Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние комбинированной терапииглюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите

На правах рукописи

ргз од

19 фев гт

Виноградова Наталья Анатольевна

Влияние комбинированной терапии глюкокортикостероидами и метотрексатом на суставную деструкцию при ревматоидном артрите.

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в городской клинической больнице №5 г. Нижний Новгород I /

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Сигидин Яков Александрович Официальные оппоненты:

(

доктор медицинских наук, профессор Кузьмина Нина Николаевна доктор медицинских наук Бадокин Владимир Васильевич

Ведущая организация:

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится « 19 » _МЗртЗ_ 2004 года в 12

часов на заседании Диссертационного Совета Д.0010.18.01 при Институте ревматологии

РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34-а) 1

/

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматологии РАМН Автореферат разослан «_»_ 2004 года

Диссертационного Совета,

Ученый секретарь

Кандидат медицинских наук

И.С.Дыдыкина

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артрит (РА) является самым частым аутоиммунным заболеванием человека и характеризуется воспалением и прогрессирующей деструкцией суставов со значительным нарушением их функции. Он поражает людей любого возраста, в том числе наиболее трудоспособного, имеет тенденцию к неуклонному прогрессированию и очень часто приводит к инвалидизации. Показатели инвалидности н смертности у больных РА оказачись сопоставимы с таковыми при сахарном диабете иишемической болезни сердца с выраженным агероскяерозом коронарных сосудов. Эгн факторы определяют актуальность проблемы РА и необходимость применения адекватной терапии, способной контролировать заболевание. Проблема терапии РА представляет большие трудности в связи с неизвестной эгиологией и не до конца раскрытым патогенезом. Отдаленные результаты лечения больных РА, страдающих этим заболеванием 15 и более лет, оказались малоудовлетворительными вне зависимости от вида базисной терапии. При этом речь идет прежде всего о недостаточном предотвращении деструкции в суставах.

В згой связи мы использовали комбинацию меготрексата (МТ) и низких доз глкжокортикостероидов (ГКС) как наиболее перспективную, с нашей тачки зрения, для достижения более полного контроля за течением РА. МТ стал за последние годы антиревматическим препаратом первой линии во всем мире, благодаря его длительному иммуносупрессивному и противовоспалительному эффекту, хорошей переносимости и удобному режиму приема, ГКС обладают не только мощным противовоспалительным и иммунносупрессивным действием, но и способны, по мнению ряда авторов, снижать скорость суставной деструкции при использовании низких доз. Однако вопросы длительности лечения МТ и ГКС, эффективности такой комбинат» при различной длительности заболевания и сгепени исходной деструкции суставов не освещены ни в этечественной, ни в зарубежной литературе.

Решению данных вопросов посвящено настоящее исследование.

Цель работы: усовершенствовать базисную терапию ревматоидною артрита за ;чет комбинированного применения метотрексата и глюкокортикостероидов, используя «чественный синергизм в их механизмах действия.

Задачи исследования:

I. Оценить в сравнительном аспекте клиническую эффективность МТ и его

комбинации с ГКС в сопоставимых группах больных РА в 12-месячном исследовании.

2. Оценить и проанализировать влияние исследуемых схем лечения на костно-хрящевую деструкцию при РА.

3. Сопоставить клинический лечебный эффект рассмотренной терапии с прогрессированием суставной деструкции.

4. Обосновать показания к назначению комбинированной терапии МТ и ГКС в зависимости от исходной клинико - рентгенологической характеристики больных РА.

Научная новизна:

Впервые в Европе проведено 12-месячное проспективное изучение эффективности комбинированной терапии ПСС с МТ в сравнении с монотерапней МТ (до настоящего времени ГКС сравнивали только с плацебо, НПВП, или в составе многокомпонентных схем терапии). Показано, что при длительном сочетанием назначении в течение года МТ и низких доз ГКС тормозится, а в некоторых случаях и регрессирует суставная деструкция при РА. Данный эффект сохранялся по крайней мере в течете 2 лет. Таким образом, низкие дозы ГКС (до 10 мг/сут) обладают способностью замедлять рентгенологическое прогрессировать заболевания. Поскольку влияние (ta признаки воспаления и функциональные нарушения при сочетанной терапии МТ и ГКС по сравнению с монотерапией МТ также было более выраженным, есть основания считать, что ГКС обладают базисным эффектом при РА.

Практическое значение:

Результаты работы позволяют рекомендовать включать низкие дозы ГКС (до 10 мг/сут) при недостаточном эффекте ионотерапии МТ, что позволит уменьшить развитие деструктивных изменений в суставах. ГКС можно назначать при разной длительности, стадии и активности РА, поскольку и при многолетнем течении заболевания эти препараты проявляют антидеструктивный эффект. Однако, следует учитывать, что при отсутствии торможения суставной деструкции на фоне комбинированной терапии Г'КС и МТ в течение года дальнейшее продолжение данной терапии также не замедляет деструкцию. Предпочтительнее назначать иизкие дозы ГКС совместно с МТ в раннюю фазу РА (до 2-х лет), когда от такого сочетания можно ожидать выраженный клинический и антидеструктивный эффект. Следует также учитывать, что даже при отсутствии очевидного клинического улучшения ГКС могут оказать тормозящее влияние на структурное повреждение суставов.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Назначение больным РА ГКС в малых дозах (10 мг и менее в сутки) и МТ (7,5-10 мг/нед) по сравнению с монотераиией МТ (7,5-10 мг/нед) приводит к достоверному замедлению костно-хрящевой деструкции, а в ряде случаев - к ее регрессу.

2. Комбинированная терапия ГКС и МТ приводит к существенному снижению активности воспалительного процесса по сравнению с ионотерапией МТ.

3. Одним из методов увеличения эффективности терапии МТ может считаться включение в лечебный комплекс малых доз ГКС.

Публикации:

Материалы диссертации отражены в 9 опубликованных работах:

Апробация работы:

Материалы работы были доложены на обществе ревматологов г. Нижний Новгород 21 апреля 2001г.; на III Съезде ревматологов России, 25 мая 2001г., г. Рязань, на научно-практической конференции врачей МЛПУ ГКБ №5 28 октября 2003г.

Внедрение в практику:

Включение .в базисную терапию МТ низких доз ГКС при раннем и быстром прогрессировании РА используется в ревматологическом отделении городской клинической больнице №5 г. Нижний Новгород.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 134 страницах машинописного текста и состоит из введения, 5 глав, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Последний включает 26 отечественных и 251 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 22 таблицами и 13 графиками. Приведено 4 клинических примера.

Содержание диссертации.

