Автореферат и диссертация по медицине (14.01.01) на тему:Влияние комбинированых оральных контрацептивов на содержание в крови иммунорегуляторных белков, иммунных комплексов и цитокинов

Государственное бюджетное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Новокузнецкий государственный институт усовершенствования врачей» Министерства здравоохранения Российской Федерации

На правах рукописи

04201457074

КЕРЕМЕЦКАЯ ЕЛЕНА ВАСИЛЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ НА СОДЕРЖАНИЕ В КРОВИ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ, ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ И цитокинов

14.01.01 - Акушерство и гинекология Диссертация

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор

Л.Г. Баженова

доктор биологических наук,

P.M. Зорина

Москва-2014

ОГЛАВЛЕНИЕ

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ............................... 4

ВВЕДЕНИЕ............................................................................ 5

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР ............................................ 10

1.1. Эволюция препаратов гормональной контрацепции................... 10

1.2. Влияние современных КОК на метаболические процессы, показатели иммунитета и свертывания крови.......................................... 18

1.3. Онкологические аспекты современной гормональной контрацепции 32 Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.................. 38

2.1. Характеристика групп обследованных женщин.......................... 38

2.2. Методы забора биологического материала, иммунологические и биохимические исследования сыворотки крови............................... 40

2.3. Методы статистической обработки результатов исследования....... 43

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ....................... 45

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ПРИЁМА ПРЕПАРАТОВ КОК НА ПОКАЗАТЕЛИ ИММУНОРЕГУЛЯТОРНЫХ БЕЛКОВ, ИХ ИММУННЫХ КОМПЛЕКСОВ И ЦИТОКИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ............... 45

3.1. Изменение сывороточных концентраций макроглобулинов (АБГ, МГ) у женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК...... 45

3.2. Содержание специфических иммунных комплексов АБГ-^О и МГ-^Ст

в крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК..... 55

3.3. Уровни цитокинов (ИЛ-1(3, ИЛ-6, ФНО-а, ИФН-у) в сыворотке крови женщин, принимающих микро- и низкодозированные КОК...... 59

3.4. Концентрации острофазовых белков (лактоферрина, альфа-1-антитрипсина) в сыворотке крови женщин, принимающих микро- и

низкодозированные КОК........................................................... 63

Примеры из практики.......................... ....................................... 68

Глава 4. КОРРЕЛЯЦИОННЫЕ ВЗАИМОСВЯЗИ СЫВОРОТОЧНЫХ КОНЦЕНТРАЦИЙ БЕЛКОВ СЕМЕЙСТВА МАКРОГЛОБУЛИНОВ, ИХ ИММУНОКОМПЛЕКСОВ, ОСТРОФАЗОВЫХ БЕЛКОВ И ЦИТО-КИНОВ В СЫВОРОТКЕ КРОВИ ЖЕНЩИН, ПРИНИМАЮЩИХ

ПРЕПАРАТЫ КОК....................................................................................................................................70

ОБСУЖДЕНИЕ..............................................................................................................................................79

ВЫВОДЫ............................................................................................................................................................88

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ....................................................................................90

СПИСОК ИСПОЛЬЗОВАННОЙ ЛИТЕРАТУРЫ..........................................................91

СПИСОК ИСПОЛЬЗУЕМЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АБГ - ассоциированный с беременностью альфа-2-

гликопротеин

АБГ-^О - иммунокомплексы ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина с ^О

альфа-1 -АТ - альфа-1 -антитрипсин

ИЛ-ИЛ- 6, ФНО-а - интерлейкины

ИФН-у - интерферон гамма

КОК - комбинированные оральные контрацептивы

ЛФ - лактоферрин

МГ - альфа-2-макроглобулин

МГ-^в - иммунокомплексы альфа-2-макроглобулина с

ЛПВП - липопротеиды высокой плотности

ЛПОНП - липопротеиды очень низкой плотности

РМЖ - рак молочной железы

РШМ - рак шейки матки

ЭЭ - этинилэстрадиол

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность исследования

Одним из приоритетных составляющих программы планирования семьи является оптимальный выбор методов контрацепции. В настоящее время наиболее эффективным методом признана гормональная контрацепция, и не менее 200 млн. женщин предупреждают нежеланные беременности комбинированными оральными контрацептивами (КОК) (Серов В.Н., Соколова Ю.Ю., 2010).

