ до 34,7±2,5 кг/м2, уменьшение ОТ до 115,1±7,8 см. Наблюдалось повышение ХС ЛПВП (1,1±0,09 ммоль/л,), снижение уровня триглицеридов (2,2±0,6 ммоль/л) и индекса HOMA-IR (4,9±1,4). Однако СНС САД и ДАД оставалась высокой (9,0±0,028%).

При анализе результатов лечения в подгруппе «Ai» было выявлено уменьшение ОТ, снижение уровня ТГ и индекса HOMA-IR, повышение уровня ХС ЛПВП (табл. 3). Значимые отличия были выявлены при суточном мониторировании АД. У пациентов подгруппы «Ai» достигнута нормализация суточного ритма гемодинамики (табл. 4). В подгруппе «Аг» на фоне целевых значений АД не было зарегистрировано улучшения СНС АД и циркадного индекса ЧСС.

Таблица 3

Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей при двух видах терапии, M±SD

Показатель ИМТ, кг/м2 ОТ, см HOMA-IR ТГ, ммоль/л ХС- ЛПВП, ммоль/л

Итоговые результаты подгруппа «Ар), п=15 33,80± 4,89 108,06± 10,76 2,65± 0,73 1,52± 0,26 1,28± 0,16

Итоговые результаты подгруппа «А2», п=10 34,46± 7,65 118,55± 15,17 4,44± 2,58 2,10± 0,76 1,10± 0,21

Р 0,850 0,035 0,048 0,037 0,018

Таблица 4

Сравнительный анализ показателей гемодинамики при двух видах терапии, М±ЭО

Показатель САД, мм.рт.ст ДАД, мм.рт.ст СНС САД, % СНС ДАД, % Циркадный индекс чсс

Итоговые результаты подгруппа«А1» п=15 128,70± 2,20 75,70± 2,60 14,71± 0,03 14,00±0,03 1,35±0,04

Итоговые результаты подгруппа«А2», п=10 135,00± 4,80 83,90± 2,80 9,00± 0,01 9,00±0,03 1,18±0,06

Р 0,035 0,017 0,006 0,041 0,047

Согласно литературным источникам, мелатонин является направленной ловушкой свободных радикалов (Меньшикова Е.Б. и соавт., 2006). Спустя 12 недель зафиксированы различия в устойчивости системы оксиданты/прооксиданты. Интенсивность хемилюминесценции снизилась в подгруппе «А!», что проявилось уменьшением спонтанной светимости биопробы с 6,6±3,30 отн. ед. до 2,97±1,17 отн. ед., р=0,003, высоты быстрой вспышки с 54,23±4,81 отн. ед. до 41,62±6,82 отн. ед., р=0,001, амплитуды с 52,01±7,21 отн. ед. до 44,60±9,45 отн. ед., р=0,027 и светосуммы с 247,11±41,33 отн. ед. до 218,45±36,39 отн. ед., р=0,017 медленной вспышки, а также скорости окисления липидов с 37,27±3,28 отн. ед. до 32,58±4,20 отн. ед., р=0,015. В подгруппе «А2» снижение вышеперечисленных показателей было статистически незначимо (р>0,05).

Содержание продуктов ПОЛ уменьшилось в подгруппе «Ар): в эритроцитах снизились уровни ДК с 5,79±0,78 нмоль/мг НЬ до 5,60±0,80 нмоль/мг НЬ, р=0,011, МДА с 2,56±0,67 нмоль/мг НЬ до 2,04±0,56 нмоль/мг НЬ.,р=0,001, ШО с 13,40±1,85 до 13,13±1,81 единицы флуоресценции/мг НЬ, р=0,007. Наблюдалось снижение показателей ПОЛ: ДК с 17,58±2,01 до 16,96±2,01 нмоль/мг плазмы

крови, р=0,001, МДА с 20,13±1,33 нмоль/мг плазмы крови до 20,12±3,16 нмоль/мг плазмы крови, р=0,023, ШО с 23,55±6,11 единицы флуоресценции/мг плазмы крови, до 22,17±4,23 единицы флуоресценции/мг плазмы крови, р=0,042. В подгруппе «А2» наблюдалось статистически незначимое снижение прооксидантов.

