Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Влияние комбинированной терапии у больных сахарным диабетом 2-го типа на ранние нарушения диастолической функции сердца

На правах рукописи

КОЗЕДУБОВА Ирина Васильевна

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ У БОЛЬНЫХ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2-ГО ТИПА НА РАННИЕ НАРУШЕНИЯ ДИАСТОЛИЧЕСКОЙ ФУНКЦИИ СЕРДЦА

14 00 03 — Эндокринология 14 00 06 - Кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2008

003164720

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава»

НАУЧНЫЕ РУКОВОДИТЕЛИ

доктор медицинских наук, профессор Аметов Александр Сергеевич доктор медицинских наук, профессор Гиляревский Сергей Руджерович

ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна доктор медицинских наук, профессор Чазова Ирина Евгеньевна

ВЕДУЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ

ГОУ ВПО Российский Государственный Медицинский Университет им Н И Пирогова

Защита состоится 2008 г в Ужасов на заседании

диссертационного совета Д 208 071 05 при ГОУ ДПО «Российской медицинской академии последипломного образования Росздрава» по адресу 123995, г Москва, ул Баррикадная, д 2/1

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава» по адресу 125445, г Москва, ул Беломорская, 19

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Чудных С М

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

На протяжении последних десятилетий заболеваемость сахарным диабетом (СД) 2-го типа неуклонно увеличивается, и в настоящее время число таких больных исчисляется десятками миллионов

Высокая частота заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у больных СД типа 2 определяет актуальность исследований, направленных на поиск оптимальных методов управления этим заболеванием Наличие СД в 2-4 раза увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний Соответственно, одной из главных задач современной диабетологии является разработка тактики лечения СД 2-го типа, позволяющей реально снизить риск сердечно-сосудистых (СС) осложнений Имеются данные о том, что диастолическая дисфункция левого желудочка (ЛЖ) — самое раннее, доклиническое проявление диабетической кардиомиопатии, которая при прогрессировании может приводить к появлению клинических симптомов хронической сердечной недостаточности (ХСН) В последних исследованиях было показано, что около 60% больных с СД 2-го типа и нормальным уровнем артериального давления, но без клинических проявлений ХСН имеют признаки диастолической дисфункции ЛЖ по данным стандартного эхокардиографического (ЭхоКГ) исследования

В настоящее время для лечения СД типа 2 широко применяются препараты сульфонилмочевины 2-й генерации, метформин, а также их комбинации По результатам различных исследований существуют разные точки зрения о влиянии препаратов сульфонилмочевины на показатели функционального состояния СС системы Установлено, что у больных СД 2-го типа, получавших монотерапию метформином, имеется дополнительное 40 % уменьшение риска развития сосудистых осложнений по сравнению с больными, получавшими терапию препаратами сульфонилмочевины или инсулином Кроме того, имеются данные о непосредственном кардиопротективном действии метформина, которое, возможно, связано с его

воздействием на активность тирозин-киназы, ответственной за содержание внутриклеточного Са2+ и процессы расслабления кардиомиоцитов независимо от инсулиносинтезирующей активности Наиболее распространенным вариантом комбинированной сахароснижающей терапии является сочетание препаратов сульфонилмочевины и метформина (Демидова ИЮ, 1998) Комбинация глибенкламида с метформином позволяет добиться более выраженного улучшения показателей углеводного обмена в сравнении с монотерапией, а также с другими комбинациями сахароснижающих препаратов (АПауоше Т Н с соавт, 2000)

С учетом имеющихся данных значительный интерес представляет дальнейшее изучение влияния терапии глибенкламидом, метформином и их фиксированной комбинацией на состояние сердечно-сосудистой системы, а именно, на показатели диастолической функции миокарда у больных с сахарным диабетом 2-го типа без клинических проявлений поражения сердца

Цель исследования. Изучить влияние глибенкламида, метформина и их фиксированной комбинации на динамику ранних нарушений диастолической функции левого желудочка у больных с сахарным диабетом 2-го типа

Задачи исследования. При выполнении данной работы в соответствии с поставленной целью решались следующие задачи

1 Оценить показатели углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа и их динамику на фоне трехмесячной терапии глибенкламидом, метформином и их фиксированной комбинацией

2 Выявить характер изменений липидного обмена у больных сахарным диабетом 2-го типа и их динамику под влиянием терапии глибенкламидом, метформином и их фиксированной комбинацией

3 Изучить в динамике структурно-объемные параметры миокарда левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа, получающих глибенкламид, метформин и их фиксированную комбинацию

4 Изучить влияние глибенкламида, метформина и их фиксированной комбинации на динамику ранних нарушений диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа

Научная новизна

- Впервые проведено комплексное исследование структурно-функциональных параметров миокарда левого желудочка на фоне терапии традиционными ПССП и их фиксированной комбинацией, а также проведено динамическое исследование нарушений диастолической функции левого желудочка у больных сахарным диабетом 2-го типа

- Установлено, что у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа как с нормальным уровнем артериального давления, так и с сопутствующей артериальной гипертонией, уже на ранних этапах заболевания имеются начальные признаки диастолической дисфункции левого желудочка при отсутствии снижения сократительной способности миокарда

