Влияние комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на течение артериальной гипертонии, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию

Панченкова, Елена Александровна

Диссертации по медицине → Кардиология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на течение артериальной гипертонии, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию

ДИССЕРТАЦИЯ

Влияние комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на течение артериальной гипертонии, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Панченкова, Елена Александровна Москва 2004 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.06

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на течение артериальной гипертонии, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию

На правах рукописи

ПАНЧЕНКОВА ЕЛЕНА АЛЕКСАНДРОВНА

УДК: 616.12-008331.1-005.1-085.225.1

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ТЕРАПИИ ПЕРИНДОПРИЛОМ И ИНДАПАМИДОМ НА ТЕЧЕНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИИ, ТРОМБОЦИТАРНО-СОСУДИСТЫЙ ГЕМОСТАЗ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ДИСФУНКЦИЮ

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 2004

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» Министерства Здравоохранения Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Кириченко Людмила Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Глезер Мария Генриховна

Радзевич Александр Эдуардович

Ведущая организация: Московский областной научно-исследовательский институт им. М.Ф. Владимирского МЗ РФ

Защита состоится 16 ноября_2004 г. в 13 часов на заседании

диссертационного совета Д208.041.01 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Московском государственном медико-стоматологическом университете» МЗ РФ (Адрес: 103006 Москва, ул. Долгоруковская, д.4)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ (Адрес: 127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан 16 октября_2004 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Балуда Михаил Викторович

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ААТ - агрегационная активность тромбоцитов АГ - артериальная гипертония АД - артериальное давление АДФ - аденозиндифосфат AT II - ангиотензин II

В ДАД - вариабельность диастолического артериального давления В САД - вариабельность систолического артериального давления ВГИ - временной гипертонический индекс

ВУП АД - величина утреннего повышения артериального давления

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

иАПФ - ингибитор ангиотензинпревращающего фермента

ПА - плечевая артерия

САД - систолическое артериальное давление

СИ ДАД - суточный индекс диастолического артериального давления СИ САД — суточный индекс систолического артериального давления СМАД - суточное мониторирование артериального давления ФВ - фактор Виллебранда ХС - холестерин

ЧСС - частота сердечных сокращений

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭЗВ Д - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНЗВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭТ-эндотелии

N0 - оксид азота

PGb - простациклин

ТхАг - тромбоксан

РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ БИБЛИОТЕКА

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Артериальная гипертония (АГ) - один из основных факторов риска развития таких сердечно-сосудистых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, тромбозы сосудов. Распространенность АГ в различных регионах России составляет около 40%. У больных с АГ выявлено повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раз [Abrams W.B., 1995]. Таким образом, определение тактики лечения больных с АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии.

В последнее время у больных АГ уделяется большое внимание изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) и возможностям ее коррекции [Задионченко B.C., 2002; Агеев Ф.Т., 2001; Panza J.A., 1997; Mattei P., 1997]. ЭД играет важную роль в развитии тромботических осложнений у больных AT [Sharifi А.М., 1998; Vogel LA, 1997]. Многочисленные исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) способствуют замедлению прогрессирования и/или обратному развитию ЭД. Выявлено, что подавление АПФ стимулирует выделение эндотелием оксида азота (NO) и простациклина (PG Ь) через опосредованный брадикинином механизм. Уже получены данные о положительном влиянии на систему гемостаза монотерапии индапамидом и периндоприлом у больных АГ [Кочетов А.Г., 1999]. Однако, монотерапия при лечении больных с высоким уровнем артериального давления (АД) часто бывает недостаточной для его нормализации, что требует применения нескольких антигипертензивных препаратов.

В работах Celermaier D.S. (1992) и Boneu В. (1975) было показано, что эндотелийзависимая вазодилатация (ЭЗВД) и уровень фактора Виллебранда (ФВ) косвенно отражают состояние эндотелия сосудов. Есть данные о том, что у больных АГ содержание ФВ достоверно выше, чем у здоровых добровольцев [Vaziri N.D.,-1993]. Ряд авторов считают, что повышение уровня ФВ отражает нарушение /функций эндотелия, и определение его в плазме может иметь

существенное клиническое значение и позволит оценить интенсивность прогрессирования патологического процесса [Blann A.D., 1993; Lip G.Y., 1997]. И все же объективной информации по обозначенным проблемам недостаточно.

Все вышеизложенное определяет актуальность изучения влияния комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и ЭД.

Цель исследования: Сравнить влияние монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом и его комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией II степени.

Задачи исследования:

1. Сравнить динамику показателей агрегационной активности тромбоцитов при эффективной монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом у больных АГП степени через 12 и 24 недели лечения.

2. Сопоставить динамику процентного содержания фактора Виллебранда в плазме, показателей эндотелийзависимой вазодилатации, уровней простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота у больных АГ II степени на фоне моно- и комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на протяжении 12 и 24 недель.

3. Провести корреляционный анализ между показателями эндотелий-зависимой вазодилатации, процентным содержанием фактора Виллебранда в плазме и уровнями простациклина, тромбоксана, эндотелина-1, метаболитов оксида азота у больных АГ II степени.

4. Определить связь между процентным содержанием фактора Виллебранда в плазме и агрегационной активностью тромбоцитов у больных АГ II степени.

5. Оценить возможность использования динамики уровня фактора Виллебранда в плазме на фоне лечения как дополнительного критерия эффективности антигипертензивной терапии у больных АГ.

Научная новизна работы. Впервые проведено сравнение изменений агрегационной активности тромбоцитов на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом. Выявлено, что у больных АГ II степени при проведении комбинированной терапии более значимое уменьшение показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации происходит быстрее. В ходе комплексного обследования отмечено, что у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствуют улучшение показателей эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и уровня оксида азота, а также снижение процентного содержания фактора Виллебранда в плазме и уровня тромбоксана. При проведении комбинированной терапии вышеперечисленные изменения наступают раньше, чем на фоне монотерапии.

Практическая значимость работы. Продемонстрированы дополнительные преимущества комбинированной антигипертензивной терапии, заключающиеся в том, что наряду со стабильным снижением АД до целевого уровня на фоне комбинации ингибитора ангиотензинпревращаюшего фермента и тиазидоподобного диуретика у больных АГ II степени происходит более быстрое (уже через 12 нед.) улучшение функционального состояния эндотелия, а также более значимое снижение показателей спонтанной агрегационной активности тромбоцитов, что позволит снизить риск тромботических осложнений у этой категории больных. Больным АГ II степени с повышенными показателями агрегации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией следует назначать комбинированную терапию.

У больных АГ в качестве дополнительного критерия эффективности антигипертензивной терапии и функционального состояния эндотелия вместе с изучением показателей эндотелийзависимой вазодилатации и уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов можно предложить использовать

определение динамики процентного содержания фактора Виллебранда в плазме в процессе лечения.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в терапевтическом отделении КБ№85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ, а также используются в научном и педагогическом процессе на кафедре терапии №2 ФПДО ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Преимущество комбинации периндоприла и индапамида при лечении больных с ЛГИ степени по сравнению с монотерапией иАПФ выражается в более быстром и значимом улучшении показателей функционального состояния эндотелия и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

2. При эффективной антигипертензивной терапии происходит статистически значимое снижение агрегационной активности тромбоцитов, что сопровождается уменьшением уровня фактора Виллебранда, увеличением продукции оксида азота и простациклина; при этом спонтанная агрегация на фоне монотерапии периндоприлом достоверно снижается через 24 нед., а при его комбинации с индапамидом - через 12 нед.

3. Динамическое определение процентного содержания фактора Виллебранда в плазме, коррелирующего с показателями эндотелийзависимой вазодилатации, АДФ-индуцированной агрегации, уровнями оксида азота и простациклина, в процессе лечения больных АГ объективизирует эффективность проводимой терапии.

Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедр терапии №2 ФПДО и госпитальной терапии №1 ГОУ ВПО МГМСУ МЗ РФ и врачей КБ№85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ 24 июня 2004 года. Основные положения диссертации доложены на научно-практической конференции «Актуальные вопросы клинической терапии» (Москва, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 5 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 149 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием

материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 247 источников, из них 72 отечественных и 175 иностранных.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объем наблюдений составил 124 человека, страдающих АГП степени (по классификации ВОЗ/МОАГ, 1999 г.), из них 56 (45,2%) мужчин и 68 (54,8%) женщин в возрасте от 49 до 68 лет (средний возраст 56,2±4,9 лет). В контрольную группу вошли 32 практически здоровых добровольца с нормальными цифрами АД, без признаков заболевания сердца и сосудов; из них 14 (43,7%) мужчин и 18 (56,3%) женщин в возрасте от 43 до 58 лет (средний возраст 52,3±4,2 лет). Набор пациентов для исследования проводился на базе поликлиники и терапевтического отделения КБ №85 ФУ «Медбиоэкстрем» МЗ РФ. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании.

Критерии исключения: вторичный характер АГ; наличие клинических и Эхо-КГ-признаков левожелудочковой недостаточности, очаговых изменений миокарда; обострение хронических воспалительных заболеваний или других заболеваний, требующих проведения медикаментозной терапии; заместительная гормональная терапия; наличие противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ и диуретиков.

Для установления диагноза эссенциальной АГ и дифференциальной диагностики с вторичными артериальными гипертензиями использовалась двухэтапная схема обследования, рекомендованная ВКНЦ.

Первичное обследование проводили при введении пациента в группу. Повторные исследования через 4, 12 и 24 нед. на фоне приема препаратов включали клинический осмотр, суточное мониторирование АД (СМАД), забор крови на агрегацию тромбоцитов и фактор Виллебранда (ФВ). Дуплексное сканирование плечевой артерии (ПА), определение уровня простациклина

(PGb), тромбоксана (ТхАг), метаболитов оксида азота (N0) и эндотелина (ЭТ) в плазме осуществлялись исходно, через 12 и 24 нед. после начала лечения.

У всех больных проводилась непрерывная антигипертензивная терапия в течение 24 нед. Препараты назначались открытым способом без применения плацебо. Критерием эффективности лечения было стабильное снижение АД до целевого уровня (< 140/90 мм рт.ст).

Методом случайной выборки больные АГ II степени были разделены на 2 группы. Пациенты I группы в качестве антигипертензивной терапии получали периндоприл (престариум 0,04, фирма «Servier», Франция) в начальной дозе 4 мг однократно в сутки. Через 2-3 недели больным, у которых отмечалось недостаточное снижение АД, дозу периндоприла увеличивали до 8 мг в сутки. Если при повторном обследовании на фоне монотерапии иАПФ снижение АД опять было недостаточным, то к терапии добавляли тиазидоподобный диуретик индапамид 1,5 мг (арифон-ретард 1,5 мг, фирма «Servier», Франция) однократно в сутки и переводили больного во II группу. В итоге, исследование в I группе через полгода закончили 42 пациента, у которых монотерапия периндоприлом в суточной дозе 4-8 мг позволила достичь стабильного снижения АД до целевого уровня.

Пациентам II группы сразу назначалась комбинированная терапия: периндоприл 4-8 мг (престариум 0,04, фирма «Servien, Франция) и индапамид 1,5 мг (арифон-ретард 1,5 мг, фирма «Servier», Франция) однократно в сутки. В итоге, через полгода исследование во II группе закончили 44 пациента, у которых назначенная комбинированная терапия была эффективна.