Изменения, выявленные в системе антиоксидантов, закономерны. Так, на фоне лечения мелатонином возросла активность СОД в плазме с 3,16±0,85 у.е./мин*мл. до 3,65±0,76 у.е./мин*мл., р=0,035 и в эритроцитах с 3,90±0,51 у.е./мг НЬ*мин. до 4,50±0,42 у.е./мг НЬ*мин., р=0,003. Уровень каталазы возрос в плазме с 11,82±2,4б нмоль/мл. до 13,67±1,42 нмоль/мл., р=0,017 и в эритроцитах с 14,12±0,88 нмоль/мг Hb до 15,00±0,72 нмоль/мг Hb, р=0,012. В подгруппе «А2» активность каталазы и СОД в в обоих субстратах возросла статистически незначимо. К окончанию первого этапа в подгруппах «Ai» и «А2» наблюдалось снижение уровня церулоплазмина 1,48±0,08 мкмоль/л., р=0,108 и 1,48±0,09 мкмоль/л., р=0,091, однако спустя 12 недель в подгруппе «А]» наблюдался рост этого показателя 2,49±0,46мкмоль/л., р=0,035, что свидетельствует о повышении стабильности клеточных мембран в подгруппе «Ai» (Reiter R. et al., 2007). В подгруппе «A2» зарегистрировано дальнейшее снижение церулоплазмина 1,22±0,15 мкмоль/л., р=0,025.

О восстановлении стабильности мембран свидетельствует снижение уровней ВЭГ с 33,22±4,43 г/л до 32,08±4,29 г/л., р=0,041 и СПА с 2,17±0,64 е.о.п./мл плазмы до 1,53±0,39 е.о.п./мл плазмы, р=0,003 в противовес аналогичным показателям в подгруппе «Аг», которые изменились статистически незначимо.

При введении в терапию препарата мелатонина наблюдались изменения психоэмоционального состояния. Психо-эмоциональный статус подгруппы А] определяли шестеро человек с депрессией, пятеро человек с СНЕ, из которых четверо страдали аффективным расстройством. Нарушение сна было выявлено у 11 участников подгруппы Ai со средним баллом по шкале субъективной оценки качества ночного сна равным 16 (выраженная инсомния). В подгруппе Аг двое пациентов имели депрессию, трое участников были с СНЕ, из которых у двоих диагностировано аффективное расстройство, а у одного таковое отсутствовало. Нарушения сна были свойственны 8 участникам группы А2, средний балл по шкале субъективной оценки качества ночного сна -18.

К окончанию лечения в подгруппе А1 отмечено улучшение сна у 10 из 11 участников - средний балл 22 (нет нарушений сна). Регрессировали проявления СНЕ у всех пятерых участников подгруппы А! Что касается аффективного состояния, то хотя балльный индекс снизился (СЕ8-0=11,70±1,27 и НАБ8=4,73±1,09), но регрессии депрессии не произошло.

В подгруппе А2 улучшение качества сна отметили только трое участников, средний балл 22. В целом, по подгруппе А2 средний балл по шкале субъективной оценки качества ночного сна равен 20, что говорит о сохранении пограничных нарушений сна. Количество случаев СНЕ и аффективных расстройств не уменьшилось.

Таким образом, включение в схему лечения МС препаратов экзогенного мелатонина способствовало эффективной коррекции ИР, АО, нормализации степени ночного снижения АД и циркадного профиля ЧСС, стабилизации системы прооксиданты/антиоксиданты и улучшило психоэмоциональное состояние участников исследования -мужчин с МС.

Таким образом, понимая взаимосвязь событий, необходимо профилактировать дезадаптацию, изменяя не только характер питания и двигательную активность, но и контролируя режим освещенности и длительность труда в ночной период. В результате исследования разработана скрининговая методика выявления ранних нарушений секреции мелатонина и последующей коррекции.

1.При сборе анамнеза вводятся дополнительные вопросы:

-Ваш возраст старше 30 лет: да/нет.

