Автореферат и диссертация по медицине (14.00.01) на тему:Клиническое значение выявления нарушений антитромбогенной активности стенок сосудов,при приеме комбинированных оральных контрацептивов, гормональной заместительной терапии и их фармакологическая кор

На правах рукописи

ЕРМОШИНА 003473466

Светлана Вячеславовна

КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫЯВЛЕНИЯ НАРУШЕНИЙ АНТИТРОМБОГЕННОЙ АКТИВНОСТИ СТЕНОК СОСУДОВ, ПРИ ПРИЕМЕ КОМБИНИРОВАННЫХ ОРАЛЬНЫХ КОНТРАЦЕПТИВОВ, ГОРМОНАЛЬНОЙ ЗАМЕСТИТЕЛЬНОЙ ТЕРАПИИ И ИХ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКАЯ КОРРЕКЦИЯ.

14.00.01 - «Акушерство и гинекология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА - 2009

1 0 та 2009

003473466

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова РОСЗДРАВА»

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Макацария Александр

Давидович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Сичинава Лали Григорьевна, доктор медицинских наук, профессор Зуев Владимир Михайлович.

Ведущее учреждение:

«Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» РОСЗДРАВА

диссертационного совета

государственный медико-стоматологический университет РОСЗДРАВА» Адрес: 127473, г. Москва ул. Делегатская д. 20/1.

С диссертацией можно ознакомиться в медицинской научной библиотеке п ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологическ университет РОСЗДРАВА» (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10 «А»)

Автореферат разослан « // » _2009

Ученый секретарь диссертационного совета

Доктор медицинских наук, профессор Умаханова М.М

Защита состоится « Л

»

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

Актуальность проблемы венозных тромбозов и тромбоэмболий в рактическом здравоохранении обусловлена распространенностью омботических поражений, которые могут стать причиной летального 1схода.

Применение современных гормональных препаратов, таких как: омбинированные оральные контрацептивы и заместительная гормональная ералия, существенным образом влияют на состояние системы гемостаза, меющиеся в литературе данные о состоянии гемостаза на фоне ормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности ромбогенной направленности у пациенток, применяющих оральные онтрацептивы. (Hirsh J. 2005; Прилепская В.Н. 2006; Макацария А.Д. и оавт. 2007).

Серьезным фактором риска возникновения тромбоэмболических сложнений является гормональная терапия, особенно долговременная и есконтрольная. Учитывая широкую распространенность применения омбинированных оральных контрацептивов (КОК) и заместительной ормональной терапии (ЗГТ), назначение часто не обследованным пациентам

бесконтрольное применение, ведет к осложнениям и дискредитации репаратов.

Согласно исследованиям последних лет, прием КОК изменяет состояние истемы гемостаза, при этом повышается активность систем и коагуляции, и {шбринолиза (Макацария А.Д. 2007; Акопян А.Н., Межевитинова Е.А. 2007). езультаты многих международных эпидемиологических исследований WHO, GPRD, LETS) показали троекратное увеличение риска венозного омбоза у женщин, принимающих КОК. По данным исследований, роведенных в 90-х годах, риск развития венозного тромбоза при приеме ормональных контрацептивов увеличивается в 2-3 раза. Значительный риск . омботических и тромбоэмболических осложнений может наблюдаться при

наличии у женщины генетически обусловленного или приобретенно тромбофилического состояния, в большинстве случаев которого, спонтанн развитие тромбоза - явление достаточно редкое. Однако при воздейств дополнительного фактора - такого, как назначение гормональнь контрацептивов, риск тромботических осложнений многократ увеличивается.

Ежегодно во всех странах мира число женщин, применяю1 современные методы контрацепции, увеличивается. По оценкам эксперт ВОЗ, число активно использующих эти методы в Европейских стран составляет не менее 22 млн., треть из которых применяют комбинированн оральные контрацептивы (Прилепская В.Н. 2005; Савельева И.С. 200 Карахалис Л.Ю. 2005). По определению экспертов Всемирной организац здравоохранения, они являются наиболее надежными и эффективны средствами контрацепции (степень надежности составляет почти 99%, ил беременности на 10000 циклов). Таким образом, гормональн контрацептивные таблетки являются самыми распространенны продаваемыми таблетированными препаратами, поэтому необходимо постоянное контролирование и разработка профилактики осложнений. Т не менее, точная оценка направленности действия КОК и ЗГТ функциональный резерв сосудистой стенки может помочь избеж нежелательных побочных эффектов во многих клинических ситуациях Конгресс Европейского общества по контрацепции 2006).

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость изучения влия и оценки на противотромботический потенциал сосудистой стенки оральн контрацептивов и разработка медикаментозной коррекции (разработка оценка эффективности омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ПШ витаминов в коррекции антитромбогенных свойств стенки сосудов), чт определило актуальность проблемы и практическую значимость проведе настоящей работы.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным лаблением и затем прекращением функции яичников. В результате енский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно няющегося эндокринного статуса с переходом к новому гормональному ложению, которое резко отличается от такового в фертильном возрасте. В лом этот переход характеризуется дефицитом эстрогенов и прогестерона с носительным преобладанием андрогенов. Манифестные его проявления ъединяются понятием "менопаузальный синдром", включающий омоторные и психоэмоциональные расстройства. Почти у половины нщин менопаузальный синдром имеет тяжелое, а у каждой третьей -еднетяжелое течение по данным исследований: \УН1, РЕР1, НЕЯ8,ЕЯА. гетоневротические проявления чаще всего носят характер кризов, щественно нарушающих общее состояние здоровья женщины на ительное время, а иногда служат причиной экстренной госпитализации. В личие от естественной менопаузы, при которой угасание функции чников происходит постепенно в течение нескольких лет, при ариэктомии происходит одномоментное резкое выключение ероидогенной функции яичников. Одномоментное выключение функции чников в репродуктивном возрасте по данным ряда авторов (Сметник В.

Серов В.Н.2003; Ни11еу 8., БитЬе^ С. ег а1.2002) у 60-80% пациенток провождается развитием ПОЭС, характеризующегося появлением йровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных рушений, следствием чего являются закономерные инволютивные оцессы в женском организме. Патогенетически обоснованным лечением и офилактикой менопаузальных нарушений является ЗГТ, цель которой -транение ранних и поздних осложнений, связанных с угасанием функции чников.

В последние годы очень большое внимание уделяется изучению дулирующего влияния ю-З полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) на нкцию гемостаза.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость оценк антитромбогенной активности сосудистой стенки, риска развития тромбозо или геморрагий, профилактики этих нарушений у женщин, принимающи КОК и ЗГТ, а также выявление той категории пациентов, которы гормонотерапия категорически противопоказана.

Многие вопросы, связанные с изменениями антитромбогенно активности стенки сосудов в менопаузальном периоде, у женщин естественной менопаузой и хирургической менопаузой, а также изучени возможностей фармакологической коррекции с помощью омега-3 ПНЖ витаминов группы «В», фолиевой кислоты, остаются мало исследованы, чт и определило актуальность проблемы и практическую значимое проведения настоящей работы.

Цель и задачи исследования. Целью настоящей работы являете сравнительное исследование влияния омега-3 ПНЖК, витаминов групп «В», на противотромботический потенциал сосудистой стенки, а так разработка принципов профилактики тромботических осложнений пр применении комбинированных оральных контрацептивов и гормонально заместительной терапии.

-Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

¡.Изучить клинико-гемостазиологические особенности показателе системы гемостаза у женщин до назначения оральных контрацептивов заместительной гормональной терапии и во время приема КОК и ЗГТ.

2. Изучить влияние омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В», фолиево кислоты на гемостазиологические показатели у женщин, принимающ комбинированные оральные контрацептивы и гормональну заместительную терапию.

3. Изучение клинической значимости выявления истощен антитромбогенного потенциала сосудистой стенки при прие комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительно терапии.

4. Разработать медикаментозные комплексы профилактики направленные а восстановление антитромбогенной активности стенки сосудов, у женщин, ринимающих оральные контрацептивы и гормональную заместительную

рапию.

5. Изучить выраженность гипергомоцистеинемии у женщин на фоне КОК ЗГТ, а также ее коррекция с помощью витаминного комплекса, гочающего в себя витамины Вь В6, В^ и фолиевую кислоту.

Научная новизна темы. Впервые в России проведено исследование, священное изучению антитромбогенного потенциала сосудистой стенки в ловиях проведения комбинированных оральных контрацептивов и рмональной заместительной терапии.