В III группу вошли 38 больных с низкой приверженностью к проводимой терапии, которые регулярно приходили на повторные обследования, но по разным причинам не соблюдали предписанный режим приема лекарственных преператов: самостоятельно меняли дозировку и кратность приема, нерегулярно принимали препараты, принимали другие антигипертензивные средства и т.п., в результате чего у них не удалось достичь стабильного снижения АД до целевого уровня.

Группы больных исходно были сопоставимы по полу, возрасту, среднему уровню АД по данным СМАД. В исследовании преобладали пациенты со стажем АГ до 1 года (29,0%) и до 5 лет (27,4%), меньше всего было больных с многолетним «гипертоническим» стажем (5,6%). Довольно большой процент больных с впервые выявленной АГ (24,1%).

В исследование вошли пациенты с I и II стадиями АГ (по классификации ВОЗ, 1993 г.). В I группе было значительно больше больных с I стадией АГ (64,3% против 35,7%). Во II группе - больше больных со II стадией АГ (59,2% против 40,9%). В III группе больные с АГ I и II стадии распределены практически поровну (47,4% и 52,6%, соотвественно).

ЭКГ в 12 отведениях регистрировали на 3-х канальном аппарате «BIOSET - 3000» (Германия).

Эхокардиография выполнялась на ультразвуковом аппарате Acusón 128хр/10 (США) датчиками 3,5;2,5 и 2,0 Мщ.

СМАД проводилось по стандартной методике с помощью портативных аппаратов АВРМ-02 («MEDITECH», Венгрия). За повышенный уровень АД нами были приняты величины для средних показателей СМАД, предложенные Staessen J. в 1998 году. Гипертензивными считались дневное АД> 140/90, ночное АД>125/75, АД за сутки >135/85 мм рт.ст. Оценивались следующие показатели для САД и ДАД за сутки, в активный и пассивный периоды: вариабельнось (В), временной гипертонический индекс (ВГИ), величина и скорость утреннего повышения АД (ВУП и СУП), суточный индекс (СИ).

Дуплексное сканирование ПА выполнялось на аппарате Acusón 128 ХР/10 (США) линейным датчиком 7,5 МГц. Мы рассчитывали процент прироста диаметра ПА при проведении пробы с реактивной гиперемией (ЭЗВ Д) и пробы с нитроглицерином (ЭНЗВД).

В работе использовали двухканальный лазерный анализатор агрегации тромбоцитов «Биола-230 LA» (Россия). Показатели агрегации (величину агрегационного ответа) оценивали по максимальному увеличению сигнала, отражающего изменения среднего размера радиусов тромбоцитов в суспензии

(в отн. ед.) в ответ на добавление индуктора агрегации аденозиндифосфата (АДФ) в конечной концентрации 0,5 мкМ к образцу плазмы и без индуктора (спонтанная агрегация). Протокол исследования также включал максимальное процентное увеличение светопропускания плазмы после добавления АДФ.

Определение уровня ФВ также проводили на лазерном агрегометре с использованием стандартного набора реагентов для данного прибора (НПО «РЕНАМ», Россия). Уровень ФВ в исследуемой плазме оценивался по вызываемой этой плазмой агглютинации стандартизированного препарата тромбоцитов в присутствии антибиотика ристомицина. Процентное содержание ФВ определялось по максимальному углу наклона кривой агглютинации с помощью калибровочного графика.

Исследование уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов проводилось в лаборатории клинической иммунологии ВКНЦ (зав. лаб. д.м.н., профессор В.П. Масенко). Определение содержания нитритов и нитратов (N03) как продуктов метаболизма оксида азота осуществлялось методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shimadzu (Япония), концентрации тромбоксана (ТхАг), простациклина и

эндотелина (ЭТ) по уровню их стабильных метаболитов ТхВ2, 6-кето и

эндотелина-1 - методом радиоиммунологического анализа с помощью наборов фирмы Amersham Life Science (Германия).

Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ EXCEL 6,0 для Microsoft и программы для статистического анализа данных в среде Windows STATISTICA 5,0. Для средних выборочных значений М (среднее арифметическое) приведены значения выборочного стандартного отклонения Различия средних величин признавались статистически значимыми при уровне значимости р<0,05. При проведении параметрического анализа использовался парный критерий t Стьюдента. Для оценки динамики на фоне лечения - парный непараметрический метод по Манн-Уитни. Для оценки достоверности

межгрупповых различий применялся непараметрический анализ Вилкоксона. Корреляционный анализ проводился при помощи вычисления коэффициента рангов Спирмана.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Динамика показателей СМАД на фоне лечения.

Исходно во всех группах наблюдения отмечалось повышение среднесуточных, среднедневных и средненочных значений САД и ДАД при нормальных показателях ЧСС. Стабильно регистрировался уровень среднедневного САД выше 155 мм рт.ст., ДАД - выше 90 мм рт.ст. Вариабельность АД была повышена. Среднесуточный ВГИ для САД превышал 60%, для ДАД - 40%. Отмечено повышение ВУП и СУП систолического и диастолического АД, при этом, во II группе больных эти показатели были достоверно выше, чем в I группе (р<0,05).

В I группе больных через 24 нед. на фоне монотерапии периндоприлом отмечено статистически значимое (р<0,01) снижение среднесуточного САД со 150,4+4,8 до 129,2+3,8 мм рт.ст. (на 14,1%), ДАД - с 89,8±3,5 до 79,4±3,4 мм рт.ст. (на 11,6%). Значительно снизился среднесуточный ВГИ: для САД - на 57,7%, для ДАД - на 48,4% (р<0,01). СИ увеличился на 24,2% для САД и на 28,7% для ДАД (р<0,01). Вариабельность среднесуточного САД уменьшилась на 8,8%, ДАД - на 9,8% (р<0,05). Отмечено статистически значимое снижение величины (р<0,05) и скорости (р<0,01) утреннего повышения САД и ДАД. Показатели ЧСС достоверно не изменились.

Во II группе через 24 нед. на фоне комбинации периндоприла и индапамида отмечено статистически значимое (р<0,01) снижение среднесуточного САД со 153,5±5,О до 125,6±3,7 мм рт.ст. (на 18,2%), ДАД с 92,0+3,8 до 76,5+3,6 (на 16,8,6%). Значительно снизился ВГИ за сутки: для САД - на 63,3%, для ДАД - на 56,0% (р<0,01). Выявлено статистически значимое (р<0,01) снижение вариабельности САД на 15,2%, ДАД - на 21 ,7%. СИ увеличился для САД и для ДАД на 40,2% и 46,7% (р<0,01), соотвественно.

Отмечено достоверное (р<0,01) снижение величины и скорости утреннего повышения САД и ДАД. Показатели ЧСС достоверно не изменились.

Таким образом, у наблюдаемых больных АГ в I и II группах на фоне назначенной терапии в течение 24 нед. было достигнуто снижение АД до целевого уровня с нормализацией показателей вариабельности.

Несмотря на то, что при нерегулярной антигипертензивной терапии у больных III группы через 24 нед. отмечено статистически значимое (р<0,05) снижение среднесуточного САД на 4,5% и ДАД на 4,1%, и достоверное (р<0,05) уменьшение ВГИ за сутки для САД на 10,7%, для ДАД - на 11,5%, целевой уровень АД в этой группе больных не был достигнут, среднесуточный ВГИ систолического АД превышал 50%, диастолического - 35%. Сохранялась повышенная вариабельность САД и ДАД. Динамика показателей САД и ДАД представлена на рис. 1.

мм рт. ст

САД ДАД САД ДАД САД ДАД

I группа I группа II ipynna II группа III группа III группа

Шисходно □ Через24нед* р<0,05.** р<0,01

Рис. 1. Динамика среднесуточных показателей САД и ДАД у наблюдаемых больных на фоне лечения

Изменения агрегационной активности тромбоцитов (ААТ).

Во всех группах наблюдаемых больных с АГ II степени по сравнению с группой здоровых добровольцев выявлено статистически значимое (р<0,01) увеличение радиуса агрегатов тромбоцитов при спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации и увеличение светопропускной способности плазмы при введении индуктора. Достоверных различий между показателями ААТ

между группами наблюдаемых больных с АГ не выявлено. Мы проанализировали изменение ААТ на фоне лечения (табл. 1.).

Таблица 1

Динамика показателей агрегационной активности тромбоцитов у больных __ АГ на фоне лечения, ^ ±д)__

Показатель Группа Исходно Через 4 нед. Через 12 нед. Через 24 нед.

Спонтанная агрегация, отн.ед I 1,90±0,32 1,86±0,42 1,82±0,41 1,76±0,31*

II 2,06±0,42 1,95±0,37 1,75±0,35** 1,70±0,33**

III 2,02±0,46 1,93±0,41 1,89±0,44 1,94±0,42

АДФ 0,5 мкМ (макс, знач.), отн.ед I 10,32±2,66 9,95±2,48 9,16±2,31* 8,9б±1,98**

II 11,45±2,85 11,26^2,50 9,27±2,43** 8,78±1,62**

III 11,23±2,64 11,01±2,83 10,98±2,76 10,73±2,87

АДФ 5 мкМ, % I 42,1±7,2 40,8±7,0 38,7±5,9* 34,1±6,0**

II 44,9±8,1 43,7±7,4 35,2±б,7** 33,4±5,8**

Ш 44,4±7,9 45,2±7,6 43,1±7,2 42,3±8Д

* р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с исходными значениями.

В I группе больных статистически значимое уменьшение максимального

радиуса агрегатов тромбоцитов при спонтанной агрегации произошло через 24 нед. лечения на 7,1% от исходного уровня (р<0,05). Во II группе этот показатель снизился на 15% уже через 12 нед., а через 24 нед. на 17,5% от исходного значения (р<0,01).

Получается, что у больных АГ II степени на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом достоверное уменьшение спонтанной ААТ произошло уже через 12 нед. лечения, в то время как на фоне монотерапии периндоприлом - только через 24 нед.

Максимальный радиус агрегатов тромбоцитов при АДФ-индуцированной агрегации в I группе достоверно уменьшился через 12 нед. лечения на 11,2% (р<0,05), через 24 нед. - на 13,2% (р<0,01). Во П группе больных статистически значимые изменения произошли через 12 нед. на 19,0% (р<0,01), существенно не меняясь на фоне дальнейшего лечения (через 24 нед. уменьшение на 21,2% от исходного показателя).

Светопропускная способность плазмы при введении индуктора АДФ снижается на 8% через 12 нед. на фоне монотерапии у больных I группы

(р<0,05), через 24 нед. - на 19% от исходного значения (р<0,01). У пациентов II группы произошло уменьшение этого показателя на 21,6% (р<0,01) через 12 нед. и на 25,6% через 24 нед. лечения.

У пациентов II группы через 24 нед. на фоне комбинированной терапии размеры и количество агрегатов при спонтанной и индуцированной агрегации стали сопоставимы с таковыми показателями в группе здоровых добровольцев, в то время как в I группе больных на фоне монотерапии нет достоверных различий с контрольной группой только по размерам агрегатов при введении индуктора. Таким образом, размеры агрегатов при спонтанной агрегации и их количество при индуцированной - все равно отличаются от этих значений в контрольной группе (р<0,05).

В III группе при неэффективной антигипертензивной терапии достоверных изменений показателей ААТ не наблюдалось.

В итоге, на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом происходит более быстрое (уже через 12 нед.) и более значимое (в сопоставлении с группой здоровых добровольцев) снижение как спонтанной, так и АДФ-индуцированной ААТ по сравнению с изменениями этих показателей у больных АГ на фоне монотерапии периндоприлом.