-Частота работы в ночное время превышает 3 раза в неделю: да/нет.

-Частота работы в вечернее время по 2-3 часа превышает 3 раза в месяц: да/нет.

-Такой режим работы существует более 6 лет: да/нет.

-Если Вы просыпаетесь ночью, то включаете свет: да/нет.

2,Определить уровень АД.

Трактовка результатов:

- При двух ответах «да» рекомендуется полноценный сон с 23.00 до 07.00 час.

-При двух ответах «да» и АД свыше 140/80 рекомендуется полноценный сон с 23.00 до 07.00 час, антигипертензивная терапия и повторный тест через 6 месяцев.

-При трех ответах «да» и АД до 140/80 полноценный сон и выявление нарушений углеводного и липидного обменов. В случае обнаружения нарушений углеводного и/или липидного обменов их коррекция и прием 3 мг экзогенного мелатонина в течение 12 недель перед сном.

-При трех «да» и повышении АД более 140/80 мм.рт.ст. рекомендовано проведение холтеровского мониторирования АД и ЭКГ для определения циркадного индекса, суточной динамики АД и степени ночного снижения АД.

Оценка результатов холтеровского мониторирования АД и ЭКГ:

-Нет нарушений циркадности: рекомендовать мероприятия, направленные на нормализацию режима труда и сна, а также антигипертензивную терапию.

-Есть нарушения циркадности: рекомендовать мероприятия, направленные на нормализацию режима труда и выявление нарушений углеводного и липидного обменов, а также антигипертензивную терапию и прием 3 мг препарата экзогенного мелатонина в течение 12 недель перед сном.

Выводы

1. На промышленных предприятиях города Ростова-на-Дону существует выраженная тендерная диссоциация частоты встречаемости артериальной гипертензии, нарушений липидного и углеводного обменов, а также метаболического синдрома: артериальная гипертензия выявлена у 31,3% мужчин и 18,2% женщин, гиперхолестеринемия встречалась у 23,3% и 11,9% соответственно, нарушение углеводного обмена диагностировано у 15,3% мужчин и 6,2% женщин, метаболический синдром выявлен у 13,4% мужчин и 7% женщин (р<0,01).

2. Для работающих мужчин характерно раннее появление метаболического синдрома (в 20-29 лет) с последующим значительным увеличением (более чем в 4,5 раз) в возрастном диапазоне 40-49 лет.

3. Сменная работа увеличивает риск развития метаболического синдрома в 2,4 раза у мужского контингента по сравнению со стандартным режимом труда.

4. Изменения в секреции мелатонина у мужчин с метаболическим синдромом, работающих при инвертированном цикле «день/ночь», характеризуются увеличением его дневного уровня, снижением ночной и пиковой (в 3 часа ночи) продукции, что приводит к изменению суточного ритма секреции мелатонина

5. Одной из причин развития инсулиновой резистентности у работающих мужчин с метаболическим синдромом при инверсии цикла «день/ночь» является изменение ритма суточной секреции мелатонина. Деструкция ритма способствует гиперинсулинемии, гиперлептинемии, снижению уровней свободного тестостерона и магния, которые, с одной стороны, формируют инсулиновую резистентность, а с другой, характеризуются циркадным характером выработки. Кроме того, деструкция суточного ритма мелатонина увеличивает уровень прооксидантов и снижает антиоксидантную защиту, важный патогенетический этап инсулиновой резистентности.

6. Изменение ритма суточной секреции мелатонина способствует нарушениям двухфазного суточного цикла АД, циркадного профиля сердечного ритма, развитию дислипидемии и тощаковой гипергликемии у работающих мужчин при инверсии цикла «день/ночь».

7. Депрессивные расстройства и синдром ночной еды характерны для работающих на промышленных предприятиях мужчин с метаболическим синдромом и риск их развития увеличивается в 1,3 раза при снижении пиковой (в 3 часа ночи) секреции мелатонина.