Впервые выяснено, что комбинированные оральные контрацептивы и рмональная заместительная терапия истощают антитромбогенный тенциал сосудистой стенки.

На основании проведенного клинико-гемостазиологического следования, определены принципы дифференцированной профилактики омбогеморрагических осложнений на фоне проведения оральных нтрацептивов и гормональной заместительной терапии. Выявлены управляемые факторы риска истощения антитромбогенного тенциала сосудистой стенки у практически здоровых женщин на приеме мбинированных оральных контрацептивов. Выявлено, что комплексная терапия, включающая в себя: омега-3 ПНЖК, тамины группы «В», фолиевую кислоту, частично повышают титромбогенный потенциал сосудистой стенки у женщин с стовариэктомическим синдромом (ПОЭС) на приеме заместительной рмональной терапии.

Выявлено, что угнетение антитромбогенной активности стенки судов на приеме ЗГТ зависит от исходного состояния пациента (возраст, матическая патология, ПОЭС).

Практическая значимость исследования:

На основании изучения клинико-гемостазиологических особенностей женщин с истощением антитромбогенной активности сосудистой стенки условиях проведения КОК и ЗГТ разработана тактика проведен эффективной и безопасной медикаментозной коррекции, направленной н восстановления антитромбогенного потенциала сосудистой стенк Длительная терапия препаратами омега-3 ПНЖК, витаминами группы «В> фолиевой кислотой влияет на состояние капиллярного кровотока путе уменьшения агрегационной активности тромбоцитов, стабилизаци функционального состояния эндотелия микрососудов, улучшени реологических свойств крови.

Обоснована необходимость применения функциональных нагрузочны проб - «манжеточной» для исследования атромбогенных вазоактивнь свойств сосудистой стенки и подбора оптимальных методов лечения.

Разработана эффективная и безопасная коррекция повышен антитромбогенного потенциала сосудистой стенки на прие комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительн терапии.

Восстановление антитромбогенной активности стенки сосудов у женщи принимающих комбинированные оральные контрацептивы заместительную гормональную терапию, снижает риск возникновен тромбоза.

Для профилактики развития и прогрессирования атеросклероза предупреждения внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и тромбоза комплексную терапию женщин получающих КОК и ЗГТ необходи включать лечение по восстановлению нарушенной антитромбогенн активности стенки сосудов. Включение в тактику профилакти разработанных комплексов витаминов группы «В», омега-3 ПН) фолиевой кислоты с восстановлением свойств антитромбогенной активное стенки сосудов, оказывает положительное влияние на прием КОК и ЗГТ.

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и еобходимости совершенствования целенаправленной и

ифференцированной медикаментозной профилактики тромботических сложнений при приеме комбинированных оральных контрацептивов и аместительной гормональной терапии.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Гормональная контрацепция истощает антитромбогенный потенциал осудистой стенки спустя 6 месяцев после начала приема комбинированных ральных контрацептивов у здоровых женщин.

2. Прием ЗГТ усугубляет изначально сниженный антитромбогенный отенциал сосудистой стенки, у женщин с хирургической кастрацией, с роявлениями ПОЭС и у женщин с естественной менопаузой, что является актором риска возникновения тромбозов и атеросклероза.

3. Применение антиоксидантов: омега-3 ПНЖК; витаминов группы «В» ■ ь В6, В,2), фолиевой кислоты, существенно повышает ротивотромботический потенциал сосудистой стенки и понижают ывороточные уровни гомоцистеина в условиях проведения КОК и ЗГТ.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-рофилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова (зав. кафедрой -рофессор А. Д. Макацария).

Апробация диссертационного материала. Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции афедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета у1А им. И.М. Сеченова, врачей родильного дома № 67, врачей некологического отделения ЗАО МВП «Семейный доктор» (03.04.2007г). абота выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-рофилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова (заведующий афедрой - профессор А.Д. Макацария).

Личное участие автора: При личном участии автора проведен равнительный анализ особенностей антитромбогенной активности

сосудистой стенки с помощью манжеточной пробы при проведени гормональной заместительной терапии у женщин, с ПОЭС и К осуществлен подбор терапии, направленный на снижение риск тромбофилических осложнений. При личном участии автора проведе сравнительный анализ особенностей антитромбогенной активност сосудистой стенки с помощью манжеточной пробы на прием комбинированных оральных контрацептивов у здоровых женщи осуществлен и обоснован подбор профилактической терапии, направленны на снижение риска тромбофилических осложнений при прием комбинированных оральных контрацептивов. Автор приним непосредственное участие в 200 манипуляциях при проведении манжеточно пробы. Научные положения и выводы полностью вытекают из основны положений диссертации и имеют большое практическое значение. Вс исследования проведены на современном, высоком методическом уровн Данные, полученные в результате анализа, были обработаны с применение методов статистической обработки. Достоверность полученных результате подтверждается большим объемом клинико-лабораторного материал использованием методик, адекватных поставленным задачам. Вывод объективно и полноценно отражают результаты проведенных исследований.

Внедрение результатов работы в практику.

Полученные результаты исследования и основные рекомендаци вытекающие из них, внедрены в практику гинекологических отделений: ЗА МВП клиники «Семейный доктор», ГУ Поликлиники РАМН, кафедр акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА и И. М. Сеченова.

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 8 научны трудов, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВА Министерства образования и науки РФ.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 16 страницах машинописного текста в традиционной форме, состоит и

ведения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения олученных результатов, практических рекомендаций и списка литературы, абота иллюстрирована 17 рисунками и 30 таблицами. Библиографический казатель включает 96 работ на русском и 100 на иностранных языках.

Материал и методы исследования. Для решения поставленных задач нами было обследовано 200 женщин в озрасте от 20 до 30 лет, желающих принимать комбинированные оральные онтрацептивы (КОК) и в возрасте от 40 до 55 лет, желающие принимать кстительную гормональную терапию (ЗГТ). Исследование проводилось на азе лаборатории патологии гемостаза кафедры акушерства и гинекологии едико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова, ГУ оликлиники РАМН; ЗАО МВП «Семейный доктор».

Критерии включения в 1 и во 2 группу: практически здоровые женщины, т.е., е находящиеся на диспансерном наблюдении у врачей, не обращающихся за омощью в медицинские учреждения (за исключением обращения в прошлом о поводу ОРВИ, детских болезней, беременности, родов, 3 человека обратились женскую консультацию для лечения 3111111 (хламидиоз, микоплазмоз, еаплазмоз), 1 человек - в прошлом лечение острого сальпингита, 10 человек -иодеструкция шейки матки по поводу псевдоэрозии шейки матки), не редъявляющих жалоб в настоящее время, либо считающих, что имеющиеся у их жалобы не являются поводом обращения к врачу, считающих себя оровыми людьми, не курящие.

Критерии включения в 3 и 4 группы: наличие посткастрационного синдрома едней и тяжелой степени тяжести, длительностью менее 2 лет, после еративного лечения по поводу доброкачественных опухолей гениталий; аличие менопаузального синдрома у женщин, находящихся в естественной енопаузе, длительностью не менее 1 года от последней менструации.

Критерии исключения: нежелание проходить предложенное обследование, ивление при обследовании абсолютных противопоказаний.

После проведения тщательного клинико-гемостазиологическо исследования, из 200 обследованных пациенток было отобрано: 150 женщин: женщин в возрасте от 20 до 30 лет, желающих принимать оральнь контрацептивы, с целью предохранения, составивших 1 и 2 группы; 80 женщин возрасте от 40 до 55 лет, желающих принимать ЗГТ, составивших 3 и 4 групп соответственно.

1 группа составила 35 женщин репродуктивного периода, практичес здоровых, не курящих, желающих принимать оральные контрацептив получающих предварительно 1 месяц до приема КОК (Линдинет 20) и 5 месяц на приёме КОК - омега-3 ПНЖК (выбран препарат Омакор, содержащий ЭП 46% и ДГК 40%, альфа-токоферола - 4 мг.) и витаминотерапию, включаюп > витамины группы «В», фолиевую кислоту (выбран препарат Мульти-табс « комплекс, включающий в себя: витамины Bb В2, В6, Bi2, никотина^ пантотеновая кислота, фолиевая кислота). Омакор назначался по 2 грамм/с Мульти-табс по 1 таб.хЗ раза в сутки.

2 группа - контрольная составила 35 женщин репродуктивного период практически здоровых, не курящих, желающих принимать КОК и получающих омега-3 ПНЖК и витаминотерапию.