- Установлено, что прием глибенкламида, метформина и их фиксированной комбинации не оказывает отрицательного влияния на динамику ранних нарушений диастолической функции левого желудочка, а также наблюдается частичная коррекция атерогенной дислипидемии

Практическая ценность работы

1 Полученные при исследовании данные дополняют современные представления о влиянии различных ПССП на метаболические процессы и гемодинамику у больных сахарным диабетом 2-го типа, а также позволяют выявить характерные нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы у больных сахарным диабетом 2-го типа

2 Показано, что фиксированная комбинация глибенкламида и метформина может быть рекомендована пациентам с сахарным диабетом 2-го типа, имеющих исходную диастолическую дисфункцию левого желудочка и нарушения липидного обмена как в отсутствие, так и при сопутствующей артериальной гипертонии

3 Проба Вальсальвы должна использоваться для выявления скрытых нарушений трансмитрального кровотока, а также для оценки диастолической функции левого желудочка в динамике у больных сахарным диабетом 2-го типа

Положения, выносимые на защиту

1 Диастолическая дисфункция левого желудочка является особенностью поражения миокарда у больных СД типа 2 как с нормальным уровнем АД, так и с сопутствующей артериальной гипертонией мягкой и умеренной степени тяжести

2 Монотерапия глибенкламидом, метформином у больных СД типа 2 в течение 12 недель приводит к улучшению диастолической функции левого желудочка

3 Фиксированная комбинация глибенкламида и метформина не оказывает отрицательного влияния на диастолическую функцию миокарда левого желудочка

Связь работы с научными программами, планами, темами.

Диссертационная работа выполнена в рамках отраслевой научно-исследовательской программы «Последипломное образование медицинских кадров 2006-2009гг», выполняемой на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО "Российской медицинской академии последипломного образования» Росздрава (государственная регистрация № 01200216501)

Личный вклад соискателя. Автор проводила клинический осмотр

пациентов для научного исследования, активно участвовала в их

комплексном лабораторно-инструментальном обследовании, производила

антропометрические измерения, оценивала эффективность проводимого

лечения Самостоятельно создавала компьютерную базу данных и

статистическую обработку результатов Согласно полученным данным автор

определяла диагностическую и терапевтическую тактику для обследованных

больных, осуществляла их динамическое наблюдение 6

Внедрение результатов исследования. Результаты и выводы проведенных исследований внедрены в практическую деятельность отделений эндокринологии и кардиологии НУЗ ЦКБ №1 ОАО «РЖД» Основные положения диссертационной работы используются при проведении последипломного обучения врачей на циклах общего и тематического усовершенствования на кафедре эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «РМАПО Росздрава», а также при подготовке аспирантов и ординаторов

Апробация работы состоялась на конференции кафедры эндокринологии и диабетологии с курсом эндокринной хирургии ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава» и сотрудников ЦКБ №1 ОАО РЖД от 25 10. 2007г Материалы и основные положения диссертации докладывались на V Всероссийском Конгрессе эндокринологов (Москва, 2006) и на XIII российском Национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006)

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 работ, в том числе 3 статьи, одна - в издании, рекомендованном ВАК РФ

Объем и структура работы. Диссертация состоит из введения, обзора литературы (1 глава), описания материала и методов исследования (2 глава), изложения полученных клинических данных (3 глава), заключения (4 глава), выводов и практических рекомендаций Работа изложена на 153 страницах машинописного текста, иллюстрирована 23 рисунками, 21 таблицей

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В открытое, клиническое, проспективное исследование были включены 60 больных сахарным диабетом 2-го типа, страдающих СД 2 типа в течение 31,9 ± 16,59 мес с момента установления диагноза

Были обследованы 22 мужчины и 38 женщин, в возрасте от 42 до 59 лет (средний возраст 53,2 ± 4,4 лет), из них 23 пациента с нормальным уровнем АД и 37 пациентов с СД типа 2 и сопутствующей артериальной гипертонией 1-2 степени

Критериями включения в исследование являлись 1) сахарный диабет 2 типа длительностью до 5 лет с момента установления диагноза, 2) терапия пероральными сахароснижающими препаратами, 3) АД не выше 160/100 мм рт ст, 4) фракция выброса ЛЖ более 50 %, 5) отсутствие хронической печеночной, почечной недостаточности, 6) возраст 35-60 лет, критериями исключения - 1) длительность СД 2 типа свыше 5 лет с момента установления диагноза, 2) АГ 3 степени (АД выше 160 / 100 мм рт ст), 3) хроническая сердечная недостаточность, 4)хроническая печеночная недостаточность, 5)хроническая почечная недостаточность

Степень компенсации углеводного обмена оценивали по уровню гликированного гемоглобина Ale (HbAlc), величине тощаковой, постпрандиальной гликемии

В зависимости от назначенной сахароснижающей терапии, больные были разделены на 3 равные группы Первую группу (п = 20 человек) составили больные с СД 2 типа в возрасте от 45 до 59 лет, которым был назначен глибенкламид в дозе от 3,5 до 10,5 мг в сутки Вторую группу (п = 20 человек) составили больные СД 2 типа в возрасте от 42 до 59 лет, которым был назначен метформин в дозе от 500 до 2550 мг в сутки Третью группу (п = 20 человек) составили пациенты с СД 2 типа в возрасте от 46 до 58 лет, которым был назначен комбинированный препарат Глибомет, содержащий в одной таблетке глибенкламида 2,5 мг и метформина 400 мг в дозе от 1 до 4 таблеток в сутки Характеристика групп обследованных больных представлена в таблице 1

Таблица 1. Характеристика групп обследованных больных (М ± а).