В последнее время активно изучается связь между приемом оральных контрацептивов и злокачественными новообразованиями, в частности, репродуктивной системы. Имеются данные о том, что использование оральных контрацептивов достоверно снижает риск возникновения злокачественных опухолей яичников и рака эндометрия (Pike М.С. et al., 2000). Л.Г. Баженовой и соавт. (2005) установлена зависимость длительности безрецидивного течения рака яичников от использования препаратов половых стероидов с контрацептивной и лечебной целью в анамнезе. Наряду с этим, A. Berrington et al. (2002) убедительно продемонстрировали прямую коррелятивную зависимость увеличения риска развития рака шейки матки с длительностью приема КОК. Согласно другим данным, у женщин с дебютом приема КОК в возрасте до 20 лет повышается риск развития рака молочной железы (на 20%) в сравнении с женщинами, начинающими их прием в более зрелом возрасте. При этом значительных различий в «степени онкологического риска» между группами женщин, принимающих КОК с разным составом препаратов и дозировкой входящих компонентов, не было выявлено (Bjelic-Radisic V. et al., 2010).

Общеизвестно, что развитие злокачественных процессов напрямую связано с врожденными дефектами, либо функциональными нарушениями иммунной системы, поэтому значительная часть современных исследований па-

тогенеза злокачественных новообразований, в том числе репродуктивных органов, посвящена изучению молекулярных механизмов регуляции этой системы. Среди них особую роль занимают цитокины и их полифункциональные белки-транспортеры, обладающие иммуномодуляторными свойствами. В их числе - альфа-2-макроглобулин (МГ), ассоциированный с беременностью аль-фа-2-гликопротеин (АБГ) и лактоферрин (7,опп Ы.А., е1 а1., 2006). МГ транспортирует и модулирует синтез цитокинов, гормонов и липидов; участвует в процессинге и презентации антигенов; регулирует синтез антител, в том числе, при распознавании опухоли; контролирует деление и апоптоз клеток (Вккепте1ег в., 2001). АБГ - эстрогензависимый белок «зоны беременности» или Р2Р, обладает выраженными иммуносупрессивными свойствами и является резервным аналогом МГ (Не^аБЗоп 8., et а1., 1982; Зорин Н.А., Зорина В.Н., 2012). Лактоферрин также модулирует синтез цитокинов, транспортирует железо и обладает выраженными противоопухолевыми и противовирусными свойствами (Ье§гапс1 Б., е1 а1., 2005).

Современные подходы к синтезу препаратов комбинированной оральной контрацепции направлены на минимизацию содержания в них эстроген-ного компонента и качественное улучшение гестагенного компонента при сохранении высокой контрацептивной надежности, а также использование неконтрацептивных эффектов с лечебной и профилактической целью при различных экстрагенитальных и гинекологических заболеваниях (Прилеп-ская В.Н. и соавт, 2011). Однако до настоящего времени не проанализировано влияние современных микро- и низкодозированных КОК на вышеперичеслен-ные показатели, играющие существенную роль в патогенезе онкопролифера-тивных процессов.

Цель исследования: разработать индивидуальный подход к назначению комбинированных оральных контрацептивов путем оценки влияния их приема на сывороточные уровни макроглобулинов (ассоциированного с бе-

ременностью альфа-2-гликопротеина, альфа-2-макроглобулина), их иммунных комплексов, некоторых острофазовых белков (альфа-1-антитрипсина, лактоферрина) и цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИФН-у).

Задачи исследования:

1. Изучить влияние длительности приема, а также состава низко- и мик-родозированных препаратов КОК на сывороточные уровни ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и альфа-2-макроглобулина (МГ), их специфических иммунокомплексов (МГ-1§0, АБГ- у женщин, использующих гормональную контрацепцию.

2. Исследовать сывороточные концентрации цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а, ИЛ-1(3, ИФН-у), а также альфа-1-антитрипсина и лактоферрина в зависимости от длительности приема и состава микро- и низкодозированных препаратов КОК.

3. Установить характер изменений сывороточных уровней изученных макроглобулинов, их иммунокомплексов, цитокинов и острофазовых белков в динамике первого года приема микродозированных препаратов КОК.

4. Исследовать корреляционные взаимосвязи сывороточных уровней изученных макроглобулинов, специфических иммунокомплексов, острофазовых белков и некоторых цитокинов в соответствии с длительностью приема КОК.

Научная новизна

Впервые установлено наличие зависимости сывороточных концентраций АБГ от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонента в составе микро- и низкодозированных препаратов КОК.

