Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Влияние комплексной терапии с применением мексикора на изменения перекисного окисления липидов и системы иммунитета у больных псориазом и ишемической болезнью сердца

Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Курский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

04201453435

парфёнова майя александровна

влияние комплексной терапии с применением мексикора на изменения перекисного окисления липидов и системы иммунитета у больных псориазом и ишемической болезнью сердца

14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор л.В. Силина

доктор медицинских наук, профессор и.и. Бобынцев

Курск-2013

оглавление

Список сокращений.........................................................................................................4

Введение...........................................................................................................................5

Глава 1. Обзор литературы...........................................................................................11

1.1. Современные представления о коморбидности псориаза и сердечнососудистой патологии................................................................................................11

1.2. Иммунные механизмы патогенеза псориатической болезни.........................16

1.3. Роль свободнорадикального окисления в патогенезе псориаза и ишемической болезни сердца...................................................................................27

1.4. Роль нервно-психических факторов в этиологии и патогенезе псориатической болезни............................................................................................32

1.5. Фармакологические эффекты мексикора.........................................................35

Глава 2. Материалы и методы исследования.............................................................41

2.1. Общая характеристика работы..........................................................................41

2.2. Общая характеристика обследованных больных............................................41

2.3. Препарат...............................................................................................................43

2.4. Методы клинического исследования................................................................43

2.4.1. Оценка дерматологического статуса больных..........................................43

2.4.2. Методы исследования психофизиологического статуса..........................45

2.5. Методы лабораторного исследования..............................................................46

2.5.1. Методика забора крови и приготовления сыворотки для иммуноферментного анализа................................................................................46

2.5.2. Определение содержания показателей системы перекисного окисления липидов.................................................................................................47

2.5.3. Определение содержания показателей системы антиоксидантной

защиты.....................................................................................................................47

2.5.3. Определение содержания цитокинов в сыворотке крови........................48

2.6. Статистическая обработка данных...................................................................49

Глава 3. Клиническая характеристика больных псориазом......................................50

Глава 4. Клиническая эффективность комплексной терапии псориаза с

применением мексикора...............................................................................................57

Глава 5. Показатели перекисного окисления липидов и системы антиоксидантной защиты у больных псориазом и ишемической болезнью

сердца при комплексном лечении с мексикором.......................................................78

Глава 6. Изменение содержания цитокинов в крови больных псориазом и ишемической болезнью сердца после комплексной терапии с применением

мексикора.......................................................................................................................84

Глава 7. Психофизиологические характеристики больных псориазом и ИБС

после комплексной терапии с мексикором.................................................................90

Заключение.....................................................................................................................99

Выводы.........................................................................................................................111

Практические рекомендации......................................................................................113

Список литературы......................................................................................................114

АГП

АОС

ДИКЖ

ИБС

ИЛ-17

ИЛ-20

ИЛ-22

ИФу

МДА

НК

ОАА

ПОЛ

СОД

СРО

ФК

ФНОа

ХСН

PASI

Ra-ИЛ-1

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ацилгидроперекись

антиоксидантная система

дерматологический индекс качества жизни

ишемическая болезнь сердца

интерлейкин 17

интерлейкин 20

интерлейкин 22

интерферон-у

малоновый диальдегид

недостаточность кровообращения

общая антиокислительная активность

перекисное окисление липидов

супероксиддисмутаза

свободнорадикальное окисление

функциональный класс

фактор некроза опухоли-а

хроническая сердечная недостаточность

Psoriasis Arca and Severity Index

(индекс площади псориатических поражений и тяжести процесса) рецептор интерлейкина-1

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Псориаз является хроническим рецидивирующим воспалительным заболеванием кожи, которым в России страдают 2-8% населения [47] на фоне постоянного увеличения доли тяжелых и инвалидизирующих форм. Одной из причин данной тенденции является коморбидность псориаза с сердечно-сосудистой патологией [66, 121, 135]. Известно, что у пациентов с псориазом риск сердечнососудистых заболеваний почти в два раза выше по сравнению с контрольной группой [135, 215]. В целом ряде исследований у больных псориазом выявлены значительно более высокие показатели гипертонии, дислипидемии, сахарного диабета, курения и чрезмерного потребления алкоголя [163, 179, 250, 256].

Важное значение в наблюдаемой коморбидности псориаза и сердечнососудистой патологии могут иметь не только общие факторы риска, но и взаимосвязанные патогенетические механизмы данных форм патологии.