Показатель Группа обследованных больных

1-я, глибенкламид (п = 20) 2-я,метформин (п = 20) 3-я, глибомет (п = 20)

Пол (м / ж) 11/9 5/15 6/14

Возраст, годы 53,25 ± 4,99 52,6 ± 4,92 53,6 ±3,28

ИМТ, кг/м2 28,9 ± 4,72 33,5 ± 5,97 34,36 ±4,39

Длительность СД, мес 31,7± 13,1 22,2 ± 15,69 42,0 ±5,18

Уровень САД (мм рт ст) 136,8 ± 16,2 143 ± 12,6 143 ±15,8

Уровень ДАД (мм рт ст) 84,5 ± 9,2 87,3 ±9,1 85,8 ± 8,6

Осложнения диабета (%)

Ретинопатия 5 (1 чел) 15(3 чел) 50 (10 чел)

Периферическая полинейропатия 40 (8 чел) 30 (6 чел) 65 (13 чел)

Жировой гепатоз 15(3 чел) 15(3 чел) 30 (6 чел)

Другие заболевания (%)

Ожирение 40 (8 чел) 70 (14 чел) 65 (13 чел)

Гипертоническая болезнь 60 (12 чел) 60 (12 чел) 65 (13 чел)

Заболевания органов пищеварения 45 (9 чел) 30 (6 чел) 50 (10 чел)

Методы исследования

Для оценки степени компенсации углеводного обмена определялись

следующие показатели уровень тощаковой и постпрандиальной (через 2 часа

после еды) гликемии (ммоль/л) на каждом визите, гликированный

гемоглобин (НЬА1с, %) - исходно и через 12 недель наблюдения Уровень

гликированного гемоглобина определяли методом жидкостной

катионообменной хроматографии под низким давлением в автоматическом

анализаторе «01аз1аЪ> фирмы «Вю-1?асЬ> (США)

Липидный спектр крови (исходно и через 12 недель терапии), с

определением общего холестерина (ммоль/л), триглицеридов (ммоль/л),

определяли на анализаторе МейтЛаЬ 2300 (Франция), ХС-ЛПНП определялся

расчетным методом по формуле РпеёшаЫ (1972) ХС-ЛПНП (моль/л) =

ОХС - (ТГ/2,2+ХС-ЛПВП)

Методы исследования сердечно-сосудистой системы включали в себя

оценку уровня АД и ЧСС на каждом визите пациента, а также определение

9

структурно-объемных параметров миокарда методом Эхокардиографии (ЭхоКГ) Всем больным измерение артериального давления (САД и ДАД) проводилось в положении сидя после 10-минутного отдыха на обеих руках АД измерялось методом Н С Короткова с использованием ртутного сфигмоманометра В расчет принимались минимальные значения 3-х измерений ЧСС подсчитывалась на протяжении 1 минуты

Эхокардиографическое исследование проводили амбулаторно до начала лечения и через 12 недель на аппарате «Aspen» (Acusón, США) с использованием датчика с частотой 2,5, 3,5 МГц в М-модальном и двухмерном режиме в стандартных эхографических позициях из парастернального доступа по длинной оси сердца в положении пациента лежа на левом боку по общепринятой методике

Состояние сократительной способности миокарда оценивалось по величине фракции выброса (ФВ, %) и степени укорочения переднезаднего размера ЛЖ в систолу (FS, %), которые определялись по формулам ФВ = УО / КДО * 100 %, FS = КДР - КСР / КДР * 100 % За нормальные значения ФВ принимались цифры 52-70%, FS - не менее 29%

Массу миокарда (ММЛЖ) определяли по формуле R Devereux и N Reicher (1977) и индексировали на площадь поверхности тела (ИММЛЖ) Критерием ГЛЖ считали величину ИММЛЖ для мужчин более 134 г/м2 для мужчин, для женщин - 110 г/м2

Для анализа диастолической функции (ДФ) ЛЖ применяли традиционные методы исследования трансмитрального потока, в т ч с применением пробы Вальсальвы, а также анализ движения фиброзного кольца митрального клапана (МК) методом тканевой миокардиальной допплерэхокардиографии (ТМДЭхоКГ) Исследование осуществляли из верхушечного доступа в 4-хкамерной позиции сердца с расположением контрольного объема в месте прикрепления перегородочной и латеральной створки МК к фиброзному кольцу Запись производилась при скорости

развертки 50 мм/с, вычислялось среднее значение, полученное в трех сердечных циклах

Рассчитывали общепринятые показатели для трансмитрального диастолического потока (ТМДП) максимальную скорость в период раннего (Е) и позднего (А) наполнения ЛЖ, их соотношение (Е/А) (за норму принимали значение 1,0 - 2,0), а также на фоне пробы Вальсальвы (E/Av), время замедления раннего диастолического кровотока (КРДН) (за норму принимали значение 150-220 мс), время изоволюмического расслабления (ВИР) (за норму принимали значение 70-100 мс)