Выявлено, что прием КОК свыше 2-х лет, независимо от дозы эстрогенного и вида гестагенного компонента препаратов, повышает концентрацию иммунокомплексов МГ- что свидетельствует о влиянии КОК на мо-

лекулу МГ, изменении ее антигенной структуры и усилении синтеза специфических аутоантител (^в) против данного белка.

Впервые обнаружен повышенный уровень альфа-1-АТ в крови женщин, использующих гормональную контрацепцию, независимо от вида препарата и длительности его приема.

Показано, что использование современных препаратов КОК существенно не влияет на сывороточные концентрации про- и противоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1(3; ИЛ-6, ИФН-у).

При наблюдении за динамикой в течение первого года приема КОК выявлено значимое снижение содержания цитокинов (ИЛ-6, ФНО-а) и специфических иммунокомплексов (МГ-^в и АБГ-^С) у женщин, принимающих микродозированные КОК, содержащие в качестве гестагенного компонента дезогестрел, что может свидетельствовать о функциональной системной иммунодепрессии.

Практическая значимость работы

Полученные результаты позволяют обосновать необходимость внедрения в практику определение сывороточного содержания ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) и альфа-2-макроглобулина (МГ) в динамике приема низко- и микродозированных препаратов КОК для оценки риска возможного онкопролиферативного потенциала эстрогензависимых органов в долгосрочном прогнозе.

Значение показателей сывороточной концентрации ФНО-а и ИЛ-6 дает возможность акушерам-гинекологам персонифицировать рекомендации по подбору препаратов КОК.

Положения диссертационного исследования, выносимые на защиту

1. Сывороточная концентрация эстрогензависимого ассоциированного с беременностью альфа-2-гликопротеина (АБГ) значимо повышается в крови женщин, принимающих гормональные препараты с целью контрацепции, и

зависит от дозы этинилэстрадиола и типа гестагеиного компонента. Содержание альфа-2-макроглобулина (МГ), напротив, снижается при приеме низ-кодозированных КОК и остается неизменным при использовании микродо-зированных препаратов.

2. Длительный прием КОК (свыше двух лет) сопровождается повышением сывороточных концентраций АБГ (от 5до 100 раз выше физиологической нормы), что свидетельствует о продолжительном периоде иммуносу-прессии.

3. В динамике первого года приема микродозированного КОК, содержащего в качестве гестагенного компонента 150 мкг дезогестрела, статистически значимо снижаются сывороточные уровни специфических иммуно-комплексов (МГ-IgG и АБГ-IgG) и концентрации провоспалительных цито-кинов (ИЛ-6 и ФНО-а), что указывает на наличие иммуносупрессивного эффекта данного препарата.

Глава 1. ЛИТЕРАТУРНЫЙ ОБЗОР

1.1. Эволюция препаратов гормональной контрацепции

«Охрана репродуктивного здоровья населения и каждого человека в отдельности - особая сфера человеческой жизни, которая в современных условиях демографического неблагополучия в стране должна входить в число основных направлений деятельности Российской Федерации как социального государства. Репродуктивное здоровье в настоящее время является важнейшим фактором, который формирует благоприятную демографическую перспективу страны. Концепция демографической политики Российской Федерации на период до 2025 года, утвержденная Указом Президента №1351 от 09.10.2007, ставит одной из основных задач - укрепление репродуктивного здоровья населения» (Сухих Г.Т. и соавт., 2010). Анализ демографической ситуации в Российской Федерации показал продолжающееся сокращение численности населения, начавшееся в 1992 г., однако его темпы в последние годы существенно снизились (Сухих Г.Т. и соавт., 2010; Филлипов О.С. и соавт., 2010; Широкова В.И. и соавт., 2011). По данным на 1 января 2008 г. доля женского населения в общей численности населения Российской Федерации (142,0 млн.) составила 53,7% (76,29 млн.) в сравнении с 2007 г. (76,37 млн.). Число женщин фертильного возраста уменьшилось с 39,11 млн. в 2007 г. до 38,66 в 2008 г. Обращает на себя внимание рост числа случаев онкологических заболеваний репродуктивной системы у женщин, в том числе: рака яичников -на 7,5% от уровня 2007г., рака тела матки - на 3,7%, рака молочной железы -на 3,1%, рака шейки матки - на 0,6% (Филлипов О.С. и соавт., 2010).

Важной характеристикой репродуктивного здоровья женщин является частота абортов, нередко приводящих к развитию гинекологических заболе-

ваний, бесплодию, эндокринным нарушениям и невынашиванию беременности. Официальные статистические данные Минздравсоцразвития РФ свидетельствуют о тенденции к снижению числа абортов: за последние 5 лет общее число абортов снизилось на 23,2% (с 1610,5 тыс. в 2004 г. до 1236,4 тыс. в 2008 г.); число абортов на 1000 женщин фертильного возраста уменьшилось с 40,5 в 2004 г. до 32,0 в 2008 г., а число абортов на 100 родившихся живыми и мертвыми - со 106,6 до 73,1 соответственно. Несмотря на снижение абсолютного числа абортов на 6,9% в возрастной группе моложе 17 лет включительно (с 35 402 в 2007 г. до 32 976 в 2008 г.), число абортов у девочек моложе 14 лет и девушек 15-17 лет сохраняется достаточно высоким (соответственно 0,07% и 2,6% от общего числа абортов во всех возрастных группах в 2008 г.) (Сухих Г.Т. и соавт., 2010; Филлипов О.С. и соавт., 2010).

Таким образом, несмотря на положительные тенденции, частота абортов в Российской Федерации всё ещё превышает показатели экономически развитых стран, что во многом обусловлено малой долей женщин, применяющих эффективные методы контрацепции. В 2009 г. в РФ число женщин, применявших современные контрацептивы, составило 9,02 млн. (24,0% женщин фертильного возраста), в том числе гормональные средства - 4,2 млн. женщин, что значительно ниже аналогичного показателя ряда европейских стран (Филиппов О.С. и соавт., 2010). К примеру, во Франции и Германии наиболее распространенным методом контрацепции является приём гормональных препаратов (57,8% и 59,1% соответственно) (Авдеев A.A., Троицкая H.A., 2011).

По мнению Филиппова О.С. и соавт. (2010), в настоящее время существует проблема учета применения гормональных средств контрацепции в Российской Федерации, так как большинство женщин обращаются для подбора метода контрацепции в медицинские организации не только государственной формы собственности, что не находит отражения в существующей статистической отчётности. Кроме того, отпуск комбинированных оральных контрацеп-

тивов в аптечной сети без рецепта врача является нарушением приказа Мин-здравсоцразвития России от 13 сентября 2005 г. №578 «Об утверждении перечня лекарственных средств, отпускаемых без рецепта врача», в соответствии с которым гормональные контрацептивные препараты не включены в перечень безрецептурных препаратов.

В настоящее время врачами акушерами-гинекологами общепризнаны достоинства метода гормональной контрацепции для планирования семьи и положительного влияния на здоровье женщины. Продолжаются исследования механизмов действия гормональных контрацептивов, разработка новых форм препаратов путем синтеза новых компонентов КОК: высокоселективных прогестагенов, эстрогенов, идентичных по структуре натуральным, создание новых комбинаций и дозировок уже известных гестагенов и эстрогенов (Кузнецова И.В. и соавт. 2009; Тарасова М.А., 2009; Шатунова Е.П. и соавт. 2011; Прилепская В.Н., 2012). В настоящее время в России зарегистрированы новые препараты: «Зоэли», в состав которого входит 17 ß-эстрадиол и высокоселективный прогестаген - номегэстрола ацетат, и «Клайра», эстрогенный компонент которого представлен эстрадиола валератом, а гестагенный — дие-ногестом (Прилепская В.Н., 2012).

Все существующие КОК классифицируются по составу: по типу про-гестагенного компонента, по дозе входящего в каждую таблетку этинилэст-радиола. По количеству эстрогенного компонента КОК подразделяются на: высокодозированные - содержащие 50 мкг ЭЭ/сут. (Овидон); низкодозиро-ванные - содержащие не более 30-35 мкг ЭЭ/сут. (Диане-35, Белара, Региви-дон, Микрогинон, Жанин, Фемоден, Ярина, Мидиана, Силест, Марвелон, Ре-гулон, Линдинет 30, Триквилар, Трирегол, Три-мерси и т.д.); микродозиро-ванные - в состав которых входит 15-20 мкг ЭЭ/сут. (Логест, Миррель, Но-винет, Мерсилон, Линдинет 20, Минизистон 20 фем, Джес и т.д.).

Синтезированные в настоящее время КОК, в зависимости от комбинации эстрогена и гестагена в каждой таблетке, подразделяются на два основных типа:

1) монофазные: с постоянной на протяжении при