8. Включение препаратов экзогенного мелатонина в терапию метаболического синдрома на протяжении 12 недель позволяет уменьшить абдоминальное ожирение (р<0,01), улучшить липидный профиль (р<0,01), нормализовать степень ночного снижениия АД и циркадный профиль сердечного ритма, восстановить психоэмоциональное состояние у мужчин с МС и повысить устойчивость системы проксиданты /антиоксиданты.

Практические рекомендации

1. Целесообразно выявлять нарушения секреции мелатонина у мужчин, имеющих сменный характер трудовой деятельности.

2. Необходимо ставить в известность мужчин, имеющих сменный характер труда о возможности развития кардиометаболических

нарушений и рекомендовать им раннее проведение профилактических мероприятий.

3.Рекомендовать использование скрининговой методики для выявления ранних нарушений секреции мелатонина врачам, проводящим профилактические медицинские осмотры на промышленных предприятиях.

4. Показано профилактическое применение препаратов экзогенного мелатонина мужчинам, имеющим сменный характер трудовой деятельности.

5. Показано применение в течение как минимум 12 недель препаратов экзогенного мелатонина при лечении АО, АГ, сопровождающихся нарушением СНС АД и ригидным циркадным ритмом ЧСС в рамках МС.

6. Показано применение в течение как минимум 12 недель препаратов экзогенного мелатонина при синдроме ночной еды у мужчин с МС, имеющим сменный характер трудовой деятельности.

Список работ опубликованных по теме диссертации

1. Джериева И.С., Папоян С.Ш., Чучина Т.А Влияние магнийсодержащих препаратов на уровень инсулина в крови натощак у больных артериальной гипертензией // Научно-практическая конференция терапевтов ЮФО «Формулярная система, стандарты России в клинике внутренних болезней»: сб. докл. тез. - Ростов н/Д, 2003.- С.55-56.

2. Джериева И.С., Холодная М.Л., Столярова И.В. Распространенность метаболического синдрома среди работающего населения г. Ростова-на-Дону // III Всероссийская научно-практическая конференция «Актуальные вопросы диагностики и лечения метаболического синдрома». - М., 2006. - С. 39.

3. Джериева И.С.Бабаева Л.С., Холодная М.Ю., Попова Н.О. Частота встречаемости артериальной гипертензии и метаболических нарушений среди работающего населения г. Ростова-на-Дону // Научно-практическая конференция геронтологов и гериатров ЮФО «Здоровье пожилого человека-здоровье и долголетие нации». - Ростов н/Д, 2007. - С. 50.

4. Джериева И.С., Славный П.П., Зибарев A.JL, Волкова Н.И. Окислительный стресс при метаболическом синдроме // IV Всероссийский диабетологический конгресс. - М., 2008. - С. 67.

5. Волкова Н.И., Джериева И.С., Желябина A.M. Влияние сахарного диабета на прогрессирование окислительного стресса у больных с гипертонической болезнью // Балтийский форум современной эндокринологии. - СПб., 2008. - С. 12.

6. Джериева И.С., Волкова Н.И., Шангичева Т.П. Окислительный стресс при гипертонической болезни // Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 431.

7. Джериева И.С., Зибарев A.JL, Желябина A.M. Частота развития метаболического синдрома у работников промышленных предприятий г. Ростова-на Дону// Материалы XV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2008. - С. 100.

8. Волкова Н.И., Андреева H.JL, Джериева И.С., Шангичева Т.П. Нарушение ночной секреции мелатонина при метаболическом синдроме // Сборник статей IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного федерального округа. - Ростов н/Д, 2008. -С. 44.

9. Волкова Н.И., Джериева И.С., Шангичева Т.П., Лондон Е.М. Особенности циркадного ритма артериального давления при метаболическом синдроме // Сборник статей IV конференции врачей общей практики (семейных врачей) Южного федерального округа. -Ростов н/Д, 2008. - С. 42.

10. Джериева И.С., Волкова Н.И., Желябина А.Н. Особенности циркадного ритма артериального давления при метаболическом синдроме // III Национальный конгресс терапевтов «Новый курс: консолидация усилий по охране здоровья нации»: сб. материалов, 5-7 нояб. 2008 г. - Москва, 2008. - С. 70.