Тканевой доплеровский спектр регистрировали от перегородочного и латерального отделов фиброзного кольца митрального клапана (МК), оценивали максимальные скорости пика Е - СК (септал ) и СК (латер ) Типы ДД диагностировали в соответствии с общепринятыми критериями Для выявления псевдонормального типа ДД использовали пробу Вальсальвы (E/A)v < 1 Для идентификации псевдонормализации использовали критерии ТМДЭхоКГ, рекомендованные Boyer J К, et al, 2004 СК < 8 см/с

Методы статистической обработки материала

Статистическая обработка полученных в ходе исследования результатов осуществлялась с помощью пакетов прикладных программ Statistica 6 0 и Microsoft Excel, позволяющих проводить статистическую обработку организованных пользователем групп данных с использованием статистических непараметрических критериев, не зависящих от характера распределения - метода Wilcoxon и критерия хи-квадрат, а также традиционно используемого в биомедицинских исследованиях t-критерия (критерия Стьюдента) для нормального распределения переменных [Боровиков В с соавт, 1998, Зайцев В с соавт, 2003] Зависимость показателей (явлений, событий) оценивалась с использованием коэффициента корреляции г Различия считали достоверными при значениях р < 0,05 Результаты представлены в виде М ± о, где М - выборочное среднее, а — выборочное стандартное отклонение

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Анализ сравнительного изучения тощаковой, постпрандиальной гликемии и гликированного гемоглобина до начала исследования позволил установить, что у 73% отобранных пациентов состояние углеводного обмена соответствовало декомпенсации (по всем трем показателям). При оценке углеводного обмена по уровню гликированного гемоглобина исходно декомпенсация заболевания наблюдалась у половины пациентов (рис. 1). Наличие тощаковой и постпрандиальной гипергликемии свидетельствовало об имеющейся инсулинорезистентности как на уровне гепатоцитов, так и на уровне периферических тканей-мишеней.

Но уровню НЬА1 с По 3 показателям

□ Компенсация !3 Субкомпенсация П Декомпенсация

Рисунок 1. Распределение больных по степени компенсации углеводного обмена (исходно).

В зависимости от исходного уровня гликированного гемоглобина пациенты в группах распределялись следующим образом (рис. 2):

0% 20% 40% 60% 80% 100%

□ НЬА1с <6,5 % ВНЬАЮ >6,5% <7,0% ИНЬА1с>70%

Рисунок 2. Распределение пациентов в группах в зависимости от степени компенсации углеводного обмена.

Через 12 недель приема сахароснижающих препаратов доля пациентов, достигших компенсации углеводного обмена по всем трем показателям

12

1 - -------- - 1 - , I

«гликемической триады» увеличилась с 7 % до 12 %. Число пациентов с неудовлетворительным контролем углеводного обмена снизилось практически в 2 раза (с 73 % до 35 %), в основном за счет перехода в группу субкомпенсации (доля пациентов увеличилась на 33 % - с 20 % до 53 %).

Спустя 12 недель на фоне лечения во всех трех группах наблюдалось достоверное улучшение тощаковой, постпрандиальной гликемии и уровня НЬА1с. Неудовлетворительный уровень компенсации (НЬА1с > 7 %) сохранился у 15 % пациентов в группе метформина и 25 % в группе глибомета. Однако, по сравнению с исходными величинами, содержание гликированного гемоглобина у этих больных снизилось за 12 недель до 7,17,2 % (на 1-1,5%). Невозможность достижения компенсации заболевания у этих больных, по всей вероятности, связана с исходно неудовлетворительными показателями углеводного обмена (НЬА1с в пределах 8,3-9,6 %).

Следует отметить, что в группе приема глибомета наблюдалось наиболее выраженное улучшение показателей углеводного обмена в сравнении с группами монотерапии глибенкламидом и метформином. Наибольший процент снижения уровня НЬА1с наблюдался на фоне приема глибомета (на 0,8 % - 10,8 % от исходного, р < 0,05) (рис.3).

Глибенкламид

Метформин

□ исходно Ш через 12 недель

* - р < 0,05

Рисунок 3. Динамика гликированного гемоглобина на фоне приема глибенкламида, метформина и их фиксированного комбинации.

Результаты настоящего исследования показали, что у большинства больных СД типа 2 исходно наблюдалась дислипидемия, характеризующаяся преимущественно гиперхолесгеринемией, повышенным содержанием ХС-

ЛПНП и ТГ Через 12 недель исследования на фоне приема глибенкламида показатели липидного обмена колебались в пределах нормальных значений Изменение уровня ТГ к исходу исследования не было статистически значимо (таблица 2)

Таблица 2. Динамика показателей липидного обмена в группах на фоне терапии глнбенкламндом, метформнном и их фиксированной комбинацией.