Динамика сосудодвигательной функции эндотелия на фоне лечения.

При проведении пробы с реактивной гиперемией процент прироста диаметра ПА (ЭЗВД) в группах наблюдаемых больных был статистически значимо (р<0,01) ниже, чем в контрольной группе, где среднее значение было равно 13,43+2,21%. У пациентов с АГ среднее значение ЭЗВД было меньше 10%. Процент прироста диаметра ПА при проведении пробы с нитроглицерином (ЭНЗВД) достоверно не различался у больных АГ и в контрольной группе. Таким образом, исходное уменьшение поток-индуцированной вазодилатации (<10%) при достаточном расширении артерии на фоне экзогенного внесения N0 (нитроглицерин) у наблюдаемых нами больных АГ свидетельствует о нарушении у них сосудодвигательной функции эндотелия, так как при снижении уровня эндогенного оксида азота применение

нитроглицерина восполняет его дефицит и при сохраненной чувствительности рецепторов вызывает вазодилатацию.

В I группе больных на фоне монотерапии периндоприлом через 12 нед. отмечается тенденция к увеличению процента прироста диаметра ПА при проведении пробы с реактивной гиперемией на 8,4% от исходного значения (р>0,05). Этот показатель составляет 9,78+1,82%, что не позволяет говорить о нормализации сосудодвигательной функции эндотелия, так как среднее значение ЭЗВД<10%. Через 24 нед. лечения ЭЗВД увеличивается на 26,9% от исходного уровня (р<0,01) и составляет 11,45+1,42%, что свидетельствует об улучшении вазомоторной функции эндотелия. Однако этот показатель все равно отличается от среднего значения в контрольной группе (р<0,01). Также отмечается достоверное увеличение линейной скорости кровотока в ответ на реактивную гиперемию через 12 нед. лечения до 117,2% (р<0,05) и через 24 нед. до 133,2% (р<0,01) при исходном значении 110,9%.

У пациентов II группы на фоне комбинированной терапии отмечается статистически значимое увеличение процента прироста диаметра ПА при проведении пробы с реактивной гиперемией уже через 12нед. на 18,2% от исходного уровня (р<0,01). Через 24 нед. происходит улучшение ЭЗВД на 40,6% (р<0,01) и ее среднее значение составляет 12,15+1,54%, что свидетельствует о значительном улучшении сосудодвигательной функции эндотелия. Однако этот показатель все равно достоверно отличается от такового в контрольной группе (р<0,01). Наряду с этим, выявлено достоверное увеличение линейной скорости кровотока в ответ на реактивную гиперемию через 12 нед. лечения до 129,0% (р<0,01) и до 140,2% (р<0,01) через 24 нед. при исходном значении 100,2%.

Статистически значимых изменений показателей кровотока ПА у больных АГ в III группе через 24 нед. не произошло. Среднее значение ЭЗВД по-прежнему меньше 10%. Следовательно, при неэффективной терапии, когда не удается достичь стабильного снижения АД до целевого уровня, не

происходит улучшения вазомоторной функции эндотелия, исходно нарушенной у больных АГП степени.

Динамика показателей ЭЗВД наглядно отражена на рис.2.

I группа II группа III группа контр, группа

Я исходно И12 нед. D 24 над., **р<0,01 Рис. 2. Динамика ЭЗВД у больных АГ на фоне лечения

Изменения содержания фактора Виллебранда (ФВ) в плазме.

Во всех группах наблюдаемых нами больных с АГ исходно выявлено статистически значимое (р<0,01) увеличение процентного содержания ФВ в плазме по сравнению с контрольной группой (табл.2).

Таблица 2

Исходное содержание фактора Виллебранда в плазме у наблюдаемых больных _ с АГ и в контрольной группе, (М±о)__

Показатель Контр, группа (п=32) I группа (п=42) II группа (п=44) III группа (п=38)

ФВ, % 112,4±13,9 135,9±15,4* 140,3±15,б* 137,5±15,9*

А (%) в сравнении с контр, гр. +22,0 +26,1 +23,4

** р<0,01 в сравнении с контрольной группой

У больных АГ в I группе наблюдения на фоне эффективной монотерапии периндоприлом отмечается статистически значимое снижение уровня фактора Виллебранда через 12 нед. лечения на 6,0% от исходного показателя (р<0,05), через 24 нед. - на 13,2% (р<0,01), в итоге процентное содержание ФВ в плазме составляет 118,3±11,2%. На фоне эффективной комбинированной терапии

периндоприлом и индапамидом у пациентов II группы через 12 нед. лечения уровень ФВ уменьшился на 11,4% (р<0,01), через 24 нед. - на 14,0% (р<0,01) и составил 120,6+11,5%. В III группе больных АГ, у которых назначенная антигипертензивная терапия по различным причинам была признана неэффективной, статистически значимых изменений в уровне ФВ за весь период наблюдения мы не выявили. Результаты представлены в табл.3.

Таблица 3

Динамика уровня фВ у больных на фоне лечения, (Ы±а)

Показатель

Группа

Исходно

Через 4 нед.

Через 12 нед.

Через 24 нед.

135,9±15,4

134,6±12,1

ФВ,%

127,7±13,8*

118,3±11,2**

140,3±15,6

136,2±14,7

124,3±12,1**

120,6±11,5**

III

136,5±14,8

135,б±15,2

133,1±13,6

130,4±14,3

р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с исходными значениями.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о том, что у больных АГ II степени на фоне эффективной антигипертензивной терапии процентное содержание ФВ в плазме достоверно снижается уже через 12 нед., что может косвенно свидетельствовать об улучшении функции эндотелия. Однако, несмотря на это, даже через 24 нед. лечения среднее процентное содержание ФВ в плазме у больных АГ превышает его среднее содержание в контрольной группе здоровых добровольцев.

Динамика уровней эндотелиальных вазоактивных пептидов.

Для более полной оценки функционального состояния эндотелия у наблюдаемых больных с АГ мы проанализировали динамику вазоактивных эндотелиальных пептидов: оксида азота (N0), простациклина (РОК), тромбоксана (ТхА^ и эндотелина (ЭТ-1) по уровню их стабильных метаболитов в плазме через 12 и 24 нед. на фоне лечения.

Эти показатели оценивали у 13 пациентов I группы и у 15 больных II группы. Результаты представлены в табл.4.

Таблица 4

Динамика уровней вазоактивных пептидов у больных АГ на фоне эффективной _моно- и комбинированной терапии (М±о)_

Показатель Группа Исходно Через 12 нед. Через 24 нед.

Метаболиты N0 мкМ/л I (п=13) 57,3±6,9 61,1±7,2 65,6±7,6**

II (п=15) 50,4±6,3 58,2±7,9* 69,3±8,1**

Простациклин, пг/мл 1(п=13) 46,5±8,6 49,2±7,6 51,1±7,8

II (п=15) 42,2±9,1 46,7±7,8 54Д±8,2**

Тромбоксан, пг/мл I (п=13) 284,5±26,4 253,1±28,1 224,7±24,2**

II (п=15) 352,3±30,2 312,2±29,6** 263,0±25,2**

Эндотелии-1, фмоль/мл I (п=13) 7,8±2,9 7,5±2,9 8,1±2,7

II (п=15) 9,2±2,8 9,3±3,1 8,6±2,5

* р<0,05, ** р<0,01 в сравнении с исходными значениями.

Уровень ЭТ-1, мощного вазоконстрикторного агента, в обеих группах больных с АГ на фоне эффективной антигипертензивной терапии за весь период наблюдения достоверно не изменился (р>0,05). В то же время выявлено статистически значимое (р<0,01) уменьшение ТхАг через 24 нед. лечения в I и II группах на 21,1% и 25,3% от исходных показателей, соответственно.

Что же касается эндотелиальных вазодилатирующих субстанций, то отмечается статистически значимое увеличение метаболитов N0 у больных I группы через 24 нед. на фоне лечения на 14,5% от исходного уровня (р<0,01). У пациентов II группы, достоверное увеличение N0 происходит уже через 12 нед. на 15,5% (р<0,05), а через 24 нед. - на 37,5% от исходного значения (р<0,01). При этом, надо отметить, что исходно у больных II группы уровень N0 был достоверно ниже, чем в I группе (р<0,05).

Наряду с этим, во II группе больных через 24 нед. достоверно увеличивается уровень РО^- на 28,4% (р<0,01). Увеличение простациклина в I группе на 11,3% через 24 нед. статистически незначимо (р>0,05).

Полученные нами данные в результате комплексной оценки функции эндотелия по показателям ЭЗВД, процентного содержания ВФ и уровней вазоактивных пептидов в плазме подтверждают наличие эндотелиальной дисфункции у больных АГ. Изменения вышеперечисленных параметров на

фоне эффективной антигипертензивной терапии на протяжении 24 нед. свидетельствуют об улучшении функционального состояния эндотелия. Причем, на фоне комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом происходят более выраженные изменения, чем на фоне монотерапии периндоприлом.

Корреляционный анализ.

Результаты корреляционного анализа между показателями функционального состояния эндотелия у наблюдаемых нами больных АГ II степени до назначения антигипертензивной терапии представлены в табл.5.

Таблица 5

Корреляционный анализ показателей функционального состояния эндотелия у

больных АГ до лечения

Показатель Фактор Виллебранда ЭЗВД

Метаболиты N0 г=-0,45; р=0,016 г=0,53; р=0,004

Простацивслин г=-038; р=0,046 г=0,22; р=0,260

Тромбоксан г=0,26; р=0,181 г=-0,43; р=0,022

Эндотелии 1=0,15; р=0,446 г=-0,38; р=0,04б

Фактор Виллебранда г=-0,47; р=0,011

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости

Как видно из табл.5, у больных АГ II степени выявлены статистически значимая положительная корреляционная связь между ЭЗВД и уровнем N0 (р=0,004) и отрицательная - с уровнями ТхА и ЭТ-1 (р=0,040 и р=0,046, соотвественно), что позволяет предположить наличие причинно -следственных связей между содержанием в крови этих вазоактивных пептидов и вазорегулирующей функцией эндотелия. Коэффициент корреляции между ЭЗВД и содержанием РвЬ статистически незначим (р>0,05).

Интересной представляется отрицательная корреляционная зависимость между ЭЗВД и уровнем ФВ (р=0,011), что может свидетельствовать о повышении активности ФВ в плазме у больных АГ при нарушении сосудодвигательной функции эндотелия.

Также выявлена отрицательная корреляция уровня ФВ с N0 и PGb, то есть у больных АГ, наряду с развитием ЭД со снижением синтеза этих вазодилататоров, можно ожидать повышения содержания в плазме ФВ.

Таблица 6

Корреляционный анализ показателей функционального состояния эндотелия на

Показатель Фактор Виллебранда ЭЗВД

Монотерапия Комбинир. терапия Монотерапия Комбинир. терапия

Метаболиты N0 г=-0,56; р=0,04б г=-0,64; р=0,010 г=0,57; р=0,042 г=0,57; р=0,026

Простациклин г=-0,60; р=0,030 г=-0,58; р=0,023 г=0,22; р=0,470 г=0,34; р=0,215

Тромбоксан г=0,16; р=0,601 г=0,19; р=0,497 г=-0,56; р=0,046 г=-0,58; р=0,023

Эндотелии г=0,23; р=0,450 г=0,32; р=0,244 г=-0,38; р=0,200 г=-0,44; р=0,100

Фактор Виллебранда г=-0,55; р=0,049 г=-0,58; р=0,023

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости

Как видно из табл.6, у пациентов I и II групп сохраняется выявленная исходно тесная отрицательная корреляционная связь между содержанием ФВ и уровнями N0 и PGb через 24 нед. лечения. Также сохраняется отрицательная корреляция уровня ФВ и показателей ЭЗВД в I и II группах (р=0,049 и р=0,023, соотвественно).