11. Dzherieva I.,Volkova N., Komurdzhyants M. The prevalence of metabolic syndrome among employees //Prediabetes and the Metabolic syndrome/-Nice, France, 1-4 april 2009.-P. A87

12. Dzherieva I.,Volkova N., Komurdzhyants M. The prevalence of metabolic syndrome among employees //Prediabetes and the Metabolic syndrome/-Nice, France, 1-4 april 2009.-P. A87

13. Джериева И.С., Волкова Н.И. Порознь или вместе. Как лучше? О влиянии нарушений метаболизма на течение артериальной

гипертензиии // Медицинский вестник Юга России. - 2009. - №8. - С. 9-12.

14. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Слепченко Ю.С., Спасская Ю.В. Распространенность дефицита магния среди лиц с метаболическим синдромом // Сборник тезисов съезда терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра». - Ростов н/Д, 2009. -С. 41.

15. Джериева И.С., Панфилова Н.С., Комурджянц М.С., Слепченко Ю.С. Изменение психоэмоционального состояния у лиц с метаболическим синдромом на фоне дефицита магния// Сборник тезисов съезда терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра». - Ростов н/Д, 2009. - С. 41-42.

16. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Комурджянц М.С., Слепченко Ю.С. Выявление взаимосвязи между уровнями лептина, инсулина и мелатонина у больных с метаболическим синдромом // Всероссийский конгресс «Современные технологии в эндокринологии» (тиреоидология, нейроэндокринология, эндокринная хирургия): сб. тез. - М., 2009. - С. 150 .

17. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Комурджянц М.С., Слепченко Ю.С. Роль дефицита магния при метаболическом синдроме // Сборник материалов Четвертого Национального конгресса терапевтов (XX Съезд российских терапевтов). - М., 2009. -С. 79.

18. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Комурджянц М.С., Слепченко Ю.С. К вопросу о взаимосвязи между инсулинорезистентностью и величиной фоновой депрессии сегмента ST при холтеровском мониторировании ЭКГ у пациентов с метаболическим синдромом // Сборник материалов Четвертого Национального конгресса терапевтов (XX Съезд российских терапевтов). - М., 2009. - С. 79-80.

19. Артериальная гипертензия и метаболические нарушения / И.С. Джериева, Н.И. Волкова // Клиническая медицина. - 2010. -№2. - С. 4-8.

20. Джериева И.С., Волкова Н.И. Нарушения суточного ритма артериального давления при метаболическом синдроме // Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники: материалы Пленума Рос. науч. мед. об-ва терапевтов и межрегион, конф., посвящ. 80-летию ростовского областного науч.-мед. об-ва

терапевтов, 17-18 сент., г. Ростов-на-Дону, 2010 г. Ростов н/Д, 2010. -С. 34.

21. Джернева И.С., Волкова Н.И. Параметры свободно-радикального окисления при метаболическом синдроме // Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники: материалы Пленума Рос. науч. мед. об-ва терапевтов и межрегион, конф., посвящ. 80-летию ростовского областного науч.-мед. об-ва терапевтов, 17-18 сент., г. Ростов-на-Дону, 2010 г. Ростов н/Д, 2010. - С. 35-36.

22. Джериева И.С., Волкова Н.И. Влияние абдоминального ожирения на развитие микроальбуминурии у больных с гипертонической болезнью // Материалы III Съезда нефрологов юга России. - Ростов н/Д, 2010. - С. 60-61.

23. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Слепченко Ю.С. Синдром ночной еды и депрессия, что первично? //1 Конгресс врачей первичного звена здравоохранения Юга России, VI конференция врачей общей практики (семейных врачей) юга России: сб. статей. -Ростов н/Д, 2010. - С. 69-72.

24. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Шангичева Т.П. Роль циркадной системы в регуляции секреции лептина // I Конгресс врачей первичного звена здравоохранения Юга России, VI конференция врачей общей практики (семейных врачей) юга России: сб. статей. - Ростов н/Д, 2010. - С. 72-73.