3 группа - ее составили 40 женщин в возрасте от 40 до 55 лет, желающ принимать ЗГТ и получающих предварительно 1 месяц до приема ЗГТ и месяцев на приеме ЗГТ - омега-3 ПНЖК и витаминотерапию, включаюп -витамины группы «В», фолиевую кислоту, кальций Дз. Из 40 женщин, женщин находились в хирургической менопаузе, средний возраст пациен составил 45±1,2 лет, у этих женщин наблюдались признаки посткастрационно синдрома и 20 женщин в естественной менопаузе, средний возраст которь составил 47±1,5лет.

4 группа - контрольная, ее составили 40 женщин в возрасте от 40 до 55 ле желающие принимать ЗГТ и не получающих омега-3 ПНЖК, витаминотерат Из 40 женщин 20 женщин, находились в хирургической менопаузе, среда возраст пациентов составил 43±2,3 года, у этих женщин наблюдались призн;

осткастрационного синдрома; и 20 женщин в естественной менопаузе, средний озраст которых, составил 49±1,4 года.

енщинам 1, 2, 3 и 4 групп проводили манжеточную пробу до приема рмональных препаратов и через 3, 6, 9, 12 месяцев на приеме гормональных репаратов. Использовали этот метод для определения антитромбогенных йств сосудистой стенки (антиагрегационной, антикоагулянтной, ибринолитической), основанный на создании кратковременной (5минут) кальной ишемии при накладывании манжета манометра на плечо пациента и здании в ней давления, превышающего систолическое на 10 мм рт ст, что ведет освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь простациклина, итромбина III, активаторов плазминогена (манжеточная проба). В качестве ЗГТ использовались препараты «Фемостон 1/5», мбинированный эстроген-гестагенный препарат, содержащий 1 мг традйола и 5 мг дидрогестерона; «Эстрожель» - гель для местного именения 0,6мг/г, туба 80 г, со шпателем-дозатором. В качестве КОК пользовали «Линдинет 20» - комбинированный пероральный нтрацептивный препарат, содержащий 20 мкг этинилэстрадиола и 75 мкг стодена.

В 3 и 4 группах на момент включения в исследование, а также через 3, 6, и 12 месяцев осуществлялась оценка выраженности проявлений сткастрационного синдрома, нейровегетативных, психоэмоциональных и менно-трофических нарушений, их динамики в процессе наблюдения по дифицированному менопаузальному индексу (ММИ) при осмотре и росе с помощью анкет, с помощью индекса Купермана в модификации В. Уваровой (1982)

Методы исследования, я реализации поставленных задач в период с 2003 по 2007 г.г. проведено шнико-лабораторное обследование 150 женщин в различные сроки приема рмональной терапии. На этапе отбора и через каждые 3 месяца на фоне иема ЗГТ пациентки обследовались по следующей схеме: выяснение

анамнеза, анкетирование, осмотр, гинекологическое исследование, заключение онколога, эндокринолога, лабораторные и инструментальные обследования, маммография.

Лабораторные методы исследования

А. Скринирующие тесты на выявление скрытой тромбофилии.

В целях адекватной профилактики тромбогеморрагических осложнени нами проводилось гемостазиологическое исследование перед и во врем проведения гормонотерапии.

Проводимые общеоценочные исследования системы гемостаз определение маркеров тромбинемии и фибринообразования. Определени Антитромбина III.

Оценка тромбоцитарного звена гемостаза осуществлялась с помощь изучения агрегационной активности тромбоцитов. Контроль количеств тромбоцитов в периферической крови. Определение гомоцистеина кров иммуноферментным методом. Молекулярный анализ генетических дефекта FV Leiden, MTHFRC677T, Pt G2021A выполнялся постановко полимеразной цепной реакции.

Для изучения особенностей гормонального статуса в пробах кров взятой из локтевой вены натощак, иммуноферментным методо определялись уровни гонадотропинов (ФСГ, JIT, Пролактин, ТТГ), использу ИФА, наборы для количественного определения ФСГ, JIT, Пролактина, Т в сыворотке и плазме крови человека. Для изучения особенносте липидного обмена в пробах крови, взятой из локтевой вены натоща энзимоколометрическим методом определялись уровни общего холестерин (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина, липопротеидов высокой плотност (ХС-ЛПВП), используя следующие наборы реагентов для клиническо лабораторной диагностики. Результаты исследования и их обсуждение.

Исходной задачей исследования явилось изучение клиник гемостазиологических особенностей антитромбогенной активност сосудистой стенки у женщин принимающих комбинированные оральны

онтрацептивы и заместительную гормонотерапию и усовершенствования ринципов профилактики тромбофилических осложнений до и во время ее фоведения.

В 1-ой группе до назначения КОК (Линдинет 20), витаминотерапии и мега-3 ПНЖК и во 2-ой группе до приема КОК была проведена анжеточная проба. Из анализа исходных данных особых различий между уппами не было. Таблица № 1. Агрегация тромбоцитов здоровых женщин юсле кратковременной окклюзии сосудов предплечья была в среднем на 250% ниже, чем до окклюзии. Индекс = 0,8, соответствовал норме. Локальная шемия, вызванная наложением манжетки манометра, в которой создается авление на 10 мм рт. ст. выше систолического, ведет к освобождению из тенки сосудов в кровь антитромбина III, активатора плазминогена. Для пределения антикоагуляционной активности стенки сосудов определяли в рови женщин 1 и 2 групп - антитромбин III. Из данных, представленных в аблице №2, видно, что у женщин 1 и 2 групп после искусственно ызываемой ишемии содержание в крови антитромбина III увеличивается на 0%.

грегация тромбоцитов до и после манжеточной пробы. Таблица №1

уппы

беле дуемых

1-ая группа

-ая группа

агрегация тромбоцитов, %

до окклюзии

60±1,2

62±2,2

после окклюзии

48±2,0

50±1,5

индекс

0,8

0,807

Таблица №2

нтикоагулянтная активность крови до и после манжеточной пробы.

оказатели

Т III %

Till

г/л)

группы

1-ая гр.

2-ая гр.

1-ая гр.

2-ая гр.

до

111,7 ±5,7

И 5,3 ±2,4

0,31 ±0,04

0,28 ± 0,09

после

120,4 ±8,2

123,0 ±6,4

0,40± 0,05

0,40 ±0,02

индекс

1,07

1,06

1,29

1,42

ибринолитическая активность крови после окклюзии увеличилась на 105%. Как видно из таблиц особых различий между группами не было.

Таблица №3

Фибринолитическая активность крови женщин в 1-ой и 2-ой группе до

группы до окклюзии (ФАК%) после окклюзии (ФАК%) индекс

1-ая группа 18,3±0,9 22,5±1,1 1,2

2-ая группа 16,Ш А 23,7±0,1 1,4

показатели до после

___———'группы окклюзии окклюзии индекс

Плазминоген 1-ая группа 0,093±0,001 0,107±0,009 1,15

г/л 2-ая группа 0,099±0,003 0,106±0,002 1,07

ПДФ lxlO J 1-ая группа 7,7±2,1 8,8±2,2 1,12

г/л 2-ая группа 10,2±1,1 12,1±0,5 1,18

Через 3 месяца приема оральных контрацептивов в 1 группе, женщины принимающие омега-3 ПНЖК, витамины группы «В», фолиевую кислоту, п сравнению со 2 группой, где женщины не принимают омега-3 ПНЖК витаминотерапию, наблюдается незначительное уменьшение антитромбин III после окклюзии во 2 группе, по сравнению с 1 группой. Индек антикоагулянтной активности крови в 1 группе равен 1,56, во 2 групп индекс равен 1,11, что составило разницу 0,45 (28,85%). Во 2 группе через месяца приема оральных контрацептивов, по сравнению с исходным данными 2 группы индекс уменьшился на 0,3, что составило (20,71 %).

Анализ среднестатистических данных 1 группы, полученных с помощь манжеточной пробы указывает на хорошую физиологическую реакци стенки сосудов, направленную на поддержание гемостатического гомеостаз в экстремальных условиях. Анализ среднестатистических данных 2 группь полученных с помощью манжеточной пробы, выявил незначительно снижение антиагрегационной, антикоагулянтной, фибринолитическо активности стенки сосудов.

До приема оральных кошрацешивов исходные данные были одинаковь Достоверных различий не выявлено. Среднестатистическое значение индекс

икоагулянтной активности стенки сосудов находилось в пределах единицы, а ндекс фибринолитической активности стенки сосудов в среднем 1.2. Анализ еднестатистических данных, полученных с помощью манжеточной пробы, азывает на хорошую физиологическую реакцию стенки сосудов, направленную поддержание гемостатического гомеостаза в экстремальных условиях в 1 и 2 уппах женщин. Через 3 месяца приема оральных контрацептивах наблюдается ижение антитромбина III после окклюзии во 2 группе, по сравнению с первой уппой и по сравнению с исходными данными.

Через 6 месяцев приема оральных контрацептивов во 2 группе наблюдается еличение индекса антиагрегационной активности стенки сосудов, снижение (екса фибринолитической, антикоагулянтной активности крови. Через 9, 12 есяцев наблюдается снижение АДФ, коллаген-индуцированной агрегации омбоцитов, ристомицин-индуцированной агрегации тромбоцитов во второй уппе больше на 40 % по сравнению с 1 группой.

Показатели системы гемостаза при приеме КОК. Таблица № 4

оказатели группы Исходные данные 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

ндекс антиагрегационной -тивности I группа 0,8 0,8 0,7 0,7 0,8

II группа 0,8 0,9 0,9 0,95 1,23

ндекс антикоагулянтной тивности I группа 1,29 1,56 1,27 1,51 1,33

II группа 1,42 1,11 1,29 1,07 0,9

ндекс фибринолитической •тивности I группа 1,2 1,3 1,4 1,17 1,4

II группа 1,4 1,2 1,0 0,85 0,9

Полученные данные указывают на то, что у практически здоровых женщин на риеме КОК происходит снижение антитромбогенной активности стенки судов, что может быть обусловлено функциональным повреждением стенки уда при приеме КОК. Также полученные данные указывают на защитное ияние омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В» на антитромбогенную кгавность стенки сосудов. Полученные результаты свидетельствуют о осстановлении функционального состояния эндотелия на фоне приема омега-3 ЖК и витаминов группы «В», фолиевой кислоты.

При анализе состояния антитромбогенной активности стенки сосудов в и 2 группах (п=70) у каждого обследуемого в отдельности было выявлен что у 40 человек (57%) антитромбогенная активность стенки сосудо! высокая - после кратковременной окклюзии сосудов предплечья вызываемой манжеточной пробой, у этих женщин наблюдаете; значительный выброс простациклина, антитромбина III, активаторо; плазминогена, что в полной мере соответствует физиологическом]

состоянию антитромбогенных свойств стенки сосудов, обеспечивающем]

1

устойчивый гемостатический гомеостаз организма. У 30 человек (43%) одн} или две составляющих антитромбогенную активность стенки сосудов был} нарушены, что заключалось в увеличении индекса антиагрегационно} активности стенки сосудов, либо снижением индекса антикоагулянтной ил фибринолитической активности стенки сосудов.

Антитромбогенная активность сосудистой стснки 1 и 2 групп. Рисунок № 1

1,8 1,6 1,4 1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

1,61

1 31

ра 1,23

Л

□ 1 тг^г | 0,8

1 1 щ X:

1 1

1 1 ш

1 1 Щ

■ Антиагрегационный S Антикоагулянтный ¡3 Фибринолитический

1-ан группа

2-ая группа

Показатели гомоцистеина при приеме оральных контрацептивов. Tafj №5

Показатель Группы До приема OK 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес.

Гомоцистеин (мкмоль/мл) 1 группа 7,5±2,4 7.0±2,8 6,5±3,6 6,8±2,1 7,3±2.2

2 группа 6,5±2,9 7,0±2,4 10,6±4,4 10,8±2,6 11,8±2,5

В 1 клинической группе на приеме оральных контрацептивов, женщинь которые принимали омега-3 ПНЖК, витамины группы В, фолиевую кислот

12 месяцем приема OK, повышения гомоцистеина не наблюдается, сходные данные 7,5 мкмоль/мл, через 12 месяцев 7,3 мкмоль/мл (2,7%).

Во 2 группе сравнения на приеме оральных контрацептивов, где енщины не получали омега-3 ПНЖК, витамины группы В, фолиевую ислоту наблюдается повышение гомоцистеина с 6,5 - исходные данные до 1,8, что на 81,5% больше от исходных данных. (р<0,005).

В 1 группе пациенток, принимающих омега-3 ПНЖК, витамины группы В» и во 2 группе сравнения в процессе приема КОК проводился инамический контроль ряда клинических (ИМТ, вес), биохимических (общ. олестерин, ACT, AJIT, ЛПНП, ЛПВП, триглицериды, индекс ерогенности).

К 12 месяцу приема КОК во 2 группе отмечалось повышение веса на ,5кг, в то время как в 1 группе за весь период наблюдения отмечался одъем веса на 4,2кг, разница составила 55%. Хотя на момент начала сследования ИМТ в обеих группах был сопоставимо равным, ышеуказанные данные говорят об отрицательном влиянии КОК на ИМТ у ациенток.

Также за 12 месяцев наблюдения на фоне проводимой терапии в 1 группе тмечалось снижение уровня общего холестерина в среднем на 24,3%

геньшение на 2,0 ед.). При обследовании пациенток перед включением в сследование уровень общего холестерина был в 1 клинической группе опоставим с уровнем его у пациенток группы сравнения, но уже к 6 месяцам риема оральных контрацептивов уровень холестерина стал достоверно ыше в группе сравнения на 10,5% (р < 0,001). Это можно отнести к оказателям ТГ (уменьшение 20%), индекса атерогенности (уменьшение 8%). Что также можно отнести к положительным проявлением омега-3 [НЖК, витаминотерапии. В тоже время средний уровень ACT и AJIT за ремя наблюдения не изменился. Таким образом, прием КОК вызывает ктивацию общей свертывающей активности крови и непрерывное

внутрисосудистое свертывание уже через 3 месяца приема, причем влияни КОК с наименьшей дозировкой этинилэстрадиола.

3 группа - ее составили 40 женщин в возрасте от 40 до 55 лет, желающи принимать ЗГТ и получающих предварительно 1 месяц до приема ЗГТ и месяцев на приеме ЗГТ - омега-3 ГТНЖК и витаминотерапию, включают^ витамины группы «В», фолиевую кислоту, кальций Дз. Из 40 женщин, 2 женщин находились в хирургической менопаузе, средний возраст пациента составил 45±1,2 лет, у этих женщин наблюдались признаки посткастрационно синдрома и 20 женщин в естественной менопаузе, средний возраст которь составил 47±1,5 лет. Средняя длительность менопаузы в данной клиническо группе на момент включения в исследование 9,3±0,4 мес. (р>0,05). Средни ММИ составил 59,3±1,6, то есть у пациенток 3 группы отмечалась тяжел степень менопаузального синдрома; ИМТ - 27,4±1,2, это означает, что д начала лечения в 3 группе женщины имели избыточную массу тела. 4 группа контрольная, ее составили 40 женщин в возрасте от 40 до 55 лет, желающи принимать ЗГТ и не получающих омега-3 ПНЖК, витаминотерапию. Из 4 женщин 20 женщин, находились в хирургической менопаузе, средний возра пациентов составил 43±23 года, у этих женщин наблюдались призна посткастрационного синдрома; и 20 женщин в естественной менопаузе, среди ' возраст которых, составил 46±1,4 года. Средний возраст наступления менарх 13±0,6 лет, средняя длительность менопаузы в данной группе на момен включения в исследование 10,9±2,2 мес., средний ММИ на момент начал исследования 48±2,2, ИМТ-26,65±0,8. В этой группе пациенты не получал витаминотерапию, ПНЖК. Среди больных с ПОЭС проводилас разъяснительная работа о пользе диеты со сниженным содержание холестерина, регулярных занятий физкультурой и длительного прием препаратов карбоната кальция. Дня оценки антитромбогенной функщ эндотелия проводили исследование ангаагрегационной, антикоагулянтной фибринолитической активности крови до и после манжеточной пробы: исходны данные, через 3,6,9,12 месяцев приема ЗГТ.

Проведем анализ полученных результатов исследования, одифицированный менопаузальный индекс (ММИ) включает в себя ряд ейровегетативных, метаболических и психо-эмоциональных симптомов, по оторым оценивается тяжесть течения посткастрационного синдрома и лимактерического синдрома (КС).

На момент включения в исследование у всех 80 пациенток выявлены роявления ПОЭС и КС средней степени выраженности. Более тяжелое чение ПОЭС отмечено у больных в возрастной группе от 40 лет до 45 лет. структуре расстройств у больных с ПОЭС и КС доминировали вегето-судистые нарушения. Появление первых симптомов ПОЭС (27,5%) ольных (11 человек) отмечали уже в первые две недели послеоперационного ериода: приливы жара, потливость, головные боли, сердцебиение.

В результате проведения оценки количественных показателей ММИ и их инамики на фоне ЗГТ и в период наблюдения выявлено, что препараты ЗГТ ысокоэффективны в устранении нейровегетативных, психоэмоциональных и бменно-трофических проявлений ПОЭС и КС.

Полученные нами результаты соответствовали данным мировой итературы (Lowe G et al., 2000; Rosano G.M. et al., 1999; Rosendaal F.R. et 1., 2001; Young R.L. et al., 1991).

В нашем исследовании при приеме ЗГТ омега-3 ПНЖК, витамины уппы «В», оказали положительное влияние на массу тела и ИМТ. тмечено снижение веса на 6,9% (5,2кг) и 6,7% и (на 4,9) на фоне приема мега-3 ПНЖК, витаминов группы В, фолиевой кислоты, кальция Дз, у ациенток 3 клинической группы по сравнению с 4 группой сравнения, где енщины не принимали омега-3 ПНЖК, витамины группы В, фолиевую ислоту соответственно. В период перименопаузы и постменопаузы у енщин отмечается потеря мышечной массы и увеличение массы жировой кани, особенно в интраабдоминальной области (так называемое исцеральное ожирение). Именно этот тип ожирения является признанным актором риска ССЗ. Анализируя полученные результаты, мы получили

такую же связь ССЗ с ИМТ, т.е. женщины, страдающие ССЗ (в наше исследовании - ГБ), имеют больший ИМТ (29,8 ± 0,9) относительно женщи без ССЗ, различия достоверны. Эта связь прослеживалась у пациенте старшей возрастной группы (50 - 55 лет). Соответственно чем старше, те больше ИМТ и выше частота ССЗ, что по нашему мнению обусловлен развитием возрастной эндотелиопатии. На исследуемых пациентках обе клинических групп (п =80) подтверждены также следующие корреляционны зависимости: с возрастом индекс массы тела увеличивается; достоверна длительности хирургической менопаузы с величиной изменения веса з время лечения препаратами ЗГТ (р = 0,045). Получается, что у наблюдаемы женщин с длительностью хирургической менопаузы и естественно менопаузой более 1 года до момента начала приема ЗГТ, за период лечени вес снижается не более чем на 1,7 кг. В тоже время у пациенток с меньше длительностью менопаузы эффективность лечения в отношении массы тел выше, то есть вес снижается в среднем более чем на Зкг. Таким образом, че больше длительность хирургической менопаузы и естественной менопаузь тем больше выражены нейро-обменно-эндокринные нарушения и тем хуж эти нарушения поддаются нормализации под действием ЗГТ.

При анализе исходного состояния антитромбогенной активности стеЕПс сосудов в 3 и 4 группах (п=80) было выявлено снижение антикоагулянтно антиагрегационной, фибринолитической активности стенки сосудов. Пр сравнении 3 и 4 групп, у женщин принимающих омега-3 ПНЖК, витамин группы В, фолиевую кислоту, антитромбогенная активность сосудисто стенки выше на 10%, чем у женщин не принимающих омега-3 ПНЖ витамины группы В, фолаты. У женщин с ПОЭС антитромбогенн активность ниже на 16%, чем у женщин с естественной менопаузой. Исхо из данных о том, что снижение антитромбогенной активности стенки сосуд является звеном патогенеза атеросклероза, на основании полученны данных, предполагаем возможность более раннего возникновен атеросклероза у людей с хирургической менопаузой из-за одномоментно

ислючении яичников и резкого снижения эстрогенов. Через 3 месяца иема гормонотерпии наблюдается снижение антитромбогенной активности судистой стенки как в 3, так и в 4 группах. Однако, в 4 группе тикоагуляционная активность сосудистой стенки ниже на 3% по авнению с 3 группой. В 3 и 4 группах после манжеточной пробы дуцированная агрегация тромбоцитов не только не снизилась, как у оровых женщин 1 группы, а даже несколько повысилась. Индекс тиагрегационной активности стенки сосудов, определяемый по АДФ 10"3 индуцированной агрегации тромбоцитов, у женщин с ПОЭС был выше в 7 раз, чем у женщин находящихся в естественной менопаузе, как в 3 так и в группах. Аналогичное повышение индекса обнаружено и при пользовании других агонистов (коллаген, ФАТ, адреналин). Из этого едует, что антиагрегационная активность сосудистой стенки сосудов ижена больше у женщин с ПОЭС по сравнению с женщинами в тественной менопаузе. После манжеточной пробы активность титромбина III в крови не увеличилась, а даже уменьшилась в среднем на /о. Индекс антикоагулянтной активности стенки сосудов у женщин 3 уппы был в среднем на 23% ниже, чем у женщин 4 группы. Полученные нные свидетельствуют о снижении антикоагулянтной активности стенки судов у женщин с ПОЭС.

равнительная таблица показателей гемостаза женщин с ПОЭС и енщин с естественной менопаузой в III группе. Таблица №7

Исходные данные

3 мес.

6 мес.

9 мес.

12 мес.

деке

тиагрегационной

ПОЭС

1,38

1,1

1,4

1,4

1,53

с естеств. менопаузой

0,8

0,9

0,9

1,2

щеке

тикоагулянтной

ПОЭС

0,86

1,0

0,9

0,9

1,11

1,2

1,1

1,0

менопаузой

деке

бринолитической

ПОЭС

0,82

0,9

0,7

0,7

1,25

1,1

1,0

1,1

менопаузой

Как видно из таблиц №7,8 через 3 месяца приема ЗГТ происходит улучшени антитромбогенной активности крови во всех группах, особенно заметно женщин с ПОЭС, но уже через 6 месяцев от начала приема ЗГТ происходи снижение по всем показателям антитромбогенной активности крови дальнейшее ухудшение к 12 месяцу приема гормонотерапии. Однако женщин, принимающих омега-3 ПНЖК, витамины группы «В», фолиев кислоту, показатели антикоагуляционной активности крови у женщин ПОЭС выше в 1,27 раз, что составило 26,7% по сравнению с женщинами ПОЭС не принимающих омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В». Сравнительная таблица показателей гемостаза женщин с ПОЭС и

женщин с естественной менопаузой в IV группе. Таблица № 8

Показатели пациенты Исходные данные 3 мес. 6 мес. 9 мес. 12 мес

Индекс антиагрегационной активности ПОЭС 1.4 1,25 1,05 1,4 1,48

с естеств. менопаузой 0,97 0,91 0,9 1,0 1,2

Индекс антикоагулянтной активности ПОЭС 0,9 1,07 1,0 0,8 0,71

с естеств. менопаузой 1,27 1,3 1,2 1,0 0,9

Индекс фибринолитической активности ПОЭС 0,85 0,9 0,87 0,72 0,9

с естеств. менопаузой 1,15 1,22 1,0 0,9 0,9

Антикоагуляционная активность крови у женщин с естественно менопаузой, принимающие омега-3 ПНЖК, витамины группы «В» выше 1,1 раз, что составило 20% по сравнению с женщинами в естественн менопаузе, не принимающие омега-3 ПНЖК, витамины группы «В».

Эффективность терапии нарушений антитромбогенной активное сосудистой стенки зависит от степени их выраженности. При снижен функциональной активности сосудистой стенки в совокупности не более че на 17% терапия омега-3 ПНЖК, витаминотерапии, в течение 6 месяц восстанавливает ее активность на 70%. Омакор в сочетании с витамина группы «В» способен снижать АДФ, коллаген и адреналин-индуцированн агрегацию тромбоцитов человека.

аши данные о динамическом изменении гемостаза, полученные в езультате исследований, согласуются с данными литературы (Балуда М.В., 992; Баркаган З.С., 1993; Криченко А.А. с соавт., 2005). Простой и еинвазивный метод выявления дисфункции эндотелия - манжеточная проба является достаточно информативным методом, выявляющим повышенную ункциональную активность тромбоцитов человека до клинических роявлений.

Выводы:

Прием оральных контрацептивов и препаратов заместительной рмональной терапии через 6 месяцев, вызывает снижение титромбогенной активности сосудистой стенки, что является фактором ска тромботических осложнений.

Профилактическое применение омега-3 ПНЖК (2гр. в сутки), витаминов уппы «В» (В], Вб, В 12 ), фолиевой кислоты не менее 4 мг в сутки, тиоксидантов (витамин Е) - позволяет повысить противотромботический отенциал сосудистой стенки у женщин при приеме комбинированных альных контрацептивов и заместительной гормональной терапии. .У здоровых женщин при приеме комбинированных оральных нтрацептивов уже через 6 месяцев снижается на 10,5% титромботическая активность (антиагрегационная, антикоагуляционная, ибринолитическая) сосудистой стенки.

. У женщин с постовариэктомическим синдромом изначально снижена титромбогенная активность сосудистой стенки на 12%, спустя 6 месяцев иема ЗГТ, значения антитромбогенной активности сосудистой стенки ижаются еще на 25,7%, по сравнению с женщинами с естественной енопаузой (11,2%). У женщин с постовариэктомическим синдромом арушения антитромбогенной активности (антиагрегационной, тикоагуляционной, фибринолитической) стенки сосудов, свидетельствуют повышении тромбогенного потенциала крови, создающего повышенный иск возникновения тромбоза.

5. У женщин с постовариэктомическим синдромом на фоне ЗГТ, г дополнительно принимались омега-3 ПНЖК, витамины группы «В фолиевая кислота, антитромбогенная активность сосудистой стенки выше в раза, чем у женщин с ПОЭС на фоне ЗГТ, которые не принимал дополнительно омега-3 ПНЖК, витамины группы «В», фолиевую кислоту.

6. Включение в тактику ведения пациентов, принимающих гормональн терапию, витаминных комплексов группы «В», фолиевой кислоты, омега полиненасыщенных жирных кислот, восстанавливает антитромбогенн активность стенки сосудов, снижает тромбогенный потенциал крови улучшает адаптацию организма к гормонотерапии.

7. При приеме ЗГТ у женщин с постовариэктомическим синдромо одновременное назначение курантила позволяет повыси антитромбогенную активность сосудистой стенки и предотврати гиперагрегацию.

Практические рекомендации:

1. Учитывая широкую пропаганду среди населения гормонально контрацепции и гормональной заместительной терапии, с цель профилактики тромбоэмболических осложнений, вызванных применением, необходимо обеспечить обследование свертывающей систем крови до начала приема гормональных препаратов. А также усили контроль в процессе приема препаратов.

2. При длительном приеме КОК и ЗГТ, более 6 месяцев у женщин выявлен выраженные нарушения функциональной активности тромбоцитов антитромбогенной активности сосудистой стенки. Полученные даннь позволяют считать целесообразным включение в комплексную терапи витаминов группы «В», омега-3 ПНЖК, фолиевую кислоту, антиоксидант дезагреганты (курантил).

3. Проведение противотромботической профилактики, включающ назначение омега-3 ПНЖК, витаминов группы «В», антиоксидантов, долж начинаться за 3 месяца до назначения КОК и ЗГТ.

Проводить профилактику тромбозов и кровотечений у женщин разных растных групп, принимающих гормонотерапию, при клинико-'ораторном обследовании женщин необходимо использовать метод ределения антигромбогенных свойств сосудистой стенки (антиагрегационной, икоагулянтной, фибринолитической) основанный на создании тковременной (5минут) локальной ишемии при накладывании манжета юметра на плечо пациента и создании в ней давления, превышающего одическое на 10мм рт. ст (манжеточная проба), который позволит евременно выявить нарушения функционального состояния системы остаза.

Прогнозирование и целенаправленная профилактика тромбозов, инфаркта окарда, инсульта головного мозга при приеме КОК и ЗГТ должна стать тъемлемой частью тактики ведения гинекологических пациентов, читывая, что гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и ивации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), и чительно повышает риск развития тромбозов, в случаях выявления ергомоцистеинемиии показана терапия, включающая витамины группы В I, Вб, В |2), фолиевую кислоту (не менее 2 мг в сутки), антиоксиданты тамин Е), омега-3 ПНЖК в дозе 1 мг в сутки, теме диссертации опубликованы работы:

Ермошина С.В., Терехина О.В. Эволюционное развитие заместительной монотерапии.//Естественные и технические науки, Москва, №3 (17). 5г., с. 131-133.

Терехина О.В., Ермошина С.В. Роль гемостазиологического обследования иенток при назначении ЗГТ.//Медицинские науки, Москва, №4 (10). 05г., с. 16-18.

Ermoshina S. Makatsariya A. The infringements antithrombosis activity the walls of vessels at reception of oral contraceptives and replaceable rmonal therapy. //Materials of the 19 EBCOG European Congress of stetrics and gynaecology. Torino. Italy. 2006. P. 50.

4). Ермошина С.В. Влияние витаминного препарата «Мульти-табс комплекс» на противотромботический потенциал сосудистой стенк //Медицинские науки. Москва, №6(18) 2006г., с.8-12.

5). Ермошина С.В. Влияние высокоочищенных омега-3 полиненасыщенны жирных кислот на противотромботический потенциал сосудистой стенк //Материалы восьмого Российского Форума «Мать и Дитя», Москва, 2006, 388-389.

6).Makatsariya A. Ermoshina S. Clinical importance of vascular wa antithrombotic activity disorder detection in the course of hormon replacement therapy (HRT) and its pharmacological correction. //Materials the 9th World Congress on Controversies in Obstetrics Infertility, Barcelon Spain. 2007u. P. A-74

7) Ермошина С.В. Фолиевая кислота, витамины группы «В» полиненасыщенные жирные кислоты в профилактике тромботическ осложнений у женщин, принимающих оральные контрацептивы. Врач. Москва, № 5,2008г. с 55-60.

8) Ермошина С.В. Безопасная и эффективная контрацепция препарате Фемоден. // Врач. Москва, №8,2008г. с 37-40.

Заказ №788. Объем 1 п.л. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

Актуальность проблемы венозных тромбозов, и тромбоэмболий в практическом здравоохранении обусловлена распространенностью тромботических поражений, которые могут стать причиной летального исхода.

Сосудистая стенка играет важную,роль в регуляции коагулологического •потенциала крови. Элементы стенки сосудов, прежде всего эндотелиальные клетки;, синтезируют и экспрессируют активные субстанции, способные как предупреждать тромбообразование, так и индуцировать этот процесс. Эндотелиальные клетки, специфически реагируя на различные молекулярные сигналы, генерирующиеся как локально, так и дистантно, выполняют многообразные функции, в том числе: транспортные, барьерные, участвуют в метаболизме внеклеточного матрикса, биосинтезе разнообразных цитокинов, и ангиогенезе, регулируют процессы свертывания крови и агрегации тромбоцитов, сосудистый тонус и иммуновоспалительные реакции.

Применение современных гормональных препаратов, таких как: комбинированные оральные контрацептивы и заместительная гормональная терапия, существенным образом влияют на состояние системы гемостаза. Имеющиеся в литературе данные о состоянии- гемостаза на фоне гормональной контрацепции свидетельствуют о различной выраженности тромбогенной направленности у пациенток, применяющих оральные контрацептивы. (Hirsh J. 2005; Прилепская В.Н. 2006; Макацария А.Д. и соавторы 2007).

Высокая частота венозных тромбоэмболических осложнений' в 'гинекологии объясняется отсутствием у практических врачей знаний о патогенезе заболевания, недооценкой опасности предтромботических состояний, что влечет за собой позднее начало профилактической терапии.

Согласно исследованиям последних лет, прием КОК изменяет состояние системы гемостаза, при этом повышается активность систем и коагуляции, и 'фибринолиза (Акопян А.Н., Межевитинова Е.А. 2007; Макацария А.Д. 2007). Результаты многих международных эпидемиологических исследований (WHO, GPRD, LETS, Transnational) показали троекратное увеличение риска венозного тромбоза у женщин, принимающих КОК. По данным исследований, риск развития венозного тромбоза при приеме гормональных контрацептивов увеличивается в 2-3 раза. Значительный риск тромботических и тромбоэмболических осложнений может наблюдаться при наличии у женщины врожденного или приобретенного тромбофилического состояния, в большинстве случаев которого, спонтанное развитие тромбоза — 'явление достаточно редкое. Однако при воздействии дополнительного фактора - такого, как назначение гормональных контрацептивов, риск тромботических осложнений многократно увеличивается.

Ежегодно во всем мире число женщин, применяющих современные методы контрацепции, увеличивается. По оценкам экспертов ВОЗ, число женщин активно использующих эти методы в Европейских странах составляет не менее 22 млн., треть из которых применяют комбинированные оральные контрацептивы (Карахалис Л.Ю. 2005; Прилепская В.Н. 2005; Савельева И.С. 2005). По определению экспертов Всемирной Организации Здравоохранения, они являются наиболее надежными и эффективными средствами контрацепции (степень надежности составляет почти 99,9%, или 2 беременности на 10000 циклов). Таким образом, гормональные контрацептивные таблетки являются самыми продаваемыми таблетированными препаратами, поэтому необходимо контролирование приема и разработка профилактики осложнений. Тем не менее, точная оценка направленности действия КОК и ЗГТ на функциональный резерв сосудистой стенки может помочь избежать нежелательных побочных эффектов во многих клинических ситуациях (9-й Конгресс Европейского общества по контрацепции, 2006).

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость изучения- влияния и оценки на противотромботический потенциал сосудистой стенки оральных контрацептивов и разработка медикаментозной коррекции (разработка и оценка эффективности ПНЖК, витаминов в коррекции антитромбогенных свойств стенки сосудов), что и определило актуальность проблемы и -практическую значимость проведения настоящей работы.

Окончание репродуктивного периода связано со значительным ослаблением и затем прекращением функции яичников. В результате женский организм в течение ряда лет функционирует в состоянии постоянно меняющегося эндокринного статуса и переходит к новому гормональному положению, которое резко отличается*от такового в фертильном возрасте. В-целом этот переход характеризуется дефицитом, эстрогенов и прогестерона с относительным преобладанием, андрогенов. Его манифестные проявления объединяются понятием «менопаузальный синдром», включающий" ^вазомоторные и- психоэмоциональные расстройства. Почти у половины женщин менопаузальный синдром имеет тяжелое, а у каждой третьей -среднетяжелое течение. Более легкое- и менее продолжительное течение менопаузального синдрома, как правило, отмечается у практически здоровых женщин, тогда как. у пациенток с хроническими соматическими заболеваниями и психосоматическими расстройствами оно протекает атипично, имеет склонность к продолжительному течению (по данным исследований: WHI, PEPI, HERS, ERA). Вегетоневротические проявления чаще всего носят характер кризов, существенно нарушающих общее •состояние здоровья женщины на длительное время, а иногда бывают причиной экстренной госпитализации. В отличие от естественной менопаузы, при которой угасание функции яичников происходит постепенно в течение нескольких лет, при овариэктомии происходит одномоментное резкое выключение стероидогенной- функции яичников. Фундаментальные исследования последних лет показали, что дефицит половых гормонов > у женщин, преимущественно эстрогенов, приводит к возникновению различных патологических состояний. По современным представлениям о генезе постовариэктомического синдрома (ПОЭС) в основе его развития лежит одномоментное тотальное выключение циклической функции яичников и нарушения гипоталамо-гипофизарной системы и определенных взаимоотношений между отдельными ее звеньями. Одномоментное выключение функции яичников в репродуктивном возрасте по данным ряда авторов: Сметник В .П., Серов В.Н. 2003; Hulley S., Furberg С. Et al. 2002, у 60-80% пациенток сопровождается развитием ПОЭС, характеризующегося появлением нейровегетативных, психоэмоциональных и обменно-эндокринных нарушений, следствием чего являются закономерные инволютивные процессы в женском организме. Патогенетически обоснованным лечением и профилактикой менопаузальных нарушений является ЗГТ, цель которой — устранение ранних и поздних осложнений, связанных с угасанием функции яичников.

Рассуждая об антиатерогенных эффектах ЗГТ, нельзя» обойти стороной вопрос о влиянии на уровень гомоцистеина. В последние годы гипергомоцистеинемия рассматривается как независимый фактор риска атеросклероза, ИБС и вено-окклюзионных заболеваний, поэтому влияние ЗГТ на уровень гомоцистеина представляет большой интерес (Алисиевич С.В., Орлов B.C., и соавторы, 2005).

В последние годы очень большое внимание уделяется изучению модулирующего влияния омега-3 полиненасыщенных жирных кислот (ю-3 ПНЖК) на функцию гемостаза. Достаточно многочисленные эпидемиологические, экспериментальные и клинические исследования (DART,GISSI, GPRD) однозначно доказали, что со-З ПНЖК предупреждают развитие тромботических состояний и оказывают лечебный эффект при коррекции .некоторых видов .тромбофилий. Такое действие этих биологически активных субстанций имеет большое значение при создании на их основе лекарственных препаратов.

Таким образом, не вызывает сомнения необходимость оценки антитромбогенной активности сосудистой стенки, риска развития» тромбозов или геморрагий, профилактики этих нарушений у женщин, принимающих КОК И 3FT, а также выявление той категории пациентов, которым гормонотерапия категорически противопоказана.

Многие вопросы, связанные с изменениями антитромбогенной активности стенки1 сосудов в менопаузальном периоде, у женщин с естественной менопаузой и хирургической менопаузой, а также изучение возможностей фармакологической коррекции с помощью со-3 ПНЖК, витаминов группы «В» и фолиевой кислоты, остаются мало исследованы, что и определило актуальность проблемы и» практическую значимость проведения настоящей работы.

ЦЕЛЬ» И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

Целью настоящей работы является. сравнительное исследование влияния со-3 полиненасыщенных жирных кислот, витаминов группы «В»-и фолиевой кислоты на противотромботический потенциал сосудистой, стенки,* а также разработка принципов профилактики тромботических осложнений при применении комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Для достижения намеченной цели были поставлены следующие задачи:

1. Изучить клинико-гемостазиологические особенности показателей системы гемостаза у женщин до назначения оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии и во время приема КОК и ЗГТ.

2. Изучить влияние ю-3 ПНЖК, витаминов группы. «В» и фолиевой кислоты' на гемостазиологические показатели у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы - и гормональную терапию.1

3. Изучение клинической значимости выявления истощения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки при приеме комбинированных оральных контрацептивов и гормонотерапии.

4. Разработать медикаментозные комплексы профилактики' направленные на восстановление антитромбогенной активности стенки сосудов, у женщин, принимающих оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию.

5. Изучить выраженность гипергомоцистеинемии у женщин на при приеме КОК и ЗГТ, а также возможность- ее коррекции с помощью витаминного комплекса, включающего в себя витамины Вь Вб, Bi2 и фолиевую кислоту.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА ТЕМЫ

Впервые в России проведено исследование, посвященное изучению .антитромбогенного потенциала сосудистой стенки в условиях проведения комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Впервые выяснено, что комбинированные оральные контрацептивы и гормональная заместительная терапия истощают антитромбогенный потенциал сосудистой стенки.

На основании проведенного клинико-гемостазиологического исследования, определены принципы дифференцированной профилактики тромбогеморрагических осложнений на фоне проведения оральных .контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

Выявлены управляемые факторы риска истощения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки у практически-здоровых женщин* на приеме комбинированных оральных контрацептивов.

Выявлено, что комплексная^ терапия, включающая в себя: ю-3 ПНЖК, витамины группы «В» и . фолиевую кислоту частично повышают

IT ■ антитромбогенный потенциал сосудистой стенки у женщин с ПОЭС на приеме заместительной гормональной терапии.

Выявлено, что угнетение антитромбогенной активности стенки сосудов на приеме ЗЕТ зависит от исходного состояния пациента (возраст, соматическая патология, ПОЭС).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ:

На. основании изучения клинико-гемостазиологических особенностей у женщин С- истощением антитромбогеннойi активности сосудистой стенки в условиях проведения КОК и ЗГТ разработана тактика проведения эффективной и безопасной медикаментозной коррекции, направленной; на, восстановление: антитромбогенного потенциала сосудистой стенки. Длительная? терапия : препаратами: со-З ПНЖК, витаминами группы: «В» и; фолиевой кислотой влияет на состояние капиллярного кровотока путем уменьшения? агрегацион-ной активности тромбоцитов- стабилизации функционального; состояния эндотелия микрососудов и улучшения реологических свойств крови;

Обоснована необходимость применения* функциональных нагрузочных проб - «манжеточной» для; исследования атромбогенных вазоактивных свойств сосудистой стенки и подбора оптимальных методов лечения;

Разработана эффективная и безопасная коррекция повышения антитромбогенного потенциала, сосудистой стенки на приеме комбинированных оральных контрацептивов и заместительной гормональной терапии.

Восстановление антитромбогенной активности стенки сосудов у женщин, принимающих комбинированные оральные контрацептивы и заместительную гормональную; терапию снижает риск возникновения тромбоза.

Для профилактики развития; атеросклероза и . предупреждения внутрисосудистой агрегации тромбоцитов и тромбоза в комплексную терапию женщин получающих КОК и ЗГТ необходимо включать лечение по восстановлению нарушенной антитромбогенной активности стенки сосудов.

Включение в тактику профилактики разработанных комплексов (витаминов группы «В», со-3 ПНЖК, фолиевой кислоты) при приеме КОК и ЗГТ, восстанавливает антитромбогенную активность стенки сосудов и "оказывает положительное влияние на липидный спектр крови.

Полученные данные свидетельствуют об обоснованности и необходимости совершенствования целенаправленной и дифференцированной медикаментозной профилактики тромботических осложнений при приеме комбинированных оральных контрацептивов и гормональной заместительной терапии.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ:

1. Гормональная контрацепция истощает антитромбогенный потенциал сосудистой стенки за 6 месяцев приема комбинированных оральных контрацептивов здоровыми женщинами.

2. Прием заместительной гормональной терапии усугубляет изначально сниженный антитромбогенный потенциал сосудистой* стенки, у женщин с хирургической кастрацией, с проявлениями ПОЭС и у женщин с естественной менопаузой, что является фактором риска возникновения тромбозов и атеросклероза.

3. Применение антиоксидантов: со-3 ПНЖК; витаминов группы «В» (Вь Вб, Bi2) и фолиевой кислоты, существенно повышает противотромботический потенциал сосудистой стенки и понижает сывороточные уровни

I гомоцистеина в условиях проведения КОК и ЗГТ.

Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова, зав. кафедрой — профессор А. Д. Макацария. f f

АПРОБАЦИЯ ДИССЕРТАЦИОННОГО МАТЕРИАЛА

Диссертация обсуждена и апробирована на расширенной конференции сотрудников кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова, врачей родильного дома № 67, врачей гинекологического отделения ЗАО МВП «Семейный доктор» (03.04.2008 г.). Работа выполнена на кафедре акушерства и гинекологии медико-'профилактического факультета ММА им. И.М. Сеченова.

ЛИЧНОЕ УЧАСТИЕ АВТОРА

При личном участии автора проведен сравнительный анализ особенностей антитромбогенной активности сосудистой стенки с помощью манжеточной пробы при проведении гормональной заместительной терапии у женщин с ПОЭС и КС, осуществлен подбор терапии, направленный на снижение риска тромбофилических осложнений. При личном участии автора проведен сравнительный анализ особенностей антитромбогенной активности 'сосудистой стенки с помощью манжеточной пробы на приеме комбинированных оральных контрацептивов у здоровых женщин, осуществлен и обоснован подбор профилактической терапии, направленный на снижение риска тромбофилических осложнений при приеме комбинированных оральных контрацептивов. Автор принимал непосредственное участие в 200 манипуляциях при проведении манжеточной пробы. Научные положения и выводы полностью вытекают из основных положений диссертации и имеют большое практическое значение. Все исследования проведены на современном, высоком методическом уровне. Данные, полученные в "результате анализа, были обработаны с применением методов статистической обработки. Достоверность полученных результатов подтверждается большим объемом клинико-лабораторного материала, использованием методик, адекватных поставленным задачам. Выводы объективно и полноценно отражают результаты проведенных исследований.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ РАБОТЫ В ПРАКТИКУ

Полученные результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в практику гинекологических отделений: ЗАО МВП клиники «Семейный доктор», ГУ Поликлиники РАМН, кафедры акушерства и гинекологии медико-профилактического факультета ММА им. И. М. Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ

По материалам диссертации опубликовано 8 научных трудов, в том числе 2 работы в журналах, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ.

СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ

Диссертация изложена на 193 страницах машинописного текста в традиционной форме, состоит из: введения, обзора литературы, глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа иллюстрирована 16 рисунками и 40 таблицами. Библиографический указатель включает 96 работ на русском и 100 на иностранных языках.

Выводы

1. У здоровых женщин при приеме комбинированных оральных контрацептивов уже через 6 месяцев снижается на 10,5% антитромботическая активность (антиагрегационная, антикоагуляционная, фибринолитическая) сосудистой стенки.

2. Профилактическое применение омега-3 ПНЖК (1 гр. в сутки), витаминов группы «В» (Вь Вё, В12), фолиевой кислоты не менее 2 мг в сутки, антиоксидантов (витамина. Е, не менее 4 мг) — позволяет повысить противотромботический потенциал сосудистой стенки- при приеме комбинированных оральных контрацептивов.

3. У женщин с постовариэктомическим синдромом* изначально снижена антитромбогенная активность сосудистой стенки на 12%, спустя 6 месяцев приема ЗГТ, значения антитромбогенной активности сосудистой стенки снижаются,- еще на 18,7% по сравнению- с женщинами в естественной менопаузе (11,2%). У женщин с постовариэктомическим- синдромом нарушения) антитромбогенной активности (антиагрегационной1, антикоагуляционной, фибринолитической) стенки сосудов свидетельствуют о повышении тромбогенного потенциала крови.

4. При приеме препаратов заместительной гормональной терапии женщинами с постовариэктомическим синдромом и' климактерическим синдромом, дополнительно принимавшими ю-3 ПНЖК, витамины группы «В», фолиевую кислоту, антитромбогенная активность, сосудистой стенки выше в 2 раза, чем у женщин с ПОЭС и КС на фоне ЗГТ, которые не принимали дополнительно со-3 ПНЖК, витамины группы «В», фолиевую кислоту.

5. Включение в тактику ведения пациентов, принимающих гормональную терапию, витаминных комплексов, группы «В», фолиевой'кислоты, омега-3 полиненасыщенных жирных кислот, восстанавливает антитромбогенную активность стенки сосудов, снижает тромбогенный потенциал крови- и улучшает адаптацию организма к гормонотерапии.

6. При приеме ЗГТ у женщин с постовариэктомическим синдромом, в крови обнаружена внутрисосудистая агрегация тромбоцитов: спонтанная и индуцированная, одновременное назначение курантила позволяет повысить антитромбогенную активность сосудистой стенки и предотвратить гиперагрегацию.

7. Своевременная диагностика и патогенетически обоснованная терапия, "включающая фолиевую кислоту в дозе не менее 2 мг в сутки, витамины группы «В», антиоксиданты, а также полиненасыщенные жирные кислоты у пациентов с гипергомоцистеинемией позволяют снизить концентрацию гомоцистеина до нормальных значений и существенно снизить риск возникновения гиперагрегации тромбоцитов.

Практические рекомендации

1. В связи с распространенностью применения гормональной контрацепции и заместительной гормональной терапии, с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, необходимо обеспечить обследование свертывающей системы крови до начала приема гормональных препаратов, с целью выявления скрытой генетически обусловленной тромбофилии. А также усилить контроль за гемостазом в процессе приема препаратов.

2. При приеме более 6 месяцев комбинированных оральных контрацептивов у практически здоровых женщин выявлены управляемые факторы риска истощения антитромбогенного потенциала сосудистой стенки. Полученные данные позволяют считать целесообразным включение в комплексную терапию витаминов группы «В», омега-3 ПНЖК, фолиевую кислоту, антиоксиданты.

3. Проведение противотромботической профилактики, включающий I назначение омега-3 ПНЖК, витаминов группы- «В», антиоксидантов; должно назначаться не менее чем за 1 месяц до приема КОК и ЗГТ.

4. Проводить профилактику тромбозов и кровотечений у женщин разных возрастных групп, принимающих гормонотерапию, при- клинико-лабораторном обследовании' женщин необходимо использовать метод определения антитромбогенных свойств сосудистой стенки (антиагрегационной, антикоагулянтной; фибринолитической) основанный на создании кратковременной (5минут) локальной ишемии при накладывании манжета манометра на плечо пациента и создании в ней давления, превышающего систолическое на 10мм рт. ст. (манжеточная проба), который позволит своевременно выявить нарушения функционального состояния системы гемостаза. Способы определения антитромбогенной активности стенки сосудов простые, информативные, чувствительные к выявлению нарушений антиагрегационной, антикоагулянтной и фибринолитической активности стенки сосудов. Они позволяют проводить исследования пациента, как в стационаре, так и в поликлинике.

5. Прогнозирование и целенаправленная профилактика тромбозов, инфаркта миокарда, инсульта головного мозга при приеме КОК и ЗГТ должна стать неотъемлемой частью тактики ведения гинекологических пациентов.

6. Учитывая, что гипергомоцистеинемия приводит к повреждению и активации эндотелиальных клеток (клеток выстилки кровеносных сосудов), и значительно повышает риск развития тромбозов, в случаях выявления гипергомоцистеинемии показана терапия, включающая витамины группы В „(Вь В6, В12), фолиевую кислоту (не менее 2 мг в сутки), антиоксиданты (витамин Е, не менее 4 мг в сутки), ю-3 ПНЖК в дозе 1 грамм в сутки.

174