При сохранении статистически значимой положительной корреляции ЭЗВД с уровнем N0 и отрицательной с уровнем ТхАг, как в I, так и во II группе больных, значительно ослабевает связь с ЭТ-1, которая становится недостоверной (р>0,05). Эти данные позволяют предположить, что нормализация показателей вазорегулирующей функции эндотелия на фоне эффективной антигипертензивной терапии у больных АГ происходит в большей степени за счет увеличения синтеза N0 и снижения продукции ТхА^ Ослабление корреляционной связи ЭЗВД с уровнем ЭТ-1 при улучшении сосудодвигательной функции эндотелия, возможно, связано с изменением

чувствительности рецепторов к этому вазоконстрикторному пептиду при сохранении его синтеза на прежнем уровне.

Мы провели корреляционный анализ между уровнем ФВ и ААТ у наблюдаемых больных АГ исходно и через 24 нед. Результаты представлены в табл.7,8.

Таблица 7

Корреляционные связи между уровнем фактора Виллебранда и агрегационной

активностью тромбоцитов у больных АГ в I группе

Показатель Фактор Виллебранда

Исходно Через 24 нед.

Радиус агрегатов при спонтанной агрегации г=0,34; р=0,028 г=0,26; р=0,096

Радиус агрегатов при АДФ-индуц. агрегации г=037; р=0,016 г=0,33; р=0,032

Количество агрегатов при АДФ-индуц. агрегации г=0,45; р=0,003 г=0,40; р=0,009

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости

Как видно из табл.7, у больных I группы исходно выявлена статистически значимая положительная корреляционная связь между содержанием ФВ в плазме и показателями ААТ. Наиболее тесная корреляция отмечается между количеством агрегатов при АДФ-индуцированной агрегации и уровнем ФВ (р=0,003). Также уровень ФВ достоверно коррелирует с максимальным радиусом агрегатов при спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации (р=0,028 и р=0,016, соотвественно).

Через 24 нед. на фоне монотерапии периндоприлом значительно ослабевает и становится статистически незначимой корреляционная связь между уровнем ФВ и максимальным радиусом агрегатов при спонтанной агрегации (р>0,05) при сохранении тесной корреляции с размером и количеством агрегатов при АДФ-индуцированной агрегации (р=0,032 и р=0,009, соотвественно).

Как видно из табл.8, у пациентов II группы получены аналогичные результаты.

Таблица 8

Корреляции между уровнем фактора Виллебранда и агрегационной

Таким образом, при эффективной антигипертензивной терапии на протяжении 24 нед. у больных АГ снижается АДФ-индуцированная ААТ, что сопровождается уменьшением процентного содержания в плазме ФВ. В то же время, мы не выявили взаимосвязи между уменьшением размера агрегатов и уровнем ФВ при спонтанной агрегации на фоне лечения.

Наиболее значимые корреляции между уровнем ФВ в плазме и показателями СМАД в группах наблюдения исходно и через 24 нед. на фоне антигипертензивной терапии представлены в табл.9 и 10.

Таблица 9

Значимые корреляции между уровнем фактора Виллебранда и показателями

Показатель Фактор Виллебранда

Исходно Через 24 нед. лечения

САД ср. сут. г=0,34; р=0,027 г=0,32; р=0,038

ДАД ср. сут. г=0,35; р=0,023 г=0,36; р=0,019

Вариабельность САД г=0,31;р=0,046 1=0,32; р=0,038

Вариабельность ДАД г=0,40; р=0,008 г=0,37; р=0,015

СУП САД г=0,35; р=0,023 г=0,34; р=0,027

ВУП САД г=0,34; р=0,027 1=0,35; р=0,023

СУП ДАД г=0,39; р=0,010 г=0,43; р=0,005

ВУП ДАД г=0,31; р=0,046 г=0,32; р=0,038

г - коэффициент корреляции, р - уровень значимости

Выявлены достоверные корреляции между процентным содержанием ФВ и среднесуточными значениями систолического и диастолического АД, вариабельностью САД и ДАД, скоростью и временем утреннего повышения как

систолического, так и диастолического АД. Наиболее значимыми являются корреляции ФВ с вариабельностью ДАД и скоростью утреннего повышения ДАД, как до лечения, так и через 24 нед. терапии в обеих группах наблюдения.

Таблица 10

Значимые корреляции между уровнем фактора Виллебранда и показателями _суточного мониторирования АД во II группе больных с АГ_

Показатель Фактор Виллебранда

Исходно Через 24 нед. лечения

САД ср. сут. г=0,34; р=0,027 1=0,36; р=0,016

ДАД ср. сут. г=0,34; р=0,024 г=0,34; р=0,024

Вариабельность САД г=0,30; р=0,048 г=0,31; р=0,040

Вариабельность ДАД г=0,40; р=0,007 г=0,44; р=0,003

СУП САД г=0,32; р=0,034 г=0,34; р=0,024

ВУПСАД 1=0,34; р=0,023 г=0,30; р=0,048

СУП ДАД г=0,38; р=0,010 г=0,45; р=0,002

ВУПДАД г=0,32; р=0,034 1=0,30; р=0,048

г - коэффициент корреляции, р — уровень значимости

ВЫВОДЫ

1. У больных АГ II степени на фоне эффективной гипотензивной терапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом на протяжении 24 нед. происходит статистически значимое снижение показателей как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

2. При сравнении эффективности влияния монотерапии ингибитором АПФ периндоприлом и его комбинации с диуретиком индапамидом на агрегационную активность тромбоцитов отмечено, что на фоне комбинированной терапии происходят более быстрое изменение спонтанной агрегации уже через 12 нед. лечения.

3. У больных АГ II степени при достижении целевого уровня АД через 24 нед. отмечается улучшение исходно нарушенной функции эндотелия, о чем свидетельствуют увеличение показателей ЭЗВД и уровня оксида азота при снижении процентного содержания фактора Виллебранда в плазме и уровня тромбоксана. На фоне комбинированной терапии, изменения наступают раньше.

4. Выявленные тесные корреляции между показателями ЭЗВД с уровнями оксида азота и тромбоксана исходно, сохраняются на фоне проводимой терапии, что свидетельствует о преимущественном влиянии этих вазоктивных пептидов на сосудодвигательную функцию эндотелия.

5. У больных АГ II степени исходно и на фоне анитигипертензивной терапии выявлены значимые положительные корреляции между содержанием фактора Виллебранда и показателями АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

6. У больных АГ II степени на фоне эффективной антигипертензивной терапии через 12 нед. достоверно снижается процентное содержание фактора Виллебранда в плазме, коррелирующего с показателями ЭЗВД, уровнем оксида азота и простациклина, что может косвенно свидетельствовать об улучшении функции эндотелия и служить дополнительным критерием эффективности лечения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве дополнительного критерия эффективности проводимой антигипертензивной терапии у больных артериальной гипертонией II степени рекомендуется использовать динамическое определение процентного содержания фактора Виллебранда в плазме на фоне лечения.

2. У больных артериальной гипертонией II степени с исходно повышенной агрегационной активностью тромбоцитов и проявлениями дисфункции эндотелия сразу рекомендуется использование комбинации препаратов (ингибитора АПФ и диуретика), которая предпочтительна в плане профилактики тромботических осложнений.

3. Больным артериальной гипертонией с исходно повышенной спонтанной агрегацией тромбоцитов рекомендуется повторное определение показателей агрегационной активности через 12 нед. после начала лечения для контроля эффективности антигипертензивной терапии и учета риска развития тромботических осложнений.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Особенности гипотензивного и антиишемического действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при длительном применении у пожилых больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца. // Клиническая геронтология 2003; 1:72-77. // Л.Л. Кириченко, М.А Ярыгина, А.П. Королев, Е.А. Панченкова.

2. Опыт лечения больных с артериальной гипертонией ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом. // Материалы научно-практической конференции ФУ «Медбиоэкстрем» «Современные подходы к профилактике, диагностике и лечению гипертонической болезни». Саров 2003.-С. 140. // А.П. Королев, Л.Л. Кириченко, О.С. Цека, А.П. Шарандак, Ж.Ю. Дворянчикова, Е.А. Панченкова.

3. Влияние комбинированной терапии ингибитором ангиотензин-превращающего фермента и диуретиком на тромбоцитарный гемостаз и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией II степени. // Сборник научных трудов «Актуальные вопросы экспериментальной и клинической медицины», посвященный 35-летию лечебного факультета МГМСУ. М. 2004.-е. 152-153. // Л.Л. Кириченко, АЛ. Шарандак, А.П. Королев, ЕА Панченкова.

4. Изменения агрегационной активности тромбоцитов на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом у больных артериальной гипертонией. // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии». М. 2004.-С.28-31. // Л.Л. Кириченко, Е.А Панченкова, О.С. Цека, А.П. Королев, А.П. Шарандак.

5. Оценка функционального состояния эндотелия у больных артериальной гипертонией на фоне моно- и комбинированной антигипертензивной терапии. // Материалы научно-практической конференции «Актуальные проблемы терапии». М. 2004.-е. 18-21. // Л.Л. Кириченко, Е.А. Панченкова, О.С. Цека, А.П. Королев, А.П. Шарандак.

Заказ №342. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». Г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

#197 52

РНБ Русский фонд

2005^4 17357

Оглавление диссертации Панченкова, Елена Александровна :: 2004 :: Москва

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Эндотелиальная дисфункция и артериальная гипертония

1.1.1 .Строение и функция эндотелия.

1.1.2.Современные представления о механизмах развития эндотелиалыюй дисфункции и ее роли в патогенезе артериальной гипертонии.

1.2. Нарушения тромбоцитарного звена гемостаза при артериальной гипертонии.

1.3. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную дисфункцию и тромбоцитарно-сосудистый гемостаз.

1.4. Комбинированная"терапия в лечении артериальной гипертонии. Комбинация ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и диуретика.

Введение диссертации по теме "Кардиология", Панченкова, Елена Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Актуальность проблемы артериальной гипертонии (АГ) определяется высокой частотой этого заболевания в популяции, влиянием на состояние здоровья, работоспособность, качество и продолжительность жизни населения. По данным Центра профилактической медицины около 40% женщин и мужчин старше 18 лет имеют повышенный уровень артериального давления (АД). АГ является основным фактором риска развития таких серьезных сердечно-сосудистых осложнений, как инсульт, инфаркт миокарда, тромбоз сосудов. У больных с АГ выявлено повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раз [73]. Таким образом, определение тактики лечения больных с АГ является одной из наиболее важных проблем современной кардиологии [46].

В последнее время у больных АГ уделяется большое внимание изучению эндотелиальной дисфункции (ЭД) и возможностяш;еёг~коррекции [32]. Существуют многочисленные подтверждения того, что ЭД играет важную роль в развитии осложнений у больных АГ. Считается, что ЭД может способствовать развитию атеросклероза путем повышения агрегационных способностей моноцитов и тромбоцитов, модуляции гиперкоагуляции и нарушения-окисления ЛПНП [244]. Есть доказательства участия ЭД в реализации офтальмологических сосудистых осложнений при АГ [124]. Существуют данные о том, что ЭД коронарных артерий у больных с АГ является частой причиной больших коронарных событий даже при отсутствии атеросклеротического поражения [114,245].