Показатель Период лечения Группа обследованных

1 -я, глибенкламид (п = 20) 2-я, метформин (п = 20) 3-я, глибомет (п = 20)

ИМТ (кг/м2) исходно 28,9±4,72 33,5±5,97 34,4±4,4

12-я неделя 29±4,72* 33,1±5,46* 33,7±3,98**

ХС-ЛПНП (норма 3 0-60 г/л) исходно 5,26±1,1 6,14±1,93 7,45±3,56

12-я неделя 5,17± 1,14* 5,37±1,59** 6,08±1,46*

ТГ (норма 0,45 -1,54/ 1,82ммоль/л) исходно 1,6±0,66 2,07±1,77 3,68±4,19

12-я неделя 1,43*0,5' 1,58±0,95* 2,5±1,86**

ОХС (норма 3 1 -6 2 ммоль/л) исходно 5,64±1,04 6,24±1,76 6,51±1,57

12-я неделя 5,б5±0,89" 5,55±1,25* 5,88±1,09**

Обозначения ИМТ - индекс массы тела, ХС-ЛПНП - Холестерин-липопротеиды

низкой плотности, ТГ - триглицериды, ОХС - общий холестерин сыворотки

* - р < 0,05 по сравнению с исходными данными

** - р < 0,00! по сравнению с исходными данными

# - р > 0,05 по сравнению с исходными данными

Терапия метформином и глибометом позволила достичь статистически достоверного улучшения показателей липидного обмена (таблица 2) На фоне терапии метформином и глибометом у больных с ожирением отмечалось статистически достоверное снижение ИМТ на 1,2 % (р < 0,05) и 2,04 % (р < 0,001) соответственно (таблица 2)

Т о, применение глибенкламида, метформина и глибомета на протяжении 3 месяцев лечения сопровождалось стабильным сахароснижающим действием без выраженных побочных эффектов и улучшением компенсации углеводного обмена На фоне приема глибенкламида не наблюдалось отрицательной динамики показателей липидного спектра крови Кроме того, под влиянием метформина и

комбинированного препарата глибомет выявлено статистически достоверное улучшение липидного спектра крови и ИМТ

При оценке гемодинамических параметров группы пациентов не различались между собой по уровню САД, ДАД и ЧСС исходно (см табл 1) и спустя 12 недель терапии

При анализе параметров АД и ЧСС в группах больных СД типа 2 без АГ (п = 23) средние значения САД, ДАД и ЧСС в начале исследования статистически значимо не различались между группами пациентов Повторная оценка АД у больных СД типа 2 без АГ на фоне трех месяцев лечения глибенкламидом, метформином, глибометом показала, что прием этих препаратов не влиял на уровень АД и ЧСС (таблица 3)

У больных СД типа 2 с АГ (п = 37) исходные уровни САД, ДАД отличались более высокими значениями по сравнению с показателями у больных СД типа 2 без АГ АГ с одинаковой частотой встречалась в сравниваемых группах больных СД типа 2 и не проявлялась тяжелым течением в период исследования Через 3 месяца исследования во всех группах больных СД типа 2 с АГ установлено достоверное снижение значений САД и ДАД по сравнению с исходными показателями, что было обусловлено улучшением контроля (таблица 4)

Таблица 3. Показатели АД и ЧСС и их динамика в группах больных СД типа 2 с нормальным АД до и после лечения.

Период лечения Группа обследованных

Показатель 1-я, глибенкламид (п = 8) 2-я, метформин (п = 8) 3-я, глибомет (п = 7)

САД, мм рт ст исходно 121,2 ±8,3 128,7 ±2,31 124,3 ± 6,1

12-я неделя 125,0 ± 10,4* 127,5 ± 4,63# 134,3 ± 13,0*

ДАД, мм рт ст исходно 78,1 ±5,9 79,38 ± 4,96 77,9 ± 6,4

12-я неделя 76,9 ± 7,0" 78,75 ±4,43" 78,6 ± 5,6"

ЧСС, уд /мин исходно 71,6 ±10,2 71,7 ± 11,8 71,1 ± 15,5

12-я неделя 70,1 ±7,4* 74,6 ± 15,3" 73,9 ± 10,4*

Обозначения САД - систолическое артериальное давление, ДАД - диастолическое артериальное давление, ЧСС - частота сердечных сокращений * - р > 0,05 по сравнению с исходными данными

Таблица 4. Показатели АД и ЧСС и их динамика в группах больных СД типа 2 с АГ до и после лечения

Показатель Период лечения Группа обследованных

1-я, глибенкламид Сп =12) 2-я, метформин (п=12) 3-я, глибомет Сп= 13)

САД, мм рт ст исходно 147,1±11,0+ 149,2±10,0Т 153,1±7,8+

12-я неделя 136,3±3,8*+ 138,3±4,9*+ 139,2±8,1*

ДАД, мм рт ст исходно 88,8±8,6+ 91,3±7,7' 90,0±6,5*

12-я неделя 83,8±6,8*г 84,5±5,0*т 83,5±4,7*'

ЧСС, уд./мин исходно 72,3±4,9 74,3±7,2 79,1±14,3

12-я неделя 71,4±5,8# 75,6±6,4* 73,9±10,5*

Обозначения: САД - систолическое артериальное давление; ДАД - диастолическое

артериальное давление; ЧСС - частота сердечных сокращений. * - р < 0,05 по сравнению с исходными данными - р > 0,05 по сравнению с исходивши данными р < 0,05 по сравнению с соответствующей труппой с нормальным АД.

