Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние ЛБК-149, Глютабианца и пробукола на антиаритмическую активность, лидокаина в условиях нарушений липидного и углеводного обмена

На правах рукописи

□030ВЭ321 ьии/

КОРЯЙКИНА АЛИНА ВАСИЛЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ ЛБК-149, ГЛЮТАБИАНЦА И ПРОБУКОЛА НА АНТИАРИТМИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ ЛИДОКАИНА В УСЛОВИЯХ НАРУШЕНИЙ ЛИПИДНОГО И УГЛЕВОДНОГО ОБМЕНА

14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Ст. Купавна - 2007

003069321

Работа выполнена на кафедре поликлинической терапии и функциональной диагностики с курсом эндокринологии ГОУ ВПО «Мордовский государственный университет им Н П Огарева»

Научный руководитель:

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор А.В. Зорькина

доктор медицинских наук, профессор В.Л. Ковалева

доктор биологических наук, профессор В.П. Балашов

Ведущая организация - ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г Москва

Защита состоится 3» 2007 года в часов на заседании диссер-

тационного совета Д 217 004 01 во Всероссийском научном центре по безопасности биологически активных веществ (142450, Московская область, г Старая Купавна, ул Кирова, 23)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке и на сайте Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ

Автореферат разослан «_»_2007 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор биологических наук, профессор

Л.В. Корольченко

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нарушения сердечного ритма (НРС) и проводимости у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), а так же их лечение - это серьезная социальная, экономическая и, прежде всего, медицинская проблема настоящего времени Ее актуальность обусловлена существованием различных форм аритмий, влиянием их на качество жизни и прогноз Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении ИБС, коронарная болезнь составляет примерно 75-80% среди всех заболеваний, приводящих к внезапной смерти (Кулешова Э В и соавт , 2006) Основной причиной, которой является фибрилляция желудочков (Бокарев ИН, 1997, Дощицын BJI, 1999, Podrid Р J , Myerburg R J , 2005)

Современная кардиология располагает достаточно широким арсеналом антиаритмических препаратов (ААП), но их использование в клинике не всегда позволяет добиться желаемого результата Лидокаин является препаратом выбора применительно к острому инфаркту миокарда, когда лечение показано из-за наличия преждевременных желудочковых комплексов, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков (Огалов РГ, 1999, Мазур НА, 2003, Верткин A JI, Талибов О Б , 2004) Однако его эффективность в устранении желудочковых аритмий при остром инфаркте миокарда в среднем составляет 61%, профилактика повторных приступов удается только в 32,5% случаев (На-yakawa Н et al, 2003)

Отсутствуют препараты, безусловно, эффективные при всех НРС (Шлях-то Е В и соавт , 2002, Howlett J G et al 2004) Кроме того, все ААП обладают аритмогенными эффектами и кардиодепрессивным действием (Каверина Н В , Чичканов Г Г , 2003, Метелица В И , 2005) Встает вопрос о рациональности терапии, о соотношении «польза-риск» при назначении ААП (Голицин С П, 2000) Эффективное и безопасное лечение больных с НРС остается нерешенной проблемой Это связано с тем, что антиаритмическая терапия носит симптоматический характер и не воздействует на причинный фактор НРС

В настоящее время известно, что причина ишемических желудочковых аритмий у больных с ИБС во многом обусловлена метаболическими нарушениями (Ибрагимова Е И , 1995, Панкин В 3 , 2000) При прогрессировании атеросклероза, нарастании тяжести течения ИБС и усугублении миокардиальной ишемии важную роль в формировании электрической нестабильности миокарда и возникновении НРС играют нарушения липидного обмена и усиление свободно-радикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Меерсон Ф 3 и соавт , 1984, Рехвиашвили М В и соавт , 2002, Trach С С et al, 2001)

В связи с этим, не исключено, что оптимизация метаболизма кардиомио-цитов, находящихся в условиях гипоксии и образующих очаг аритмогенеза, может привести к изменению его электрофизиологических функций (Шлях-то Е В , 2006, Grynberg А, 1999)

Исходя из очевидной сложности проблемы, учитывая патофизиологические аспекты возникновения истинно ишемических аритмий, обусловленных каскадом нарушений метаболизма, дислипидемией и интенсификации ПОЛ

встает вопрос о создании новых путей их лечения Комплексный подход к применению препаратов с метаболическим, антиоксидантным и гиполипидемиче-ским типом действия в сочетании с ААП для лечения НРС с целью повышения эффективности и снижения кардиотоксичности последних, является на современном этапе актуальной проблемой, особенно для пациентов с поражением коронарного русла, требующей дальнейшего исследования

Работа является разделом комплексной программы исследований Мордовского государственного университета им Н П Огарева «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях» Номер государственной регистрации темы 01200004103

Целью работы явилось экспериментальное исследование влияния про-букола, глютабианца и соединения ЛБК-149 на антиаритмическую активность лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи

1 Изучение антиаритмической активности лидокаина в дозе 10 мг/кг при ранних окклюзионных, реперфузионных и адреналиновых аритмиях в условиях моделирования дислипидемий и аллоксановой гипергликемии

2 Исследование влияния пробукола в дозе 20 мг/кг на антиаритмическую активность лидокаина в условиях моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипергликемии

3 Изучение влияния глютабианца в дозе 33 мг/кг при ранних окклюзионных, реперфузионных и адреналиновых аритмиях на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании дислипидемий

4 Исследование влияния соединения ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг на антиаритмическую активность лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена

Научная новизна Впервые выявлено снижение антиаритмической активности лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена

Впервые исследовано влияние пробукола на противоаритмические свойства лидокаина при моделировании адреналиновых, ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на фоне нарушения липидного и углеводного обмена, показано, что антиаритмическая активность лидокаина повышается

Впервые отмечено, что дополнительное применение глютабианца является резервом повышения противоаритмической эффективности лидокаина при моделировании адреналиновой аритмии на фоне аллоксановой гипергликемии, что подтверждается достоверным снижением частоты возникновения нарушений сердечного ритма и отсутствием нарушений проводимости

Впервые показано, что предварительное курсовое введение соединения ЛБК-149 купирует развитие адреналиновой аритмии на моделях холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемий, предупреждает развитие нарушений сердечного ритма и проводимости при воспроизведении ранних окклюзионных аритмий в условиях холестериновой дислипидемии, повышает анти-

аритмическую активность лидокаина при воспроизведении аритмий, вызванных введением адреналина на модели аллоксановой гипергликемии, а также острой ишемией миокарда и позволяет отсрочить начало возникновения репер-фузионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии

Практическая ценность работы. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием возможности повышения эффективности противоаритмической терапии и снижения побочных эффектов лидокаина при купировании аритмий в условиях нарушения липидного и углеводного обмена

Основные положения, выносимые на защиту:

1 В условиях аллоксановой гипергликемии противоаритмическая активность лидокаина снижается на модели адреналиновой аритмии, а также при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на фоне нарушения липидного и углеводного обмена

2 Пробукол повышает противоаритмическую активность лидокаина, что проявляется в снижении нарушений сердечного ритма и проводимости в ответ на введение адреналина на фоне аллоксановой гипрегликемии и при воспроизведении ранних окклюзионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии

3 Дополнительное использование глютабианца повышает противоаритмическую активность лидокаина и предупреждает развитие нарушений проводимости на модели адреналиновой аритмии в условиях аллоксановой гипергликемии

4 Лидокаин сохраняет достоверный противоаритмический эффект на фоне предварительного введения соединения ЛБК-149 при моделировании адреналиновой аритмии в условиях аллоксановой гипергликемии, а также достоверно снижает частоту развития нарушений сердечного ритма и предотвращает развитие атриовентрикулярных блокад при моделировании ранних окклюзионных аритмий, позволяет отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий на фоне сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XI межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2004), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 2004), на X научной конференции молодых ученных (Саранск, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Человек, общество, лекарство» (Саранск, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, четырех глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы Текст изложен на 194 страницах, документирован 33 таблицами и иллюстрирован 45 рисунками Список используемой литературы включает 243 источника, из них 143 отечественных авторов и 80 иностранных