Установлено, что изменение функционального состояния тромбоцитов и перестройка системы тромбоцит/сосудистая стенка сопутствуют АГ [6,54]. Эндотелий и тромбоциты тесно взаимодействуют в сосудистом русле и изменения тромбоцитарно-сосудистого гемостаза в значительной степени определяются состоянием функции эндотелия. Повреждение субэндотелия способствует активации свертывания крови и тромбоцитарного гемостаза, что обусловливает высокий процент тромботических осложнений у этой категории больных.

Многочисленные исследования последних лет показали, что ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) играют важную роль в замедлении прогрессирования и/или обратном развитии эндотелиальной дисфункции. Выявлено, что подавление АПФ стимулирует выделение эндотелием оксида азота (N0) и простациклина (PG 12) через опосредованный брадикинином механизм [32,79]. Существуют данные о положительном влиянии на систему гемостаза монотерапии индапамидом и периндоприлом у больных АГ мягкой и умеренной формы [42]. Однако, монотерапия при лечении больных с высоким уровнем АД часто бывает недостаточной для его нормализации и предотвращения сердечнососудистых осложнений, что требует применения нескольких антигипертензивных препаратов.

В 1989 тоду/'•■■'данные исследования Glasgo Blood; ^Pressure Clinic подтвердили доминирующую роль достигнутого в результате лечения целевого уровня АД в прогнозе течения АГ и отчетливо продемонстрировали высокие показатели сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости при недостаточной степени его снижения. Позже эти положения были подтверждены в исследовании НОТ (Hypertension Optimal Treatment), в ходе которого была выявлена несомненная польза и рациональность комбинированной терапии [129].

В современном представлении увеличение активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), гиперстимуляция симпатической нервной системы и задержка натрия в организме являются основными патогенетическими механизмами развития АГ. Нередко монотерапия, направленная на коррекцию лишь одного из многочисленных патогенетических звеньев, не позволяет достичь целевого уровня АД. Роль конкретного вазоконстрикторного механизма, доминирующего в патогенезе

АГ, вариабельна у каждого больного, что отчасти объясняет невысокую эффективность лечения одним препаратом.

Все вышесказанное побудило нас предпринять настоящее исследование с изучением влияния комбинированной терапии иАПФ периндоприлом и тиазидоподобным диуретиком индапамидом на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию. Для комплексной оценки функционального состояния эндотелия мы изучали динамику показателей эндотелийзависимой вазодилатации при проведении пробы с реактивной гиперемией, определяли уровень эндотелиальных вазоактивных пептидов и процентное содержание фактора Виллебранда (ФВ) в плазме.

Есть данные о. том, что у больных АГ уровень ФВ достоверно выше, чем у здоровых добровольцев [241]. Ряд авторов считают, что повышение уровня ФВ отражает нарушение функции эндотелия, и определение его в плазме может иметь существенное клиническое значение и позволит оценить интенсивность ^регрессирования патологического процесса :[86;1!61 ].

Цель исследования

Сравнить влияние монотерапии ингибитором ангиотензинпревращающего фермента периндоприлом и его комбинации с тиазидоподобным диуретиком индапамидом на тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию у больных артериальной гипертонией II степени.

Задачи исследования

1. Сравнить динамику показателей агрегационной активности тромбоцитов при эффективной монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом у больных АГ II степени через 12 и 24 недели лечения.

Научная новизна работы

В представленной работе впервые проведено сравнение' изменений агрегационной активности тромбоцитов на фоне монотерапии периндоприлом и его комбинации с индапамидом. Выявлено, что у больных АГ II степени при проведении комбинированной терапии более значимое уменьшение показателей спонтанной и АДФ-индуцированной агрегации происходит быстрее.

В ходе комплексного обследования отмечено, что у больных АГ на фоне антигипертензивной терапии происходит улучшение функционального состояния эндотелия, о чем свидетельствуют улучшение показателей эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД) и уровня оксида азота, а также снижение процентного содержания фактора Виллебранда в плазме и уровня тромбоксана. При проведении комбинированной терапии вышеперечисленные изменения наступают раньше, чем на фоне монотерапии.

Впервые проведен корреляционный анализ между показателями функционального состояния эндотелия у больных АГ II степени до назначения антигипертензивной терапии и в процессе лечения. При этом выявлена тесная обратная корреляционная связь между ЭЗВД с уровнями фактора Виллебранда и оксида азота и прямая корреляция с уровнем тромбоксана. Содержание фактора Виллебранда находится в прямой корреляции с показателями АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов как исходно, так и через 24 нед. лечения при значительном ослаблении связи со спонтанной агрегационной активностью на фоне антигипертензивной терапии.

Практическая значимость работы

В проведенном исследовании продемонстрированы дополнительные преимущества комбинированной антигипертензивной терапии, заключающиеся в том, что наряду со стабильным снижением АД до целевого уровня на фоне комбинации ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и • тиазйдоподобного диуретика у больных* Ч'АГ'-'-П степени происходит более быстрое (уже через 12 нед.) улучшение функционального состояния эндотелия, а также более значимое снижение показателей спонтанной агрегационной активности тромбоцитов, что позволит снизить риск тромботических осложнений у этой категории больных. Больным АГ II степени с повышенными показателями агрегации тромбоцитов и эндотелиальной дисфункцией следует назначать комбинированную терапию.

У больных АГ в качестве дополнительного критерия эффективности антигипертензивной терапии и функционального состояния эндотелия вместе с изучением показателей эндотелийзависимой вазодилатации и определением уровней вазоактивных эндотелиальных пептидов можно предложить использовать определение динамики процентного содержания фактора Виллебранда в плазме в процессе лечения.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Преимущество комбинации периндоприла и индапамида при лечении больных с АГ II степени по сравнению с монотерапией иАПФ, выражается в более быстром и значимом улучшении показателей функционального состояния эндотелия и тромбоцитарно-сосудистого гемостаза.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние комбинированной терапии периндоприлом и индапамидом на течение артериальной гипертонии, тромбоцитарно-сосудистый гемостаз и эндотелиальную дисфункцию"

ВЫВОДЫ

3. У больных AT II степени при достижении целевого уровня АД через 24 нед. отмечается улучшение исходно нарушенной функции эндотелия, о чем свидетельствуют увеличение показателей ЭЗВД и уровня оксида азота при снижении процентного содержания фактора Виллебранда в плазме и уровня тромбоксана. На фоне комбинированной терапии, изменения наступают раньше.

5. У больных АГ II степени исходно и на фоне антигипертензивной терапии выявлены значимые положительные корреляции между содержанием фактора Виллебранда и показателями АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

-«излечения для контроля эффективности антигипертензивной терапии и учета риска развития тромботических осложнений.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Панченкова, Елена Александровна

1. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. // Сердечная недостаточность 2001;2:28-34.

2. Аминева Н.В., Сальцева М.Т., Боровков Н.Н. и соавт. Нарушение гемокоагуляции и реологии крови у больных артериальной гипертонией. //

3. Нижегородский мед журн 1998;3:21-26. . . .4\ ;Аронов Д.М. Влияние липидкоррегирующей терапии на систему гемостаза.// Кардиология 1999;10:93-95.

4. Атаханов Ш.Э., Reswick L.M., Devereux R.B., Тхостова Э.В. Кальциевый метаболизм и функциональная активность тромбоцитов у больных гипертонической болезнью. // Кардиология 1991;1:66-67.

5. Бабак О.Я., Волос Б.Е., Коломиец В.И., Старченко Т.Г. Тромбоцитарный гемостаз и система простаноидов на ранних стадиях артериальной гипертонии. // Клин мед 1989;4:82-85.

6. Баженова Т.И. Клинико-патогенетическая роль нарушения структурно-функционального состояния мембран тромбоцитов у больных начальными стадиями гипертонической болезни. // Автореф дисс.канд.мед.наук. Тюмень 1994.

7. Бакумов П.А. Нейрогуморальная активация при артериальной гипертонии: возможен ли надежный контроль? // Рус мед журн 2001; 9(10):52-56.

8. Балуда В.П. Условия регуляции и нормализации гемостаза. // Актуал пробл гемостазиол. // М 1985; 14-26.

9. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И., Тепшуков И.К. Физиология системы гемостаза. М 1995;285.

10. Балякина Е.В., Атаханов Ш.Э., Попов Е.Г., Габбасов З.А., Гаврилов И.Ю., Юренев А.П. Функциональные характеристики тромбоцитов у больных гипертонической болезнью и с «немой» ишемией миокарда. // Тер архив 1994;11:72-75.

11. Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. // М: Медицина 1988;336.

12. Берковский А.Л., Васильев С.А., Жердева Л.В., Козлов А.А. и соавт. Пособие по изучению адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов. // М 2001 ;28.

13. Бильченко А.В., Васильев Ю.М. Предсердный натрийуретический фактор у больных гипертонической болезнью. // Кардиология 1991;3:64-67.

14. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний. // Междунар мед журнал 2001 ;3:202-209.

15. Бэр Ф.М. Клиническое значение эндотелиальной дисфункции. // Журнал топ мед 2000;3:18-23.

16. Ванхутте П.М. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и торможение активности ангиотензинпревращаюшего фермента. // Кардиология 1996; 11(36):71-79.

17. Визир В. А. Состояние системы простаноидов и функциональной активности тромбоцитов при осложненных формах гипертоническойболезни в динамике лечения альфа-, бета-адреноблокаторами и тренталом. //Автореф дисс.канд.мед.наук. Харьков 1989.

18. Всероссийское научное общество кардиологов (ВНОК), секция артериальной гипертензии. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертензии. // Consilium medicum. Приложение Артериальная гипертония 2001;3-11.

19. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А. Новый высокочувствительный метод аиализа агрегации тромбоцитов. // Лаб дело 1989;10:15-18.

20. Габбасов З.А., Попов Е.Г., Гаврилов И.Ю., Позин Е.Я., Маркосян Р.А. Новый методический подход к исследованию агрегации тромбоцитов in vitro. // Бюлл экспер биол 1989;10:437-439.

21. Гельцер Б.И., Котельников В.Н. Нитроксидпродуцирующая и вазомоторная функция сосудистого эндотелия и их взаимосвязь споказателями кардиогемодинамики при-^'артериальной гипертензии климактерического периода. // Кардиология 2003;1:76-77.

22. Гильмутдинова Л.Т., Сыртланова Э.Р. Клинические и метаболические эффекты нового ингибитора АПФ моноприла при артериальной гипертензии.// Здравоохранение Башкортостана. Спец. выпуск. 1999; 2:3841.

23. Гомазков О. А. Пептиды в кардиологии. Биохимия. Физиология. Патология. Информация. Анализ. // М: Материк Альфа 2000; 143.

24. Гомазков О.А. Эндотелии в кардиологии: молекулярные, физиологические и патологические аспекты. // Кардиология 2001;2:50-58.

25. Горбунов В.М. 24-часовое автоматическое мониторирование артериального давления. (Методические рекомендации для врачей). // Кардиология 1997;6:96-104.

26. Джудич Д., Стефанович Т., Тасич Н. и соавт. Применение тестов реактивности плечевой артерии при оценке дисфункции эндотелия в процессе старения. // Кардиология 2000; 11:24-27.