В фуппах пациентов с СД типа 2 как с нормальным уровнем АД, так и с сопутствующей АГ не отмечалось снижения фракции выброса ЛЖ менее 50 % (рис. 4), фракция укорочения ЛЖ в систолу составляла 40,47 ± 6,77 % и 42,22 ± 7,17 % в группах больных с нормальным уровнем АД и с сопутствующей АГ соответственно, что указывало на отсутствие систолической дисфункции ЛЖ.

65,2 % 64.9 %

СД 2 с СД 2 +АГ (п=37) нормальным АД (п=23)

Рисунок 4. Показатели фракции выброса у пациентов с СД типа 2 с нормальным уровнем АД и с сопутствующей АГ.

Толщина ЗС ЛЖ не более 11 мм наблюдалась у 65,2 % (15 из 23 человек) пациентов с нормальным уровнем АД и у 11 (29,8 %) больных с сопутствующей АГ, что, по данным литературы (Шиллер П., 1993), указывало на отсутствие признаков ГЛЖ (рис. 5).У 6 (26,1 %) больных с

нормальным уровнем АД и у 35,1 % пациентов с АГ показатели составили 12 мм; у 2 (8,7 %) и 13 (35,1 %) пациентов соответственно, толщина ЗС ЛЖ находилась в пределах 13-14 мм.

65,2% 29,8%

8,7% 26,1% 35-1%

СД тапа 2 с нормальным АД, СД типа 2+АГ, п = 37.

п = 23

Рисунок 5. Толщина ЗС ЛЖ в группах пациентов с нормальным и повышенным уровнем АД.

У пациентов с нормальным уровнем АД показатель ИММ ЛЖ в 56,5 % случаев находился в пределах нормы (рис.' 6). Гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) была выявлена у 43,5 % пациентов. В группе больных СД типа 2 в сочетании с АГ ГЛЖ выявлялась достоверно чаще (ИММ ЛЖ = 59,46 %, р< 0,05) (рис. 6).

56,5%

■ Норма ЕЗ ГЛЖ

40,5%

43,5%

59,5%

СД типа 2 с нормальным АД, п=23 п~37

Рисунок 6. Показатель ИММ ЛЖ в группах пациентов с нормальным и повышенным уровнем АД.

Через 12 недель наблюдения показатели морфометрии ЛЖ в группах больных СД 2 типа с нормальным уровнем АД и с сопутствующей АГ под влиянием исследуемых ПССП не изменились (р > 0,05).

Особенностью поражения миокарда у больных СД типа 2 явились нарушения ДФ ЛЖ, которые заключались в снижении скорости раннего

диастолического наполнения (Е) и увеличении скорости в систолу ЛП (А), замедлении потока раннего диастолического наполнения (КРДН) и времени изоволюметрического расслабления (ВИР) по сравнению с нормальными показателями, что свидетельствовало о нарушении релаксации ЛЖ. Трансмитральный кровоток был нарушен у 61,7 % пациентов. Однако у 38,3 % больных мы не наблюдали снижения коэффициента E/A менее 1,0, что указывало на нормальную форму трансмитрального кровотока у этих пациентов по данным стандартного доплсровского исследования. Применение пробы Вальсальвы позволило выявить псевдонормальный тип трансмитрального кровотока у 26,6 % пациентов с нормальным показателем E/A (рис. 7).

61,7%

Щ нарушение расслабления, % ■ псевдонормализация. % □ норма

26,6% 11,7%

Рисунок 7. Распространенность бессимптомных нарушений диастолической функции ЛЖ среди пациентов с СД типа 2.

Через 3 месяца лечения на фоне проводимой терапии наблюдалось перераспределение трансмитрального кровотока в пользу фазы раннего наполнения ЛЖ, улучшение формы раннего трансми трального кровотока, что свидетельствовало об улучшении ДФ ЛЖ. Отмечено статистически достоверное улучшение показателя E/A среди больных с нормальным уровнем АД (с 0,94 ± 0,23 до 1,06 ± 0,21, р < 0,05). Число пациентов с E/A > 1 возросло в 2 раза. Среди пациентов с АГ улучшение формы трансмитрального кровотока имело тенденцию к улучшению, не достигнув, однако, статистической достоверности (0,98 ± 0,24 vs 1,11 ± 0,32, р = 0,07).

На фоне проведения сахароснижающей терапии в течение 12 недель выявлено статистически достоверное улучшение трансмитрального кровотока у пациентов, достигших компенсации (п = 26) и субкомпенсации

(n = 26) углеводного обмена (р < 0,05): нормализация коэффициента E/A наблюдалась у 4 (15,4 %) и 5 (19,2 %) человек соответственно.

Среди пациентов, принимающих глибенкламид, нормализация соотношения E/A наблюдалась у 15 % пациентов (с 45 % до 60 % пациентов), коэффициент E/A достоверно улучшился с 1,01±0,27 до 1,14±0,34 (р < 0,05) (рис.8).

1,2 1 0,8 0,6 0,4 0,2 0

исходно повторно

[□ Глибенкламид В Метформин El Глибомет

Рисунок 8. Динамика показателей трансмитрального кровотока у больных СД 2 типа в зависимости от вида ПССП до и после лечения.