25. Джериева И.С., Волкова Н.И., Слепченко Ю.С., Панфилова Н.С. Медникова А.А. Взаимосвязь между уровнем глюкозы, инсулина и содержанием магния в плазме крови больных с метаболическим синдромом // V Национальный конгресс терапевтов (сборник тезисов) 24-26 нояб., Москва, 2010. - С. 81-82.

26. Dzherieva I.S. Fewer steps more waist // Official Journal of the International Chair on Cardiometabolic Risk, February 24-26, 201 le [Electronic resource], - 2011. Mode of access:

www.myhealthywaist.org/cmej ornal/pdf/vol/4/v41au.pdf

27. Dzherieva I.S. The result of long screen time is abdominal obesity and metabolic syndrome // Official Journal of the International Chair on Cardiometabolic Risk, February 24-26, 201 le [Electronic resource]. -2011. Mode of access:

www.myhealthywaist.org/cmejornal/pdf/vol/4/v41au.pdf

28. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И., Славный П., Панфилова Н.С. Мелатонин как регулятор метаболических процессов

// Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 11-14 апр. 2011, г. Москва. - М., 2011. - С. 187-188.

29. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И., Славный П.П., Панфилова Н.С. Особенности секреции мелатонина при метаболическом синдроме // Сборник материалов XVIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство», 11-14 апр. 2011, Москва.-М., 2011.-С. 187.

30. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П., Панфилова Н.С. Патологический ритм секреции мелатонина как причина изменения суточной динамики артериального давления у больных с метаболическим синдромом // Всероссийская научно-практическая конференция с международным участием «Высокотехнологичные методы диагностики и лечения заболеваний сердца, Алмазовские чтения 2011», 19-21 мая 2011.-СПб., 2011.-С. 15-16.

31. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Зибарев А.Л., Славный П. П., Влияние метаболических нарушений на активность окислительного стресса у больных гипертонической болезнью // II Съезд терапевтов Юга России, 29-30 сент. 2011, г. Ростов -на- Дону. -Ростов н/Д, 2011.-С. 59.

32. Джериева И.С., Волкова Н.И. Роль циркадной системы в развитии метаболических нарушений // Фарматека. - 2011. - №8 (221). - С. 38-41.

33. Джериева И.С.,Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Синдром ночной еды при абдоминальном ожирении // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - № 5 (128). - С. 34-37.

34. Джериева И.С., Волкова Н.И., Яловенко A.A. Все ли известно о регуляции артериального давления? // Кубанский научный медицинский вестник. - 2011. - №5. - С. 37-39.

35. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Влияние нарушений мелатониновой секреции на суточный профиль артериального давления // Владикавказский медико-биологический вестник. - 2011. - Т. 12 (XII), Вып. 19. - С.21-26.

36. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С. Метаболический синдром и депрессия: столкновение на встречной полосе // Валеология. - 2011. - №3. - С. 55-58.

37. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П., Зибарев А.Л., Панфилова Н.С. Попова E.H. Влияние сменной работы на

распространенность артериальной гипертензии // VI Национальный конгресс терапевтов (сборник тезисов) г. Москва, 2011. - М., 2011. -С. 70.

38. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П., Зибарев A.JL, Панфилова Н.С. Коррекция активности антиоксидантной системы препаратом мелатонина // VI Национальный конгресс терапевтов (сборник тезисов) г. Москва, 2011. - М., 2011. - С. 70.

39. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Шулика М.В., Малахова В.А. Депрессивные расстройства и риск развития нарушений пищевого поведения // Сборник материалов Конгресса "Здоровье и образование в XXI веке", 7-10 дек. 2011 г. (РУДН). - М., 2011.-С. 60-61.

40. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С., Асрумян Э.Г., Воробьева Е.В. Особенности реполяризации миокарда желудочков при нарушенном ритме секреции мелатонина // Сборник материалов Конгресса "Здоровье и образование в XXI веке", 7-10 дек. 2011 г. (РУДН).-М., 2011.-С. 77.