27. Диас Рубен Техада. Состояние простациклин-тромбоксановой системы и функциональная активность тромбоцитов у лиц с ранними стадиями гипертонической болезни и коррекция их Р-блокаторами и антагонистами кальция. // Автореф дисс.канд.мед.наук. Харьков 1986.

28. Кириченко JI.JI., Королев А.П., Цека О.С., Шарандак А.П., Ярыгина М.А. Суточное мониторирование артериального давления в кардиологической практике (методические рекомендации). // М 2001 ;56.

29. Кобалава Ж. Д., Котовская Ю.В. Мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред член.кор. РАМН Моисеева B.C. // М 1999;233.

30. Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Калинкин А.Л. Суточное мониторирование артериального давления: методические аспекты и клиническое значение. Под ред. проф Моисеева B.C. // М 1997.

31. Королев А.П., Цека О.С., Дворянчикова Ж.Ю., Шарандак А.П. Артериальная гипертония: традиционные и современные представления о патогенезе, диагностике и лечении. // М 2003 ;205.

32. Королев А.П., Цека О.С., Шарандак А.П. Суточное мониторированиеартериального давления при близнецовых исследованиях (учебнол методическое пособие). Под ред проф Кириченко Л.Л. // М: МГМСУ2000;33.

33. Кочетов А.Г. Клинико-лабораторная оценка системы гемостаза больных гипертонической болезнью при лечении индапамидом и периндоприлом. // Автореф дисс.канд.мед.наук. Москва 1999.

34. Кукушкин С.К., Маношкина Е.М., Лебедев А.В., Шамарин В.М. Суточное мониторирование артериального давления. // Леч врач 1999;9:31-35.

35. Манухина Е.Б., Лямина Н.П., Долотовская П.В. и соавт. Роль оксида азота и кислородных свободных радикалов в патогенезе артериальной гипертензии. // Кардиология 2002; 11:73-84.

36. Маркосян Н.А., Попов Е.Г., Габбасов З.А., Позин Е.Я. Влияние переменного давления на тромбин-стимулированные тромбоциты. // Кардиология 1986;2:94-97.

37. Марцинкевич Г.И. Неинвазивная оценка диапозона периферических сосудистых реакций. // Автореф дисс. .докт.мед.наук. Томск 2000.

38. Марцинкевич Г.И., Ким В.Н. и соавт. Эндотелийзависимые вазомоторные реакции и их неинвазивная оценка с использованием функциональных проб у лиц с факторами риска развития атеросклероза. // Кардиология 2000;12:56-58.

39. Межлумян А.Г. Применение флюоресцентных производных акридина для изучения гранулярного аппарата тромбоцитов.// Автореф дисс. канд.мед.наук. Москва 1998.

40. Панченко Е.П., Добровольский А.Б. Тромбозы в кардиологии. Механизмы развития и возможности терапии. // М: Спорт и культура 1999.

41. З.Петрищев Н.Н. Тромборезистентность сосудов при артериальной гипертензии. // Л: Изд-во I ЛМИ 1984;5-12.

42. Петрищев Н.Н., Шестакова С.А. Сосудисто-тромбоцитарный гемостаз при артериальной гипертензии. // Физиол журн СССР им. И.М. Сеченова 1988;11:1684-1692.

43. Профилактика, диагностика и лечение первичной артериальной гипертонии в Российской Федерации (ДАТ 1). // Клин фарм 2000;9(3):5-31.

44. Руководство по гематологии (под редакцией А.И. Воробьева, Ю.И. Лорие). // М.: Медицина 1979;584.

45. Сидоренко Б.А., Затейщиков Д.А. Дисфункция эндотелия в патогенезе атеросклероза и его осложнений. // Кремлевская медицина. Клинический вестник 1999;2:36-40.

46. Симоненко В.Б., Арефьев Е.Ю. Использование неинвазивного мониторирования артериального давления в диагностике и лечении артериальной гипертонии. // Клин мед 1998;5:44-46.

47. Сороколетов С.М., Проценко Е.А. Современные взгляды на гемореологию, определяющие ее факторы. // Реологические исследования в медицине: Сб научн трудов. М 1997;74-78.

48. Титов В.Н. Патогенез атеросклероза для XXI века (обзор литературы) // Биохимия 1998;1:3-11.

49. Федеральная целевая программа «Профилактика и лечение артериальной гипертонии в Российской Федерации (2002-2008 гг.).

50. Фермилен Ж., Ферстрате М. Тромбозы: пер. с англ. // М: Медицина 1986;334.

51. Хирманов В.Н, Тюрина Т.В., Крутиков А.Н., Семернин Е.Н. Мониторинг артериального давления и нагрузочные тесты в диагностике гипотензивных состояний. Под ред акад Алмазова В.А. Методические рекомендации №97/107. // С-Пб 1998.

52. Чазова И.Е. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии. // Consilium medicum. Приложение Артериальная гипертония 2001:11-19.

53. Чумаков С.Н. Влияние атенолола и нифедипина на факторы нейрогуморальной регуляции кровообращения у больных гипертонической болезнью и хронической сердечной недостаточностью. // Афтореф дисс.канд.мед.наук. Волгоград 1996.

54. Шафер М.Ж. Клеточные (тромбоциты и эритроциты) аспекты взаимосвязи артериальной гипертонии и ИБС, влияние ингибиторов АПФ. // Автореф дисс. докт.мед.наук. Томск 1999.

55. Шляхто Е.В, Моисеева О.М., Мясникова Е.А., Виллевальде С.В., Емельянов И.В. Реологические свойства крови и функция эндотелия у больных гипертонической болезнью. // Кардиология 2004;4:20-23.

56. Abrams W.B., Beers М.Н., Berkow R. The Merck of Geriatrics. // Ed. W.B. Abrams 1995;494-513.

57. Aguilera G., Wynn P.C., Mendelsohn F.A., Catt K.J., Millan M. Alitoradiographic localization of brain receptors for peptide hormones: angiotensin II, corticotropin-releasing hormone. // Methods Enzymol 1986; 124:590-606.

58. Anderson T.J., Overhiser R.W., Haber H., Charbonneau F.A. Comparitive study of four antihypertensive agents on endothelial function in patients with coronary disease. // J Am Coll Cardiol 1998; 31(2 suppl A):327A. Abstract

59. Ando K., Fujita T. Vasculature in hypertension. // Nippon Rinsho 1997; 55:8,1994-1998.

60. Andrioli G., Ortolani R., Fontana L. et al. Study of platelet adhesion in patients with uncomplicated hypertension. // J Hypertens 1996; 14( 10): 1215-1221.

61. Angec J. A. Role of the endothelium in the genesis of cardiovascular disease. // Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;24:5;297-304.

62. Bao J., Gohllce P., Qadri F., Under T. Chronic kinin receptor blockade attenuates the antihypertensive effect of ramipril. // J Hypertens 1992;20:74-79.

63. Bellamy M.F., Goodfellow J., Tweddel A., Dunstan F., Lewis M, Henderson A. Sindrome X and endothelial dysfunction. // Cardiovasc Res 1998;40(2):410-417.

64. Blann A.D., Lip G.Y.N., Islim I.F., Beevers D.G. Evidence of platelet activation in hypertension. // J Hum Hypertens 1997; 11:607-609.

65. Blann A.D., McCollum C.N. Von Willebrand factor, endothelial cell damage and atherosclerosis. // Eur J Vase Surg 1994 Jan;8(l):10-15.

66. Blann A.D., Naqvi Т., Waite M., McCollum C.N. Von Willebrand factor and endothelial damage in essential hypertension. // J Hum Hypertens 1993;7:107— 111.

67. Blann A.D., Waite M.A. Von Willebrand factor and soluble E-selectin in hypertension: influence of treatment and value in predicting the progression of atherosclerosis. // Coronary Artery Disease 1996;7:2,143-147.

68. Boneu В., Abbal M., Plante J., Bierme R. Factor VIII complex and endothelial damage. // Lancet 1975; 1:143 0.

69. Born G.V.R. Quantitative investigation into aggregation of blood platelets. // J Physiol (Lond) 1962;1:67-68.

70. Boulanger C., Vanhoutte P.M. The role of the endothelium in the regulation of vasomotor activity. // Arch Mai Coeur Vaiss 1991 Jan;84 Spec No 1:35-44.

71. Bowie E.J.W., Solberg E.A., Fass D.N. et al. Transplantation of normal bone marrow into a pig with severe von Willebrand disease. // J Clin Invest 1986; 78:26-30.

72. Britten M., Schuchinger V. The role of endothelial function for ischemic manifestation of coronary atherosclerosis. // ITerz 1998;23:2;97-105.

73. Cachofeiro V., Maeso R., Rodrigo E. et al. Nitric oxide and prostaglandins in the prolonged effects of losartan and ramipril in hypertension. // J Hypertens 1995;26:236-243.

74. Cargill R.I., Struthers A.D., Lipworth B.J. C-type natriuretic peptide: effects on the haemodinamics and endocrine responses to angiotensin II. // Cardiovasc•л Ъ Res 1995;29:108-111 1'.io

75. Celermaier D.S., Soremsen K.E. et. al. Cigarette smoking in assotiated with dose-related and potencially reversible imparement of endothelium-dependent dilatation in healthy young adults.// Circulation 1993; Vol.88, Part 1; 21492155.

76. Celermaier D.S., Sorensen K.E. et al. Noninvasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis. // Lanset 1992; 340:1111-1115.

77. Cemacek P., Stewart D.J. Immunoreactive endothelin in human plazma: marked elevations in patients in cardiogenic shok. // Biochem Biophys Res Commun 1989;161(2):562-567.

78. Cheung В., Leung R. Elevated plasma levels of human adrenomedullin in cardiovascular, respiratory, hepatic and renal disoders. // Clin Sci (Colch) 1997;92:59-62.

79. Clozel M. Mechanism of action of angiotensin converting enzyme inhibitors on endothelial function in hypertension. //J Hypertens 1991;18:4;37-42.

80. Cook P.G., Lip G.Y., Davies P., Beevers D.G., Wise R., Honeybourne D. Chlamydia pneumoniae antibodies in severe essential hypertension. // J Hypertens 1998;31:2;589-594.

81. Cooke J., Tsao P. Is nitric oxide an endogenous antiatherogenic molecule? // Arterioscler Thromb Vask Biol 1994;14:653-655.

82. Creager M.A., Roddy M.A. Effect of captopril and enalapril on endothelial function in hypertensive patients. // J Hypertens 1994;24:499-505.

83. Davidson N.S., Barr C.S., Struthers A.D. C-type natriuretic peptide. An endogenouse inhibitor of vascular angiotensin-converting enzyme activity. // Circulation 1996;93:1155-1159.

84. Drexler H., Fischell T.A., Pinto F.J. et al. Effect of L-arginine on coronary endothelial function in cardiac transplantant recipients. Relation to vessel wall morfology. // Circulation 1994;89:1615 1623.

85. Dzau V.J. Atherosclerosis and hypertension: mechanisms and interrelationships. //J Cardiovasc Pharmacol 1990;15:5;59-64.

86. Dzau V.J. Tissue renin-angiotensin system in myocardial hypertrophy and failure. // Arch Intern Med 1993;153:937-942.

87. Dzau V.J., Gibbons J.H. Autocrine-paracrine mechanisms of vascular myocytes in hypertension. //Am J Cardiol 1987;60:991-1031.