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Учитывая важную роль дислипидемий и активацию процессов перекис-ного окисления липидов в генезе ишемических аритмий, а также низкую эффективность и кардиотоксичность традиционных ААП у больных ИБС нам представилось целесообразным включить в комплекс антиаритмической терапии препараты с антиоксидантным и гиполипидемическим действием В работе исследовались ниже приведенные препараты и соединение

В качестве традиционного антиаритмического препарата был выбран лидоканн - (2-Диэтиламино-2,6-ацетоксилидида гидрохлорид, или а-диэтиламино-2,6-диметилацетанилида гидрохлорид, моногидрат) местный анестетик с антиаритмическими особенностями класса IB, основанными на относительно быстром начале и восстановлении динамики блокады Na каналов мембраны (Шалыгин Л Д и соавт , 2001, Antman Е М et al 1997) Уменьшает продолжительность потенциала действия и эффективного рефрактерного периода в волокнах Пуркинье, подавляет их автоматизм При этом лидокаин подавляет электрическую активность деполяризованных, аритмогенных участков, но минимально влияет на электрическую активность нормальных тканей Применяется для профилактики и лечения желудочковых тахиаритмнй в остром периоде инфаркта миокарда С целью предупреждения нарушений сердечного ритма препарат вводился внутривенно за 2-3 мин до моделирования аритмии в дозе 10мг/кг (5% от ЛД5о) В работе использовался 2% раствор лидо-каина в ампулах по 2 мл производства EGIS PHARMACEUTICALS Ltd

Пробукол - [4,4' -(изопропилидендитио)бис(2,6-ди-трет-бутилфенол), ОАО «Акрихин», РФ] использовался как лекарственное средство, обладающее умеренным гиполипидемическим и антиоксидантным действием (Durrmgton Р , 1991, Ланкин В 3 , 1993, Грацианский Н А , 1994, Шухов В С , 2000) Пробу-кол связывается с ЛПНП, защищая их от перекисной модификации, уменьшает окисление ЛПНП клетками артериальной стенки, в которые он проникает (Walldius G et al, ¡995) Препарат вводился внутрижелудочно зондовым способом в дозе 20 мг/кг (4мг в 0,1 мл водного раствора один раз в сутки)

Глютабианц - (соль Ы-ацетил-Г-глутаминовой кислоты с 2-диметиламиноэта-нолом) синтезирован в лаборатории химии и технологии лекарственных средств ВНЦ БАВ под руководством д х н , проф С Я Скачило-вой, гепатопротекторные свойства глютабианца ранее изучались в лаборатории средств коррекции нарушений метаболизма ВНЦ БАВ под руководством д б н Л А Радкевич Препарат по своей структуре близок к естественным метаболитам мозга (ГАМК, глутаминовая кислота), обладает ноотропным, психостиму-

лирующим действием, относится к малотоксичным препаратам Подопытным животным препарат вводился внутрижелудочно зондовым способом ежедневно в дозе 33 мг/кг (0,16 мл 20% раствора на 1 прием)

Соединение ЛБК-149 (производное 5-оксиникотиновой кислоты) синтезировано в лаборатории биорегуляторов Всероссийского научного центра по безопасности биологически активных веществ (ВНЦ БАВ) к х н О Г Кесаревым под руководством д х н , проф Л Д Смирнова Относится к новой группе антиоксидантов, оказывающих антигипоксическое, противоишемическое и ко-ронародилатирующее действие (Сернов ЛН, Смирнов ЛД, 1996, Светли-кова И В и соавт , 1996) ЛБК -149 практически нетоксичное соединение, LD50 при введении в брюшную полость мышам превышает 5000 мг/кг Соединение вводилось внутримышечно один раз в сутки в дозе 25 мг/кг (5 мг вещества в 0,1 мл 0,9% раствора хлорида натрия)

ЛБК-149, глютабианц и пробукол вводились в эквимолярных дозировках Эксперименты были проведены на 383 белых половозрелых нелинейных крысах обоего пола и 180 белых нелинейных лабораторных мышах, массой 180200 г и 18-20 г соответственно

Моделировались нарушения ритма сердца, развивающиеся в раннюю стадию окклюзии коронарной артерии и при ее реперфузии (Сторожук В Г , Сто-лярчук А А , 1980, Столярчук А А , 1985), а также аритмии вызванные внутривенным введением адреналина (Moore Е N , Spear J F , 1984)

В течение 30 минут окклюзии и 10 минут реперфузии регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении При анализе ЭКГ принимали во внимание изменения частоты сердечных сокращений в опыте, частоту эктопических сокращений (ЧЭС), частоту возникновения желудочковых экстрасистол (ЖЭ), желудочковой тахикардии (ЖТ), фибрилляции желудочков (ФЖ), нарушений проводимости, а также начало возникновения и продолжительность аритмий, учитывалась летальность подопытных крыс

Адреналиновые аритмии вызывали у животных, находящихся на искусственной вентиляции легких, путем однократного внутривенного введения 0,1% раствора адреналина гидрохлорида в дозе 50 мкг/кг На протяжении всего опыта регистрировали ЭКГ во II стандартном отведении

Опыты проводились на наркотизированных животных (тиопентал-натрий, 40мг/кг внутрибрюшинно)

Экспериментальные нарушения сердечного ритма воспроизводились в условиях нарушенного липидного и углеводного обмена, на нижеприведенных моделях

Моделировалось три типа нарушений липидного и углеводнго обмена холестериновая дислипидемия, аллоксан-холестериновая дислипидемия и ал-локсановая гипрегликемия

Модель 1 (холестериновая дислипидемия) Животным энтерально вводили масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг и витамина Д2 в дозе 25 тыс ME/кг ( в качестве прооксиданта ) в течении 30 суток (Jowsufzai S Y К et а], 1976) в модификации (Есина М В , Хоронеко С Е , 2002) В результате получена дислипидемия, обусловленная не только экзогенной нагрузкой холестери-

ном, но и торможением его утилизации, вызванным нарушением функции печени витамином Дг

Модель 2 (аллоксан-холестериновая дислипидемия) В брюшную полость животным вводился раствор аллоксана однократно в дозе 135 мг/кг и затем внутрь масляный раствор холестерина в дозе 40 мг/кг в течение 30 суток (Артемьева О В , Зорькина А В 2005) Таким образом, воспроизводились проате-рогенные изменения липидного обмена Данная модель характеризуется не только дисбалансом фракций липопротеидов, но и изменением уровня тригли-церидов, гипергликемией

Модель 3 (аллоксановая гипергликемия) Данная модель воспроизводилась путем однократного внутрибрюшинного введения аллоксана в дозе 135 мг/кг подопытным животным после предварительной 24-часовой депривации пищи при сохраненном доступе к воде (Мадянов И В , 1997, Волчегорский И А , 1997)

Модели нарушения липидного и углеводного обмена воспроизводились в течение 30 суток На 21-е сутки часть животных каждой модели забивалась и проводилась оценка биохимических показателей крови, показателей ПОЛ (группа промежуточного контроля) Оставшиеся животные всех моделей были разделены на контрольные и опытные группы В течение последних 10 суток эксперимента у животных контрольных групп продолжали воспроизводить обменные нарушения, а животным опытных групп, вводили исследуемые препараты в указанных выше дозах, также на фоне продолжающегося моделирования дислипидемий На 31-е сутки эксперимента моделировались экспериментальные нарушения сердечного ритма

В условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипергликемии каждая из серий животных, получавшие корригирующие препараты была разделена еще на две группы Подопытным животным одной из них моделировались адреналиновые аритми, ранние окклюзионные аритмии (РОА) и реперфузионные аритмии (РПА) без введения ААП, а другой за 2-3 мин до воспроизведения аритмий внутривенно вводился лидокаин в дозе 10 мг/кг

Для определения биохимических показателей плазмы крови часть животных каждой серии на 31-е сутки эксперимента умерщвлялись гильотинным способом, после предварительного внутрибрюшинного введения тиопентала натрия в дозе 50 мг/кг

До начала и в динамике эксперимента оценивали содержание общего холестерина (ОХС) сыворотки крови по методу Илька, холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) - по методу Бурштейна, холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) - по методу Абель после гепарин-марганцевой преципитации и осаждения из сыворотки ЛПНП (Меньшиков А А 1987 г ), содержание триглицеридов при помощи диагностических наборов «Лахема» (Чехия) Рассчитывали индекс атерогенности по формуле АН Климова (1977г)

Определяли уровень глюкозы в реакции с орто-толуидином, активность аспарагиновой (АсТ) и аланиновой (АлТ) аминотрансфераз - методом Райтма-на- Френкеля (Reitman S , Frankel S , 1957)

В плазме крови и ткани сердца оценивали активность каталазы (Королюк М А , 1988), уровень малонового диальдегида (МДА) при спонтанном и желе-зоиндуцированном окислении (Fe-МДА) (Конюхова С Г , 1989) с последующим расчетом резерва липидов для перекисного окисления РЛПО = (Fe-МДА -МДА)/МДА (Кузьменко Д И , Лаптев Б И , 1999), отражающего относительную величину антиокислительной активности среды

Для биохимических исследований использовали фотоэлектрокалориметр КФК-2МП и спектрофотометр СФ-46

Экспериментальные исследования по определению острой токсичности лидокаина проводились на белых мышах Лидокаин вводился внутрибрюшин-но Показатель острой токсичности (LD50) вычисляли по методу Беренса (Гланц С, 1999)

Результаты исследования обрабатывали методом вариационной статистики медико-биологического профиля Статистическая обработка данных проведена с помощью программы Exell на IBM PC путем расчета средних арифметических (М) и ошибок средних (±ш) Достоверность различий (р) между сравниваемыми вариационными рядами оценивали с помощью t-критерия Стыодента (Беленький МЛ, 1963, Закс Л, 1976) Явления считали достоверными при р менее 0,05 ( 0,01, 0,005, 0,001)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Учитывая приоритетное значение дислипидемии в развитии атеросклероза, являющегося основной причиной ИБС и ее осложнений (Люсов В А , 1999, Елисеев ПН, 2001, Сандерс Д Р , 2001, Naoumova R Р et al, 2003), а также электрофизиологические изменения, возникающие в мембранах кардиомиоци-тов при гиперхолестеринемии, ведущие к развитию фатальных аритмий (Шухов В С и соавт, 2000, Nans Thengchaisri, Lih Kuo, 2003) в работе исследовалось течение нарушений ритма сердца и противоаритмическое действие лидокаина, в условиях приближенных к клиническим, т е на фоне экспериментального нарушения липидного и углеводного обмена

На первом этапе работы формировались экспериментальные нарушения липидного и углеводного обмена

При моделировании холестериновой дислипидемии получены изменения относительно отражающие проатерогенные нарушения липидного обмена, характерные для дислипидемии типа II А (по классификации ВОЗ), характеризующиеся повышением уровня ОХС на 46% (р<0,05), ХС ЛПНП на 137% (р<0,05) от исходных значений, увеличением ИА Кроме того, у подопытных животных отмечался синдром цитолиза, о чем свидетельствовала гиперфермен-темия (значения АлТ и АсТ возросли на 237% и 130% от исходных соответственно (р<0,05)) Наряду с данными изменениями в плазме крови и ткани сердца налблюдалось увеличение интенсивности процессов липопероксидации накапливались вторичные продукты ПОЛ и истощался РЛПО

Воспроизведение аллоксан-холестериновой дислипидемии вызывало дисбаланс липидных фракций, сходный с дислипидемией типа II Б, характеризующейся гиперлипидемией с гипертриглицеридемией, сочетающейся с нарушени-

ем углеводного обмена, уровень глюкозы увеличился на 113% (р<0,05) от исходного Также наблюдалась активация аминотрансфераз Как на предыдущей модели, данные изменения сопровождались отрицательной динамикой процессов ПОЛ Уже к 21-м суткам эксперимента в ткани сердца наблюдалась активация процессов ПОЛ, значения МДА и Fe-МДА возросли, а каталазы снизилось в 1,5 раза, что привело к снижению РЛПО в 6 раз В плазме крови на фоне соче-танных нарушений липидного и углеводного обмена изменения показателей ПОЛ отмечались на 31-е сутки эксперимента и выражались в виде повышения уровня Fe-МДА в 2 раза и РЛПО в 1,4 раза Торможение процессов липоперок-сидации в условия данной модели, предположительно, сопряжено с включением собственной антиоксидантной защитной системы, а также с общим снижением интенсивности метаболизма из-за тяжелых нарушений структуры и функции органов подопытных животных

По данным Бобыревой ЛЕ (1998) введение аллоксана крысам, помимо гипергликемии, приводит к развитию умеренной дислипидемии, в генезе которой кроме нарушения гликолиза существенна роль СРО липидов

Полученные результаты при моделировании обменных нарушений путем однократного введения аллоксана (аллоксановая гипрегликемия), согласуются с литературными данными Так, кроме повышения уровня глюкозы (на 148% (р<0,05) от исходного) и гиперферментемии (активность АлТ возросла в 4,4 раза), у подопытных животных к 31-м суткам эксперимента отмечалось увеличение содержания ОХС на 156 % (р<0,05), ХС ЛПНП - на 44% (р<0,05), ТГ -на 14% (р<0,05), ИА был в 2,4 раза выше, чем у интактных животных Наряду с дислипидемией в условиях экспериментального сахарного диабета в ткани сердца наблюдалась активация процессов ПОЛ, выраженная в повышении уровня МДА на 70% (р<0,05), снижении активности каталазы на 20% (р<0,05) и значения РЛПО на 87% (р<0,05) по сравнению с интактной группой В плазме крови достоверные изменения показателей ПОЛ наблюдались только на 31-е сутки эксперимента, здесь, как и на предыдущей модели, отмечалась некоторая компенсация АОЗ, которая проявлялась в снижении уровня МДА на 35% и повышении РЛПО на 38% от интактных значений

При моделировании нарушений липидного и углеводного обмена получены результаты, согласующиеся с ранее проведенными исследованиями (Ивлие-ва Е Н , 2004, Сурина Т А , 2005)

Таким образом, выбранные модели позволяли исследовать развитие нарушений сердечного ритма и антиаритмическую активность лидокаина в условиях нарушений липидного и углеводного обмена, характеризующиеся гиперхо-лестеринемией, гипергликемией, гиперферментемией, а также активацией процессов ПОЛ, что особенно актуально для больных с ишемической болезнью сердца

В настоящее время известно, что при нарушении липидного обмена и активации свободнорадикальных процессов в организме, перекиси липидов непосредственно или через антиоксидантную систему изменяют электрофизиологические свойства миокарда, что приводит к ухудшению течения ИБС и возникновению аритмий (Татарченко И П , 1998, Kugiyama К et al, 1990, Chin J Н et

al, 1992, Song R et al, 1996) Matsuoka Shigeru и Murata Michio (2002) доказали, что введение холестерина резко уменьшает проницаемость мембран для воды и электролитов, за счет его влияния на концентрацию полярных веществ в гидрофобной зоне мембраны, увеличения ее толщины и вязкости мембраны Исходя из вышеприведенного, можно предположить, что в условиях нарушения ли-пидного и углеводного обмена будет, не только усугубляется течение аритмий, но и изменится терапевтическая эффективность антиаритмических препаратов, в данном случае лидокаина

В ходе эксперимента были выявлены отличия в течение экспериментальных аритмий на интактных животных и на крысах с нарушением липидного и углеводного обмена При использовании лидокаина для купирования аритмий на фоне дислипидемий наблюдалось снижение его антиаритмической активности, проявлялось кардиотоксическое действие препарата (табл 1)

Особенностью течения адреналиновой аритмии у животных с холестериновой дислипидемией явилось развитие нарушении атриовентрикулярной проводимости у 100% животных Динамика других показатели при введение адреналина достоверно не отличались от таковых у интактных животных, 40% животных погибло в результате остановки сердца (табл 1) Антиаритмическое действие лидокаина в условиях данной модели сохранялось (нарушения ритма сердца отмечались только в 20%, что достоверно не отличалось от интактной группы, нарушений проводимости зарегистрировано не было) Однако одно животное погибло после введения антиаритмика, что, вероятно, объясняется повышением токсичности лидокаина при нарушении липидного обмена (табл 1)

В условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена (ал-локсан-холестериновой дислипидемии) исследуемые показатели при моделировании адреналиновой аритмии достоверно не отличались от интактных значений Как и на предыдущей модели, на фоне аллоксан-холестериновой дислипидемии, несмотря на, вероятное, повышение кардиотоксичности лидокаина, его антиаритмический эффект сохранялся (табл 1)

В ходе эксперимента было обнаружено, что при моделировании аллокса-новой гипергликемии усугублялось течение адреналиновых аритмий Введение адреналина в данной экспериментальной группе животных приводило не только в 100% случаев к развитию нарушений сердечного ритма, но и к нарушению атриовентрикулярной проводимости у 70% подопытных животных, что было достоверно выше (р<0,05) по сравнению с данным показателем при моделировании адреналиновой аритмии на инатктных животных (табл 1)

При использовании лидокаина для купирования адреналиновых аритмий у крыс с аллоксановой гипергликемией отмечалось снижение его антиаритмической активности, а также проявлялось его проаритмогенное действие, вероятно, обусловленное повышением кардиотоксичности исследуемого ААП в данных условиях (достоверного снижения ЧСС в ответ на введение лидокаина не было, 17% подопытных животных погибло после введения препарата в результате развития фибрилляции желудочков) (табл 1)

Таблица 1

Изменение антиаритмического действия лидокаина на фоне нарушения липидного и углеводного обмена при моделировании адреналиновой

аритмии (М±ш)

Условия проведения эксперимента п ЧСС исходная ЧСС после введения | лидокаина ЧСС через 1' после введения адреналина Аритмии Нарушения проводимости Летальность

Интактные 12 351±61 - 260±22" 12 2 5

Интактные + лидокаин 10 370+24 280+40" 180±32" 2* 0 0

Холестериновая дислипидемия 10 360±46 - 200115" 6 10* 4

Холестериновая дислипидемия+лидокаин 10 425±36 340±22" 170±16" 2* 0А 1

Аллоксан-холестериновая дислипидемия 10 350±25 - 255133" 6 5 0

Аллоксан-холестериновая дислипидемия+лидокаин 8 400+28 320+22" 198134" 2* 4 1

Аллоксановая гипергликемия 10 377±28 - 203117" 10 7* 4

Аллоксановая гипергликемия+лидокаин 12 325+74 296±16 183121" 8 6 2

Примечание * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных, " - р<0,05 по сравнению с исходными данными, # -р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на интактных животных, л - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на фоне соответствующей модели нарушения обмена

Таким образом, достоверное снижение антиаритмической активности лидокаина при моделировании адреналиновых аритмий наблюдалось в условиях аллоксановой гипрегликемии Однако на фоне всех трех используемых моделей дислипидемий регистрировалась гибель подопытных животных в ответ на введение лидокаина, что, вероятно, связанно с повышением его кардиотоксично-сти в условиях нарушения липидного и углеводного обмена Более того, у крыс с аллоксановой гипрегликемией проявлялся проаритмогенный эффект исследуемого ААП, о чем свидетельствовало отсутствие снижения ЧСС и в ряде случаев, развитие фибрилляции желудочков после введения лидокаина

В связи с вышесказанным представилось целесообразным исследовать изменение острой токсичности лидокаина на фоне нарушений липидного и углеводного обмена, путем определения средней летальной дозы препарата по методу Беренса Данный показатель уменьшался в условиях всех трех исполь-

зованных моделей диелипидемий (рис 1) Снижение средней летальной дозы лидокаина свидетельствует об увеличении токсичности исследуемого препарата

интаетные ХДЛ АХД АГ

Р и с 1 Динамика значения ЬО50 лидокаина в условиях нарушения ли-пидного и углеводного обмена ХДЛ - холестериновая дислипидемия, АХД -аллоксан-холестериновая дислипидемия, АГ - аллоксановая гипрегликемия Примечание * - р < 0,05 по сравнению с интактной группой

Течение РОА и РПА в условиях нарушения липидного и углеводного обмена также отличалось от интактных животных Воспроизведение РОА и РПА у крыс с холестериновой диСлипидемией привело к увеличению случаев нарушения атриовентрикулярной проводимости (100% и 80% соответственно, р<0,05) по сравнению с интактной группой (17% и 22% соответственно) Кроме того, реперфузионные нарушения сердечного ритма в данной серии имели достоверно более раннее начало (через 2-3 сек после ослабления лигатуры) и большую продолжительность (>600 сек, р<0,05), чем у животных без экспериментального нарушения липидного и углеводного обмена (300±86 сек) Развитие аритмий при острой ишемии миокарда и последующей реперфузии в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена, а также аллок-сановой гипергликемии достоверно не отличалось от таковых у интактных животных

При моделировании РОА и РПА в условиях все трех моделей экспериментальных диелипидемий отмечалось достоверное снижение противоаритмиче-ской активности лидокаина частота возникновений острых желудочковых та-хиарнтмий и нарушения проводимости на фоне введения ААП не отличалась от контрольных групп Характер, время возникновения и продолжительность РОА были сравнимы с аналогичными показателями в группах животных с нарушением обмена не получавших лидокаин Более того, при моделировании РПА в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии не только достоверно снижалась антиаритмическая активность, но и наблюдалось кардиотоксическое действие препарата, о чем свидетельствовало усугубление синусовой брадикар-дии сразу после реперфузии на 46% по сравнению с интактной группой и на 34% по сравнению с контрольной (дислипидемия без коррекции) (р<0,05), нарушения сердечного ритма регистрировались в 80% случаев, причем у 30% животных пароксизмы ЖТ перешли в ФЖ, которая привела к гибели подопытных

крыс Несмотря на введение лидокаина, в ряде случаев возрастала общая продолжительность РПА (30-600 сек)

Анализируя, полученные результаты можно заключить, что на фоне нарушений липидного и углеводного обмена меняется не только характер моделируемых аритмий, но и снижается антиаритмическая активность лидокина, проявляется его кардиотоксическое действие

В связи с этим актуальным является использование препаратов метаболического типа действия в комплексной противоаритмической терапии при нарушениях сердечного ритма возникающих на фоне дислипидемий и активации процессов ПОЛ В данной работе исследовалось три препарата пробукол, глю-табианц и соединение ЛБК-149

Предварительно изучалось влияние пробукола, глютабианца и соединения ЛБК-149 на некоторые биохимические показатели плазмы крови при моделировании экспериментальных дислипидемий Полученные результаты показали, что пробукол, глютабианц и соединение ЛБК-149 оказывали умеренное гипо-липидемическое действие в условиях всех трех моделей, а также способствовали нормализации уровня глюкозы, на моделях сопровождающихся гипергликемией вызванной введением аллоксана Наличие антиоксидантного действия пробукол, глютабианц и соединение ЛБК-149 подтверждали нормализацией показателей ПОЛ, больше в ткани сердца

Следует отметить, несмотря на то, что на фоне введения данных препаратов отмечалась положительная динамика исследуемых биохимических показателей по сравнению с контрольной группой, однако полной коррекции нарушений липидного и углеводного обмена не наблюдалось ни на одной из используемых моделей дислипидемий изучаемые показатели продолжали отличаться от интактных значений

Десятидневное курсовое введение пробукола крысам с холестериновой дислипидемией оказывало положительное влияние на течение адреналиновых аритмий, что проявлялось в отсутствии нарушений атриовентрикулярной проводимости Однако предотвратить развитие синусовой брадикардии (ЧСС снизилась на 43% (р<0,05) от исходной) и желудочковой экстрасистолии (83%) в ответ на введение адреналина не удалось В литературе имеются данные о положительном влиянии на течение аритмий липидкорригирующей терапии (De Sutter J, Tavernier R et al, 2000, De Sutter J , Firsovaite V et al, 2002) В двух многоцентровых исследованиях CARE и LIPID было показано протективное действие симвастатина в отношении прогностически опасных желудочковых аритмий (De Lorgenl М , Salen Р et al, 2000)

Использование пробукола у крыс с сочетанным нарушением липидного и углеводного обмена, а также аллоксановой гипергликемией на динамику исследуемых показателей не повлияло На фоне корригированной аллоксановой гипергликемии ЧСС снизилась на 26% от исходной в ответ на введение адреналина, нарушения ритма отмечались у 64% животных, нарушения проводимости — в 36% случаев 3 из 11 подопытных животных погибли Данные показатели достоверно не отличались от контрольных значений

Учитывая, что комбинированное применение препаратов может быть резервом повышения их эффективности (Генденштейн Э И , Балашов В П , Костин Я В и др ,1990), исследовалось влияние пробукола на антиаритмическую активность лидокаина При использовании лидокаина для купирования адреналиновых аритмий в группе животных с аллоксановой гипергликемией предварительно получавших пробукол наблюдалось повышение его антиаритмической активности, что проявлялось в снижении частоты возникновения нарушения сердечного ритма (на 58% (р<0,05) от контрольного значения) и проводимости (развитие нарушений атриовентрикулярной проводимости отмечалось только у 14% подопытных крыс, (р<0,05)), отсутствии гибели животных в ответ на введение лидокаина Однако купировать развитие синусовой брадикардии при воспроизведении адреналиновых аритмий в данной экспериментальной серии не удалось ЧСС после введения лидокаина, а затем и адреналина снизилась на 50% от исходной

На течение РОА и РПА в условиях нарушения липидного и углеводного обмена предварительное курсовое введение пробукола влияния не оказало Исследуемые показатели на всех моделях дислипидемий не отличались от контрольных Наблюдалось некоторое снижение частоты развития РОА в условиях холестериновой дислипидемии желудочковые тахиаритмии регистрировались у 50% (р>0,05) животных, нарушения атриовентрикулярной проводимости отмечались в 20% (р>0,05) случаев, однако полученные результаты также достоверно не отличались от контрольных значений Кроме того, на фоне использования исследуемого гиполипидемического препарата в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии увеличилась продолжительность РПА (>600 сек , р<0,05) по сравнению с контрольным значением (30±15 сек) Применение пробукола в группе животных с экспериментальным сахарным диабетом при моделировании РОА привело к достоверному увеличению частоты случаев возникновения нарушений проводимости (80%, р<0,05) по сравнению с контрольной серией (0%) Желудочковые тахиаритмии при этом наблюдались у 8 из 10 животных с ЧЭС 75±20 в мин Течения РПА в данных условиях не отличались от таковых в группе животных с аллоксановой гипрегликемией не получавших пробукол (контроль) Нарушения сердечного ритма наблюдались в 80% случаев и продолжались в основном весь период наблюдения

Сочетание пробукола и лидокаина практически полностью предупредило развитие окклюзионных аритмий, только в одном случае из 7 (14%) на 8 минуте эксперимента был зарегистрирован кратковременный эпизод ЖЭ с ЧЭС 28 в минуту (р<0,05) Нарушений проводимости и летальности в ходе наблюдения выявлено не было (табл 2) При этом частота возникновения РПА также снижалась, но этот показатель не являлся достоверным, желудочковые нарушения ритма регистрировались только в 29% (р>0,05) случаев, что было ниже, чем в контрольной группе (80%), и имели достоверно более позднее начало (70±7 сек ) и меньшую продолжительность (2-3 минуты) Кроме того, дополнительное введение пробукола при реперфузии коронарной артерии достоверно предотвращало развитие брадикардии, характерное для введения лидокаина на фоне

дислипидемии ЧСС после ослабления лигатуры возрастала в 2 раза (по сравнению с данным показателем при введении лидокаина у интактных животных и в группе с дислипидемией без коррекции пробуколом) и составила 261±16 в минуту

Таблица2

Влияние пробукола на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании ранних окклюзионных аритмии в условиях аллоксан-

холестериновой дислипидемии (М±т)

Аритмии

Условия проведения эксперимента п ЧСС исходная ЧСС после введения лидокаина ЧСС после ОКА ЧЭС Всего ФЖ Нарушения проводимости

Интактные 12 375±30 - 260±53" 120±63 9 3 2

Интактные +лидокаин 10 355±23 306±11 280±22 220 1* 0 0

Дислипидемия 10 340±72 - 253±30 30±14* 9 0 0

Дислипидемия +лидокаин 10 396±38 342±32 300+42 96±38 4 0 0

Дислипидемия+ пробукол 8 298+54 - 210±21 45 ±2 5 4 2 2

Дислипидемия+ лидокаин+пробукол 7 364+28 273+22" 256±31" 28# 1*Л 0 0

Примечание * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных, " - р<0,05 по сравнению с исходными данными, # -р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на интактных животных, л - р<0,05 по сравнению с аритмией, моделированной на фоне нарушения обмена (контрольная группа), ОКА- окклюзия коронарной артерии

Таким образом, предварительное курсовое введение пробукола способствует повышению антиаритмической активности лидокаина при моделировании адреналиновых с аллоксановой гипергликемией и РОА в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена, о чем свидетельствует снижение частоты возникновения желудочковых тахиаритмий, отсутствие нарушений ат-риовентрикулярной проводимости и гибели животных

Многие исследователи считают, что в комплексном лечении нарушений сердечного ритма определенное место займут биологически активные вещества, близкие к метаболитам организма и их аналоги (Дворников В Э , Яковлев ПВ, 1993, Неклюдова АД, 1990) В работе проведено исследование влияние аналога естественного метаболита мозга, обладающего антиоксидантным и ге-

патопротекторным действием - глютабиаица, на течение экспериментальных аритмий и антиаритмческую активность лидокаина в условиях нарушения ли-пидного и углеводного обмена

При моделировании адреналиновых аритмий положительное влияние глютабиаица отмечалась только на модели холестериновой дислипидемии Курсовое введение препарата позволило купировать развитие нарушений атриовен-трикулярной проводимости в 100% (р<0,05) случаев, однако нарушения сердечного ритма регистрировались у 80% животных В условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии использование глютабиаица хотя и позволило предупредить развитие нарушений проводимости (0%), но не достоверно, поэтому сказать о его эффективности в данных условиях нельзя

При моделировании адреналиновой аритмии у животных на фоне аллокса-новой гипрегликемии, предварительно получавших глютабианц, достоверной положительной динамики изучаемых показателей также не отмечалось, более того наблюдалось усугубление подавления автоматизма синусового узла в ответ на введение адреналина (ЧСС снизилась с 355±37 в мин до 194±14 в мин) (табл 3) То есть, нарушения метаболизма при экспериментальном сахарном диабете приводили к изменению состояния мембран кардиомиоцитов, которые не устранялись после введения глютабиаица

Учитывая наиболее негативные изменения действия лидокаина при введении адреналина в условиях аллоксановой гипергликемии, для исследования влияния глютабиаица на данный ААП была выбрана модель дислипидемии, развивающаяся при экспериментальном сахарном диабете Полученные результаты свидетельствуют, что введение данного метаболического препарата позволило купировать проаритмогенное действие лидокаина, а также повысить его антиаритмическую активность на фоне введения адреналина ЧСС снизилась только на 17% от исходной, что не отличалось от значений при использовании лидокаина при воспроизведении аритмий у интактных животных Нарушения сердечного ритма были представлены единичными желудочковыми экстрасистолами и отмечались в 14% случаев, что было достоверно меньше по сравнению с контрольной группой (67%) (использование лидокаина на модели без коррекции) Развитие нарушений атриовентрикулярной проводимости и летальности не наблюдалось (табл 3)

Курсовое введение глютабиаица позволило достоверно снизить частоту развития РОА только у животных с холестериновой дислипидемией, до 17% (р<0,05), что было ниже, чем в контрольной (80%) и интактной группах (75%) Нарушения атриовентрикулярной проводимости в данных условиях наблюдались реже (25%, р<0,05), чем в контрольной серии (100%) При восстановлении коронарного кровотока в группе крыс с нарушением липидного обмена, получавших глютабианц, также наблюдалось некоторое снижение частоты возникновений нарушений проводимости и реперфузионных желудочковых тахи-аритмий (до 60% и 20% соответственно) по сравнению с контрольной серией (р>0,05) Введение глютабиаица в дозе ЗЗмг/кг с 21-е по 30-е сутки моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипергликемии у крыс не оказало достоверного влияния на течение РОА и РПА

ТаблицаЗ

Влияние глютабианца на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании адреналиновой аритмий в условиях аллоксановой гиперг-

ликемии (М±т)

Условия проведения эксперимента п ЧСС исходная ЧСС после введения лидокаина ЧСС через 1мин после введения адреналина Аритмии Нарушения | проводимости Летальность

Интактные 12 351±61 - 260±22" 12 2 5

Интактные+лидокаин 10 370±24 280+40" 180±32" 2* 0 0

Аллоксановая гипергликемия 10 377±28 - 203±17" 10 4

Аллоксановая гипергликемия+ лидокаин 12 325±74 296±16 183±21" 8 6 2

Аллоксановая гипергликемия+глютабианц 8 355+37 - 194+14*" 5 3 3

Аллоксановая гипергликемия+ глютабианц+лидокаин 7 387±15 320+12" 203±10" 1*#л 0#л 0

Примечание * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных, " - р<0,05 по сравнению с исходными данными, # -р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий в контрольной группе (аллоксановая гипергликемия без коррекции), л - р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на фоне аллоксановой гипрегликемии

Введение лидокаина в группе животных с сочетанными нарушениями ли-пидного и углеводного обмена, предварительно получавших глютабианц, не предотвращало развитие РОА, которые регистрировались в 67% случаях на 2-3 мин эксперимента и продолжались в отдельных случаях в течение 10-15 минут наблюдения У одного подопытного животного наблюдался кратковременный эпизод полной А-В блокады Полученные результаты не отличались от контрольных значений (дислипидемия без коррекции)

При восстановлении коронарного кровотока в группе животных с аллок-сан-холестериновой дислипидемией, получавших глютабианц, введение лидокаина лишь отсрочило начало возникновения РПА (195±62 сек, р<0,05 по сравнению с контрольной серией), которые развивались у 67% подопытных крыс данной серии Использование данного метаболического препарата позволило нивелировать синусовую брадикардию в ответ на введение лидокаина ЧСС возросла на 35% по сравнению с группой животных не получавших глютабианц (р<0,05)

В итоге, полученные нами данные при исследовании влияния пнотабиан-ца на антиаритмическую активность лидокаина на моделях РОА и РПА в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена у крыс не отличались от значений определенных в контрольной серии Несмотря на то, что препарат метаболического типа действия глютабианц оказывал позитивное воздействие на липидный спектр плазмы крови, регулировал процессы пере-кисного окисления липидов, достоверно повысить противоаритмическую активность лидокаина при его курсовом введении в данных условиях не удалось

На заключительном этапе нами исследовалось новое соединение, синтезированное отечественными ученными, обладающее кроме антиоксидантного, противоишемическим (Серпов ЛН и соавт 1995, Светликова ИВ, Белова Л А, 1996) и мембраностабилизирующим (Базарная ТВ, 1996) действием -производное оксиникотиновой кислоты - ЛБК-149

Курсовое введение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг позволило полностью купировать развитие адреналиновых аритмий в условиях холестериновой дислипи-демии (0, р<0,05), предотвратить появление нарушений проводимости и достоверно снизить частоту возникновения желудочковых тахиаритмий (11%, р<0,05), в ответ на введение адреналина у животных с сочетанными изменениями липидного и углеводного обмена (аллоксан-холестериновая дислипиде-мия) Однако при моделировании адреналиновых аритмий на фоне экспериментального сахарного диабета (аллоксановая гипергликемия) положительного эффекта соединения ЛБК-149 не выявлено (нарушения сердечного ритма отмечались у 80% подопытных крыс данной серии, нарушения АВ-проведения - в 60% случаев) Кроме того, во всех трех группах с экспериментальными метаболическими нарушениями использование ЛБК-149 не предотвращало развитие синусовой брадикардии, возникающей при введении адреналина, а в группе животных с аллоксановой гипергликемией даже усугубляло ее течение, ЧСС снизилась на 53% от исходной, (р<0,05 по сравнению с контрольной группой)

Дополнительное применение соединения ЛБК-149 позволило повысить антиаритмический эффект лидокаина при моделировании адреналиновых аритмий в условиях аллоксановой гипергликемии, что проявлялось в достоверном снижении частоты развития нарушений атриовентрикулярной проводимости по сравнению с контрольной группой и полном отсутствии желудочковых аритмий (р<0,05) Гибели подопытных крыс в ответ на введение лидокаина не было (табл 4)

Таким образом, установлено, что курсовое введение ЛБК-149 в условиях аллоксановой гипергликемии не только нивелирует проаритмогенное действие лидокаина, но и потенцирует его антиаритмическую активность при моделировании адреналиновых аритмий

Положительная динамика показателей при исследовании соединения ЛБК-149 в условиях воспроизведения окклюзионных и реперфузионных аритмий отмечался только на модели холестериновой дислипидемии Курсовое введение ЛБК-149 позволило купировать возникновение окклюзионных нарушений ритма на фоне данной дислипидемии, только в одном случае регистрировались по-литопные ЖЭ с ЧЭС 112±52 в минуту, что было достоверно меньше, чем в кон-

трольной группе Реперфузия коронарной артерии в группе крыс с нарушением липидного обмена, получавших ЛБК-149 также протекала фактически без возникновения РПА Замедления атриовентрикулярного проведения наблюдалось лишь у 17% животных (р<0,05) Более того, нарушения АВ-проведения возникали через 2-3 минуты после восстановления кровотока (р<0,05), в то время как в контрольной группе - сразу после ослабления лигатуры (на 2-Зсек реперфу-зии)

Таблица4

Влияние ЛБК-149 на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании адреналиновой аритмии на фоне аллоксановой гипергликемии

(М±ш)

Условия проведения эксперимента п ЧСС исходная 1___ ЧСС после введения лидокаина ЧСС через 1мин ■юсле введения ад реналина Аритмии Нарушения | проводимости Летальность

Интактные 12 351+61 - 260122" 12 2 5

Интактные+лидокаин 10 370124 280140" 180132" 2* 0 0

Аллоксановая ипергликемия 10 377128 - 203117" 10 7* 4

Аллоксановая гиперг-ликемия+ лидокаин 12 325174 296+16 183121" 8 6 2

Аллоксановая гипергликемия +ЛБК-49 10 253152 - 119+23*"# 8 6 2

Аллоксановая гиперг-ликемия+ ЛБК-149+лидокаин 7 363112 292+16" 18817" 0*#А 1# 0

Примечание * - р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий на интактных животных, " - р<0,05 по сравнению с исходными данными, # -р<0,05 по сравнению с данными моделирования аритмий в контрольной группе (аллоксановая гипергликемия без коррекции), л - р<0,05 по сравнению с эффектами лидокаина в условиях аритмии, моделированной на фоне аллоксановой гипрегликемии

Десятидневное курсовое введение соединения ЛБК-149 не оказало достоверного влияния на течение РОА и РПА в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипергликемии, полученные результаты достоверно не отличались от аналогичных показателей в соответствующих контрольных группах

Дополнительное применение соединения ЛБК-149 позволило повысить антиаритмический эффект лидокаина при моделировании РОА в условиях соче-танного нарушения липидного и углеводного обмена, что проявлялось в досто-

верном снижении частоты развития нарушений сердечного ритма, которые были зарегистрированы в 2 случаях из 7 (28%), представленные единичными ЖЭ с ЧЭС 41 ±4 в минуту (р<0,05) При этом отмечалась синусовая брадикардия, ЧСС снизилась на 35% после окклюзии коронарной артерии по сравнению с исходным значением, однако этот показатель не являлся достоверным (р>0,05)

В группе животных с аллоксан-холестериновой дислипидемией, получавших соединение ЛБК-149, при восстановлении коронарного кровотока также предотвращалось развитие синусовой брадикардии ЧСС после реперфузии увеличилась на 34% по сравнению с данным показателем при использовании лидокаина в условиях аритмии, моделированной на фоне нарушения обмена без коррекции (р<0,05), снижалось количество РПА (р>0,05), нарушения сердечного ритма отмечались в 3 случаях из 7, представленные политопными ЖЭ и кратковременным эпизодом ЖТ, и они имели достоверно более позднее начало (4-5 минута эксперимента) Гибели подопытных животных не отмечалось

Таким образом, показано, что соединение ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг снижает кардиотоксическое действие лидокаина и повышает его антиаритмическую активность при введении адреналина животным с аллоксановой гипергликемией, а также при экспериментальном воспроизведении ранних окклюзионных аритмий, позволяет отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий у крыс в условиях сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена

В итоге, пробукол, соединение ЛБК-149 и в меньшей степени глютабианц оказывали положительное влияние на антиаритмическое действие лидокаина, а также способствовали снижению его кардиотоксичности при моделировании аритмий в условиях экспериментальных нарушений липидного и углеводного обмена у крыс

ВЫВОДЫ

1 Антиаритмический эффект лидокаина снижается при моделировании адреналиновой аршмии в условиях аллоксановой гипергликемии и сохраняется на фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемий

2 Противоаритмический эффект лидокаина при ранних окклюзионных и реперфузионных аритмиях на фоне всех использованных моделей нарушения липидного и углеводного обмена снижается Острая токсичность лидокаина возрастает в условиях всех экспериментальных дислипидемий

3. Пробукол в дозе 20 мг/кг повышает противоаритмическую активность лидокаина при моделировании адреналиновой аритмии на фоне аллоксановой гипергликемии и при аритмиях, вызванных острой ишемией миокарда в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии, а также предупреждает развитие нарушений проводимости на модели адреналиновой аритмии в условиях холестериновой дислипидемии и увеличивает их частоту при окклюзии коронарной артерии на фоне аллоксановой гипергликемии

4 Предварительное курсовое введение глютабианца в дозе 33 мг/кг снижает частоту возникновения ранних окклюзионных аритмий и предупреждает развитие нарушений проводимости, вызванных введением адреналина, в условиях холестериновой дислипидемии, повышает противоаритмическую эффек-

тивность лидокаина при воспроизведении адреналиновой аритмии на фоне ал-локсановой гипергликемии

5 Производное оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг купирует развитие адреналиновой аритмии на моделях холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемий, предупреждает развитие нарушений сердечного ритма и проводимости при острой ишемии миокарда в условиях холестериновой дислипидемии, потенцирует антиаритмическую активность лидокаина при введении адреналина на фоне аллоксановой гипергликемии и при ранних окклюзионных аритмиях, позволяет отсрочить начало возникновения реперфу-зионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии

6 Пробукол, глютабианц и соединение ЛБК-149 на всех изученных в данной работе моделях дислипидемий проявляют гиполипидемическое и анти-оксидантное действие В условиях холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипрегликемии глютабианц, соединение ЛБК-149 и пробукол оказывают более выраженный антиоксидантный эффект, чем на модели аллоксан-холестериновой дислипидемии

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего доклинического исследования применения соединения ЛБК-149, глютабианца и пробукола при развитии нарушений сердечного ритма в условиях дислипидемий для повышения антиаритмической активности лидокаина

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Коряйкина, А В Изучение острой токсичности новокаинамида и лидокаина путем определения ЛДта в условиях моделирования нарушений углеводного и липидного обмена / А В Коряйкина, О В Артемьева, Г Ф Вдовина // Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных материалы XI межрегион науч-практ конф , 18окт 2004 г - Пенза, 2004 - С 270272

2 Коряйкина, А В Влияние ловастатина и синтетического антиоксиданта ЛБК-149 на некоторые аритмогенные факторы при моделировании хлорид-кальциевой аритмии в условиях экспериментального метаболического дисго-меостаза у крыс / А В Коряйкина, А В Зорькина // Актуальные проблемы регионального здравоохранения материалы Всерос науч -практ конф , 7- 8 окт 2004 г - Саранск, 2004 - С 229-231

3 Коряйкина, А В Анализ влияния соединения ЛБК-149, пробукола и глютабианца на течение ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на фоне экспериментальной холестериновой дислипидемии / А В Коряйкина, А В Зорькина, О В Артемьева // Медицинские проблемы жизнедеятельности организма в норме, патологии и эксперименте Экспериментальная медицина материалы X науч конф молодых ученых, аспирантов и студентов мед фак Мордов гос ун-та им H П Огарева - Саранск, 2005 - Вып 3 - С 42-45

4 Коряйкина, А В Роль перекисного окисления липидов при дислипиде-мии в аритмогенезе / А В Коряйкина, А В Зорькина, О В Артемьева // Человек, общество, лекарство Экспериментальная медицина материалы Всерос науч -практ конф , посвящ памяти проф Я В Костина - Саранск, 2005 - С 24-25

5 Коряйкина, А В Коррекция антиаритмической активности лидокаина на модели ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий в условиях нарушения липидного и углеводного обмена / А В Коряйкина // Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях материалы Всерос науч -практич конф , - М , 2006 - С 26

6 Артемьева, О В Исследование антиаритмической активности лидокаи-" на в условиях нарушения липидного и углеводного обмена при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий / О В Артемьева, А В Коряйкина, А В Зорькина // Эксперимент и клинич фармакология - 2007 - Т 70, № 1 - С 22-25 (поступила 06 09 06, принята к печати 02 10 06)

7 Зорькина, А В Изучение противоаритмической активности лидокаина в условиях корригированной аллоксановой гипергликемии на модели адреналиновой аритмии / А В Зорькина, О В Артемьева, А В Коряйкина // Изв высш учеб заведений Поволж регион и мед науки [Пенза] — 2007 - № 1 -С 14-19

8 Артемьева, О В Влияние соединения ЛБК-149 на антиаритмическую активность лидокаина при ранних окклюзионных и реперфузионных аритмиях в условиях моделирования нарушения липидного и углеводного обмена у крыс / О В Артемьева, А В Коряйкина, А В Зорькина // Бюл эксперимент биологии и медицины - 2007 -Т 143, № 3 - С 302-305

Подписано в печать 17 04 07 Объем 1,25 п л Тираж 100 экз Заказ № 775 Типография Издательства Мордовского университета 430000, г Саранск, ул Советская, 24

Нарушения сердечного ритма (НРС) и проводимости у больных с ишемической болезнью сердца (ИБС), а так же их лечение - это серьезная социальная, экономическая и, прежде всего, медицинская проблема настоящего времени. Ее актуальность обусловлена существованием различных форм аритмий, влиянием их на качество жизни и прогноз. Несмотря на значительный прогресс, достигнутый в лечении ИБС, коронарная болезнь составляет примерно 75-80% среди всех заболеваний, приводящих к внезапной смерти (Кулешова Э.В. и соавт., 2006).0сновной причиной, которой является фибрилляция желудочков (Бокарев И.Н., 1997; Дощицын В.Л., 1999; Podrid P.J., Myerburg R.J., 2005).

Современная кардиология располагает достаточно широким арсеналом антиаритмических препаратов (ААП), но их использование в клинике не всегда позволяет добиться желаемого результата. Лидокаин является препаратом выбора применительно к острому инфаркту миокарда, когда лечение показано из-за наличия преждевременных желудочковых комплексов, желудочковой тахикардии или фибрилляции желудочков (Оганов Р.Г., 1999; Мазур H.A., 2003; Верткин А.Л., Талибов О.Б., 2004). Однако его эффективность в устранении желудочковых аритмий при остром инфаркте миокарда в среднем составляет 61%; профилактика повторных приступов удается только в 32,5% случаев (Hayakawa Н et al., 2003).

Отсутствуют препараты, безусловно, эффективные при всех НРС (Шляхто Е. В. и соавт., 2002; Howlett J.G. et al. 2004). Кроме того, все ААП обладают аритмогенными эффектами и кардиодепрессивным действием (Каверина Н.В., Чичканов Г.Г., 2003; Метелица В.И., 2005). Встает вопрос о рациональности терапии, о соотношении «польза-риск» при назначении ААП (Голицин С.П., 2000). Эффективное и безопасное лечение больных с НРС остается нерешенной проблемой. Это связано с тем, что антиаритмическая терапия носит симптоматический характер и не воздействует на причинный фактор НРС.

В настоящее время известно, что причина ишемических желудочковых аритмий у больных с ИБС во многом обусловлена метаболическими нарушениями (Ибрагимова Е.И., 1995; Ланкин В.З., 2000). При прогрессировании атеросклероза, нарастании тяжести течения ИБС и усугублении миокардиальной ишемии важную роль в формировании электрической нестабильности миокарда и возникновении НРС играют нарушения липидного обмена и усиление свободно-радикального перекисного окисления липидов (ПОЛ) (Меерсон Ф.З. и соавт., 1984; Рехвиашвили М.В. и соавт., 2002; ТгасЪ С.С. & а1., 2001).

В связи с этим, не исключено, что оптимизация метаболизма кардиомиоцитов, находящихся в условиях гипоксии и образующих очаг аритмогенеза, может привести к изменению его электрофизиологических функций (Шляхто Е.В., 2006; ОгупЬе^ А, 1999).

Исходя из очевидной сложности проблемы, учитывая патофизиологические аспекты возникновения истинно ишемических аритмий, обусловленных каскадом нарушений метаболизма, дислипидемией и интенсификации ПОЛ встает вопрос о создании новых путей их лечения. Комплексный подход к применению препаратов с метаболическим, антиоксидантным и гиполипидемическим типом действия в сочетании с ААП для лечения НРС с целью повышения эффективности и снижения кардиотоксичности последних, является на современном этапе актуальной проблемой, особенно для пациентов с поражением коронарного русла, требующей дальнейшего исследования.

Работа является разделом комплексной программы исследований Мордовского государственного университета им. Н.П. Огарёва «Фармакологическая коррекция повреждений, возникающих при гипоксических, токсических и радиационных воздействиях». Номер государственной регистрации темы 01200004103.

Целью работы явилось экспериментальное исследование влияния пробукола, глютабианца и соединения ЛБК-149 на антиаритмическую активность лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена.

В соответствии с поставленной целью решались следующие задачи:

1. Изучение антиаритмической активности лидокаина в дозе 10 мг/кг при ранних окклюзионных, реперфузионных и адреналиновых аритмиях в условиях моделирования дислипидемий и аллоксановой гипергликемии.

2. Исследование влияния пробукола в дозе 20 мг/кг на антиаритмическую активность лидокаина в условиях моделирования аллоксан-холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипергликемии.

3.Изучение влияния глютабианца в дозе ЗЗмг/кг при ранних окклюзионных, реперфузионных и адреналиновых аритмиях на антиаритмическую активность лидокаина при моделировании дислипидемий.

4. Исследование влияния соединения ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг на антиаритмическую активность лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена.

Научная новизна. Впервые выявлено снижение антиаритмической активности лидокаина в условиях нарушения липидного и углеводного обмена.

Впервые исследовано влияние пробукола на противоаритмические свойства лидокаина при моделировании адреналиновых, ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на фоне нарушения липидного и углеводного обмена, показано, что антиаритмическая активность лидокаина повышается.

Впервые отмечено, что дополнительное применение глютабианца является резервом повышения противоаритмической эффективности лидокаина при моделировании адреналиновой аритмии на фоне аллоксановой гипергликемии.

Впервые показано, что предварительное курсовое введение соединения ЛБК-149 позволяет повысить антиаритмическую активность лидокаина при воспроизведении аритмий, вызванных введением адреналина на модели аллоксановой гипергликемии, а также острой ишемией миокарда и позволяет отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии.

Практическая ценность работы. Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием возможности повышения эффективности противоаритмической терапии и снижения побочных эффектов лидокаина при купировании аритмий в условиях нарушения липидного и углеводного обмена.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. В условиях аллоксановой гипергликемии противоаритмическая активность лидокаина снижается на модели адреналиновой аритмии, а также при моделировании ранних окклюзионных и реперфузионных аритмий на фоне нарушения липидного и углеводного обмена.

2. Пробукол повышает противоаритмическую активность лидокаина, что проявляется в снижении нарушений сердечного ритма и проводимости в ответ на введение адреналина на фоне аллоксановой гипрегликемии и при воспроизведении ранних окклюзионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии.

3. Дополнительное использование глютабианца повышает противоаритмическую активность лидокаина и предупреждает развитие нарушений проводимости на модели адреналиновой аритмии в условиях аллоксановой гипергликемии.

4. Лидокаин сохраняет достоверный противоаритмический эффект на фоне предварительного введения соединения ЛБК-149 при моделировании адреналиновой аритмии в условиях аллоксановой гипергликемии, а также достоверно снижает частоту развития нарушений сердечного ритма и предотвращает развитие атриовентрикулярных блокад при моделировании ранних окклюзионных аритмий, позволяет отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий на фоне сочетанных нарушений липидного и углеводного обмена.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации были доложены и обсуждены на XI межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные вопросы диагностики, лечения и реабилитации больных» (Пенза, 2002), на Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы регионального здравоохранения» (Саранск, 2004), на X научной конференции молодых ученных (Саранск, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Человек, общество, лекарство» (Саранск, 2005), на Всероссийской научно-практической конференции «Неотложные состояния при сердечно-сосудистых заболеваниях» (Москва, 2006).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 работ.

Структура и объем работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы, четырёх глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка используемой литературы. Текст изложен на 194 страницах, документирован 33 таблицами и иллюстрирован 45 рисунками. Список используемой литературы включает 223 источников, из них 143 отечественных авторов и 80 иностранных.

170 ВЫВОДЫ

1 .Антиаритмический эффект лидокаина снижается при моделировании адреналиновой аритмии в условиях аллоксановой гипергликемии и сохраняется на фоне холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемий

2. Противоаритмический эффект лидокаина при ранних окклюзионных и реперфузионных аритмиях на фоне всех использованных моделей нарушения липидного и углеводного обмена снижается. Острая токсичность лидокаина возрастает в условиях всех экспериментальных дислипидемий.

3. Пробу кол в дозе 20 мг/кг повышает противоаритмическую активность лидокаина при моделировании адреналиновой аритмии на фоне аллоксановой гипергликемии и при аритмиях, вызванных острой ишемией миокарда в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии; а также предупреждает развитие нарушений проводимости на модели адреналиновой аритмии в условиях холестериновой дислипидемии и увеличивает их частоту при окклюзии коронарной артерии на фоне аллоксановой гипергликемии .

4. Предварительное курсовое введение глютабианца в дозе 33 мг/кг снижает частоту возникновения ранних окклюзионных аритмий и предупреждает развитие нарушений проводимости, вызванных введением адреналина, в условиях холестериновой дислипидемии; повышает противоаритмическую эффективность лидокаина при воспроизведении адреналиновой аритмии на фоне аллоксановой гипергликемии.

5. Производное оксиникотиновой кислоты ЛБК-149 в дозе 25 мг/кг купирует развитие адреналиновой аритмии на моделях холестериновой и аллоксан-холестериновой дислипидемий; предупреждает развитие нарушений сердечного ритма и проводимости при острой ишемии миокарда в условиях холестериновой дислипидемии; потенцирует антиаритмическую активность лидокаина при введении адреналина на фоне аллоксановой гипергликемии и при ранних окклюзионных аритмиях, позволяет отсрочить начало возникновения реперфузионных аритмий в условиях аллоксан-холестериновой дислипидемии.

6. Пробукол, глютабианц и соединение ЛБК-149 на всех изученных в данной работе моделях дислипидемий проявляют гиполипидемическое и антиоксидантное действие. В условиях холестериновой дислипидемии и аллоксановой гипрегликемии глютабианц, соединение ЛБК-149 и пробукол оказывают более выраженный антиоксидантный эффект, чем на модели аллоксан-холестериновой дислипидемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕДАЦИИ

Полученные результаты являются экспериментальным обоснованием целесообразности дальнейшего доклинического исследования применения соединения ЛБК-149, глютабианца и пробукола при развитии нарушений сердечного ритма в условиях дислипидемий для повышения антиаритмической активности лидокаина.