41. Джериева И.С., Волкова Н.И., Панфилова Н.С. Можно ли рассматривать сменную работу в качестве нового фактора риска развития артериальной гипертензии? // II конгресс врачей первичного звена здравоохранения, VII конференция врачей общей практики Юга России, 2011. - Ростов н/Д, 2011. - С. 151-153.

42. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П. Спешить разрешается или необходимость раннего выявления и коррекции факторов риска сердечно-сосудистых осложнений среди работающих г. Ростова-на-Дону// II конгресс врачей первичного звена здравоохранения, VII конференция врачей общей практики Юга России, 2011. - Ростов н/Д, 2011. - С. 153-155.

43. Джериева И.С., Волкова H.H. Изменение образа жизни -высокоэффективный инструмент в арсенале терапевта. Часть 1. // Архив внутренней медицины. -2011. - №1. - С. 55-57.

44. Джериева И.С., Волкова Н.И Изменение образа жизни -высокоэффективный инструмент в арсенале терапевта. Часть 2 // Архив внутренней медицины. - 2011. - №2. - С. 69-71

45. Джериева И.С. Тютюнькова Н.Г. Распространенность факторов риска развития сердечно-сосудистых осложнений (артериальной гипертензии и метаболических нарушений) среди

работающего населения г. Ростова-на-Дону // Валеология. - 2011. -№4. - С. 51-55.

46. Dzherieva I., Vlkova N., Panfilova N., Depressive disorders in males with metabolic syndrome // Journal of Biomedical and clinical research. -2011,-Vol 4, № 1/-P. 46-49.

47. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Оксидативный стресс и возможность его коррекции мелатоннном // Клиническая медицина. - 2011. - №5. - С. 21-25.

48. Джериева И.С., Рапопорт С.И., Волкова Н.И. Связь между содержанием иисулина, лептина и мелатонина у больных с метаболическим синдромом // Клиническая медицина. - 2011. -№6. - С.46-49.

49. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапонорт С.И. Причинно-следственная связь между депрессией и синдромом ночной еды как предиктором абдоминального ожирения // РЖГГК. - 2012. -№ 1. - С. 19-22.

50. Джериева И.С., Волкова Н.И., Кивва В.Н., Углеводный обмен при нарушепной секреции мелатонина // Астраханский медицинский журнал. - 2012. - Т. 7, № 1. - С. 47-50.

51. Джериева И.С., Волкова Н.И., Давиденко И.Ю. Дисбаланс секреции мелатонина как дополнительная причина углеводного обмена // Кубанский научный медицинский вестник. - 2012. - №1 (130). - С. 36-39.

52. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И., Панфилова Н.С., Атанян В.А. Активность антиоксидантной системы при снижении пиковой секреции мелатонина // XIX российский национальный конгресс «Человек и лекарство», Москва, 2012 г. - М., 2012. - С. 7475.

53. Волкова Н.И., Джериева И.С., Ниласов Н.Ю., Моргунов М.Н., Абушахманова Т.Ф., Гордиенко A.A., Асрумян Э.Г. Зависимость толщины комплекса интима-медиа от образа жизни и уровня образования // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. Спецвыпуск. - 2012. - №11. - С.7.

54. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Сменная работа как один из факторов риска развития артериальной гипертензии и метаболических нарушений // Рациональная фармакотерапия в кардиологии. - 2012. - № 8 (2). - С. 85-189.

55. Джериева И.С., Рапопорт С.И. Дисбаланс секреции мелатонина и антиоксидантной системы // Валеология. - 2012. -№ 2. - С. 91-97.

56. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П., Долгопятова Е.В. Депрессивные расстройства как независимый фактор риска развития нарушений пищевого поведения и ожирения // VI Эндокринологический конгресс, май 2012, г. Москва. - М., 2012. - С. 274.

57. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П., Погосян С.Я., Панфилова Н.С., Иванцова C.B. Взаимосвязь между компенсацией сахарного диабета и выраженностью депрессивных расстройств // VI Эндокринологический конгресс, май 2012, г. Москва. - М., 2012. - С.

103.