У 30 % больных, принимавших метформин, степень нормализации показателей ДФ ЛЖ через 3 месяца лечения характеризовалась статистически значимым увеличением не только скорости Е (с 0,69 до 0,77 м/с) и коэффициента E/A (с 0,96±0,23 до 1,11 ±0,25, р < 0,05), но и достоверным уменьшением пиковой скорости в систолу ЛП (А) (с 0,74±0,15 до 0,71±0,15 м/с) как среди пациентов с нормальным уровнем АД, так и с сопутствующей АГ.

В группе пациентов, лечение которым проводилось глибометом, улучшение параметров трансмитрального кровотока не достигло статистической достоверности (0,92±0,20 vs 1,06±0,21, р>0,05). Среди пациентов 3-й группы (глибомет), достигших компенсации УО (HbAlc < 6,5%) (п = 8), на фоне достоверного снижения уровня гликированного гемоглобина (5,70±0,49 % vs 6,34±1,12 %, р<0,05) наблюдалось статистически значимое улучшение коэффициента трансмитрального кровотока E/A (0,89±0,16 vs 1,11 ±0,19, р=0,04), а также (E/A)v на фоне пробы

Вальсальвы (0,77±0,09 vs 0,92±0,13, р=0,005). 7 пациентов группы глибомета достигли субкомпенсации УО (6,5% < HbAlc < 7%), уровень HbAlc достоверно снизился с 7,63±0,64% до 6,84±0,11% (р = 0,021). Достоверно увеличился коэффициент трансмитрального кровотока E/A с 0,92±0,16 до 1,08±0,16 (р = 0,05), а также коэффициент (E/A)v на фоне пробы Вальсальвы (0,79±0,12 vs 1,06±0,14, р=0,02). Среди пациентов, не достигших субкомпенсации УО (п = 5), изменения уровня HbAlc (8,72±1,11 % vs 7,66±0,68 %, р=0,12), а также показателей трансмитрального кровотока E/A (0,98±0,31 vs 0,97±0,32, р=0,81) и (E/A)v (0,98±0,37 vs 0,82±0,23, р=0,47) не имели статистической значимости. Важным оказалось отсутствие отрицательного действия глибенкламида и глибомета на сократительную способность миокарда, что особенно важно учитывать у пациентов пожилого возраста с явлениями недостаточности кровообращения.

По результатам пробы Вальсальвы, спустя 3 месяца терапии ПССП наблюдалось статистически достоверное улучшение трансмитрального кровотока у пациентов СД 2типа (р<0,05). Во всех трех группах лечения глибенкламидом, метформином и глибометом наблюдалось статистически достоверное улучшение показателей трансмитрального кровотока (рис. 9).

p<Q.0S_

00,05""

исходно повторно

[□ Глибанкламид ИМетформин Ш Глибомет]

Рисунок 9. Динамика показателей трансмитрального кровотока по данным пробы Вальсальвы у больных СД 2 типа в зависимости от вида ПССП до и после лечения.

При проведении оценки скорости движения кольца митрального

клапана при помощи Доплеровской визуализации тканей (ДВТ) средние

значения скоростей септальной СК(септал.) (8,56±1,8 см/с) и латеральной 20

СК(латер) (9,45±2,2 см/с) створок митрального находились в пределах нормальных значений и статистически не изменились через 12 недель лечения (8,68±1,5 см/с, р > 0,05, 9,71±2,2 см/с, р > 0,05 ) Динамика по группам получаемой терапии имела тенденцию к улучшению, не достигнув, однако, статистической значимости При анализе показателей СК(септал) и СК(латер) среди пациентов в зависимости от степени достигнутой компенсации углеводного обмена изменения также не были статистически достоверными Изменения расслабления миокарда ЛЖ через 3 месяца терапии ПСС препаратами не произошло (р > 0,05) Отсутствие динамики ВИР под действием сахароснижающей терапии подтверждается и другими исследованиями (Shapiro LMc соавт , 1990)

Т о, применение фиксированной комбинации глибенкламида и метформина на протяжении 3 месяцев лечения сопровождалось не только улучшением углеводного и липидного обмена, но и способностью частичной нормализации диастолической функции ЛЖ, не угнетая сократительную способность миокарда как у больных СД типа 2 с нормальным АД, так и с сопутствующей АГ При более подробном изучении группы выявлено достоверное улучшение показателей трансмитрального кровотока среди пациентов, достигших компенсации и субкомпенсации углеводного обмена Среди пациентов, не достигших субкомпенсации, коэффициенты E/A и (E/A)v не изменились Эти пациенты достоверно дольше страдали СД типа 2 По всей вероятности, отсутствие положительной динамики связано с недостаточным контролем углеводного обмена и необходимостью увеличения дозы глибомета у этих пациентов

Достоверное улучшение трансмитрального кровотока при назначении глибенкламида и метформина в виде монотерапии больным с СД типа 2, а также тенденция к улучшению диастолической функции ЛЖ среди пациентов с более длительным анамнезом СД типа 2 и худшим уровнем контроля гликемии позволяют говорить о безопасном и перспективном назначении данной фиксированной комбинации ПССП пациентам с ранними