Материал и методы исследования.

Нами было проведено контролируемое проспективное изучение темпов прогрессировать костно-хрящевой деструкции по данным рентгенологического исследования в сопоставления с клшшко-лабораторнымн показателями активности и прогрессироеания заболевания у больных, лечившихся МТ и МТ в сочетании с низкими дозами ГКС (не более 10 мг в сутки).

В исследование вошли 90 пациентов с РА, из которых годовой курс лечения закончили 74 пациента. Минимальным сроком оценки динамики заболевания был взят период в 12 месяцев. У 23 больных мы проследили рентгенологическую динамику заболевания через 2 года. Материал был на базе ревматологического отделения городской клинической больницы К» 5 города Нижний Новгород.

Все больные, вошедшие в исследование, соответствовали диагностическим критериям Американской коллегии ревматологов 1987 г., имели длительность заболевания не менее 6 месяцев и рентгенологическую стадию по Штейнброкеру не более Ш-ен.

В исследование не включались больные с анамнезом язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки; рентгенологической стадией IV; кормящие и беременные енщины.

В. зависимости от вида терапии всс обследуемые больные были разделены на %

группы.

Основной схемой терапии, определившей контингент основной группы пациентов, было комбинированное назначение МТ ц низких доз ГКС. При недостаточной эффективности предшествующей монотерапии МТ к началу наблюдения, в лечебный комплекс включался лредиизолон в дозах до 10 мг/сугкн. Мы намеренно не исключили из нашего исследования пациентов, уже принимающих низкие дозы ГКС (17 пациентов со сроком приемов ГКС в среднем 12 месяцев), так как нас интересовало, будут ли эффективны ГКС при их длительном приеме и в течение какого периода времени. Пациенты, получавшие монотерапию МТ (при наличии противопоказаний к назначению ГКС или при отказе от их назначения), составили контрольную группу.

В результате количество больных, включенных в исследование, составило 90 человек. В основную группу вошло 44 пациента, в контрольную -46. Годичный этап исследования закончили 74 человека (38 - из основной группы, 36 - из контрольной). Все больные - женщины в возрасте от 25 до 68 лет (в среднем 49,9 лет). 16 пациентов выбыло (неэффективность терапии - у 8 человек; побочные эффекты

метотрексата - у 3 человек; 2 - переехали в другой город; 2 пациента нарушили условие протокола, самостоятельно прекратив прием ГКС через 2 месяца после начала его приема; одна больная умерла из-за обтурациошюго холецистита).

Пациенты основной группы (38 человек) получали МТ в лозе 5-10 мг/нед (в среднем 7,8 мг/нед) и ГКС (преднизолон) в дозе 5-10 мг/суг (в среднем 6,25 мг/сут). Доза предннзолона в ходе исследования в зависимости от степени активности заболевания могла изменяться п пределах обозначенных границ. Больные контрольной группы (36 человек) получали МГ в дозе 5-10 мг/нед (в среднем 7,8 мг/пед). Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) в стабильных дозах использовались в обеих группах. Внутрисуставные введения ГКС (кеналог, дипроспан) допускались не чаще 2-х раз в год. V всех больных применялись физиотерапевтические методы лечения и лечебная физкультура, частота и характер применения которых в обеих лечебных группах были идентичны.

В таблице №1 представлена характеристика больных на момент включения их в данное исследование.

Как видно из приведенных н таблице дачных, сравниваемые группы больных сопоставимы по возрасту н длительности заболевания. В исследуемых группах обнаруживается практически одинаковое число пациентов с длительностью заболевания до 2-х лет (так называемый "ранний" РА): в основной группе 10 человек (26%), в контрольной - 9 (25%). Большинство больных основной и контрольной групп одели И (47,5% и 47% соответственно) степень активности РА. Наличие ревматоидного фактора (РФ) наблюдалось у большинства пациентов (в основной и контрольной группе соответственно 84% и 78% пациентов были серопозитионы). Соотношения по стадиям, течению, функциональной недостаточности в двух группах были сопоставимы. Близкое соотношение в основной и контрольной группе имело распределение больных по степени функциональной недостаточности (0 и IV степень ФН не имел ни один пациент, но в обеих группах (основной и контрольной) преобладали больные со II степенью - 63% и 58%, соответственно). Остальные параметры (наличие системных проявлений, дли тельность приема МТ) шоке достоверно не различались.

Таким образом, обе группы оказались сопоставимы по большинству демографических и клинических показателей к началу терапии, что делает обоснованным последующий сравнительный анализ результатов лечения.

Клиническое, лабораторное и рентгенологическое обследование пациентов проводилось до начата исследования и через 12 месяцев.

Определялись следующие клинические показатели', интенсивность боли в

составах по оценке больною с использованием 10-сантнметровой визуальной аналоговой шкалы .(ВАШ); длительность и интенсивность утренней скованности (в минутах и баллах от 0 до 3-х соответственно); число болезненных суставов; число воспаленных суставов; суставной индекс Ричи, который определялся по 4-х - бальной системе в ответ да пальпацию врачом суставов; окружность проксимальных межфаланговых суставов (ПМФС) исследовалась напромегром в мм; функциональный индекс Ли рассчитывался но опроснику, содержащему 17 вопросов, связанных с повседневной функциональной активностью больного, степень ФН опорно-двигательного аппарата

Таблица №1. Цело,тая демографическая и клиническая характеристика пключешшх в исследование пациентов.

Характеристика Основная группа Контрольная Р

(п=38) группа (п~36)

Возраст 47,82 ± 10,9 52,22 10,3 0.078

до 30 лет 3 1

30-45 лет: 11 7

46-60 лет: 21 20

61-69 лег. 3 8

Длительность заболевания 64.53 ± 57,8 74,61 + 54,2 0,44

(мес.)

до 2 лет 10 9

2-5 лет: 15 11

6-10 лег: 10 И

свыше 10 лет: 3 5

Серопознтивиость 32 (84%) 28 (78%) 0,14

по РФ

Активность (степень)

1 5 9 0,20

2 21 13

3 12 9

Рентгенологическая

стадия

I 8 5 0,20

II 18 17

III 12 14

Функциональная

недостаточность

1 14 15 0,16

II 24 21

Течение

быстро/медленно 3/35 [ /35 0,16

прогрессирующее

Системные проявления 21 (55%) 17(47%) .

Длительность приема МТ на начало исследования (мес.) 23,87 г 25,9 29,75 ± 24,4 0,32

Число болезненных суставов 14,29 + 3,99 12,50 + 4,80 0,08

Число воспаленных суставов 5,21 ± 2.G7 3,97 + 2,29 0,05

Индекс Ричи (баллы) 24,63 ± 9,50 20,69 ± 7,93 0,06

Длительность утренней скованности (мин.) 121,05 ±96,48 84,58 + 72,05 0,07

Интенсивность утренней скованности (баллы) 1,6В ±0,84 1,33 + 0,63 0,5

Интенсивность боли (ВАШ) (см) 6,26 ± 2,32 5,56 + 2,63 0,22

Индекс Ли (баллы) 4,16 ± 2,93 3,31 ± 1,94 0,15

СОЭ (мм/ч) 36,92 ±9,50 32,33 + 11,05 0,06

*- достоверные статистические различия (р<0,05)

Помимо этого, эффективность проводимой терапии оценив&тась по количеству внутрисуставных инъекций за время наблюдения, а также по динамике следующих лабораторных показателей: гемоглобин (Hb), скорость оседания эритроцитов (СОЭ), гамма-глобулин, циркулирующие иммунные комплексы (ЦИК), РФ.

Кроме того, оценка эффективности терапии проводилась с использованием комбинированного индекса активности Disease Activity Score - DAS4. Вычислялся индекс DAS4 по следующей формуле:

DAS4 = 0,54 х л'нндекс Ричи + 0,065 х ВС + 0,33 х In (СОЭ) + 0,00? х СЗП, где ВС - число воспаленных суставов, СЗП - общая оценка состояния здоровья пациентом.

По критериям EULAR, базирующимся на индексе DAS, определялась активность заболевания: DAS < 2,4 - низкая активность заболевания,

2,4 < DAS < 3,7 - умеренная активность; DAS > 3,7 - высокий уровень активности заболевания.

По критериям EULAR также определялась эффективность проводимой терапии по степени уменьшения DAS от исходного уровня: ADAS > 1,2 - хороший эффект; 0,6 < ADAS < 1,2 - удовлетворительный эффект; ADAS < 0,6 - эффект терапии отсутствует.

У всех больных были выполнены рентгенограммы 32 суставов кистей и сгоп в прямой проекции. Оценка рентгенограмм проводилась исследователем совместно с рентгенологом, ведущим научным сотрудником Института ревматологии РАМН, к.м.н. Смирновым А.В. Стадию РА устанавливали no Steinbroker. Оценка выраженности деструктивного артрита проводилась при помощи метода Larsen. Кроме того, 16 суставов кистей, суставные поверхности костей запястья, лучевой, локтевой костей, 6 суставов дистальных отделов стоп исследовались на предмет наличия поверхностных эрозий с их подсчетом по методу Sharp в модификации van der Ilcijde (1989 г.). Данным методом мы также оценивали сужение суставных щелей. Для оценки степени сужения суставных щелей использовались 15 суставов в каждой кисти и 6 суставов каждой стопы.

Статистическая обработка полученных данных проводилась на персональном компьютере с использованием программ Microsoft Excel 2000 Staîgraphics. В качестве статистических критериев использовали парный критерий Стьюдеита, коэффициента корреляции Спирмена, при сравнении групп - критерий хи-квадрат и дисперсионный анализ переменных (ANOVA). Достоверными считались результаты при уровне р<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение.

Оценка влияния метотрексата и метотрексата в сочетании с низкими дозами глюкокортикостероидов на клинические к лабораторные показатели заболевания

В основной и контрольной группах наблюдалось улучшение большинства клшшко-лабораюрных показателей через 12 месяцев наблюдения (таблица Ns2). Это свидетельств) сто хорошем противовоспалительном эффекте как сочетанноГперашш ГКС и МТ, так и монотерашш МТ. Разница в динамике исследуемых клинико-лабораторных показателей очевидна. В основной группе по сравнению с контрольной произошло достоверное уменьшение числа болезненных и воспаленных суставов, индекса Ричи, длительности и интенсивности утренней скованности, интенсивности боли по ВАШ, индекса Ли, СОЭ, у-глобулина. Достоверной разницы в динамике окружности ПМФС и таких показателей как РФ, Hb, ЦИК не обнаружилось.

Через 12 месяцев исследования мы обнаружили существенное снижение комбинированного индекса активности DAS, характеризующего активность РА (таблица №3). Достоверное уменьшение индексов DAS4 произошло как в основной, так и в контрольной группе (р<0,05), однако в основной группе это улучшение более выражено (р=0,002) н отражает, наиболее вероятно, более мощный противовоспалительный эффект

гкс.

Таблица №2. Динамика клинических и лабораторных показателен в основной и контрольной группах через 12 месяцев наблюдения (М ± о).

Показатели Основная группа (гг=38) Контрольная группа (п=36)

В начале исследования (М ± о) Через 12 месяцев (М±о) В начале исследования (Mio) Через 12 месяцев (М ± а)

Число болезненных суставов 14,29 ±3,99 9,66 ±3,63* 12,50 + 4.80 10,61 ±3,98

4,63±5Д7* 1,89 + 5,30*

Число воспаленных суставов 5,21 + 2,97 2,26 + 2.37* 3,97+2,29 2,72+1,67*

2,95+3,39* 1,25 + 2,12*

Индекс Ричи (баллы) 24.63 ± 9.50 13,34 + 7,45* 20,69 ± 7,93 16,9+7,19*

11,29+ 10,16* 3,72 ± 9,39*

Длительность утр.скованности (мин.) 121,05 ±96,48 64,21 + 84,98* 84,58 + 72,05 60.42± 77,17

57,37 + 1 25,19* 24,17 ± 96,56*

Интенсивность утр.скованности (баллы) 1,68 ± 0,84 0,88 ±0,67* 1,33+0,63 1,11± 0,67

0,79 ± 0,91 0,22 ±0,76

Интенсивность боли (ВАШ) (см) 6,26 ± 2,32 4,72 ±2,14* 5,56 ± 2,63 5,50 ± 2,66

1,55 ±2,77* 0,06 + 3,17*

Окружность ПМФС (мм) 612,40± 32,88 602,98 ± 34,79 607,35 ± 34,82 604.6 + 31,47

1,73 ±2,54* 0,18+ 1,90*

Индекс Ли (баллы) 4,16 ±2,93 2,42 ± 1,59* 3,31 + 1,94 3,08+1,76

10,53 ±20,8* 4,44 ± 8,29*

СОЭ 36,92 ± 9,50 28,24 ± 13,54* 32,33 + 11,05 28,33± 12,37

8,68 ± 12,17*' 3,0+13,08*

РФ** 16,95 ± 19,12 6,42 ± 8,29* 11,28 ±13,27 6,83 ± 8,79

29,76 ± 83,95* 35,53 + 62,49*

нь 112,89+ 14,14 111,24 ± 12,01 119,86 ± 17,04 117.1± 11,87

1,66 ± 13,51 2,78 + 13,06

ЦИК 146,87+ 83.92 117,11 + 58,81 122,17 + 54,55 86,6+ 38,27*

1,54 + 6,25 -0,09 ± 3,99

7-глобулин 19,59 ±4,82 18,06 ±5,39 18,53 ±3,38 18,31 ±5,40

9,43 ±15,91* 0,25 + 25,11*

*- достоверные клинические различия (р<0,05)

**- для облегчения подсчета РФ, его титр 1 ;20 условно принимался за 1

На основании изменения индекса БА54 мы провели оценку эффективности проводимой терапии по критериям ЕШ-А!? (таблица №4).

Таблица№3. Динамика индекса 1>А84 в основной и контрольной группах через 12 /месяцев наблюдения.

В начале исследовании (М ± о) Через 12 месяцев (М ± а) Динамика индекса Г) А 8 (М ± о)

Основная группа (п=38) 4,62 ±0,76 3,49 + 0,87* 1,13 ± 1,06*

Контрольная группа (п-36) 4,16 + 0,69 3,79 + 0,680* 0, 36 ± 0,09*

* - достоверные статистические различи? (р<0,05)

Таблица N2 4. Эффективность проводимой терапии в основной и контрольной группах через 12 месяцев наблюдения по критериям EUI.AU.

Разность исходного и итогового (через 12 мес.) значения ОЛН4

ДВА84 > 1,2 (хороший эффект) 0,6 <Д 1)А84 < 1,2 (удовлетворительный эффект) Д1)А84 < 0,6 (эффект отсутствует)

Основная группа (п=38) 22 человека (58%) 13 человек (34%) 3 человека (8%)

Контрольная группа (п=36) 13 человек (36%) 13 человек (36%) 10 человек (28%)

Как видно из приведенной таблицы, у 58% больных, получающих сочетанную терапию низкими дозами ГКС и МТ, наблюдался хороший эффект по сравнению с 36% пациентами, лечившихся только МТ. По критериям оценки ЕиЬАИ удовлетворительный противовоспалительный эффект МТ и комбинированной терапии МТ + ГКС наблюдался у одинаковою числа больных. Большее количество больных (28%) из контрольной группы не отреагировали на проводимое лечение по сравнению с 8% пациентами из основной группы.

По ЕНЬДИ критериям мы также провели индивидуальный анализ эффективности проводимой терапии в дпух сравниваемых труппах (графики № 1, 2). Как видно, и в основной и в контрольной группах наблюдалась положительная динамика в уменьшении активности заболевания, проявляющаяся резким увеличением числа пациентов с шпкой активностью (соответствует - 1 степени активности на графике) и уменьшением их с умеренной и высокой активностью (2 и 3 степень соответственно).

График №1. Динамика активности РА в основной группе.

30

30 25 20 т

число I/ пациентов

10 5 0

1 2 3 .

степени активности

¡□начало исследования В через 12 месяцев

□ начало исследования В через 12 месяцев

В основной группе через 12 месяцев наблюдения не зарегистрировано ни одного больного с высокой активностью РА. В контрольной группе количество пациентов с высокой активностью (3 степень) через 12 месяцев уменьшилось в 3 раза (с 9-ти до 3-х). Число больных с умеренной активностью (2 степень) в контрольной группе изменилось незначительно (с 18 до 15 человек), в отличие от основной группы, где положительная динамика наблюдалась у большего количества пациентов (с 21 до 8 человек).

В основной группе число больных, нуждающихся во внутрисуставных инъекциях, оказалось почти в два раза ниже (1,48 ±0,57), чем в контрольной группе (2,75+ 1,99)

(р = 0,02) Более того, у 14 пациентов (35%) основной группы вообще не возникло потребности введения в суставы ГКС, по сравнению с 5 из контрольной группы (12,5%).

Таким образом, результаты нашего исследования свидетельствуют, что включение в терапию РА небольших доз ГКС (до 10 мг/сут) на фоне терапии МТ вызывает значительное снижение активности воспалительного процесса, приводя через 12 месяцев к достоверному снижению таких показателей, как число болезненных и

воспаленных суставов, индекс Ричи, СОЭ, выраженность боли, функциональный тест Ли, СОЭ, РФ в сравнении с ионотерапией МТ.

Оценка влияния метотрексата и мепютрексата в сочетании с низкими дозами глюкокортикостерондов на рентгенологические показатели суставной деструкции.

До начала исследования основная и контрольная группы не различались по числу эрозий, индексу Ларсена и сужению суставной шели (таблица №5).

Таблица №5. Исходная рентгенологическая характеристика, включенных в нсследопанне пациентов (\1 ± с).

Рентгенологические параметры Основная группа (п=38) Контрольная группа (п=36) Р

индекс Ларсена 73,89 ± 26,62 72,0+ 17,46 0, 72

число эрозий 8,18 ±9,13 8,2S ± 8,84 - 0,96

степень сужения суставной щели в баллах 40,39 ±32,40 38,<М ± 26,06 0,83

Мы сравнили динамику индекса Ларсена, числа эрозий, а также' динамику степени сужения суставной щели в сопоставляемых группах (таблица №6). Таблица №6. Изменение рентгенологических показателей в основной и контрольной группах через 12 месяцев наблюдения (М±о).

Рентгенологические параметры Основная группа (п=38) Контрольная группа (п=36)

Начало исследования Через 12 месяцев Начато исследования Через 12 месяцев

Индекс Ларсена 73,89 ±26.62 76,71 ± 27,49 р =0,65 72,0 ± 17,46 78,67 ± 19,11 р = 0,13

Число эрозий 8,18 ±9,13 8,71 +9,60 р =0.81 8,28 + 8.84 10,39 + 8,84 р = 0,31

Степень сужения суставной щели в балдах 40,39 + 32,40 42,95 + 32,70 р = 0,73 38,94 ±26,06 43,42 + 28,29 р = 0,49

Полученные результаты свидетельствую! о некотором нарастании всех исследуемых рентгенологических показателей в основной и контрольной группах за год, что свидетельствует о прогрессировашш суставной деструкции у больных, получающих . как ионотерапию МТ, так и сочетанную терапию ГКС + МТ. Однако при аначизе темпов нарастания рентгенологического прогресеирования в двух группах были обнаружены существенные различия (график №3). У пациентов, принимающих МТ и низкие дозы ГКС, через год наблюдения степень суставной деструкции, оцененная индексами Ларсена и числом эрозий, была достоверно ниже, чем в контрольной группе. Динамика степени сужения суставной щели, отражающей деструкцию хряща, также оказалась меньше у больных основной группы по сравнению с пациентами контрольной группы. Данные результаты говорят о том, что присоединение к МТ низких доз ГКС дает более выраженный эффект на замедление рентгенологического прогресеирования но сравнению с монотерапий МТ. по крайней мере на протяжении 12 месяцев.

При индивидуальной оценке влияния сочетанной терапии МТ + ГКС и монотсрашш МТ на исследуемые рентгенологические показатели также обнаруживается разница в их динамике за 12 месяцев наблюдения. Было отмечено, чш в основной группе наблюдается высокий процент больных с уменьшением индекса Ларсена, соответствующим регрессу костно-хрящевой деструкции (11% в сравнении с 3% контрольной группы). Отсутствие динамики счета Ларсена, свидетельствующее о стабилизации процесса, также наблюдалось у большего числа пациентов основной группы (примерно в 2 раза), чем контрольной. В то же время нарастание счета Ларсена

превалировало у больных, иолумаюших момогераиню МТ (Х3% в сравнении с 58% основной группы).

Аналогичные результаты получены при анализе динамики других рентгенологических показателей (общее число эрозий, срксние суставной щели). Так; уменьшение числа эрозий наблюдалось у большего числа пациентов основной группы по сравнению с контрольной (13% но сравнению с 6% соответственно). Влияние низких доз Г'КС па сужение ширины суставной щели скорее можно охарактеризовать как тормозящее (у 42% больных основной группы ширина суставной щели через год терапии была без динамики по сравнению с 14% из контрольной [ руины). *

1x0,05

6,67±5,71

График №3 Дииаинка рентгенологических показателей в основной и контрольной группах через 12 месяцев наблюдения.

2,82*0.9 7

рсО.ОЗ

2,11 ¿1,34

0,53±0,06

4,47*2,7 5—

2.55±1,4Е

Динамика "индекса

Динамика числа эшэий

Динамика ширины сужения суг.тэвной щели

О Основная группа

□Контрольная группа

Увеличение показателей суставной деструкции через год наблюдения наблюдалось у большинства больных в обеих группах, однако пациентов с ухудшением было почти в 2 раза меньше в г-руппе с сочетанной терапией по сравнению с больными, получающими монотерапию Таким образом, в обеих сравниваемых группах были пациенты, у которых наблюдалось нарастание косгпо-хрящевой деструкции, но были и больные, у которых оно не происходило или подвергалось даже обратному развитию. В

группе, получавшей ГКС ц МТ, остановка или уменьшение таких показателей костно-хрящевой деструкции, как индекс Ларсена, число эрозий, степень сужения суставной щели, происходило у значительно большего числа больных.

Мы также провели индивидуальную оценку клинического эффекта у больных с разным темпом рентгенологического прогрессирования (график № 4). Оказалось, что положительная динамика рентгенологических показателей не всегда совпадала с уменьшением активности заболевания, оцененной по критериям ЕШ^АЯ, так же как и при отсутствии клинического эффекта от проводимой терапии не всегда наблюдалось быстрое нарастание суставной деструкции.

Г рафик Ка 4. Пшшиидуалышн оценка клинического эффекта у больных основной и контрольной групп с зависимости от динамики индекса Ларсена через 12 месяцев наблюдении.

уменьшение индекса Ларсена (п = 5) увеличение индекса Ларсена (и = 52) индекс Ларсена без динамики (п = 17)

2 пациента хороший эффект 24 пациента хороший эффект 9 пациентов хороший эффект

2 пациента - удовлетворит. эффект 18 пациентов -удовлетворит., эффект 6 пациента -удовлетворит. - ■ .эффект ........ "

11 йади«гг-Зез ¿ффилч ! 0 надиевтов -без эффекта 2 нлшемга - без эффекта'

Так, у больных с уменьшением индекса Ларсена у 2-х пациентов основной группы наблюдался хороший эффект по критериям ЕЬХАК, у 2-х - удовлетворительный эффект (I больной из основной, 1 - из контрольной группы) и у одного пациента клинического эффекта от проводимой терапии МТ и ГКС выявлено не было. В группе больных с заушдзением рентгенологического прогрессирования (индекс Ларсена без

динамики) хороший эффект от проводимой терагши наблюдался у 9 пациентов (7 больных из основной, 2 - из контрольной группы), удовлетворительный эффект - у б пациентов (4 - из основной, 2- из контрольной группы), отсугствовадо клиническое улучшение по критериям ЕиьЛИ у 2 пациентов (1 больной из основной, 1 - из контрольной группы). Больные с нарастанием суставной деструкции (увеличение индекса Ларсена) по наличию клинического эффекта от проводимой терапии распределились следующим образом' хороший эффект наблюдался у 24 больных (13 - из основной, 11 -из контрольной группы), удовлетворительный - у 18 пациентов (8 - из основной, 10 - из контрольной группы), эффект отсутствовал - у 10 пациентов (1 больной из основной, 9 -из контрольной группы).

Таким образом, наши данные свидетельствуют о том, что активность заболевания не обязательно влияет на темп рентгенологического прогрессирования в суставах при РА.

У 23 больных мы проследили динамику показателей рентгенологического прогрессирования через 2 года (у 17 человек из основной группы и у б - из контрольной). Пациенты продолжали принимать ту же терапию (таблица № 7).

Таблица №7. Изменение рентгенологических показателей в основной и контрольной группах через 12 и 24 месяца наблюдения (М ± с).

Рентгенологические параметры 11ачало исследования Через 12 .месяцев наблюдения Через 24 месяца наблюдения

Основная группа (п = 17) Контрольная группа (п = 6) Основная группа (п= 17) Контрольная группа (п = 6) Основная-группа (п=17) Конт-рольная 1руппа (п = 6)

Индекс Лзрсена 73,15+26,5 72,38± 31,9 75,97±27,9 78,29 +19,6 78.52 ±20,1 83,9 ± 17,4

Число эрозий 9,02± 9,41 8,67± 8,5 9,75 ±7,4 10,97 ± 9,13 10,15 ±8,8 13,25± 8,49

Степень сужения суставной щели в баллах 40,78+33,8 39,35+32,4 42,14+32,5 42,21+ 28,2 44,28 ± 26,7 45,1 ±30,1

Наши данные свидетельствуют, что в основной и контрольной группах имеет место нарастание костно-хряшевой деструкции через 12 и 24 месяца наблюдения. Однако теми ее нарастания у пациентов, получаюших сочетанную терапию МТ и ГКС, медленнее, чем у больных, находящихся на ионотерапии МТ. Это более заметно по индексу Ларсена и по счету эрозий, где эта разница статистически достоверна (р<0,05). Динамика нарастания сужения суставной щели в основной и контрольной группе через 12 и 24 месяцев была стабильной.

При индивидуальной оценке больных в контрольной группе оказалось, что если через 12 месяцев наблюдения у всех 6 больных наблюдалась отрицательная рентгенологическая динамика, то еще через год результаты изменились. У четырех больных ухудшение происходило и далее, но у 2-х пациентов процесс стабилизировался (индекс Ларсена не нарастал, не появилось ни одной новой эрозии). В основной группе через 12 месяцев наблюдалась отрицательная динамика индекса Ларсена и общего счета эрозий у 9 больных, без динамики - у 6-ти, положительная динамика - у 2-х пациентов. Через 24 месяца на контрольных рентгенограммах в основной группе у 14 пациентов сохранялась прежняя тенденция в динамике рентгенологического прогрессировав™ (у 8 — отрицательная, у 4 пациентов - без динамики и у 2-х - положительная динамика). У трех пациенток характер рентгенологического прогрессировать изменился: у 2-х больных после нарастания процесс деструкции суставов затормозился, а у одной больной с положительной динамикой через год, в последующем (через 2 года) признаки деструкции наросли.

Таким образом, через 2 года наблюдения у больных, получающих сочетанную тераиию ГКС и - МТ, имеет место сохранение более медленных темпов нарастания суставной деструкции по сравнению с пациентами, получающими только МТ. У большинства больных сохранялась прежняя тенденция в динамике рентгенологического прогрессировать!: в группе с замедлением оно сохранялось и после второго года, у больных с нарастанием деструкции она происходила в течение первого года наблюдения и в последующем.

При начальной сопоставимости степени деструкции у пациентов основной и контрольной групп (р>0,3) имеются различия между ними в темпах рентгенологического прогрессировалия в зависимости от длительности заболевания. Так, оказалось, что в ранние сроки заболевания (до 2-х лет) в основной группе по сравнению с контрольной (графики № 5, 6), наблюдается достоверно более .медленное нарастание индекса Ларсена (р=0,02) и прироста эрозий (р=0,01). Эта тенденция сохраняется и при большей давности РА. В основной группе при длительности заболевания более 10 лет отмечается

достоверно более низкий темп нарастания индекса Ларсена и появления новых эрозий но сравнению с контрольной группой (р=0,05).

График №5. Динамика индекса Ларсена в зависимости от длительности заболевания в основной и контрольной группах через 12 месяцев наблюдения. р<о,о5

V Я

5 и X

I * »

« ш и

5 ч о.

I 5 5

ч - ^

10

5 -

р<0,05

5,67

1,64

I —

О - 2 года

р>0,05

5,02

3 - 9 лет

более 10 лет

13 Основная группа а Контрольная группа

График .N'»6. Динамика числа эрозий »основной и контрольной группах в зависимости от длительности заболевания, через 12 месяцев наблюдения.

4 -,

(0

I;

о 5 3 -

т >5

<3

к Г1 О 2

2 га О. а 1 -

X

0

р>0,05

0-2 года

р>0,05

1,89

р>0,05

3 - 9 лет

более 10 лет

а Основная группа а Контрольная группа

Относительно высокие темпы нарастания индекса Ларсена с некоторым замедлением у больных с давностью заболевания 3-9 лет. При длительности РА от 3-х до 9-ти лег скорость появления новых эрозий в двух группах не отличалась (р=0,49).

Динамика степени сужения суставной щели достоверно не отличалась в основной и контрольной группе при разной давности заболевания (р>0,05) (график №7). В раннюю стадию РА (до 2 лет) она имела одинаковые значения в двух группам. При длительности заболевания более 2 дет степень сужения суставной щели в группе больных, получающих МТ и низкие дозы ГКС, по сравнению с больными, получающими ионотерапию МТ, имела более медленный темп прогресснровання (р—0,06).

График №7. Динамика сужения суставной щели в зависимости от длительности заболевания в основной н контрольной группах через 12 месяцев наблюдения.

р>0,05

0-2 года 3-9 лет более 10 лет

¡□Основная группа В Контрольная группа ]

Таким образом, с учетом полученных нами данных, низкие дозы ГКС предпочтительнее включать в базисную терапию МТ в раннюю стадию РА, при которой следует ожидагь более выраженного торможения суставной деструкции. На нашей группе пациентов также показано, что терапия МТ в сочетании с низкими дозами ГКС имеет преимущества в поздние сроки заболевания (более 10 лет) перед монотерапией МТ, особенно по влиянию на индекс Ларсена и число эрозий.

При формировании групп нас отдельно интересовал вопрос о темпах рентгенологического прогрессирования при первичном назначении ГКС и при продолжении их приема, поэтому мы включили в основную группу как пациентов, уже принимающих низкие дозы преднизолона, так и тех, кому мы назначили препарат

впервые. Подгруппы были сопоставимы по степени рентгенологических изменений на момент начала наблюдения (р>0,7).

Как видно из таблицы .№8, отсутствует достоверная разница в динамике основных рентгенологических показателей в зависимости от периода назначения Г КС. Таблица №8. Динамика ренпенологических показателей в подгруппах больных, получающих ГКС, в без них к началу исследования (М±<т).

Рентгенологические параметры с ГКС к началу исследования (п=17) без ГКС к началу исследования(п=21) Р

Индекс Ларсена 1,94+1,16 3.52 + 1,81 0,41

Число эрозий 0,16+ 0,09 0,76 ± 0.41 0,27

Степень сужения суставной щели в баллах 2,29 ± 1,07 1,71 +0.54 0,8

Таким образом, ГКС равным образом тормозят суставную деструкцию и при назначении их впервые, и при продолжающемся лечении после предыдущего назначения в теченне года. С другой стороны, это свидетельствует о том, что ГКС одинаково способны тормозить костно-хрящевую деструкцию при их относительно коротком (до года) и длительном (по крайней мере, 2 года) приеме больными РА.

В нашем исследовании мы применили метод Sharp в модификации van der Heijde и индекс Ларсена, которые показали хорошую взаимную корреляцию. Коэффициент корреляции между начальными значениями индекса Ларсена и числом эрозий в двух группах составлял 0,74 при р~0,0001, между начальными значениями индекса Ларсена и степенью сужения суставной щели - 0,86 при р=0,0001. Также была выявлена четкая зависимость между динамикой этих показателей за 12 месяцев наблюдения (р<0,05). Выявленный достоверный параллелизм динамики эрозий, степени сужения суставной щели и индекса Ларсена указывает на общность этих показателей костно-хрящевого повреждения. Однако не очень высокие значения коэффициентов корреляции свидетельствуют об отсутствии полного совпадения и диктуют необходимость исследовать рентгенограммы двумя методами (Sharp в модификации van der Heijde и Larsen) для объективизации результата. Более высокая корреляция наблюдается между индексом Ларсена и числом эрозий, а также между индексом Ларсена и степенью сужения суставной шеди. Меньшая зависимость обнаруживается между

числом эрозий и степенью сужения суставной щели. Эти два показателя отражают степень деструкции разных структур сустава - кости и хряща.

Достоверной разницы между исходным индексом Ларсена и его динамикой, исходным числом эрозий и их динамикой, а также исходным значением степени сужения суставной щели и ее динамикой в основной и контрольной группе выявлено не было (таблица Л'а9).

Таблица N»9 Корреляция между исходными значениями и динамикой показателей суставной деструкции у больных РА и двух исследуемых группах.

параметры Исходный индекс Исходное число Исходная степень

Ларсена эрозий сужения суставной

щели

Динамика индекса г = 0,14 г = 0,31 г = 0,15

Ларсена р = 0,41 р = 0,07 р = 0,37

Динамика числа г = 0,18 г = 0,13 г = 0,12

эрозий р = 0,31 р = 0,44 р = 0,5

Динамика степени г = 0,16 г = 0,03 г = 0,23

сужения суставной р = 0,37 р = 0,88. р = 0,1

щели

г - коэффициент корреляции Спирмена

Полученные нами данные демонстрируют, что исходная выраженность деструктивных изменений в суставах не влияет на скорость рентгенологического прогрессирования у больных, получающих как монотерапию МТ, так и сочетание МТ с ГКС. Это свидетельствует о возможной эффективности базисной терапии у пациентов с исходно высокой степенью суставной деструкции.

Заслуживают внимания данные о наличии зависимости между рентгенологическими показателями динамики суставной деструкции и динамикой основных клинико-лабораторных показателей активности РА. В нашем исследовании отсутствует прямая корреляция (р<0,05) между динамикой индекса Ларсена, приростом эрозий, степенью сужения суставной щели и большинством основных показателей активности заболевания (как клиническими, так н лабораторными) в сравниваемых группах. В основной и контрольной труппе обнаруживается достоверная нерезко

выраженная отрицательная корреляция между приростом эрозий с одной стороны и динамикой РФ с другой (г =-0,34 при р - 0,05 в основной группе и г = -0,34 при р = 0,04 в контрольной группе). В отличие от динамики эрозий и индекса Ларсена, прогрессировать сужения суставной щели показало достоверную нерезко выраженную корреляцию с числом воспаленных- суставов как в основной, так и в контрольной группе (г = 0,39 при р = 0,02 в основной группе и г = 0,36 при р = 0,04 в контрольной группе). С другими показателями активности заболевания зависимости обнаружено не было.

Мы оценили влияние возраста пациентов на динамику прогрессирования суставной деструкции. 3 нашем исследовании отсутствовала зависимость между возрастом больного и прогресснрованием у него костно-хрящевой деструкции (г = -0,15 при р = 0,37). Дисперсионный анализ также продемонстрировал отсутствие влияния возраста на рентгенологическое прогрессировать при РА (Иг = 1,61 при р=0,15).

Нас также интересовало влияние степени рентгенологического прогрессирования па функциональную недостаточность пациента. При анализе простой корреляции не обнаружилось зависимости между динамикой рентгенологических показателей суставной деструкции и изменением функциональной активности, определяемой динамикой теста Ли в сравниваемых группах (коэффициент корреляции между динамикой счета Ли и динамикой индекса Ларсена в двух группах —0,27 при р = 0,1; динамикой числа эрозий - -0,24 при р - 0,16 ; динамикой степени сужения суставной щели - -0,26 при р = 0,15). Однако в зависимости от длительности РА между этими показателями были выявлены следующие корреляции (таблица№10). Таблица №10. Корреляция между динамикой показателей суставной деструкции и динамикой индекса Ли у больных РА в двух исследуемых группах.

длительность РА До 2 лет 2-5 лет 6-10 лет > 10 лет

динамика индекса Ларсена г = - 0,1 р = 0,5 г = - 0,25 р =0,15 г = - 0,32 р = 0,06 г = - 0,49 р = 0,002

динамика числа эрозий г = - 0,08 р = 0,65 г =-0,19 Р = 0,27 г = - 0,29 р = 0,09 г = - 0,39 р = 0,02

динамика степени сужения суставной щели г = - ОД 1 р = 0,51 г = - 0,24 р = 0,16 г = - 0,30 р = 0,08 г = - 0,43 р = 0,01

г - коэффициент корреляции Спнрмена

Наши данные демонстрируют, что при увеличении длительности заболевания имеет место нарастание связи между показателями рентгенологического прогрессироващщ и функциональной способностью пациента (обращая зависимость). При длительности РА более 10 лет степень суставной деструкции определяет степень функциональной недостаточности пациента, определяемой индексом Ли.

Таким образом, результаты нашего исследования демонстрируют, чго МТ -+ низкие дозы ГКС в определенной степени способны конгролнровагь заболевание, уменьшая воспаление и функциональную недостаточность. Кроме того, низкие дозы ГКС влияют на рентгенологическое прогрессировать РА, замедляя деструкцию хряща и кости независимо от возраста, длительности заболевания и исходной степени суставного разру шения.

Следовательно, наше исследование подтвердило наличие у ГКС при их системном применении собственно базисного антиревматоидного эффекта.

Одной из задач исследования явилось сопоставление клинического лечебного эффекта проводимой терапии и его влияния на прогрессирование суставной деструкции. Паше исследование не обнаружило достоверной зависимости между динамикой исследуемых рентгенологических показателей и динамикой основных показателей активности заболевания. Улучшение клиннко-лабораторных показателей не всегда сопровождалось торможением рентгенологического прогрессирования и сохранялось па прежнем уровне при значительном уменьшении суставной деструкции. Аналогичное отсутствие соответствия между рентгенологическими и клиническими исходами отмечено также Гусевым Д.Е. и Прзку Р. Мы можем объяснить это отсутствие параллелизма между активностью и суставной деструкцией несколькими причинами. Во-первых, имеются различия в геиезе эенх процессов при РА (преимущественное действие ИЛ-1 при деструкщш и ФИО - при воспалении, а также другие механизмы, которые были рассмотрены выше). В нашей работе проводилось сравнение комбинированной терапии низкими дозами ГКС в сочетании с МТ и монотерапии МТ. Суть различного действия ГКС объясняется наличием у них самостоятельного антидеструктивного эффекта. Он не является простой суммой противовоспалительного и иммунносупрессивного действия, но имеет свои собственные механизмы реализации. Это происходит в первую очередь за счет торможения паннуса и воздействия на ИЛ-1, который обладает главенствующей ролью в костном и хрящевом эрозировании при РА. Во-вторых, кроме воспаления на деструктивный процесс влияют другие факторы Не исключено, что появлению эрозий способствует изменение внутрисуставного давления, которое часто сопровождает изменения в объеме сустава. В-третьих, большинство исследований, доказывающих связь

между воспалением и деструкцией суставов, проводились в «раншою»> фазу РА (до 2-х лет). В нашем исследовании больных с «ранним» РА в двух группах было только 19 человек (26%), что также могло повлиять на полученные результаты.

Обобщая изложенные материалы, можно констатировать, что комбинированная 1ерапия ГКО и МТ не только существенно уменьшает активность болезни, но и приводит к достоверному замедлению суставной деструкции у больных РА по сравнению с монотерапией МТ'. Таким образом, наше исследование в ряду других показало, что низкие дозы ГКО способны контролировать течение РА за счет уменьшения острого воспаления, улучшения функциональной способности больных и торможения рентгенологического прогрссснровання. Напнчис антидеструктивных свойств у низких доз ГКС позволяет ставить вопрос об отнесении их к категории базисных препаратоз при лечении РЛ.

Выводы.

X. Назначение больным ревматоидным артритом метотрексата и небольших доз глюкокортикостероидов вызывает по сравнению с монотерапией метотрексатом существенное снижение активности воспалительного процесса, приводя через 12 месяцев к достоверному снижению таких показателей, как число болезненных и воспаленных суставов, индекс Ричи, длительность и интенсивность утренней скованности, выраженность боли по ВАШ, индекса активности DAS.

2. Комбинированная терапия низкими дозами глюкокортикостероидов (до 10 мг/сут) и метогрексатом (7,5 - 10 мг/нед) приводит к достоверному замедлению суставной деструкции (р < 0,05) у больных РА по сравнению с монотерапией метотрексатом. Тормозящее влияние глюкокортикостероидов на деструктивный ревматоидный процесс, который составляет основу суставной патологии при ревматоидном артрите, позволяет отнести препараты данной группы к средствам патогенетической терапии этого заболевания, т.е. к базисным антиревматоидным препаратам.

3. В антидеструктивком действии ГКО преобладает торможение костной деструкции. На прогрессирование разрушения хряща они оказывают заметно меньшее влияние.

4. Эффективность глюкокортикостероидов в замедлении суставного повреждения сохранялась в течение 2 лет. Максимальная ее выраженность наблюдалась в "ранние" сроки ревматоидного артрита.

5. Исходная степень повреждения суставов не влияла на скорость рентгенологической деструкции у больных, получавших как монотерапию метотрексатом, так и лечение метотрексатом в сочетании с глюкокортикостерондам и.

Замедление суставной деструкции низкими дозами глюкокортикостсроидов в сочетании с метотрексатом не обнаружило обязательной зависимости от их противовоспалительного действия.

Рентгенологическое прогрессированис оказывает влияние на степень функциональном недостаточности при длительности ревматоидного артрита более 10 лет.

Практические рекомендации.

1. При недостаточном эффекте монотерапии МТ в лечение рекомендуется включать низкие дозы ГКС (до 10 мг/сут).

2. ГКС можно назначать при разной длительности, стадии и степени активности РА, поскольку и при многолетнем течении заболевания эти препараты проявляют антидеструктивный эффект. Однако следует учитывать, что при отсутствии торможения суставной деструкции на фоне комбинированной терапии ГКС и МТ в течение года дальнейшее продолжение данной терапии также не замедляет деструкцию.

3. Предпочтительнее назначать низкие дозы ГКС совместно с МТ на ранней стадии РА (до 2-х лет), когда от такого сочетания можно ожидать выраженный клинический и антидеструктивный эффект. Следует также учитывать, что даже при отсутствии очевидного клинического улучшения ГКС" могут оказать тормозящее влияние на структурное повреждение суставов.

7.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Предотвращение рентгенологического прогрессировакия ревматоидного артрита малыми дозами кортикостероидов. Тезисы VII российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 200С: 240.

2. Кортикостеронды при ревматоидном артрите - базисные препараты? (обзор литературы) Клиническая ревматология и терапия. 2000, 2: 51-57 (соавт. Е.А Грунина).

3. Клиническое улучшение и предотвращение костно-хрящевой деструкции при лечении ревматоидного артрита низкими дозами глюкокортикоидов. Тезисы Всероссийской конференции с международным участием «Медико-социальные проблемы костно -мышечных заболеваний в XXI веке». Научно-практическая ревматология. 2Ü00; 46. 40.

4. Влияние кортикостероидов на рентгенологическую прогрессию при ревматоидном артрите. «Актуальные вопросы внутренней патологии». Сборник научных работ, посвященный 90-лепш со дня рождения заслуженного деятеля науки, профессора В.Г.Вогралика. Нижний Новгород. 2001: 219-223.

5. Сочетание малых доз кортикостероидов и метотрексата в лечении ревматоидного артрита. Тезисы Ш Съезда ревматологов России. Рязань, 22-25 мая 2001г. Научно. практическая ревматология. 2001; 3: 31,

6. Метотрексат в сочетании с малыми дозами кортикостероидов как средство выбора при лечении ревматоидного артрита. Тезисы УШ российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 2-6 апреля 2001:278-279.

7. Low doses corticosteroids in combination witli methotrexate and joint destruction in rheumatoid arthritis. Abstract in OMERACT 5 - International Consensus Conference on Outcome Measures in -Rheumatology. May 4-7, Toulouse, France. - Young Researchers abstracts. - 2000:32 (соавт. Е.А.Грунина).

S. Низкие дозы кортикостероидов при раннем и развернутом ревматоидном артрите. Тезисы IX российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва. 2002: 117 (соавт. Е.А.Грунина).

9. Низкие дозы кортикостероидов эффективны и при двухлетнем приеме при ревматоидном артрите. Тезисы X российского национального конгресса «Человек и лекарство». Москва, 7-11 апреля 2003: 159 (соавт. Е.А.Грунина).