58. Джериева И.С., Волкова Н.И., Славный П.П., Данилиди Е.Д., Медникова A.A., Долгопятова Е.В. Оценка риска развития ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом 2 типа с разными способами его медикаментозной коррекции // VI Эндокринологический конгресс, май 2012, г. Москва. - М., 2012. - С.

104.

59. Dzherieva I.S., Panfilova N.S Relationship between leptin, melatonin, insulin // ENDO 2012, Huston, june 2012. - P. 221.

60. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт С.И. Мелатонин как регулятор метаболических процессов // Клиническая медицина. -2012. - №10. - С. 27-30.

61. Джериева И.С., Волкова H.H. Циркадные ритмы и факторы развития сердечно-сосудистых катастроф // Мелатонин: перспективы применения в клинике / под ред. С.И. Рапопорта. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2012.-С. 119-124.

62. Джериева И.С., Волкова Н.И. Нитрооксидативный стресс и возможность его коррекции мелатонином // Мелатонин: перспективы применения в клинике / под ред. С.И. Рапопорта. - М.: ИМА-ПРЕСС, 2012.-С. 125-134.

63. Джериева И.С., Волкова Н.И., Рапопорт М.И. Способ лечения метаболического синдрома : пат. 2457834 Рос. Федерация : МПК7 А61К31/175, А61К31/4045, А61Р5/50, А61Н1/00, A23L1/29 -№ 2011124259/15 ; заявл. 15.06.11 ; опубл. 10.08.12.

64. Джериева И.С., Волкова Н.И., Леонова Л.А., Щербаков Д.А., Азатян A.A., Шевченко М.Н. Самоконтроль как метод оценки наличия

факторов риска сердечно-сосудистой патологии // Материалы VII Национального конгресса терапевтов. - М: ООО «Бионика Медиа», 2012. - С.68-69.

65. Джериева И.С., Волкова Н.И., Волошина А.Е., Богомазова Е.А., Куправа Н.В., Тарасов В.В. Комплаентность пациентов к немедикаментозной коррекции артериальной гипертензии // Материалы VII Национального конгресса терапевтов. - М: ООО «Бионика Медиа», 2012. - С.67-68.

66. Джериева И.С., Волкова Н.И., Раппопорт С.И., Асрумян Э.Г., Соколова Н.В. Сравнительный анализ влияния графика работы на развитие абдоминального ожирения у мужчин // II Российский съезд по хронобиологии и хрономедицине с международным участием, ноябрь 2012, г. Москва. - М., 2012. - С.91-92.

67. Джериева И.С., Волкова Н.И., Раппопорт С.И., Серопян К.Г., Амирбеков Б.Г. Влияние характера трудовой деятельности на формирование артериальной гипертензии // II Российский съезд по хронобиологии и хрономедицине с международным участием, ноябрь 2012, г. Москва. - М., 2012. - С.90-91.

Список сокращений

6-СОМТ 6-гидроксимелатонин-сульфат

АГ артериальная гипертензия

АД артериальное давление

АО абдоминальное ожирение

ВЭГ внеэритроцитарный гемоглобин

ДАД диастолическое артериальное давление

ДИ доверительный интервал

ДК диеновые конъюгаты

ИМТ индекс массы тела

ИР инсулинорезистентность

МДА малоновый диальдегид

МН метаболические нарушения

МС метаболический синдром

НУО нарушения углеводного обмена

ОТ окружность талии

ПОЛ перекисное окисление липидов

САД систолическое артериальное давление

СНЕ синдром ночной еды

СОД супероксиддисмутаза

СПА суммарная пероксидазная активность

СРО свободнорадикальное окисление

СРП свободнорадикальные процессы

ССО сердечно-сосудистые осложнения

ХС-ЛПВП холестерин липопротеидов высокой плотности

ЧСС частота сокращений сердца

ШО шиффовы основания

НЬ гемоглобин

НОМА-Ш индекс инсулинорезистентности

М среднее арифметическое значение выборочной

совокупности

БЭ стандартное отклонение

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,7 уч.-изд.-л. Заказ № 2980 Тираж 100 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88