В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится иммунным механизмам [31, 92, 178]. Наибольшее значение в патогенезе псориаза играют Thi [207]. У больных выявлено преобладание Т-хелперов CD4+ и снижение уровня CD8+, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего количества Т-лимфоцитов, что приводит к дисбалансу иммунорегуляции [97]. При этом в коже и крови отмечаются существенные сдвиги в содержании целого ряда цито-кинов [240, 253]. В исследованиях последних лет ключевая роль в развитии псориаза отводится ТЬ17и ИЛ-17, ИЛ-20 и ИЛ-22 [147, 152, 177].

Существенную роль в патогенезе псориаза играют процессы свободноради-кального окисления, однако данные литературы по этому вопросу в ряде случаев имеют достаточно противоречивый характер [64, 79, 110]. При этом в настоящее время хорошо известно, что при ишемии миокарда развивается и активация процессов свободнорадикального окисления, приводящая к угнетению функциональной активности кардиомиоцитов и непосредственному разрушению клеточных структур.

Объем накопленных к настоящему времени экспериментальных и клинических исследований позволяет проанализировать и обобщить эволюцию многочисленных подходов к пониманию причин и механизмов псориаза. При этом на протяжении всей истории изучения болезни особое внимание уделялось стрессорным механизмам патогенеза [12, 170, 205]. Однако до настоящего времени сложно провести грань между нарушениями нервной системы, которые способствуют развитию псориаза, и теми, которые сами-обусловлены наличием псориатическо-го изменения кожи [102], в том числе и вызванные сопутствующей сердечнососудистой патологией.

Многообразие патогенетических механизмов псориатической болезни с участием всех регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяют рассматривать псориаз как дизрегуляционную патологию [45]. Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых обоснованных путей лечения больных псориазом в сочетании с ИБС с учетом роли в их патогенезе таких процессов, как иммунное воспаление, свободнорадикальное окисление, психоэмоциональный стресс. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляционной патологии фармакологических препаратов, обладающих широким спектром функциональной активности. К числу таких препаратов относится мексикор, фармакологический спектр эффектов которого характеризуется выраженными антиоксидантными, ноотропными и анксиолитическими свойствами.

Особенности механизмов сочетанного развития псориаза и ИБС, а также необходимость поиска эффективных способов их фармакологической коррекции и определили цель и задачи настоящей работы.

Диссертационное исследование выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучить эффективность использования препарата мексикор в комплексной терапии больных псориазом в сочетании с ИБС.

Задачи исследования:

1) оценить клиническую эффективность комплексной терапии псориаза в сочетании с ИБС с применением мексикора;

2) изучить процессы перекисного окисления липидов и антиоксидантной защиты у больных псориазом в сочетании с ИБС до и после комплексной терапии с мексикором;

3) исследовать иммунологический статус у больных псориазом в сочетании с ИБС до и после проведенного лечения с мексикором путем определения уровня цитокинов в крови;

4) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных псориазом в сочетании с ИБС с использованием тестов оценки уровней тревожности и депрессии до и после лечения с мексикором.

Научная новизна

В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии больных псориазом в сочетании с ИБС с применением мексикора в сравнении со стандартной терапией заболевания.

В работе впервые исследованы иммунологические показатели на фоне применения мексикора у больных псориазом в сочетании с ИБС. Установлено, что у больных, получавших только стандартное лечение, по его окончании в сыворотке крови наблюдалось только достоверное снижение содержания ФНОа и увеличение ИФу, тогда как комплексная терапия с мексикором имела более выраженный иммунокорригирующий эффект и вызывала достоверное снижение уровней ФНОа и ИЛ-17 и повышение содержания ИФу и Яа-ИЛ-1. Комплексное лечение больных с мексикором вызывало достоверно большее, чем после стандартной терапии, снижение содержания в сыворотке крови продуктов перекисного окисления липидов на фоне отсутствия достоверных различий в активности антиокси-дантных факторов крови.

Впервые у больных псориазом в сочетании с ИБС после комплексной терапии с мексикором было отмечено достоверно более выраженное, чем после стан-

дартной терапии, снижение показателей депрессии и уровня реактивной тревожности.

Практическая значимость работы

Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения больных псориазом в сочетании с ИБС при комплексном применении мексикора со стандартной терапией.

Определены значимые показатели в сыворотке крови для оценки интенсивности свободнорадикального окисления и цитокинового профиля у больных псориазом в сочетании с ИБС.

Установлен характер изменения отдельных психофизиологических показателей после комплексной терапии с мексикором больных псориазом в сочетании с ИБС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение мексикора в стандартную терапию больных псориазом в сочетании с ИБС (стабильная стенокардия напряжения 1-Н ФК) повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания.