88. Dzau V.J., Pratt R.E. Renin-angiotensin system: biology, physiology and pharmacology. // Handbook of Experimental Cardiology. Editors: Haber E., Morgan H., Katz A., Fozarg H. // New York: Raven press 1986; 1631-1661.

89. Emanueli С., Angioni C.R., Anania V. et al. Blood pressure responces to acute or chronic captopril in mice with disruption of bradykinin B2-receptor gene. // J Hypertens 1997;15:1701-1706.

90. Erdos E.G. Some old and some new ideas on kinin metabolism. // J Cardiovasc Pharmacol 1990; 15: Suppl 6: S20-S24.

91. Erne P., Resink T.J., Burgesser E., Bushier F.R. Platelets and hypertension. // J Cardiovasc Pharmacol 1995;7: Suppl 6: 103-108.

92. Freedman J.E., Loscalzo J., Barnard M.R. Nitric oxide released from activated platelets inhibits platelet recruitment. // J Clin Invest 1997; 100:2: 350-356.

93. Frielingsdorf J., Kaufmann P., Seiler C., Vassalli G., Suter Т., Hess O.M. Abnormal coronary vasomotion in hypertension: role of coronary artery disease.//J Am Coll Cardiol 1996;28:935-941.

94. Fujimoto Т., Suzuki H., Tanone K., Fukushima Y., Yamazaki H. Vascular injuries induced by platelet activation in vivo. In: Yamazaki H., Mustard J.F., eds. // Platelet Activation. London: Academic'prdss 1987;251-263.

95. Furchgott R.F., Zawadzki J.V. The obligatory role of the endothelial cells in relaxation of arterial smooth muscle by acetylcholine. // Nature 1980;288:373-376.

96. Galbusera M., Zoja C., Donadelli R. et al. Fluid shear stress modulates von Willebrand factor release from human vascular endothelium. // Blood 1997;90 (4): 1558-1564.

97. Gardiner S.M., Campton A.M., Bennet T. Regional haemodinamic effects of endothelin in conscious, interstrained, Wistar rats. // J Cardiovasc Pharmacol 1989;13:202-204.

98. Gensini G., Rostango C., Caciolli S. Treatment option for acute venous thromboembolism in the older patient. // Geriatrics 1998;53(l):34-47.

99. Gleerup G., Petersen J.R., Mehlsen J., Winther K. Effect of spirapril and hydrochlorothiazide on platelet function and euglobulin clot lysis time in patients with mild hypertension. // Angiology 1996;47(10):951-955.

100. Goligorsky M.S., Noiri E., Tsukahara H., Budzikowski A.S., Li H. A pivotal role of nitric oxide in endothelial cell dysfunction.// Acta Physiol Scand 2000;168(1):33-40.

101. Grag U.C., Hassid A. Nitric oxide generating vasodilatators and 8-bromo-cyclic guanosine monophosphate inhibit mitogenesis and proliferation of cultured rat vascular smooth muscle cells. // J Clin Invest 1989;83:1774-1777.

102. Gupta R.K., Kjeldsen S.E., Motley E. et al. Platelet function during antihypertensive treatment with quinapril, a novel angiotensin converting enzyme inhibitor. // J Cardiovasc Pharmacol 1991;17:13-19.

103. Haeffliger I.O., Meyer P., Flammer J., Luscher T.F. The vascular endothelium as a regulator of the ocular circulation: a new concept in ophthalmology? // Surv Ophtalmol 1994;39:2;123-132.

104. Halawa B. Level of endothelin increasis in chronic congestive heart failure. // Kardiol Pol 1993;38(3): 169-172.126: Haller H. Endothelial function. General considerations. // Drugs 1997;53 Suppl 1:1-10.

105. Hamberg M., Svensson J., Samuelsson B. Thromboxanes: a new group of biologically active compounds derived from prostaglandin endoperoxides. // PNAS USA 1975;72:2294-2298.

106. Hamilton C.A., Huang Y.T., Reid J.L. Effects of endothelin upon blood pressure in normotensive rabbits and in perinephritis hypertension. // J Hypertens 1992; 10(8):787-794.

107. Hardt S., Hantgan R.R., Jerome M.G. et al. Clot formation and lysis: interactions among platelets (PL), endothelial cells (HUVEC), fibrin and plasminogen activator inhibitor. // Fibrinolysis 1992; 6 Suppl.2:70-79.

108. Harrison D.G. Cellular and molecular mechanisms of endothelial cell dysfunction. //J Clin Invest 1997;34:165-174.

109. Haynes W.G., Webb D.J. Endothelin as a regulator of cardiovascular function in health and disease. // J Hypertens 1998;16:1081-1098.

110. Hayness W.G., Webb D.G. The endothelin family ofpeptides: local hormones with deverse roles in health and disease? // Clin Sci 1993;84:485-500.

111. Hiraga H., Oshima Т., Yoshimura M. Abnormal platelet Ca handling9+accompanied by increased cytosolic free Mg j Ca in essential hypertension. // Am J Physiol 1998;275(2) Pt.2:R574-R579.

112. Hirsh P.D., Hillis L.D., Campbell W.B. et al. Release of prostaglandines and thromboxane into the coronary circulation in patients with ischemic heart disease.//NEJM 1981;304:685-691.

113. Hsueh W.A., Anderson P.W. Hypertension, the endothelial cell, and the vascular complications of diabetes mellitus (clinical conference). // J Hypertens 1992; 20:2;253-263.

114. Ishihara Т., Kato J., Kitamura K. et al. Production of adrenomedullin in human vascular cells. // Life Sci 1997;60:1763-1769.

115. ISIS 2 Collaborative groups: morning peak in the incidence of myocardial infarction: Experience in the ISIS - 2. // Trial Eur Heart J 1992; 13:594-598.

116. J.J. van Binsbergen, H.G.J.M. Grundmeyer, J.P.H. van den Hoogen. Гипертензия. Стандарт Голландского Сообщества Семейных Врачей. // Рус меджурн 1995; 1 (5):20.

117. Jorgensen L., Grothe A.G., Larsen Т., Kinlough-Rathbone R.L., Mustard J.F. Vascular injuries and platelet activation. // Lab. Invest 1986;54:408.

118. Kader K.N., Akella R., Ziats N.P., Lakey L.A., Harasaki H., Ranieri J.P., Bellamkonda R.V. eNOS-overexpressing endothelial cells inhibit platelet aggregation and smooth muscle cell proliferation in vitro. // Tissue Eng 2000; 6(3):241-251.

119. Katakam P.V., Ujhelyi M.R., Hoenig M.E., Miller A.W. Endothelial dysfunction rpecedes hypertension in diet-induced insulin resistanse. // Am J Physiol 1998;275:3:2;788-792.

120. Kato H., Shichiri M., Marumo F., Hirata Y. Adrenomedullin as an autocrine/paracrine apoptosis survival factor for rat endothelial cells. // Endocrinology 1997;138:2615-2620.

121. Kato J., Kitamura K., Kangawa K., Eto T. Receptors for adrenomedullin in human vascular endothelial cells. // Eur J Pharmacol 1995;289:383-385.

122. Kato Т., Bishop A.T., Wood M.B. Effect of human adrenomedullin on a canine tibial perfusion model in the absence of vascular endothelium. // J Orthop Res 1996;14:956-961.

123. Kauser K., Rubanyi G.M. Gender difference in endothelial dysfunction in the aorta of spontaneously hypertensive rats. // J Hypertens 1995;25:4:1 ;517-523.

124. Keidar S., Oiknine J., Leiba A., Shapira C., Leiba M., Aviram M. Fosinopril reduces ADP-induced platelet aggregation in hypertensive patients. // J Cardiovasc Pharmacol 1996;27(2): 183-186.

125. Kelm M., Preik M., Hafner D.J., Strauer B.E. Evidence for a multifactorial ■<rj6tr' 'process involved in the impaired flow response to nitric oxide in hypertensive patients with endothelial dysfunction. // J Hypertens 1996;27:3:l;346-353.

126. Kibbe M., Billiar Т., Tzeng E. Inducible nitric oxide synthase and vascular injury. // Cardiovasc Res 1999 Aug 15; 43(3):650-657.

127. King A.G.,-Brenner B.M., Anderson S. Endothelin: a potent renal and systemicг.vasoconstrictorpeptide. //Am J Physiol 1989;256:1051-1058.

128. Kiowski W., binder L., Nuesch R., Martina B. Effects of cilazapril on vascular structure and function in essential hypertension. // J Hypertens 1996;27:371-376.

129. Koyama H., Tabata Т., Nishzava Y., Inoue Т., Morii H., Yamagi T. Plazma endothelin levels in patients with uraemia. // Lancet 1989;1:991-992.

130. Lin P.J., Chang C.H. Endothelial dysfunction in cardiovascular diseases. // Chang Keng I Hsueh 1994 Sep; 17(3): 198-210.

131. Lip G.Y., Blann A.D. Von Willebrand factor: a marker of endothelial dysfunction in vascular disorders? // Cardiovasc Res 1997;34:2;255-265.

132. Lip G.Y.N., Blann A.D., Zarifis J. et al. Soluble adhesion molecule P-selectin and endothelial dysfunction in essential hypertension: implications for atherogenesis? A preliminary report. // J Hypertens 1995; 13(12) Pt.2:1674-1678.

133. Lip G.Y.N., Yang X., Sharov V. et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II type 1 receptor antagonists in rats with heart failure. // J Clin Invest 1997;99:1926-1935.

134. Loscalzo J. Endothelial injury, vasoconstriction, and its prevention. // Tex Heart Inst J 1995;22:2; 180-184.

135. Ludmer P. L., Selwyn A. P. et al. Paradoxical vasoconstriction induced by acetylcholine in atherosclerotic coronary arteries// N Engl J Med 1986;315:1046-1051.

136. Lusher T.F. Endothelial control of vascular tone and growth. // Clin Exp Hypertens 1990;12:5;897-902.

137. Lusher T.F. Endothelium-derived , nitric oxide: the endogenous nitrovasodilatator in the human cardiovascular system. // Eur Heart J 1991 Nov; 12 Suppl E:2-l 1

138. Lusher T.F. Endothelium-derived vasoactive factors and regulation of vasculare tone in human blood vessels. // Lung 1990;168:27-34.

139. Lusher T.F., Boulanger C.M., Dohi Y., Yang Z. Endothelium-derived contracting factors. // J Hypertens 1992; 19:117-130.

140. Lusher T.F., Tanner F.C. Endothelial regulation of vascular tone and growth. // J Hypertens 1993;6:283-293.

141. Lusher T.F., Wenzel R.R., Noll G. Local regulation of the coronary circulation in health and desease: role of nitric oxide and endothelin. // Eur Heart J 1995 May; 16 Suppl C:51-58.

142. Lyons D. Impairment and restoration of nitric oxide-dependent vasodilation in cardiovascular disease.//Int J Cardiol 1997;62:2;S 101-S109.

143. Makris Т.К., Tsoukala С., Krespi P., Hatzizacharias A., Gialeraki A. et al. Haemostasis balance disorders in patients with essential hypertension. // Thromb Res 1997 Oct 15;88(2):99-107.

144. Mancia G. Ambulatory blood pressure monitoring: research and clinical aplications. //Ibid 1990;8(7):1-13.

145. Mannucci P.M. Von Willebrand factor a marker of endothelial damage? // Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology 1998;18:1359-1362.

146. Mattei P., Virdis A., Ghiadoni L., Taddei S., Salvetti A. Endothelial function in hypertension. //J Nephrol 1997;16:6;627-644.