21

нарушениями диастолической функции миокарда на фоне СД типа 2 для поддержания адекватного гликемического контроля и снижения ИР

ВЫВОДЫ

1 Терапия пациентов СД типа 2 глибенкламидом, метформином и их фиксированной комбинацией сопровождается достоверным и сопоставимым улучшением показателей тощаковой, постпрандиальной гликемии и уровня гликированного гемоглобина Ale

2 Особенностью поражения миокарда у больных СД типа 2 как с нормальным уровнем АД, так и с сопутствующей артериальной гипертонией мягкой и умеренной степени тяжести, является диастолическая дисфункция левого желудочка, выявляемая в 88,3 % случаев при отсутствии признаков недостаточности кровообращения

3 Монотерапия глибенкламидом, метформином у больных СД типа 2 в течение 12 недель приводит к достоверному улучшению диастолической функции левого желудочка Глибомет не оказывает отрицательного влияния на диастолическую функцию миокарда левого желудочка

4 Применение пробы Вальсальвы в дополнение к стандартному допплеровскому ЭхоКГ-исследованию позволяет достоверно увеличить диагностическую информативность нарушений трансмитрального кровотока и выявлять скрытые нарушения диастолической функции левого желудочка

5 Терапия глибенкламидом у больных СД типа 2 не оказывает отрицательного влияния на липидный обмен, а гиполипидемический эффект метформина и фиксированной комбинации глибенкламида и метформина сопровождается достоверным снижением уровня общего холестерина, холестерина - липопротеидов низкой плотности и триглицеридов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В целях проведения адекватного лечения и предупреждения осложнений СД типа 2 целесообразно проводить комплексное обследование, 22

которое должно включать в себя исследование показателей углеводного, липидного обмена, внутрисердечной гемодинамики с оценкой трансмитрального кровотока

2 Глибомет в дозе 1-4 таблеток может быть рекомендован в качестве препарата выбора для лечения пациентов с неудовлетворительным контролем гликемии при СД типа 2, имеющих исходную диастолическуга дисфункцию левого желудочка, а также гиперхолестеринемию

3 Проведение пробы Вальсальвы целесообразно использовать для выявления скрытых нарушений диастолической функции левого желудочка у больных СД 2 типа на ее доклинической стадии при нормальных показателях коэффициента Е/А, а также для оценки параметров диастолической функции миокарда левого желудочка в динамике

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Козедубова И В, Аметов А С Глибомет в лечении сахарного диабета 2 типа // «Сахарный диабет» - 2007 - № 2 (35) - С 63-66

2 Козедубова И В , Аметов А С Роль и место метформина в лечении сахарного диабета 2 типа // «Consilium medicum» - 2006 - том 8, № 9 - С 23-26

3 Козедубова И В, Аметов А С Комбинированная терапия как особенность управления сахарным диабетом 2 типа у кардиальных больных // «Болезни сердца и сосудов» - 2007 - Том 2, №2 - С 26-31

4 Козедубова И В , Аметов А С Гиляревский С Р Изучение влияния сахароснижающей терапии на показатели диастолической функции миокарда у больных сахарным диабетом 2-го типа Материалы V Всероссийского Конгресса эндокринологов, Москва -2006 - С 121

5 Козедубова И В , Гиляревский С Р, Аметов А С , Сокарева Е В Влияние сахароснижающей терапии на показатели диастолической функции миокарда у больных с сахарным диабетом 2-го типа // Тезисы XIII национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2006 - С 399

6 Козедубова И В , Сокарева Е В , Аметов А С , Гиляревский С Р Сравнение эффективности терапии фозиноприлом и карведилолом доклинических проявлений диастолической дисфункции левого желудочка у больных сахарным диабетом типа 2 и артериальной гипертонией // Тезисы XIII национального Конгресса «Человек и лекарство», Москва - 2006 - С 456

Список сокращений

АД - артериальное давление

АГ - артериальная гипертония

ВИР — время изоволюметрического расслабления

ДАД - диастолическое артериальное давление

ДФ - диастолическая функция

ИМТ - индекс массы тела

КРДН - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения левого желудочка ЛЖ - левый желудочек МК - митральный клапан ОХС — общей холестерин

ПССП - пероральные сахароснижающие препараты САД - систолическое артериальное давление СД - сахарный диабет СС - сердечно-сосудистые ТГ - триглицериды

ТМДЭхоКГ - тканевая миокардиальная допплерэхокардиография

УО - углеводный обмен

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ХС - ЛПНП - холестерин - липопротеиды низкой плотности

ЧСС - частота сердечных сокращений

Подписано в печать 14 02 2008 Формат 60x90/16 Бумага офсетная 1,0 п л Тираж 100 экз Заказ № 1862

*га»миснив1.ни1 и ГОСУДАРСТВЕННОГО ГОРНОГО УНИВЕРСИТЕТА

Лицензия на издательскую деятельность ЛР № 062809 Код издательства 5X7(03)

Отпечатано в типографии Издательства Московского государственного горного университета

Лицензия на полиграфическую деятельность ПЛДК? 53-305

119991 Москва, ГСП-1, Ленинский проспект, 6; Издательство МГГУ; тел. (495) 236-97-80, факс (495) 956-90-40