2. Комплексная терапия с мексикором снижает в сыворотке крови содержание продуктов свободнорадикального окисления без изменения активности анти-оксидантных механизмов.

3. В сыворотке крови больных псориазом в сочетании с ИБС после комплексной терапии с мексикором развиваются более выраженные иммунологические сдвиги за счет достоверного снижения уровня ИЛ-17 и повышения содержания Иа-ИЛ-1.

4. Использование мексикора в терапии псориаза в сочетании с ИБС оказывает выраженное корригирующее влияние на уровни реактивной тревожности и депрессии.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на III Всероссийской конференции молодых ученых, организованной Воронежской государственной медицинской академией им. H.H. Бурденко и Курским государственным медицинским университетом (Воронеж, 2009), XVI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), 83-й Всероссийской студенческой научной конференции (Казань, 2009), III Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2009» (Санкт-Петербург, 2009), III, VI и VII Российской научно-практической конференции «Санкт-Петербургские дерматологические чтения» (Санкт-Петербург, 2009, 2012, 2013), IV Международном молодежном медицинском конгрессе «Санкт-Петербургские научные чтения - 2011» (Санкт-Петербург, 2011), итоговой научной конференции КГМУ, Центрально-Чернозёмного научного центра РАМН и отделения РАЕН, посвященной 78-летию КГМУ (Курск, 2013).

Внедрение полученных результатов

Результаты диссертационного исследования используются в работе Курского, Брянского и Орловского областных кожно-венерологических диспансеров, городской клинической больницы № 7 г. Воронежа. Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Публикации

По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 14 работ, из них 3 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки Российской Федерации. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.

Личный вклад автора

Автором составлены план и дизайн исследования, проведен анализ отечественных и зарубежных источников литературы по теме диссертации, лично проведены обследование пациентов с псориазом, забор материала, исследование показателей перекисного окисление липидов, антиоксидантной системы, иммунного статуса под руководством сертифицированных специалистов. Диссертантом выполнены анализ и обобщение результатов, составление таблиц и графиков, написание статей и диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 279 источников, в том числе 113 отечественных и 166 зарубежных. Диссертация изложена на 142 страницах машинописного текста, содержит таблиц - 20, рисунков - 14.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Современные представления о коморбидности псориаза и сердечнососудистой патологии

Псориаз в настоящее время считается системным воспалительным заболеванием с выраженными иммунными нарушениями. Пациенты с другими иммунными заболеваниями, такими как системная красная волчанка или ревматоидный артрит, как известно, подвержены повышенному риску сердечных заболеваний [131, 235, 245, 270, 273]. Kremers Н.М. и соавторы приводят данные о повышенном риске сердечно-сосудистых заболеваний и у пациентов с псориазом [166].

Эпидемиологические исследования показали, что у больных псориазом такая сопутствующая патология как сердечно-сосудистые заболевания, воспалительные заболевания кишечника, ожирение, диабет, депрессия возникают чаще, чем в общей популяции, клинически проявляется позже псориаза, как правило, утяжеляя течения друг друга [128, 155, 212, 213].

Tracy Y. Zhu и соавторы в дополнении к типичным кожным проявлениям и поражению суставов у пациентов с псориатическим артритом отмечают увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний [125, 133, 136, 279]. Авторы сделали попытку систематизации имеющихся в литературе разрозненных данных, подтверждающих повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с псориатическим артритом. Исследование патогенетической взаимосвязи между псориатическим артритом и сердечно-сосудистой патологией может быть весьма полезным для ранней диагностики и предупреждения факторов риска для минимизации воздействие на сердечно-сосудистую систему и улучшения прогноза для пациентов [279].

Horreau С. и соавторы на основании данных литературы с 1980 по 2011 годы, отметили, что риск развития инфаркта миокарда у пациентов с тяжелыми формами псориаза и с ранней манифестацией заболевания был более выражен по сравнению с данными в популяции. Мета-анализ выявил значимую связь между псориазом и ишемической болезнью сердца [182]. Риск развития ИБС был более

выражен у пациентов тяжелыми формами и ранним началом псориаза. В связи с этим авторы отмечают, что при псориазе важны скрининг и контроль сердечнососудистых факторов риска [134].

Prey S. и соавторы в систематическом обзоре эпидемиологических исследований также установили, что существует повышенный риск развития ожирения и метаболического синдрома у пациентов с псориазом, особенно с тяжелыми формами [126]. При этом во многих исследованиях показана связь псориаза с повышенным риском развития ишемической болезни сердца вс