147. Mazeaud M.M., Le Quan Sang K.H., Devynch M.A. Platelet cyclic AMP in essential hypertension. // J Hypertens 1989;7:501-506.

148. Mene P., Simonson M.S., Wann S., Dubyak G.R., Kester M., Dunn M.J. Endothelin-I activates the phosphoinositide cascade in cultured glomerular mesangial cells. // J Cardiovasc Pharmacol 1989;13:80-83.

149. Meredith P.A., Perloff D., Mancia G. Blood pressure variability and its implications for antihypertensive therapy. // Blood press.-1995.-Vol.4.-P.5-11.

150. Miller R., Huggins J.P. Endothelins from receptors to medicine. // TIPS 1993;14:54-60.

151. Moncada S. Nitric oxide in the vasculature: physiology and pathophysiology. // Ann J Acad Sci 1997;811:60-67.

152. Moncada S., Higgs A., Furchgott R.E. XIV International union of farmacology nomenclature in nitric oxide research. // Phatmacol Rev 1997;49:137-142.

153. Moncada S., Palmer R.M., Higgs E.A. The discovery of nitric oxide as the endogenous nitrovasodilatator. // J Hypertens 1988 Oct;12(4):365-372.

154. Nakamura K., Toda H., Terasako K. et al. Vasodilative effect of adrenomedullin in isolated arteries of the dog. // Jpn J Pharmacol 1995;67:259-262.

155. Naruko Т., Ueda M., Van der Wal A.C. et al. C-type natriuretic peptide in human coronary atherosclerotics lesions. // Circulation 1996;94:3103-3108.

156. Naruse M., Kawana M., Hifumi S., Naruse K. et al. Plasma immunoreactive endothelin, but not thrombomodulin, is increased in patients with essential hypertension and ischemic heart disease. // J Cardiovasc Pharmacol 1991; 17:471-474.

157. O'Brien E., Atkins N., O'Malley K. Defining normal ambulatory blood•H pressure. // Am J Hypertens 1994;12:201-206.-'

158. O'Brien J.R. Platelet aggregation. Part II. Some results of a new study. // J Clin Pathol 1962;15:452-455.

159. O'Brien Т., Murhy J., Tyndall A. Twenty four-hour ambulatory blood pressure in men and women aged 17 to 80 years: The Al-lied Inch Bank Study. // Ibid 1991;9:355-360.

160. Okrucka A., Pechan J., Mikulecky M. The effect of prasosin therapy on platelet activation in essential hypertension. // Clin Exp Pharmacol Physiol 1990; 17(12):813-819.

161. Packham M.A., Kinlough-Rathbone R.L., Reimers H.I. et al. Mechanisms of platelet aggregation independent of adenosin diphosphate. // Prostaglandins in Haemotology 1977;10:247-276.

162. Palmer R.M., Ashton D.S., Moncada S. Vascular endothelial cells synthesize nitric oxide from L-arginine. // Nature 1998;333:664-666.

163. Palmer R.M., Ferrige A.G., Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium-derived relaxing factor. // Nature 1987; 327:524-526.

164. Panza J.A. Endothelial dysfunction in essential hypertension. // Clin Cardiol 1997;20:11;26-33.

165. Pedrinelli R., Giampietro O., Carmassi F., Melillo E., Dell'Omo G., Catapano G. et al. Microalbuminuria and endothelial dysfunction in essential hypertension. //Lancet 1994;344:14-18.

166. Pohl U. Crucial role of endothelium in the vasodilatator response to increased flow in vivo. // Endothelium 1999;3(4): 187-203.

167. Radomski M.W., Palmer R.M.J., Moncada S. L-arginin/nitric oxide pathway present in human platelets regulates platelet aggregation. // Procl Natl Acad Sci USA 1990;87:5193-5197.

168. Rapoport R.M., Draznin M.B., Murad F. Endothelium-dependent relaxation in rat aorta may be mediated through cyclic GMF-dependent protein phosphorylation. //Nature 1983;306:174-176.

169. Reldy M.A., Chopek M., Chao S. et al. Injury induces increase of von Willebrand factor in rat endothelial cells. // Amer J Pathology 1989; 134(4):857-864.

170. Richard V., Joanides R., Henry J.P. et al. Fixed-dose combination of perindopril with indapamide in spontaneously hypertensive rats: haemodynamic, biological and structural effects. // J Hypertens 1996; 14(12): 1447-1454.

171. Rizzoni D., Muiesan M.L., Portery E. et al. Effects of long-term antihypertesive treatment with lisinopril on resistance arteries in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy. // J Hypertens 1997; 15(2): 1701-1706.

172. Rongen G.A., Smits P., Thien T. Endothelium and the regulation of vascular tone with emphasis on the role of nitric oxide. Physiology, pathophysiology and clinical implications. // Neth J Med 1994 Jan;44(l):26-35.

173. Sadler J.E. Von Willebrand factor. // J Biol Chem 1991;266:22777- 22784.

174. Sakurai Т., Yanagisava M., Massaki T. Molecular characterization of endothelin receptors. // Trends Pharmacol Sci 1992; 13(3): 103-108.

175. Sase K., Michel T. Expression of constitutive endothelial nitric oxide synthase vo'.-Л'4'n human blood platelets. // Life Sci 1995;57:2049-2055.

176. Satoh F., Takahashi k., Murakami O. et al. Immunocytochemical localisation of adrenomedullin-like immunoreactivity in the human hypotalamus and the adrenal gland. // Neurosci Lett 1996;203:207-210.

177. Serraf A., Sellak H., Bonnet N., Robotin N., Detruit H., Baudet В., Mazmanian G.M., Planche C. Vascular endothelium viability and function after total cardiopulmonary bypass in neonatal piglets. // Am J Respir Crit Care Med 1999;159:2;544-551.

178. Sharifi A.M., Li G.S., Endemann D., Schiffrin E.L. Effects of enalapril and amlodipine on small artery structure and composition, and on endothelial dysfunction in spontaneously hypertensive rats. // J Hypertens 1998;16(4):457-466.

179. Sheperd J.Т., Katusik Z.S. Endothelium-derived vasoactive factors. Endothelium-dependent relaxation. //J Hypertens 1991; 18:5 Suppl. Ill; 76-85.

180. Shimokawa H. Endothelial dysfunction in hypertension. // J Atheroscler Thromb 1998;4:3; 118-127.

181. Simonson M.S., Wann S., Mene P. et al. Endothelin activates the phosphoinositide cascade in cultured glomerular mesangial cells. // J Clin Invest 1989;83:708-712.

182. Someya N., Norotomir Y., Kodama K. et al. Suppresive effects of captopril on platelet aggregation in essential hypertension. // J Cardiovasc Pharmacol 1984;6:840-843.

183. Sorensen K.E., Kristensen J.B., Celermaier D.S. et al. Atherosclerosis in the human brachial artery. // J Am Coll Cardiol 1997;29:318-322.

184. Stehouwer C.D., Jager A., Donker A.J. Microalbuminuria in essential hypertension: of limited value as an indicator of patients with a high risk for complications. // Ned Tijdschr Geneeskd 1997; 141:34; 1649-1653.

185. Stewart D.J. Clinical relevance of endothelial dysfunction in cardiovascular disorders. // Agents Actions 1995;45:227-235.

186. Stewart D.J. Endothelin in cardiopulmonary disease: factor paracrine is neurohumoral. // Eur Heart J 1993;14(l):48-54

187. Supaporn Т., Wennberg P.W., Wei C.M. et al. Role of the endogenous natriuretic peptide system in the control of basal coronary vascular tone in dogs. // Clin Sci (Colch) 1996;90:357-362.

188. Tada M., Kusuya A., Inone M. et al. Elevation of thromboxane B2 levels in patients with classic and variant angina pectories. // Circulation 1981 ;64:1107-1109.

189. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L. et al. Effects of angiotensin converting enzyme inhibition on endothelium-dependent vasodilatation in essential hypertensive patients. // J Hypertens 1998;16(4):447-456.

190. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Mattei P., Sudano I., Bernini G., Pinto S., Salvetti A. Menopause is associated with endothelial dysfunction in women. // J Hypertens 1996;28:4;576-582.

191. Taddei S., Virdis A., Ghiadoni L., Salvetti A. The role of endothelium in human hypertension. // Curr Opin Nephrol Hypertens 1998;7:2;203-209.

192. Taddei S., Virdis A., Mattei P., Ghiadoni L., Sudano I., Arrighi P., Salvetti A. Lack of correlation between microalbuminuria and endothelial function in essential hypertensive patients. // J Hypertens 1995; 13:9; 1003-1008

193. Tschudi M.R., Lusher T.F., Nitric oxide: the endogenous nitrate in the cardiovascular system. // Herz 1996 Jun; 21 Suppl 1:50-60.

194. Tsutamoto Т., Wada A., Maeda Y., Adachi Т., Kinoshita M. Relation between endothelin spillover in the lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure. // J Am Coll Cardiol 1994;23(6): 1427-1433.

195. Vandongen R. Platelet-activating factor in relation to angiotensin converting enzyme. // ACE Report 53 1988;6-8.

196. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and atherosclerosis. // Eur Heart J 1997; 18 Suppl E: 19-29.

197. Vanhoutte P.M. Endothelial dysfunction and inhibition of converting enzyme. // Europ Heart J 1998;19:7-15.

198. Vanhoutte P.M. Other endothelium-derived vasoactive factors. // Circulation 1993;87 Suppl V:9-17.

199. Varani К., Gessi S., Caiazza A. et al. Platelet alpha2-adrenoreceptor alterations in patients with essential hypertension. // J Clin Pharmacol 1999;47(2): 167-172.

200. Vaziri N.D., Smith D.H., Winer R.L., Weber M.A., Gonzales E.C., Neutel J.M. Coagulation and inhibitory and fibrinolytic proteins in essential hypertension. // J Am Soc Nephrol 1993 Aug; 4(2):222-228.

201. Verhaar M.C, Beutler J.J., Gaillard C.A., Koomans H.A., Fijnheer R., Rabelink T.J. Progressive vascular damage in hypertension is associated with increased levels of circulating P-selectin. // J Hypertens 1998; 16(1): 45-50.

202. Vigne J.L., Murai J.T., Arbogast B.W., Jia W., Fisher S.J., Taylor R.N. Elevated nonesterified fatty acid concentrations in severe preeclampsia shift the isoelectric characteristics of plasma albumin. // J Clin Endocrinol Metab 1997; 82:11;3786-3792.

203. Vogel L.A. Coronary risk factors, endothelial function, and atherosclerosis: A review. // Clin Cardiol 1997;20:5;426-432.

204. Wennmalm A. Endothelial nitric oxide; and cardiovascular disease. // J Intern Med 1994;235:4;317-327.

205. Wright R.S., Wei C.M., Kim S.H. et al. C-type natriuretic peptide-mediated coronary vasodilatation: role of the coronary nitric oxide and particulate guanylate cyclase systems. // J Am Coll Cardiol 1996;28:1031-1038.

206. Zannad F., Bray-desboscs L., Ghawi R. et al. Effects of lisinopril and hydrochlorothiazide on platelet function and blood rheology in essential hypertension: a randomly allocated double-blind study. // J Hypertens 1993;11:559-564.

Оглавление диссертации Панченкова, Елена Александровна :: 2004 :: Москва

Введение диссертации по теме "Кардиология", Панченкова, Елена Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Панченкова, Елена Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций