Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия

Федотов, Иван Александрович

Диссертации по медицине → Токсикология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Федотов, Иван Александрович Санкт-Петербург 2009 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.20

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия

На правах рукописи

ФЕДОТОВ Иван Александрович

00345Э2ьа

ВЛИЯНИЕ КОМПЛЕКСОНОВ НА ТЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ СОЛЯМИ ТАЛЛИЯ

14.00.20 - токсикология 14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 д

Санкт-Петербург 2008

003459263

Работа выполнена в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова

Научные руководители:

доктор медицинских наук профессор кандидат медицинских наук

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук профессор доктор медицинских наук профессор

Сосюкин Анатолий Евгеньевич Верведа Алексей Борисович

Головко Александр Иванович Шуленин Сергей Николаевич

Ведущее учреждение: НИИЦ (МБЗ) ФГУ «ГосНИИИ ВМ Минобороны России»

Защита диссертации состоится «/^>>_^_2009 г. в ¿^часов на

заседании диссертационного совета Д 215.002.11 в Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (194044, г. Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, Д.6)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова

Автореферат разослан « 2008 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

Ищенко Борис Ионович

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы. В настоящее время таллий и его соединения все шире применяются в различных областях народного хозяйства. Основные направления использования соединений таллия: производство тяжелых жидкостей, оптических стекол и высокотемпературных сверхпроводников, в качестве родентицидов, инсектицидов и пестицидов [Kamerbeek, 1972; Repetto G. et al., 1998; Элленхорн Метью Дж., 2003].

Из многочисленных видов токсических поражений отравления таллием являются одними из наиболее сложных для диагностики видом отравления. Не следует также забывать, что широкое распространение и доступность соединений таллия в совокупности с особенностями клиники отравлений делает его весьма привлекательным и для использования с криминальными целями.

Несмотря на столь продолжительное пребывание в поле зрения токсикологии, поиски эффективных средств лечения таллиевых отравлений продолжаются, так как применение современных схем терапии при отравлениях тяжёлой и крайне тяжелой степени не дает гарантий выживания и полноценного восстановления после проведённого лечения [R.S. Hoffman et al., 1999].

Анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной печению отравлений солями тяжелых металлов, показал, что успешное и эффективное ускорение выведения солей тяжелых металлов из организма достигается с помощью химических средств - комплексонов, и чем в более ранние сроки поражения они применяются, тем лучший результат может быть достигнут [S.W. Bligh et al., 1992; R.S. Hoffman et al., 1999].

Однако, в связи с широким применением фармакологических средств, увеличивающих экскрецию тяжелых металлов из организма, в мировой медицинской литературе появилось много публикаций, посвященных серьёзным побочным эффектам терапии этими соединениями, связанными, в основном, с утяжелением клинических проявлений отравления на фоне возникающего перераспределения всосавшегося яда [S. Galvarn-Arzate et al., 2000; Щербак С.Г., 2002; Кузьмич В.Г., 2006].

Это обстоятельство, по мнению многих авторов, делает актуальным вопрос о выборе адекватных схем применения комплексообразователей в терапии острых отравлений солями таллия [D.M. Roxe et al., 1990; D. Mathieu et al., 1992; Кузьмич В.Г., 2006].

Опыт лечения в клинике военно-полевой терапии ВМедА в 2004 году группы военнослужащих, подвергшихся отравлению нитратом таллия, показал, что у пострадавших тяжелой и крайне тяжелой степени назначение D-пеницилламина (купренила) приводило к ухудшению общего состояния пациентов, в частности, усугублению психоневрологических расстройств. Недостаточная изученность вопроса о возможности минимизации нежелательных побочных эффектов комплексонотерапии отравлений солями таллия и обусловила актуальность настоящей работы, посвященной совершенствованию лечения больных с указанной патологией

Цель исследования: изучение клинических и токсикокинетических параметров течения острых тяжелых отравлений солями таллия и обоснование с учетом полученных данных клинической эффективности комплексонотерапии.

Задачи исследования:

1) изучить клиническую картину и токсикокинетические параметры у больных с острыми тяжелыми отравлениями солями таллия и влияние ком-плексонов на их течение;

2) исследовать в эксперименте на животных распределение таллия по органам и тканям и влияние на него лечения комплексонами;

3) осуществить экспериментальную оценку влияния солей таллия на выживаемость, изменения условно-рефлекторной деятельности, физической работоспособности лабораторных животных и модифицирующее действие различных комплексонов на эти показатели;

4) на основании полученных данных разработать эффективные подходы к применению комплексонов в токсикогенную фазу тяжелого отравления солями таллия.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тяжесть состояния пациентов с острыми отравлениями солями таллия определяется степенью выраженности токсической энцефалопатии и полиней-ропатии, токсической миокардиодистрофии, токсического пареза кишечника и мыгаечно-суставного болевого синдрома, которые коррелируют с содержанием токсиканта в биосредах.

2. Использование купренила у больных с отравлением солями таллия тяжелой и крайне тяжелой степени приводит к перераспределению яда в головной мозг, что утяжеляет течение интоксикации, проявляющееся ухудшением психоневрологического статуса пораженных.

3. Применение комплексонов при тяжелых отравлениях солями таллия улучшает выживаемость, показатели физической и умственной работоспособности организма лабораторных животных, однако назначение купренила приводит к ухудшению показателей поведенческих реакций и условнорефлектор-ной деятельности крыс в течение первых 3-4-х сут после начала терапии.

4. Оптимальными средствами комплексонотерапии тяжелых отравлений солями таллия являются цинкацин и ферроцин, что обусловлено их хорошей переносимостью, отсутствием признаков ухудшения клинической картины, перераспределения яда в головной мозг и высокой способностью уменьшать депонирование токсиканта в организме.

Научная новизна. Впервые проведено комплексное обследование и лечение однородной и репрезентативной группы лиц, отравленных солями таллия с применением комплексообразователей. Подробно изучено влияние комплексонов на клиническое течение отравлений и содержание яда в биосредах больных, показано, что применение купренила ухудшает психоневрологический статус пораженных, чего не наблюдается при использовании цинкацина и фер-роцина.

В условиях эксперимента проведена оценка воздействия комплексонов на перераспределение таллия в различных органах и тканях экспериментальных

животных. Установлено, что применение всех комплексонов существенно снижает накопление яда в органах депонирования, а купрснил вызывает значительное перераспределение таллия в головной мозг.

Продемонстрировано значительное улучшение показателей выживаемости, условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности животных с тяжелым отравлением солями таллия при использовании комплексонов ферроцина, цинкацина и купренила.

Впервые проведена сравнительная оценка эффективности применения комбинированных вариантов комплексонов в лечении острых отравлений солями таллия тяжёлой и крайне тяжёлой степени и обоснованы оптимальные подходы к ик применению.

Практическая значимость. Показана целесообразность применения комплексообразователей в токсикогенную фазу тяжелых отравлений солями таллия, особенно при невозможности проведения экстракорпоральных методов детоксикации.

Выявлены особенности перераспределения таллия по органам и тканям при лечении комцлексонами острых пероральных отравлений солями таллия тяжелой степени, что позволяет осуществлять выбор тактики лечения отравления в отсутствие соответствующего лабораторного сопровождения.

Проведенная на основании экспериментов сравнительная оценка эффективности различных схем лечения комплексонами отравлений солями таллия показала преимущество использования ферроцина с цинкацином над обычно применяемым комплексом ферроцина с купренилом ввиду отсутствия перераспределения токсиканта в головной мозг, которое ведет к выраженному ухудшению психоневрологического состояния отравленных.

Обоснованы оптимальные схемы использования комплексонов в системе комплексной терапии отравлений солями таллия тяжелой и крайне тяжелой степени.

Апробация и клиническая реализация. По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Основные материалы диссертации доложены на Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Российской Военно-медицинской академии «Актуальные проблемы клинической токсикологии» (СПб, 30-31 марта 1999), в материалах 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро 2003» (С-Пб, 10-12 сентября 2003 г.), в печатном виде изложены в Вестнике Российской Военно-медицинской академии 2008г..

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в работу кафедр и клиник Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова (военно-полевой терапии, центра экстракорпоральной детоксикации), Санкт-Петербургского межобластного центра лечения отравлений, кафедры общей и клинической токсикологии Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Результаты, полученные в исследовании, используются в материалах лекций и при проведении практических занятий на терапевтических и профилактических кафедрах Военно-медицинской академии им. С.М.Кирова, Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им. академика

И.П. Павлова, Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 190 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных клинических (1 глава) и экспериментальных исследований (1 глава), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 249 источников отечественных и зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования. В ходе выполнения настоящей работы обследованы лица, пораженные солями таллия, а также проведен эксперимент на биообъектах (лабораторных белых крысах-самцах). Нами рассматривался случай группового отравления солями талия 20 солдат срочной службы, проходивших обследование и лечение в клинике военно-полевой терапии в 2004 году.

Клиническая часть работы заключалась в анализе историй болезни солдат срочной службы с острым пероральным отравлением солями таллия, находившихся на лечении в клинике военно-полевой терапии ВМедА в 2004 году, со средним возрастом 19,5±1,4 лет (в диапазоне от 18 до 23 лет). Все обследуемые получили различную дозу токсиканта, установить которую не представлялось возможным, вследствие чего степень отравления устанавливалась на основе клинической картины и уровня таллия в крови пациентов. Общее количество отравленных составило 20 человек. Пострадавших лёгкой степени тяжести было 5 человек, средней - 5, тяжёлой - 6, крайне тяжелой - 4. В рассмотрение принимались пораженные тяжелой и крайне тяжелой степеней. Тяжесть состояния больных определялась исключительно интоксикацией таллием, так как до момента отравления все солдаты были здоровыми. Пострадавшие были госпитализированы в клинику военно-полевой терапии Военно-медицинской академии на 13-14 сут с момента отравления. Группой контроля стали 44 военнослужащих срочной службы части, в которой произошло отравление. Средний возраст в группе составил 19±0,9 лет (в диапазоне от 18 до 21 года).

Наряду с опросом больных (сбор жалоб, анамнеза жизни и профессиональной деятельности, основного и сопутствующих заболеваний), проведением физикального обследования, осуществляли лабораторно-инструментальные исследования, которые включали: общеклинические анализы крови и мочи по стандартным методикам; биохимические исследования (определение щелочной фосфатазы, аспартат- и аланинаминотрансфераз, лактатдегидрогеназы и фракций, креатинфосфокиназы и фракций, общего, прямого и непрямого билирубина, альбумина, холестерина, фракций липопротеидов, триглицеридов, креати-нина, мочевины, остаточного азота, глутамилтранспептидазы, общего белка и фракций, железа, хлора, калия, кальция, магния, натрия, фосфора, калия и натрия эритроцитов, мочевой кислоты, глюкозы, осадочных проб, сиаловых кислот, холинэстеразы, трипсина, ингибитора трипсина, липазы, амилазы, показа-

тслей гемостаза - времени кровотечения, ретракции сгустка, времени свертывания крови, времени рекальцификации плазмы, протромбинового индекса, фибриногена, толерантности к гепарину и фибринолитической активности плазмы); электроэнцефалографию по стандартной методике с использованием международной системы отведений на электроэнцефалографе «Телепат 4»; электрокардиографию с проведением (по показаниям) функциональных и медикаментозных проб; ультразвуковое исследование сердца, магистральных сосудов и органов брюшной полости, щитовидной железы; фиброэзофагогастродуоденоскопию (аппарат GIF-Q20 "Olimpus").

Оценку содержания таллия в биосредах организма пострадавших проводили на приборе "Plasma Quad" методом масс-спектрометрического анализа с участием физика-аналитика Шульпякова И.О. на базе лаборатории "ВА Ин-сталт". Порог обнаружения элементарного таллия в растворе с помощью данного метода - 0,01 мкг/л.

Лечение больных, пораженных солями таллия. Оказание помощи отравленным солями талия пациентам складывалось из проведения антидотной терапии, детоксикационных мероприятий (неинвазивная эфферентная терапия в виде энтеросорбции и форсированного диуреза, применение методов экстракорпоральной детоксикации) и симптоматической терапии. Антидотная терапия проводилась препаратом «Берлинской лазури» - железа (III) гексациана-феррат (II) - в дозе 50 мг/кг массы тела через зонд дважды в сутки с момента поступления в течение 4 недель, артамином (D-пеницилламин) по 250 мг 2 раза в сутки в течении 10 дней, через рот. Раствор панангина либо K-Mg-аспарагината для конкурентного вытеснения ионов таллия из клеток в дозе 20 мл/сут вводился внутривенно капельно в течении 5 недель. Энтеросорбционная терапия проводилась путём приема через рот водяной суспензии активированного угля либо ваулена по 10 г в сутки, разделённого на 2 приёма в течение 30 дней. Методы экстракорпоральной детоксикации применялись в лечении отравленных тяжёлой и средней степени тяжести пока не добивались снижения содержания таллия в крови до уровня менее 10 мкг/л. В остальном, пострадавшие тяжёлой и крайне тяжелой степеней тяжести получали ту же терапию, что и отравленные лёгкой и средней степени тяжести, которая проводилась параллельно с проведением сеансов экстракорпоральной детоксикации в начале лечения. Для проведения сеансов эфферентной терапии методом гемодиализа (ГД) использовались аппараты AK-90s (Gambro) с массообменньши устройствами типа F-7 (Fresenius), СОВЕ или МСА-160 при скорости кровотока 200 мл/мин, объёме ультрафильтрации 4,б±0,5 л, и её скорости 0,08 мл/ч. Сосудистый доступ осуществлялся при помощи катетеризации бедренных и/или подключичных вен. Антикоагулятная терапия - общая (15 000 ЕД гепарина). Проведение сеанса ГД, совмещённого с гемосорбцией (ГДГС), предполагало такую же скорость кровотока и объём ультрафильтрации, с установкой в конце сеанса ГД после диализатора в контур гемосорбционной колонки (объём массообмен-ника 450 смЗ) на сорбентах типа СКН-2М или ФАС. Длительность перфузии через колонку при этом составляла 45-55 минут, а её объём - 10±1,0 л. Гемо-диафильтрация (ГДФ) выполнялась также на аппаратах AK-90s (Gambro) и массообменньши устройствами типа F-60 (Fresenius), при скорости кровотока 200

мл/мин и среднем объёме ультрафильтрации 12,75±1,9 л. Критерием прекращения проведения детоксикационкой терапии служило снижение уровня таллия в биосредах пострадавших до порога обнаружения или до среднестатистического уровня содержания таллия в биосредах для Северо-Западного региона.

Помимо детоксикационной и патогенетической терапии больные получали симптоматическую терапию: спазмолитики, антибиотики, для купирования болевого синдрома - НПВС, в одном случае потребовалось применение наркотических анальгетиков (промедол), спазмолитики, антибиотики. Симптоматическая терапия проводилась до купирования клинической симптоматики со стороны наиболее пострадавших органов в соматогеннной фазе отравления.

Объем и планирование исследований в эксперименте. Экспериментальная часть работы проведена на 320 белых беспородных крысах-самцах возрастом около года с массой тела от 280 до 340 г на момент начала эксперимента. Отбор и подготовка животных осуществлялась в соответствии с требованиями "Санитарных правил по устройству оборудованию и содержанию биологических клиник (вивариев)" и методиками медико - биологических исследований. Содержание и использование мелких лабораторных животных соответствовало всем правилам, принятым в ВМедА, рекомендациям национального совета по исследованиям, национальным законам.

Было выделено несколько групп лабораторных животных с двумя схемами лечения комплексонами: К1 (ферроцин+купренил), К2 (ферро-цин+цинкацин) и группа контроля - без лечения (БЛ). Схема лечения К1 была аналогична использованной в клинике у отравленных солями таллия, а во второй схеме использование цинкацина было обосновано его способностью связывать трансурановые элементы и другие редкоземельные металлы при отсутствии выраженных побочных эффектов, характерных для хелатообразующих соединений.

Группы животных, отобранные для изучения всех вариантов токсического воздействия солей таллия как без лечения, так и при применении различных схем терапии комплексонами, формировали в отдельные серии для оценки условно-рефлекторной деятельности, физической работоспособности, гематологических показателей. У всех экспериментальных животных проводили оценку динамики массы тела, температуры тела как интегральных показателей функционального состояния, а также оценивали их выживаемость.

Первоочередной задачей проведения эксперимента на лабораторных животных являлось определение уровня ЛД50 отравления солями талия молодых беспородных крыс-самцов. Общее количество использованных крыс на данном этапе эксперимента составило 60 животных.

Раствор приготавливали после смешивания химического сульфата таллия и радиоактивного Т12<м, служившего в качестве радиационной метки для определения уровня таллия в экскрементах и органах и тканях, в стерильном физиологическом растворе.

Пероральное отравление солями таллия моделировали путем интраэзофа-геального введения с помощью шприца, снабженного Б-образно изогнутой иглой с напаянной на срез оливой, 2% раствора сульфата таллия в объеме 0,1 мл/мг массы тела молодых белых беспородных крыс-самцов. Затравку живот-

ных проводили натощак. Определение ЛД50 проводили методом пробитов (А.О. Лойт, 1996). Полученная ЛД5о составила 1б,5±3,37 мг/кг.

На основании полученных результатов была выбрана схема моделирования отравления тяжелой и крайне тяжелой степеней путем затравки лабораторных животных в дозе 2ЛД50.

Особенности функционирования организма мелких лабораторных животных и сроков развития острых поражений определили общую продолжительность обследования - 1 месяц. Учитывая значительную гибель в опытных группах, отмечавшуюся в первые 6-7 дней наблюдения, данный срок явился максимальным для обследования по методикам, оценивающим физическую работоспособность и условно-рефлекторную деятельность животных.

Выбор отдельных сроков обследования по большинству методик - 1, 3, 7, 15 и 30 сут обусловлен патогенезом токсического поражения организма солями таллия с учетом видовых особенностей животных, так как изменения, наблюдаемые в течение первых 7-и дней после воздействия, имели значительную амплитуду колебаний, тогда как изменения в позднем периоде носили достаточно стойкий характер. Три раза в неделю проводили тренировку животных по методикам, требующим выработки навыка.

Забой экспериментальных животных проводили на 1-е, 3-й, 7-е и 30-е сут после начала лечения комплексонами с целью наблюдения динамики гематологических и морфологических изменений в организме лабораторных животных, а также перераспределения токсиканта по органам и тканям. Также проводили оценку содержания таллия в органах и тканях павших крыс.

Радиометрическое обеспечение эксперимента.

Радиометрическое обеспечение эксперимента заключалось в оценке распределения Т1 по органам на разное время после затравки солями таллия у пораженных животных. Исходным материалом являлись данные по токсикологии таллия, указанные В.А. Баженовым и др. (Баженов В.А. и др., 1990).

В качестве оптимального варианта оценки распределения таллия по органам как химического агента был выбран способ радиоактивной метки, который заключался во внесении в токсическое вещество (сульфат таллия) образцового раствора TI204. Химические свойства изотопов таллия, как известно, абсолютно одинаковы (Голубев Б.П., 1986). Катионы стабильного Т1203 (29,5%), Т1205(7О,5%) и радиоактивного Т1204 одинаково участвуют в химических процессах организма. Оценку содержания введенного токсического вещества в органах лабораторных животных проводили по методике отношения количества

?03 205

стабильного вещества (основной элемент воздействия - Tl~ +Т1 ) и радиоактивного Т1204, как репера, который по химическим свойствам аналогичен основному элементу воздействия. Активность препарата оценивали радиометрическим методом с помощью комплексов КРК-1 (корабельный радиометрический комплекс), РУБ-1 (радиометрическая установка бетта) и спектрометрического комплекса «ПРОГРЕСС» НПО «ДОЗА». Все радиоактивные препараты после измерений утилизировались как радиоактивные отходы.

Математико-статистический анализ результатов осуществляли путем оценки параметров распределения первичных данных, рассчитывали среднее арифметическое значение (X), среднее квадратическое отклонение отдельных

наблюдений (So) и ошибку среднего арифметического (Sx). Затем проводили углубленный анализ полученных результатов с помощью пакета программ обеспечения Microsoft Office 2000 (Excel). Статистическую обработку результатов проводили с использованием системы статистических пакетов Statistica 8.0 и SPSS 13.0. Оценку достоверности внутригрупповых различий в различных точках исследования проводили методом One-Way ANOVA с использованием критерия Dunnet's ТЗ для неравных выборок. Межгрупповое парное сравнение в эквивалентных точках исследования проводили при помощи критерия Мапп-Witney.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Клинические проявления острых пероральных отравлений солями таллия тяжёлой и крайне тяжелой степени. Клиническая картина отравления солями Т1 тяжёлой степени в основном характеризовалась ранним появлением первых симптомов отравления (на 1-2 сут от момента приёма яда), с полным формированием всего симптомокомплекса интоксикации на 8-9 сут практически у всех пострадавших. В клинической картине отравления тяжёлой степени доминировали проявления токсической энцефалопатии, поражение сердечнососудистой системы в виде миокардиодистрофии (с нарушением процессов ре-поляризации, преходящими ишемичесютми изменениями миокарда, тахикардией), гипертензия и выраженный болевой синдром (мышечные болями в спине, животе, нижних конечностях) с парестезией кожи медиальной поверхности бедер и голеней, проявления гастроинтестинального синдрома и тотальная алло-пеция.

Клиническая картина отравления солями таллия крайне тяжёлой степени в целом была сходна с таковой у тяжело отравленных, однако у пострадавших этой группы отмечалось еще более раннее появление признаков интоксикации (к концу первых суток) и большая их выраженность у всех пораженных. Такое развитие симптомов отравления приводило к возникновению жизнеугрожаю-щих состояний в виде выраженной анемии, комы, тетрабульбарного пареза, угнетения дыхания и сердечной деятельности.

В обеих исследуемых группах больных применение D-пеницилламина (купренила) вызывало резкое ухудшение психоневрологического статуса пациентов, нарастание признаков энцефалопатии, которые постепенно прогрессировали на фоне продолжающегося лечения хелатообразующими комплексами. Наблюдавшееся ухудшение течения отравлений тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести вызвало необходимость отмены купренила, после чего появившиеся симптомы постепенно (в течение 2-3 сут после отмены препарата) нивелировались.

Клинико-лабораторные показатели при острых пероральных отравлениях солями таллия тяжелой и крайне тяжелой степени. При обследовании соматического статуса отравленных солями таллия тяжелой и крайне тяжелой степени выявлен ряд симптомов, свидетельствующих о токсическом поражении внутренних органов, что укладывается в представление о цитотоксиче-ском механизме действия таллия. Для оценки тяжести поражения внутренних

органов и системы гомеостаза у пострадавших при поступлении проводили клинические анализы крови, мочи, ряд биохимических исследований сыворотки крови, определялся газово-электролитный состав и показатели свёртывающей системы крови. Это позволило выявить изменения следующих лабораторных показателей, характерных для полиорганного поражения и соответствовавших степени тяжести интоксикации:

- поражение системы крови (анемия, анизоцитоз, пойкилоцитоз, полихрома-зия, токсическая зернистость нейтрофилов, сниженная осмотическая стон-кость клеток крови);

- поражение почек (снижение относительной плотности мочи, кристаллурия, протеинурия, азотемия);

- поражение печени (цитолиз, снижение пластической функции печени);

- поражение нервной ткани (аутоантитела к антигенам нервной ткани);

- поражение сердечно-сосудистой системы (повышение активности ACT);

- нарушения электролитного баланса (стойкая гипокалисмия).

Результаты инструментальных исследовании. Клинические признаки поражения внутренних органов при отравлении солями таллия подтверждались не только лабораторными методами диагностики, но и результатами инструментальных исследований. Методы инструментальных исследований, использованные в работе, выбирались на основании клинической картины отравления и включали ЭКГ, суточное мониторирование сердечного ритма по Холтеру (ХМ), ЭХО-КГ, ФЭГДС, ЭЭГ, ультразвуковую доплерографию (УЗДГ) сосудов головного мозга и шеи, ЭНМГ, магнитнорезонасную томмрафию (МРТ) головы. Результаты инструментальных методов обследования подтверждают клинические и лабораторные данные о наличии у пострадавших полиорганных изменений:

- слизистой желудочно-кишечного тракта (эрозивко-геморрагический гастро-дуоденит при ФЭГДС, подтверждённый данными микроскопии биоптатов):

- печени (увеличение размеров печени при УЗИ органов брюшной полости);

- щитовидной железы (увеличение размеров, неоднородность структуры при УЗИ);

- нервной ткани (замедление проведения нервногэ импульса при ЭНМГ, изменения при ЭЭГ, нейрогенная офтачьмопатия);

- сердечно-сосудистой системы (нарушения реполяризации и преходящей ишемии на ЭКГ, экстрасистолия при ХМ, выраженной диастолической дисфункции на Эхо-КГ, гиперкинетический тип кровотока с повышением индексов резистивности сосудов головы при УЗДГ);

- придатков кожи (утолщение в прикорневой зоне волос при микроскопии).

Влияние комплексообразователей на элиминацию таллия естественными путями. Для усиления выведения таллия естественными путями и уменьшения его реакционной способности в крови использовали хелатообра-зующие препараты антидотного ряда: О-пеницилламин (связывающий ионы таллия в крови и увеличивающий его экскрецию с мочой) и ферроцин (не всасывающийся в ЖКТ и увеличивающий элиминацию таллия с калом).

Через 3-е сут после назначения купренила (Б-пеницилламина) содержание таллия в моче отравленных увеличилось с 2429,34 мкг/л до 3478,72 мкг/л (р<0,05), что косвенно свидетельствовало об ускорении элиминации яда из организма (рис.1). Однако, в результате назначения купренила наблюдалось резкое ухудшение состояния пострадавших тяжелой и крайне тяжелой степени тяжести в виде дестабилизации их психического и неврологического статуса, что потребовано отмены препарата.

4500

1 4000 ^ 3500 3000 2500 2000 1500

Н к

1000

* 500

5 0 ¡4

-----------

/Л

при поступлении в ОРИТ ВПТ

на 3-е сут после начала лечения купренилом

Рисунок 1. Концентрация таллия в моче отравленных солями таллия, * - достоверные отличия между группами, (р<0,05).

Применение ферроцина способствовало ускорению выведения таллия из организма, о чем свидетельствовало увеличение содержания яда в фекальных массах (рис. 2). В дальнейшем, в результате удаления наибольшего количества яда в первые дни лечения, наблюдалось постепенное снижение содержания таллия в кале, достигая к 50-м сут диапазона концентраций таллия в фекалиях у лиц контрольной группы. При этом в каждой последующей точке исследования содержание таллия в экскрементах пострадавших было достоверно ниже предыдущих показателей. Таким образом, применение ферроцина значительно увеличивало элиминацию таллия из организма пострадавших, а полученные данные свидетельствуют о необходимости длительного назначения антидотов при острых пероральных отравлениях солями тяжелых металлов.

Время от момента отравления, сут

Рисунок 3.9. Концентрация таллия в кале отравленных солями таллия на фоне терапии берлинской лазурью, X ± ms, * - достоверные отличия внутри группы в сравнении с предыдущими значениями, р<0,05.

Характеристика течения острых псроральиых отравлений солями таллия у лабораторных животных. В ходе выполненной работы проводили пероральную затравку лабораторных животных раствором сульфата таллия в дозе 2ЛД50, что соответствовало тяжелой степени отравления. Первые симптомы отравления развивались уже к концу первых суток после затравки. У животных отмечалось уменьшение потребления пищи и воды, развивались вялость и снижение двигательной активности, крысы забивались в угол одной кучкой, слабо реагируя на внешние раздражители (направленный свет, стук по клетке, выдача пищи и другие). На 2-3-и сут после отравления у экспериментальных животных появлялась выраженная немотивированная агрессивность по отношению к сородичам внутри своей группы, животные начинали драться, кусаться с нанесением открытых травм и повреждений. Отмечались редкие случаи каннибализма, когда животные загрызали подранка с выеданием его внутренних органов. В этот же период выявлялись признаки развития точечной аллопеции, переходящей в очаговую форму на 3-4-е сут после затравки. Кроме того, начиная со вторых суток после отравления, стали отмечаться косвенные признаки токсического поражения ЖКТ в виде уменьшения количества экскрементов в исследуемых группах животных. О нарушении моторно-эвакуаторной функции желудочно-кишечного тракта свидетельствовало скопление болюсов животных преимущественно в верхних отделах ЖКТ, выявлявшееся при вскрытии павших животных. Таким образом, наблюдавшиеся клинические проявления отравления сульфатом таллия лабораторных животных были в целом сходны с таковыми у больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью отравления и характеризовались типичными для отравления солями таллия симптомами - развитием гиподинамии и гипотрофии, нарушением моторики ЖКТ и психического статуса животных (появление агрессии), аллопеции.

Влияние комплсксонов на течение острых пероральных отравлений солями таллия тяжелой степени у лабораторных животных. Как и в группе животных без лечения, первые симптомы отравления таллием у крыс с применением комплексонов развивались к концу первых суток после затравки. Интоксикация таллием характеризовалась уменьшением потребления пищи и воды, снижением двигательной активности, слабой реакцией на внешние раздражители. На 3-й сут после отравления в группе животных со схемой лечения ку-пренил+ферроцин появились беспокойство в поведении, выраженная агрессивность по отношению как к сородичам внутри своей группы, так и к лаборантам. Крысы начинали драться, кусаться с нанесением открытых травм и повреждений, переставали даваться в руки лаборантам. Вышеперечисленные изменения носили гораздо более выраженный характер, чем в группе животных без лечения. Подобных клинических изменений в поведении животных со схемой лечения цинкацин+ферроцин выявлено не было. Крысы вели более спокойный образ жизни, без признаков агрессии. Признаки развития аллопеции у животных после отравления сульфатом таллия в обеих группах лечения развивались несколько позже (на 4-5-е сут после затравки), чем в группе без лечения, и носили точечный характер. Косвенные признаки токсического поражения ЖКТ в виде снижения потребления пищи и воды, уменьшения количества экскрементов наблюдались во всех опытных группах, однако, начиная с 5-6-х сут после отрав-

ления, отмечалось улучшение аппетита у затравленных животных и увеличение количества экскрементов, чего не происходило в группах животных без лечения.

Как известно, наиболее общим показателем, интегрально отражающим состояние организма, является выживаемость. Анализ выживаемости лабораторных животных, подвергшихся остро-эффективному отравлению сульфатом таллия (рис.3), свидетельствовал о том, что, выживаемость животных в обеих группах лечения была выше, чем в контрольной группе. Группы лечения К1 и К2 по показателю выживаемости животных при отравлении солями таллия между собой не отличались.

фон сут 1

-БЛ

Срок наблюдения —» — К1

П П П:

10 13 15 - К2

Рисунок 3. Влияние комплексонов на выживаемость животных при отравлении солями таллия (п=24), f - достоверные отличия с группой лечения К1, р<0,05; { - достоверные отличия с группой лечения К2, р<0,05.

Изменение распределения таллия в органах и тканях лабораторных животных при использовании комплексонов. В ходе проведенного эксперимента было определено среднесуточное содержание таллия в крови затравленных животных (рис. 4). В группах экспериментальных животных с применением комплексонов наибольшее содержание таллия в крови наблюдалось у крыс со схемой лечения ферроцин+цинкацин и составило 0,106±0,005 отн. ед./сут, что было выше аналогичных показателей в контрольной группе - 0,093±0,007 отн. ед./сут (р<0,05). Таким образом, полученные результаты среднесуточного содержания таллия в крови затравленных групп животных свидетельствовали о том, что комплексообразователи связывают поступающий из органов в кровь

свободный таллий. При этом цинкацин обладал лучшей хелатообразующей способностью в отношении таллия, чем купренил.

0,12

4 0,08

§ и 0,06

!Н 5

В С?

& § 0,04

0,02

Рис. 4. Среднесуточное содержание таллия в крови лабораторных животных при отравлении тяжелой степени, отн. ед./сут; * - достоверные различия с группой животных без лечения, р<0,05.

Особый интерес представляло влияние хелатообразующих препаратов на распределение таллия в жизненно важных органах - головном мозге, печени, почках. Следует отметить, что особенностью влияния терапии комплексонами купренил+ферроцин на перераспределение таллия по органам являлось увеличение содержания яда в головном мозге с 0,0045±0,0008 мг/г органа до 0,0610±0,0075 мг/г органа на 3-й сут после отравления с последующим снижением его концентрации к 7-м сут до 0,0040±0,0010 мг/г органа (р<0,05). Повышение более чем в 12 раз содержания таллия в головном мозге при лечении ку-пренилом на 3-й сут после отравления по сравнению с предыдущими сутками наблюдения (р<0,05) совпадало с наблюдавшимся в этот же период ухудшением клинической картины и поведенческих реакций лабораторных живот-ных.Кроме того, содержание Т1 в головном мозге на 3-й сут после отравления (0,0610±0,0075 мг/г органа) было выше значений в группах БЛ и К2, где оно составляло 0,0071±0,0014 мг/г органа и 0,0020±0,0002 мг/г органа, соответственно, а в группе лечения К2 достоверно ниже, чем в группе контроля (р<0,05).

Представляло интерес распределение таллия и в других жизненно важных органах, через которые шло основное выделение токсиканта, - почки и печень - где наблюдался двухфазный характер накопления яда (рис. 6,7).

0,07 ------

0,06

я 0,05

0,04

0,03

0,02

0,01

Группа БЛ Группа К1 Группа К2

Группы исследования

□ 1 сута О 3 сут! □ 7 сут

Рис. 5. Влияние комплексонов на содержание таллия в головном мозге крыс при отравлении тяжелой степени (п=24), * -достоверные отличия с предыдущими значениями, р<0,05; 1' - достоверные отличия с группой лечения К1, р<0,05; £ - достоверные отличия с группой лечения К2, р<0,05.

-г* 1-*

гГ - 1 —

Группа БЛ Группа К1 Группа К2

Группы исследования

И 1 сут Н 3 сут □ 7 суг

Рис. 6. Влияние комплексонов на содержание таллия в почках крыс при отравлении тяжелой степени (п=24), * - достоверные отличия с предыдущими значениями, р<0,05; 1' - достоверные отличия с группой лечения К1, р<0,05; { - достоверные отличия с группой лечения К2, р<0,05.

0,007 0,006 0,005 0,004 0,003 0,002 0,001 0

¡-I

В га К а, <и Ч О

Группа БЛ Группа К1 Группа К2

Группы исследования

□ 1 сут Ш 3 сут □ 7 сут

Рис. 7. Влияние комплексонов на содержание таллия в печени крыс при отравлении тяжелой степени (п=24), * - достоверные отличия с предыдущими значениями, р<0,05; 1" - достоверные отличия с группой лечения К1, р<0,05; | - достоверные отличия с группой лечения К2, р<0,05.

Кроме того, применяемые комплексоны обладали определенными особенностями в отношении элиминации таллия из организма пораженных животных, что, по-видимому, было связано с фармакокинетикой использованных препаратов. Так, основным путем удаления таллия из организма животных при применении купренила являлись почки, а при применении цинкацина - печень, что характеризовалось повышением яда в этих органах на 3-й сут после напала лечения.

Влияние комплексонов на выведение таллия с калом и мочой у лабораторных животных. При анализе выделения таллия в группах с лечением комплексонами (рис. 8, 9) было отмечено, что степень экскреции токсиканта была практически в два раза ниже таковой в группе БЛ (р<0,05), что вероятнее всего говорит о задержке связанного комплексонами таллия в циркулирующей крови. При сравнении групп животных с разными схемами лечения комплексонами обратило на себя внимание то, что в группе лечения К1 основное выделение токсического вещества происходило через почки, тогда как в группе лечения К2 - через ЖКТ и почки приблизительно в равной степени. При этом в группе лечения цинкацином и ферроцином выделение таллия с калом было более чем в 2,5 раза выше такового в группе лечения ферроцин+купрешш (р<0,05), тогда как экскреция токсиканта с мочой была практически на одинаковом уровне.

0,120

5 0,100

н 0,080 0)

5 о.обо

та *

ф 0,040 Ч

О 0,020

0,000

1 23456789 10 11

сутки

Г-------1

| - * " кал ■ моча \

Рис. 8. Выделение таллия в группе лечения купренил+ферроцин (п=24), * - достоверные отличия с предыдущими значениями, р<0,05.

0,080

^ 0,070

0,060

0> 0,050 з:

И 0,040 0,030

Л)

се 0,020 О 0,010 0,000

Рис. 9. Выделение таллия в группе лечения цинкацин+ферроцин (п=24), * - достоверные отличия с предыдущими значениями, р<0,05.

Изменение показателей функционального состояния экспериментальных животных при отравлении солями таллия тяжелой степени под влиянием комплексонов. Общая тенденция изменений при отравлении солями таллия заключалась в значительном его влиянии на функциональное состояние организма подопытных животных во всем периоде наблюдения - имели место ухудшения функции ЦНС, поведенческих реакций, условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности животных.

Так, анализ спонтанной двигательной активности в поведенческой методике «открытое ноле» показал наибольшую реактивность и возбудимость крыс в группе без лечения по сравнению с фоновыми значениями внутри своей группы, что сопровождалось нарушением психологического климата и развитием агрессии друг к другу между особями, живущими в одной клетке. Кроме того, тяжелые отравления солями таллия достоверно снижали показатели условно-рефлекторной деятельности и физической работоспособности крыс.

Применение комплексонов при этом оказывало значимое влияние на сохранение показателей спонтанной двигательной активности и условно-рефлекторной деятельности животных, способствовало сохранению физической работоспособности после острого перорального отравления солями таллия тяжелой степени.

Особое внимание обращало увеличение более чем в 2 раза количества совершаемых ошибок в ПЧК у крыс со схемой лечения купренил+ферроцин в первые 3-4 сут после затравки, что совпадало по времени с выявленным ранее фактом перераспределения таллия в головной мозг, которое могло усиливать токсическое воздействие токсиканта на ЦНС, тем самым, снижая показатели поведенческих реакций и условно-рефлекторной деятельности животных.

123456789 10 11 сутки

* - кал ■ моча }

Таким образом, в ходе проведенного эксперимента, было установлено, что применение комплексонов при острых отравлениях солями таллия тяжелой и крайне тяжелой степени показано и оправдано. Однако вопрос подбора наиболее адекватных и эффективных комплексообразующих препаратов для лечения отравлений солями таллия остается открытым. В результате сравнения двух схем лечения тяжелых таллиевых интоксикаций в ходе проведенной работы установлен неоднозначный клинический эффект применения комбинации купре-нила с ферроцином, по сравнению со схемой лечения цинкацина с ферроцином, который, безусловно, имел ряд значимых преимуществ перед первой схемой лечения. При этом, более эффективной схемой антидотной терапии тяжелых отравлений таллием представляется сочетанное применение хелатообразующих препаратов и методов экстракорпоральной детоксикации, которые в свою очередь имеют наибольший эффект при их комбинированном использовании (преимущество имеют комбинированные сорбционно-диализпые методы).

ВЫВОДЫ

1. Выраженность клинических проявлений интоксикации таллием определяется его концентрацией в крови пораженных. При содержании таллия в крови на уровне 100-500 мкг/л у больных отмечается угнетение сознания до уровня сомноленции, нарастание болевого синдрома, появление нарушений ритма и проводимости, зон ишемии левого желудочка сердца, усиление выраженности эрозивного гастродуоденита. При концентрации таллия в крови выше 500 мкг/л наблюдаются угнетение сознания до комы I степени, псевдобуль-барный тетрапарез, поражение черепных нервов и генерализованный болевой синдром, развитие диастолической дисфункции, эрозивно-геморрагический га-стродуоденит.

2. Применение основного антидота при тяжелых и крайне тяжелых отравлениях солями таллия купренила сопровождается развитием (как правило, на 3-4-е сут после начала лечения) ухудшения психоневрологического статуса пораженных, что явилось причиной отмены препарата в 100% случаев.

3. Острое введение экспериментальным животным солей таллия в дозе 2ЛД50 сопровождалось гибелью 95% крыс, ухудшением условно-рефлекторной деятельности (повышение количества допускаемых ошибок до 40%), изменением поведенческих реакций (увеличение показателя «двигательной активности» в 2 раза) и снижением физической работоспособности (до 45% в 4-е сут и 70% на 7-е сут). Применение комплексонов способствовало сохранению данных показателей на уровне фоновых значений, за исключением 1,5-кратного увеличения количества совершаемых ошибок у крыс до 4 сут после начала лечения ку-пренилом.

4. Применение комплексонов способствовало существенному увеличению выживаемости подопытных животных (на 40-45% по сравнению с группой контроля).

5. Изученные комплексоны оказывали существенное влияние на токси-кокинетику яда в организме животных - наблюдалось снижение депонирования таллия в скелете и селезенке, а также увеличение выделения токсиканта при

использовании купренила и ферроцина преимущественно с мочой, при назначении цинкацина и ферроцина - с калом и мочой в равной степени. Наиболее выраженное влияние на увеличение содержания таллия в крови оказывало применение цинкацина и ферроцина. В то же время лечение купренилом и ферроцином способствовало увеличению содержания таллия в головном мозге на 3-й сут после начала лечения в 15 раз по сравнению с остальными сутками наблюдения и в 10 раз по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало о перераспределении токсиканта в головной мозг на фоне лечения купренилом и ферроцином.

6. Применение схемы лечения комплексонами цинкацином и ферроцином при отравлениях таллием тяжелой степени имело ряд значимых преимуществ по сравнению со схемой лечения купренилом с ферроцином в виде отсутствия ухудшения психоневрологического статуса и перераспределения токсиканта в головной мозг.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении пораженных солями таллия в первую очередь необходимо выделить больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью отравления, т.к. объем лечебных мероприятий в данных группах будет гораздо шире, чем в группах с более легкой степенью поражения. Эти мероприятия должны быть направлены в первую очередь на инактивацию токсиканта в организме пораженных и ускорение его удаления через естественные пути выведения, где наибольшее Значение имеют комплексообразующие препараты. Наряду с базисной терапией, у больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью отравления показано применение комплекса экстракорпоральных методов деток-сикации на фоне приема комплексообразователей.

2. В схеме лечения таллиевых интоксикаций комплексообразующими препаратами рекомендуется заменить D-пеницилламин на аналогичный хела-тирующий агент, но без эффекта перераспределения токсиканта в головной мозг на фоне его применения. Одним из вариантов такой схемы может быть комбинированное использование цинкацина и ферроцина в связи с лучшей переносимостью и отсутствием признаков ухудшения клинической картины.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Выраженность мутагенного воздействия в зависимости от степени тяжести острого перорального отравления солями таллия: материалы 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро 2003» (СПб, 10-12 сентября 2003 г.) / С.Г. Щербак, Н.В. Воробьев, В.Г. Кузьмич, A.M. Сарана, И.А. Федотов, Т.В. Харченко // СПб., 2003. - С. 200.

2. Оценка эффективности использования комплексонов при лечении отравлений солями тяжелых металлов / И.А. Федотов, А.Е. Сосюкин, А.Б. Вер-веда, В.Г. Кузьмич // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. Приложение. - 2008. - №1(21) - с.153-157.

3. Случай отравления солями таллия легкой степени тяжести: актуальные вопросы военно-полевой терапии - Теоретические и прикладные проблемы клинической токсикологии - Материалы Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Российской Военно-медицинской академии (С-Пб, 30-31 марта 1999г.) / С.Г. Щербак, A.M. Сарана, И.А. Федотов, П.В. Мочалин, Ф.М. Бидерман, Н.В. Воробьев, В.А. Сухарев // СПб., 1999. - С. 173.

4. Случай успешного лечения группового перорального отравления нитратом таллия / В.Г. Кузьмич, И.А. Федотов, В.П. Федонюк, А.Б. Верведа // Вестник Российской Военно-Медицинской академии. Приложение. -2008. -№1(21) -с.147-153.

Подписано в печать 3] 2.08 Формат 60x84 '/„.

Объем I пл. Тирахс 100 экз._Заказ № 962_

Типография ВМедА, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6

Оглавление диссертации Федотов, Иван Александрович :: 2009 :: Санкт-Петербург

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава I. СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ О ПАТОГЕНЕЗЕ И АНТИДОТНОЙ ТЕРАПИИ ОТРАВЛЕНИЙ СОЛЯМИ ТАЛЛИЯ

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ).

1.1. Токсикологическая характеристика таллия и его соединений.

1.2. Патогенез таллиевых интоксикаций.

1.3. Клинические проявления отравлений солями таллия.

1.4. Антидотная терапия таллиевых интоксикаций.

Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ.

2.1. Общая организация исследований.

2.2. Объем и планирование исследований у больных с острым пероральным отравлением солями таллия.

2.2.1. Краткая характеристика обследованных больных.

2.2.2. Общеклиническое обследование больных.

2.2.3. Методика оценки содержания таллия в биосредах организма пострадавших.

2.2.4. Лечение пораженных солями таллия больных.

2.3. Объем и планирование исследований в эксперименте.

2.3.1. Краткая характеристика объектов и объем выполненных исследований в эксперименте.

2.3.2. Основные этапы планирования эксперимента.

2.3.3. Методика перорального введеня животным солей таллия.

2.3.4. Радиометрическое обеспечение эксперимента.

2.3.5. Условия приготовления препаратов для оценки распределения Т1 в организме лабораторных животных.

2.3.6. Аппаратурно-методическое обеспечение измерений.

2.3.7. Общеклиническое обследование лабораторных животных.

2.3.8. Методика исследования физической работоспособности животных.

2.3.9. Методика оценки условно-рефлекторной деятельности экспериментальных животных.

2.3.10. Методика исследования поведения животных.

2.3.11 Схемы лечения пораженных солями таллия лабораторных животных.

2.4. Характеристика использованных комплексообразователей.

2.5. Статистическая обработка результатов.

Глава III. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ (КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ЛЕЧЕНИЕ ТЯЖЕЛЫХ ОТРАВЛЕНИЙ СОЛЯМИ ТАЛЛИЯ).

3.1. Характеристика токсикологической и клинической картины отравления солями таллия.

3.2. Характеристика течения острых пероральных отравлений солями таллия тяжёлой и крайне тяжелой степени.

3.2.1. Клинические проявления острых пероральных отравлений солями таллия тяжёлой и крайне тяжелой степени.

3.2.2. Клинико-лабораторные показатели при острых пероральных отравлениях солями таллия тяжелой и крайне тяжелой степени.

3.2.3. Результаты инструментальных исследований.

3.3. Влияние комплексообразователей на элиминацию таллия естественными путями.

3.3.1. Влияние О-ггеницилламина на элиминацию таллия.

3.3.2. Влияние ферроцина на выведение таллия через желудочно-кишечный тракт.

Глава IV. РЕЗУЛЬТАТЫ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

4.1. Характеристика течения острых пероральных отравлений солями таллия у лабораторных животных.

4.1.1. Клинические проявления острых пероральных отравлений солями таллия у лабораторных животных.

4.1.2. Распределение таллия по органам и тканям лабораторных животных при острых пероральных отравлениях солями таллия.

4.1.3. Поведенческие реакции у экспериментальных животных при остром отравлении солями таллия тяжелой степени.

4.1.4. Изменение условно-рефлекторной деятельности экспериментальных животных при интоксикации солями таллия.

4.1.5. Влияние токсического действия таллия на физическую работоспособность экспериментальных животных.

4.2. Влияние комплексонов на течение острых пероральных отравлений солями таллия тяжелой степени у лабораторных животных.

4.2.1. Влияние различных схем лечения комплексонами на клинические проявления острых пероральных отравлений солями таллия тяжелой степени у лабораторных животных

4.2.2. Изменение распределения таллия в органах и тканях лабораторных животных при использовании комплексонов

4.2.3. Влияние комплексонов на выведение таллия с калом и мочой у лабораторных животных.

4.2.4. Изменение показателей поведенческих реакций экспериментальных животных при отравлении солями таллия тяжелой степени под влиянием комплексонов.

4.2.5. Влияние комплексонов на условно-рефлекторную деятельность экспериментальных животных при отравлении солями таллия тяжелой степени.

4.2.6. Влияние комплексонов на физическую работоспособность экспериментальных животных при отравлении солями таллия тяжелой степени.

Глава V. РЕПРЕЗЕНТАТИВНОСТЬ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ЗНАЧИМОСТЬ ДЛЯ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ (ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЙ)

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Токсикология", Федотов, Иван Александрович, автореферат

Анализ отечественной и зарубежной литературы, посвященной лечению отравлений солями тяжелых металлов, показал, что успешное и эффективное ускорение выведения солей тяжелых металлов из организма достигается с помощью химических средств - комплексонов, и чем в более ранние сроки поражения они применяются, тем лучший результат может быть достигнут [7, 55, 76, 95, 116].

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1) изучить клиническую картину и токсикокинетические параметры у больных с острыми тяжелыми отравлениями солями таллия и влияние комплексонов на их течение;

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Тяжесть состояния пациентов с острыми отравлениями солями таллия определяется степенью выраженности токсической энцефалопатии и полинейропатии, токсической миокардиодистрофии, токсического пареза кишечника и мышечно-суставного болевого синдрома, которые коррелируют с содержанием токсиканта в биосредах.

3. Применение комплексонов при тяжелых отравлениях солями таллия улучшает выживаемость, показатели физической и умственной работоспособности организма лабораторных животных, однако, назначение купренила приводит к ухудшению показателей поведенческих реакций и условнорефлекторной деятельности крыс в течение первых 3-4-х сут после начала терапии.

Научная новизна

Впервые проведено комплексное обследование и лечение однородной и репрезентативной группы лиц, отравленных солями таллия с применением комплексообразователей. Подробно изучено влияние комплексонов на клиническое течение отравлений и содержание яда в биосредах больных, показано, что применение купренила ухудшает психоневрологический статус пораженных, чего не наблюдается при использовании цинкацина и ферроцина.

В условиях эксперимента проведена оценка воздействия комплексонов на перераспределение таллия в различных органах и тканях экспериментальных животных. Установлено, что применение всех комплексонов существенно снижает накопление яда в органах депонирования, а купренил вызывает значительное перераспределение таллия в головной мозг.

Практическая значимость

Показана целесообразность применения комплексообразователей в токсикогенную фазу тяжелых отравлений солями таллия, особенно при невозможности проведения экстракорпоральных методов детоксикации.

Выявлены особенности перераспределения таллия по органам и тканям при лечении комплексонами острых пероральных отравлений солями таллия тяжелой степени, что позволяет осуществлять выбор тактики лечения отравления в отсутствие соответствующего лабораторного сопровождения.

Апробация и клиническая реализация

По теме диссертации опубликовано 4 печатные работы.

Основные материалы диссертации доложены на Всеармейской научно-практической конференции, посвященной 200-летию Российской Военно-медицинской академии «Актуальные проблемы клинической токсикологии» (С-Пб, 30-31 марта 1999), в материалах 5-го Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро 2003» (С-Пб, 10-12 сентября 2003 г.), в печатном виде изложены в Вестнике Российской Военно-медицинской академии 2008г.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 176 страницах машинописного текста и состоит из введения, пяти глав: обзора литературы, описания материалов и методов исследований, результатов собственных клинических (1 глава) и экспериментальных исследований (1 глава), обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 10 таблицами и 32 рисунками. Список литературы содержит 140 источников отечественных и зарубежных авторов.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия"

выводы

1. Выраженность клинических проявлений интоксикации таллием определяется его концентрацией в крови пораженных. При содержании таллия в крови на уровне 100-500 мкг/л у больных отмечается угнетение сознания до уровня сомноленции, нарастание болевого синдрома, появление нарушений ритма и проводимости, зон ишемии левого желудочка сердца, усиление выраженности эрозивного гастродуоденита. При концентрации таллия в крови выше 500 мкг/л наблюдаются угнетение сознания до комы I степени, псевдобульбарный тетрапарез, поражение черепных нервов и генерализованный болевой синдром, развитие диастолической дисфункции, эрозивно-геморрагический гастродуоденит.

3. Острое введение экспериментальным животным солей таллия в дозе 2ЛД5о сопровождалось гибелью 95% крыс, ухудшением условно-рефлекторной деятельности (повышение количества допускаемых ошибок до 40%), изменением поведенческих реакций (увеличение показателя «двигательной активности» в 2 раза) и снижением физической работоспособности (до 45% в 4-е сут и 70% на 7-е сут). Применение комплексонов способствовало сохранению данных показателей на уровне фоновых значений, за исключением 1,5-кратного увеличения количества совершаемых ошибок у крыс до 4 сут после начала лечения купренилом.

5. Изученные комплексоны оказывали существенное влияние на токсикоки-нетику яда в организме животных — наблюдалось снижение депонирования таллия в скелете и селезенке, а также увеличение выделения токсиканта при использовании купренила и ферроцина преимущественно с мочой, при назначении цинкацина и ферроцина — с калом и мочой в равной степени. Наиболее выраженное влияние на увеличение содержания таллия в крови оказывало применение цинкацина и ферроцина. В то же время лечение купренилом и ферроцином способствовало увеличению содержания таллия в головном мозге на 3-й сут после начала лечения в 15 раз по сравнению с остальными сутками наблюдения и в 10 раз по сравнению с группой контроля, что свидетельствовало о перераспределении токсиканта в головной мозг на фоне лечения купренилом и ферроцином.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При поступлении пораженных солями таллия в первую очередь необходимо выделить больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью отравления, т.к. объем лечебных мероприятий в данных группах будет гораздо шире, чем в группах с более легкой степенью поражения, и должны быть направлены в первую очередь на инактивацию токсиканта в организме пораженных и ускорение его удаления через естественные пути выведения, где наибольшее значение имеют комплексообразующие препараты. Наряду с базисной терапией, у больных с тяжелой и крайне тяжелой степенью отравления показано применение комплекса экстракорпоральных методов детоксикации на фоне приема комплексообразователей.

2. В схеме лечения таллиевых интоксикаций комплексообразующими препаратами рекомендуется заменить Б-пеницилламин на аналогичный хелати-рующий агент, но без эффекта перераспределения токсиканта в головной мозг на фоне его применения. Одним из вариантов такой схемы может быть комбинированное использование цинкацина и ферроцина в связи с лучшей переносимостью и отсутствием признаков ухудшения клинической картины.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Федотов, Иван Александрович

1. Архипова О.Г., Зорина Л.А., Сорокина Н.С. Комплексоны в клинике профессиональных болезней / О.Г. Архипова, Л.А. Зорина, Н.С. Сорокина. -М.: Медицина, 1975. 160 с.

2. Балабуха B.C., Фрадкин Г.Е. Накопление радиоактивных элементов в организме и их выведение / B.C. Балабуха, Г.Е. Фрадкин. М.: Медгиз, 1958.- 183 с.

3. Биологические функции тяжелых металлов / A.B. Юминов и др.; Уральский гос. техн. ун-т. Екатеринбург: [б.и.], 2000. - 11 с.

4. Будрин Ю.П., Мещерская К.А. Отравления соединениями таллия / Ю.П. Будрин, К.А. Мещерская // Суд.-мед. экспертиза. 1975. - № 4. - С. 37 -38.

5. Булавинцева O.A. Влияние таллия на активность ферментов крови людей / O.A. Булавинцева // Особенности реанимации при острых отравлениях: науч. тр. / Иркутский мед. ин-т. Иркутск, 1975. — Вып. 127. - С. 159161.

6. Васин М.В. Средства профилактики и лечения лучевых поражений / М.В. Васин. М., 2004. -329 с.

7. Воробьев Н.В. Клинико-патогенетические особенности острых отравлений таллием: дис. . канд. мед. наук / Н.В. Воробьев; С.-Петерб. мед. акад. последиплом. образования, Воен.-мед. акад. — СПб., 2003. —166 с.

8. Вредные химические вещества: справочник / под ред. Л.А. Ильина. — Ленинград, «Химия», 1990. 463 с.

9. Вредные вещества в промышленности. Неорганические соединения I-IV групп: справочник / А. Л. Бадмаи и др.; ред. В.А. Филова. Л.: Химия, 1988.-512 с.

10. Вредные химические вещества. Радиоактивные вещества: Справ, изд. / В.А. Баженов, JI.A. Булдаков, И.Я. Василенко и др.; под ред. В.А.Филова [и др.] JL: Химия, 1990. - 464 с.

11. Герасимов М.Я. Влияние физических и химических агентов на эпи-ляционное действие уксуснокислого таллия / М.Я. Герасимов // Вестн. дерматологии и венерологии. — 1959. № 1. — С. 27-30.

12. Гигиеническая токсикология металлов. Сборник научных трудов. -М., изд. Московского им.Ф.Ф.Эрисмана, 1983. с. 114

13. Гланц С. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. М.: Практика, 1999. - 459 с.

14. Городецкий A.A. Выведение из организма некоторых радиоактивных веществ / A.A. Городецкий и др.. Киев: ГМИ УССР, 1959. - 200 с.

15. Григорович А.Н. Таллий и его промышленное получение / А.Н. Григорович Алма-Ата, 1960. - 150 с.

16. Гриднев В.А. К вопросу о лечении больного хроническим гнойным средним отитом радиоактивным таллием / В.А. Гриднев, B.C. Шурупов, JT.B. Сергиенко, Ю.А. Жельнов // Журнал ушных, носовых и горловых болезней.-1971.-№6.- С. 21-25.

17. Гуревич Э.Е. Первая русская работа по изучению токсико-фармакодинамического действия таллия / Э.Е. Гуревич // Материалы III науч. конф. дерматовенерологов. Жданов, 1965. - С. 103-104.

18. Денисюк С.Д. Лечение радиоактивным таллием некоторых воспалительных заболеваний склеры и роговицы: автореф. дис. . канд. мед. наук / С .Д. Денисюк. Одесса., 1964. - 18 с.

19. Дятлова Н.М., Темкина В.Я., Колпакова И.Д. Комплексоны / Н.М. Дятлова, В.Я. Темкина, И.Д. Колпакова. -М.: Химия, 1970. 412 с.

20. Дятлова Н.М., Темкина В.Я., Попов К.И. Комплексоны и комплек-сонаты металлов / Н.М. Дятлова, В.Я. Темкина, И.Д. Колпакова. М.: Химия, 1988.-544 с.

21. Елизарова О.Н. Определение пороговых доз промышленности ядов при пероральном введении / О.Н. Елизарова. М.: Медицина, 1971. - 98 с.

22. Журавлев В.Ф. Токсикология радиоактивных веществ / В.Ф. Журавлев. М., 1982.-204 с.

23. Забродский П.Ф. Токсикологическая характеристика и иммунопатология отравлений металлами: автореф. дис. . канд. мед. наук / П.Ф. Забродский; Саратовский мед. ин-т. — Саратов, 1996. 21 с.

24. Зайченков Е.П. Действие радиоактивного таллия на нервную систему при аппликационном методе применения: автореф. дис. . канд. мед. наук / Е.П. Зайченков; Саратовский мед. ин-т. — Саратов, 1971. 15 с.

25. Зайченков Е.П. Лечение аппликациями таллия некоторых заболеваний периферической нервной системы / Е.П. Зайченков // Мед. Радиология. -1970.-Т.15, №9. С. 86-88.

26. Зигель X., Зигель А. Некоторые вопросы токсичности ионов металлов: Пер. с англ. / X. Зигель, А. Зигель М.: Мир, 1993. - 254 с.

27. Израэльсон 3. И., Могилевская О. Я., Суворове. В. Вопросы гигиены труда и профессиональной патологии при работе с редкими металлами, М., 1973.

28. Клиническая интерпретация лабораторных исследований. — СПб.: ЭЛБИ-СПб, 2006. 384 с.

29. Клиническая лабораторная аналитика: в 2 т. / под ред. В.В. Меньшикова. -М.: Лабинформ-РАМЛД, 1999. Т. 2 - 352 с.

30. Кодочигов П.Н. О практических вопросах дозиметрии ионизирующих излучений / П.Н. Кодочигов. М.: изд-во академии наук СССР, 1962. -135 с.

31. Корсунская В.В. К вопросу о сравнительной токсичности соединений таллия /В.В. Корсунская // Сборник научных работ аспирантов и ординаторов 1 Московского медицинского института. М., 1970. - С. 25-26.

32. Красовский Г.Н. Прогнозирование токсикодинамических свойств тяжелых металлов с помощью их радиоактивных изотопов / Г.Н. Красовский, О.И. Юрасова, О.Г. Чарыев и др. // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды. М., 1976. - Вып. 4. - С. 41-43.

33. Кузьмич В.Г. Сравнительная эффективность методов экстракорпоральной детоксикации при отравлениях солями металлов и мышьяка: дис. . канд. мед. наук / В.Г. Кузьмич; Воен.- мед. акад. СПб., 2006. -185 с.

34. Куценко С. А. и др. Токсикология металлов: Учеб. Пособие / С.А. Куценко, М.А, Луцык, В.П. Мельничук. ВМедА, 2000. - 112 с.

35. Куценко С.А., Мурин М.Б., Гребенюк А.Н. Проблемы медицинского обеспечения радиационной и химической безопасности Вооруженных Сил в современных условиях / С.А. Куценко, М.Б. Мурин, А.Н. Гребенюк // Воен.-мед. журн. — 2001. Т. 322, № 1.-С. 4-10.

36. Лазарев Н.В. Вредные вещества в промышленности / Н.В. Лазарев. -Л., 1983.-T. II.-С. 424-429.

37. Лойт А.О. Первичная токсикологическая оценка химических веществ / А.О. Лойт. СПб, 1996. - 47 с.

38. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков / И.В. Маркова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькин СПб., 1999. -Ч. 2.-С. 153-154.

39. Маркова И.В., Афанасьев В.В., Цыбулькин Э.К. Клиническая токсикология детей и подростков: в 2 т. / И.В. Маркова, В.В. Афанасьев, Э.К. Цыбулькин. СПб.: Интермедика, 1999. - Т. 2. - 399 с.

40. Маянский А.Н., Галиулин А.Н. Реактивность нейтрофила / А.Н. Ма-янский, А.Н. Галиулин Казань: б.и., 1984. — 160 с.

41. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: В 2-х тт.: Пер. с англ. / М.Д. Элленхорн; Пер. Г.К. Фаизова . -М.: Медицина, 2003.-186 с.

42. Методы получения радиоизотопов таллия и их применение в ядерной медицине: сборник материалов конференции / под. ред. канд. мед. наук Н. Ф. Тарасова, канд. техн. наук А. Б. Малинина. М., 1989. - 186с.

43. Муравьева С.И. Определение малых количеств таллия в биологических субстратах / С.И. Муравьева // Гигиена труда и проф. заболевания. -I960.-№8.-С. 53-54.

44. Мурин М.Б., Куценко С.А. Некоторые проблемы военной токсикологии как науки и учебной дисциплины / М.Б. Мурин, С.А. Куценко // Воен.-мед. журн. — 1998. Т. 319, № 12.-С. 11-18.

45. Основы токсикологии: Научно-методическое издание / С. А. Куценко. СПб: ООО "Издательство Фолиант", 2004. - 720 с.

46. Пигаревский В.Е. О секреторной активности полиморфно-ядерных лейкоцитов / В.Е. Пигаревский // Арх. патологии. 1982. - Т. 64, вып. 5. - С. 3-12.

47. Поляков М.М. Состояние здоровья и условия труда работающих с таллием и его соединениями / М.М. Поляков, Н.В. Сидорова, B.C. Спиридонова и др. // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1977. - № 2. -С. 14-16.

48. Постникова C.B., Дезник П.А. Рассеянные металлы (индий, галлий, таллий, рений). Области освоенного и возможного применения / C.B. Постникова, П.А. Дезник М.: Б.и., 1959. - С. 27-40.

49. Радионуклидная диагностика для практических врачей / Под ред. Ю. Б. Лишманова, В.И. Чернова. Томск: SST, 2004. - 394 с.

50. Саноцкий И.В. Исследование токсичности соединений таллия (карбоната, йодида и бромида таллия) / Саноцкий И.В. // Токсикология новых промышл. хим. веществ. 1961. - Вып. 2. - С. 94-104.

51. Соболева И.А., Беляева E.H. Руководство по методам контроля за радиоактивностью окружающей среды / И.А. Соболева, E.H. Беляева — М.: Медицина, 2002. 432 е.

52. Спиридонова B.C., Шабалина Л.П. Токсикология таллия и его соединений (Обзор литературы) / B.C. Спиридонова, Л.П. Шабалина // Гигиена труда и профессиональные заболевания. 1978. - Т 7. - С. 41-43.

53. Справочник по токсикологии радиоактивных изотопов / Д.И. Заку-тинский, Ю.Д. Парфенов, JI.H. Селиванова. М.: Медгиз, 1962. - 156 с.

54. Справочное руководство для радиобиологов / P.A. Бесядовский, К.В. Иванов, А.К. Козюра. М.: Атомиздат, 1978. - 128 с.

55. Таллий // БСЭ. 3-е изд. - М., 1976. - Т. 25. - С. 232-233.

56. Таллий и его соединения // Новые данные по токсикологии редких металлов и их соединений / Т.С. Тихова. — М.:б.и.. — 1967. — С. 24-34.

57. Таллий и его применение в современной технике. М., 1968. — 78 с.

58. Таллий: программа ООН по окружающей среде (ЮНЕП) / под общ. ред. А.И. Эйтингон. М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1983. -76 с.

59. Тихова Т.С. Таллий и его соединения / Т.С. Тихова // Новые данные по токсикологии редких металлов и их соединений. М., 1967. - С. 24-34.

60. Тихова Т.С. Таллий и его соединения. В кн.: Новые данные по токсикологии редких металлов и их соединений: М.- 1967.- С.24-34.

61. Хижиханова Е.В. Особенности поражения нервной системы при остром пероральном отравлении солями таллия: дис. . канд. мед. наук / Е.В. Хижиханова; Воен.- мед. акад. СПб., 2006. -164 с.

62. Чухловина M.JI. Медико-гигиенические аспекты нейротоксичности таллия / M.JI. Чухловина // Гигиена и санитария. 1999. - №4. - С. 38-40.

63. Федоровская JI.A. К вопросу о профессиональном отравлении таллием / JI.A. Федоровская // Всесоюзная научная конференция молодых научных работников по гигиене труда и профпатологии: Тез. докл. М., 1971. - С. 50.

64. Шабалина Л.П., Спиридонова B.C. Токсичность муравьино-малоново-кислого таллия (жидкость Клеричи) / Л.П. Шабалина, B.C. Спиридонова // Гиг. труда. 1976. - № 8. - С. 35-37.

65. Эйтингон А.И. Таллий. Программа ООН по окружающей среде (ЮНЕП) / А.И. Эйтингон. М.: Центр международных проектов ГКНТ, 1983. -76 с.

66. Экспериментальное обоснование "органов-мишеней" при таллиевой интоксикации / У.И. Кенесариев, О.Г. Чарыев // Гигиенические аспекты охраны окружающей среды: сб. науч. тр. / Ин-т общ. и коммунальной гигиены им. А.Н. Сысина. -М., 1979. Вып. 7. - С. 75-76.

67. Элленхорн Метью Дж. Медицинская токсикология: Диагностика и лечение отравлений у человека: пер. с англ. в 2т. / Метью Дж. Элленхорн . — М.: Медицина, 2003. Т. 1., XVI. - 1037 с.

68. Acute arsenic ingestion / J.K. Levin-Scherz et al. // Ann. Emerg. Med. 1987.-Vol. 16.-P. 702-704.

69. Acute changes in renal function associated with deferoxamine therapy / G. Koren et al. // Am. J. Dis. Child. 1989. - Vol. 143. - P. 1077-1080.

70. Acute generalized exanthematous pustulosis due to thallium // J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol. 2004. - Vol. 18. -N. 3. - P. 321-323.

71. Alt E.R., Sternlieb I., Goldfischer S. The cytopathology of metal overload / E.R. Alt, I. Sternlieb, S. Goldfischer // Int. Rev. Exp. Pathol. 1990. -Vol. 31.-P. 165-188.

72. Aoyama H., Yoshida M., Yamamura Y. Acute poisoning by ingestion of thallous malonate / H. Aoyama, M. Yoshida, Y. Yamamura // Human Toxicol. -1986.-№ 5.-P. 389-392.

73. Aoyama H., Yoshida M., Yamamura Y. Induction of lipid peroxidation in tissues of thallous malonate-treated hamster / H. Aoyama, M. Yoshida, Y. Yamamura // Toxicology. 1988. - Vol. 53. - P. 11-18.

74. Araki S., Aono H., Murata K. Mobilisation of heavy metals into the urine by CaEDTA: Relation to erythrocyte and plasma concentrations and exposure indicators / S. Araki, H. Aono, K. Murata // Br. J. Ind. Med, 1986. Vol. 43. -P. 636-641.

75. Ashmead H.D.W., Graff D.J., Ashmead H.H. Intestinal absorption of metal ions and chelates / H.D.W. Ashmead, D J. Graff, H.H. Ashmead. Charles

76. C. Thomas (Illinois): Springfield. 1985. - 68 p.

77. Augenstein W.L., Kulig K., Rumack B.H. Thallium poisoning: delayed diagnosis, undetermined source / W.L. Augenstein, K. Kulig, B.H. Rumack // Vet. Hum. Toxicol. 1988.-Vol. 30.-P. 371.

78. Backer W., Lachee P., Verpooten G.A. Thallium intoxication treated with combined hemoperfusion-hemodialysis / W. De Backer, P. Lachee, G.A. Verpooten // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1982. - Vol. 20, № 6. - P. 650-653.

79. Borisov V.P. Effectiveness of ferrocin in decreasing the resorption of radioactive thallium / V.P. Borisov // Med. Radiol. 1984. - Vol. 29, № 9. -P. 8-15.

80. Bonsignore D., Sceisi R. Thallium (survey), Thallium poisoning /

81. D. Bonsignore, R. Sceisi // Polia. med. 1970. - Vol. 539. - P. 188-204.

82. Brown D.R., Callahan B.G., Cleaves M.A. et al. Thallium induced changes in behavioral patterns: con-elation with altered lipid peroxidation and lysosomal enzyme activity in brain regions of male rats. //Toxicol. Ind. Health. 1985. -Vol. 1. -P. 81-98.

83. Cardiovascular effects of thallium sulfate after intracerebroventricular administration in normotensive rats / F. Rossi et al. // Curr. Ther. Res. 1987. — Vol. 42.-P. 778-789.

84. Cavanagh J.B., Fuller N.H., Johnson H.R. The effects of thallium salts with particular reference to the nervous system changes / J.B. Cavanagh, N.H. Fuller, H.R. Johnson // Q.J.Med. 1974. - Vol.43. - P.293-319.

85. Clinical trials of penicillamine in Indian childhood liver cirrhosis / M.S. Tanner et al. // Arch. Dis. Childh. 1987. - Vol. 62. - P. 118-124.

86. Cohen A.R., Mizanin J., Schwartz E. Rapid removal of excessive iron with daily, high-dose intravenous chelation therapy / A.R. Cohen, J. Mizanin, E. Schwartz // J. Pediatr. 1989. - Vol. 115. - P. 151-155.

87. Combined D-penicillamine and prussian blue as antidotal treatment against thallotoxicosis in rats: evaluation of cerebellar lesions / R. Barroso-Moguel et al. // Toxicology. 1994. - Vol. 89. - P. 15-24.

88. Comparative efficacy of thallium adsorption by activated charcoal, prussian blue, and sodium polystyrene sulfonate / R.S. Hoffman et al. // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1999. - Vol. 37, № 7. - P. 833-837.

89. De Backer W. Thallium intoxication treated with combined hemo-perfusion-hemodialysis / W. De Backer et al. // J.Toxicol.Clin.Toxicol.-1982. -Vol. 27, №6.-P. 833-837.

90. Diaz R.S., Monreal J. Thallium mediates a rapid chloride:hydroxyl ion exchange through myelin lipid bilayers /R.S. Diaz, J. Monreal // Mol. Pharmacol. 1994. - Vol. 46. - P. 1210-1216.

91. Dvorak P. Kalloidale Hexycyanoferrate als Antidote bei der Thallium Intoxication / P. Dvorak // Z. Ges. Exp. Med. 1970. - Vol. 151. - P. 89.

92. Evaluation of inductively coupled argon plasma mass spectrometry (ICP-MS) for simultaneous multi-element trace analysis in clinical chemistry / T.D.B. Lyon et al. // J. Anal. At. Spectrom. Vol. 3. - P. 265-271.

93. Excretion of a toxic dose of thallium / H.A. Chandler et al. // Clin. Chem.- 1990.-Vol. 36.-P. 1506-1509.

94. Facchetti S. Analytical techniques for heavy metals in biological fluids / S. Facchetti. — Amsterdam: Elsevier Science Publishers, 1983. 288 p.

95. Forced diuresis in thallium poisoning / R. Koch et al. // Med. Welt. -1972.-Vol. 22-23, № 17.-P. 649-651.

96. Galvarn-Arzate S., Riros C. Thallium distribution in organs and brain regions of developing rats / S. Galvarn-Arzate, C. Riros // Toxicology. 1994. -Vol. 90.-P. 63-69.

97. Galvam-Arzate S., Santamarira A. Thallium toxicity. Mini-review. / S. Galvarn-Arzate, A. Santamarira// Toxicol. Lett. 1998. - Vol. 99. - P. 1-13.

98. Galvan-Arzate S. Subchronic administration of sublethal doses of tal-lium to rats: effects on distribution and lipid peroxidation in brain regions / S. Galvan-Arzate, A. Martinez, E. Medina et al. // Toxicol. Lett. 2000. - Vol. 116.- № 1-2.-P. 37-43.

99. Gehring P.J., Hammond P.B. The interrelationship between thallium and potassium in animals / P.J. Gehring, P.B. Hammond // J. Pharmacol. Exp.Ther.- 1967.-Vol. 155, № l.-P. 187-201.

100. Insley B.M., Grufferman S. Thallium poisoning in cocaine abuse / B.M. Insley, S. Grufferman // Am. J. Tmerg. Med. 1986. - Vol.4. - P. 545-548.

101. Intake and health effects of thallium among a population living in the vicinity of a cement plant emitting thallium-containing dust / A. Brockhaus et al. // Int. Arch. Occup. Environ. Health. 1981. - Vol. 48. - P. 375-389.

102. Kamerbeek H. Special communication: thallium poisoning / H. Kamerbeek // Chin. Toxicol. 1972. - Vol.5, №1. - P. 89-93.

103. Kamerbeek H., Rauwa A., Hehat A. Dangerous redistribution of T1 by treatment with sodium dimethyldithiocarbomate / H. Kamerbeek, A. Rauwa, A. Hehat // Acta med. Scand. 1971. - Vol. 189. - P. 321-324.

104. Lead: Environmental health criteria 3: IPCS // Geneva, World Health Organization, 1977. 160 p.

105. Lehman P., Favare L. Parameters for the absorbtion of thallium ions by activated charcoal and Prussian blue / P. Lehman, L. Favare // J. Toxicol. Clin. Toxicol. 1984. - V. 22. - P. 331-339.

106. Locsey L., Papp L. Study of trace elements in patients on hemodialysis / L. Locsey, L. Papp // Intern. Urol. Nephrol. 1983. - Vol. 15, № 5. - P. 207-210.

107. Lohmann H., Wiegand H. Reduced probability of orthodromically evoked action potential firing in CA1 pyramidal cells of guinea pig hippocampal slices after acute thallium exposure / H. Lohmann, H. Wiegand // Arch. Toxicol. -1996. Vol. 70. - P. 430-439.

108. Marth E., Barth S., Jelovcan S. Influence of cadmium on the immune system. Description of stimulating reactions / E. Marth, S. Barth, S. Jelovcan // Cent. Eur. J. Public Health. 2000. - Vol. 8. - № 1. - P. 40-44.

109. Meggs W.J., Goldfrank L.R., Hoffman R.S. Effects of potassium in a murious model of thallium poisoning / W.J. Meggs, L.R. Goldfrank, R.S. Hoffman //J. Toxicol. 1995. -Vol.33. - P. 558-559.

110. Mittal S.R. Oxyhaemoglobinuria following copper sulphate poisoning: A case report and a review of the literature / S.R. Mittal // Forensic Sci. 1972. — Vol. l.-P. 245-248.

111. Mulkey J.P., Oehme F.W. A review of thallium toxicity / J.P. Mulkey, F.W. Oehme // Vet. Hum. Toxicol. 1993. - Vol. 35. - № 5. - P. 445-453.

112. Niechues D., Hortkotte D., Klein R. Wiederholte ingestion potentiaelle letaler Thallimmenger in suizidaler Absicht / D. Niechues, D. Hortkotte, R. Klein // DMW. 1995.-B.120. -S.401-408.

113. Nordberg G.F. Effects and dose-response relationships of toxic metals / G.F. Nordberg // Amsterdam: Elsevier, 1976. 559p.

114. Ocular toxicity after a single intravenous dose of desferoxamine in 2 hemodialyzed patients / J. Pengloan et al. // Nephron. 1987. - Vol. 46. -P. 211-212.

115. Pulmonary syndrome and intravenous high-dose desferrioxamine / A.C. Scanderbeg et al. // Lancet. 1990. - Vol. 336. - P. 1511.

116. Que Hee S.S., Boyle J.R. Simultaneous multielemental analysis of some environmental and biological samples by inductively coupled plasma atomic emission spectrometry / S.S. Que Hee, J.R. Boyle // Anal. Chern. 1988. -Vol. 60.-P. 1033-1042.

117. Reference values for elemental concentrations in some human samples of clinical interest: a preliminary evaluation // Sci. Total Environ. 1984. -Vol. 38.-P. 125-131.

118. Relationships between trace element concentrations in human blood and serum / E. Barany et al. // Toxicol. Lett. 2002. - Vol. 134. - P. 177-184.

119. Rios C., Galvafn-Arzate S. Analysis of thallium in biological samples / C. Rios, S. Galvafn-Arzate // Thallium in the Environment. Advances in Environmental Science and Technology / ed. by J. Nriagu. Wiley (USA), 1998. - P. 155166.

120. Rios C., Monroy-Noyola A. D-Penicillamine and prussian blue as antidotes against thallium intoxication in rats / C. Rios, A. Monroy-Noyola // Toxicology. 1992. - Vol. 74. - P. 69-76.

121. Sub-chronic administration of sublethal doses of thallium to rats: effects on distribution and lipid peroxidation in brain regions / S. Galvarn-Arzate et al. // Toxicology Letters. 2000. - Vol. 116. - P. 37-43.

122. Tabandeh H., Crowston J. G. Ophthalmologic features of thallium poisoning / H. Tabandeh, J. G. Crowston // Am. J. Ophthalmol. 1994. - № 117. - P. 234-245.

123. Tatochenco V.K., Koshel I.V., Samsygina G.A. An epidemic outbreak of diffuse alopecia in children / V.K. Tatochenco, I.V. Koshel, G.A. Samsygina // Pediatria. 1990. - № 12. - P. 67-71.

124. Thallium elimination by hemodialysis in comparison to large diuresis in a severe thallium intoxication / H. Loew et al. // Med. Welt. — 1972. Vol. 7, №23.-P. 1411-1412.

125. Thallium induced changes in behavioral patterns: correlation with altered lipid peroxidation and lysosomal enzyme activity in brain regions of male rats / D.R. Brown et al. // Toxicol. Ind. Health. 1985. - Vol. 1. - P. 81-98.

126. Thallium intoxication treated with dithizone and hemodialysis / G. Panlson et al. // Arch. Intern. Med. 1972. - Vol. 129. - Vol. 1. - P. 100-103.

127. Trace element reference values in tissues fi*om inhabitants of the European community // Sci. Total. Environ. 1990. - Vol. 95. - P.89-105

128. Van Renterghem D., Cornelis R., Vanholder R. Behaviour of 12 trace elements in serum of uremic patients on hemodiafiltration / D. Van Renterghem, R. Cornelis, R. Vanholder // J. Trace Elem. Electrolytes Health Dis. 1992. -Vol. 6.-P. 169-174.

129. Wagner M. Induction of stress proteins in human endothelial cells by heavy metal ions and heat shock / M. Wagner // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277, №5.-P. 1026-1033.

130. Widy W., Mrozikiewicz A. Studies on the toxicology of thallium / W. Widy, A. Mrozikiewicz // Patol. Pol. -1967. -Vol. 18. -№ 2. -P. 239-243.

131. Zhang D. Bioassay of mutagenicity of thallium carbonate / D. Zhang // Huanjing Kexue. 1988. - Vol. 9. - P. 29-32.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.20) на тему:Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия

Оглавление диссертации Федотов, Иван Александрович :: 2009 :: Санкт-Петербург

Введение диссертации по теме "Токсикология", Федотов, Иван Александрович, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние комплексонов на течение тяжелых отравлений солями таллия"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2009 года, Федотов, Иван Александрович

Похожие научные работы

Каталог диссертаций