Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:Влияние комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С

На правах рукописи

ШЕКУРОВ </

Андрей Валерьевич

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ПОКАЗАТЕЛИ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.01.09 - инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

5 ДЕК 2013

Санкт-Петербург - 2013

005541940

Работа выполнена в Федеральном государственном бюджетном военном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Жданов Константин Валерьевич Официальные оппоненты:

Антонова Тамара Васильевна доктор медицинских наук профессор

ГБОУ ВПО «Первый Санкт-Петербургский государственный медицинский университет имени академика И.П. Павлова» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, профессор кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии с курсом ВИЧ медицины Эсауленко Елена Владимировна доктор медицинских наук профессор

ГБОУ ВПО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Министерства здравоохранения Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней взрослых и эпидемиологии

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный университет»

Защита состоится 17 декабря 2013 года в 13-00 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д215.002.01 на базе Федерального государственного бюджетного военного образовательного учреждения высшего профессионального образования "Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова" Министерства обороны Российской Федерации (194044, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6).

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова

Автореферат разослан

2013 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Пономаренко ГеннадЯи Николаевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. На сегодняшний день, HCV - инфекция остается актуальной проблемой современной медицины, что обусловлено широким стабильно высоким уровнем заболеваемости и повсеместным распространением, а также существенными экономическими затратами на диагностический и лечебный процессы. По данным всемирной оргганизации здравоохранения (ВОЗ) в только в 2010 году число носителей вируса гепатита С в мире составляло более 170 млн. человек. При этом ежегодно регистрируют 3-4 млн. новых случаев гепатита С (ВГС ) и ситуация вероятнее всего продолжит ухудшаться. Государственный доклад «О санитарно-эпидемиологической обстановке в РФ в 2011 году». - М.: Федеральный центр гигиены и эпидемиологии Роспотребнадзора, 2011 ].

Особенностью течения хронического гепатита С (ХГС) является длительное бессимптомное течение, что позволяет вирусу на протяжении большого промежутка времени оставаться не распознанным, тем самым оказывая большое эпидемиологическое и клиническое значение. Протекая в скрытой форме десятилетиями, хроническая HCV - инфекция приблизительно в 25 % случаев приводит к таким тяжелым состояниям как цирроз печени и гепатоцеллюлярная карцинома. [Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., 2003]. Согласно расчетным данным ВОЗ, смертность от заболеваний печени вирусной природы составляет 2,7%, 78% цирроза печени и 57% гепатоцеллюлярного рака приходится на HBV и HCV-инфекцию.

Начало XXI века ознаменовано существенным повышением эффективности ПВТ больных ХГС. На сегодняшний день основным этиотропным методом лечения больных хроническим гепатитом С является комбинированная терапия стандартным или пегилированным интерфероном-a в сочетании с рибавирином. Создание пегилированного интерферона (ПегИФН) и применение его в комбинации с рибавирином повысило частоту формирования устойчивого вирусологического ответа (УВО) до 60-80%, который определяется как отсутствие РНК вируса гепатита С в течение 24 недель после завершения. У больных, инфицированных 1 генотипом ВГС, УВО регистрировался у 52- 60%, а у пациентов 2 или 3 генотипом - 76-88. [Яковлев A.A., Виногрдова E.H., РахмановаА.Г., 2002.; Fried M.W., Shiffinan M.L., Reddy K.R. et al. 2002 ].

Несмотря на довольно высокую эффективность ПВТ, у значительной части пациентов возникает ряд нежелательных явлений (НЯ), которые могут ухудшать качество жизни, приверженность к лечению и приводить в конечном итоге к уменьшению дозы противовирусных препаратов или их отмене, что сопровождается достоверным снижением частоты формирования УВО. [Lindsay K.L., Trepo С., Heintges Т. et al. 2001; Manns M., McHutchison J., Gordon S. et al. 2004.].

Степень разработанности темы исследования

В клинической практике наиболее значимыми являются нежелательные явления, со стороны системы крови и кроветворения. В зависимости от их генеза, выделяют интерферон-индуцированные цитопении (лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения) и рибавирин-индуцированную анемию. Патогенез лейкопении и нейтропении обусловлен миелосупрессивным действием интерферона. На сегодняшний день считается, что интерферон-индуцированные нейтропении являются фактором риска развития инфекционных осложнений. В тоже время, рядом исследований было показано отсутствие достоверной взаимосвязи между содержанием нейтрофилов в крови и частотой развития инфекционных осложнений на фоне противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С. [ Лобзин Ю.В., Жданов К.В., Волжанин В.М., Гусев Д.А. 2006; Soza A., Everhart J.E., Ghany M.G. et al. 2002; Juarres-Navarro A., Vera-de-Leon L., Navarro J. et al. 2005.]. Возникновение гемолитической анемии, главным образом, связано с воздействием рибавирина, которое заключается в накоплении его метаболитов в эритроцитах, что приводит к снижению продолжительности жизни клеток, вследствие активации механизмов перекисного окисления. [ Spiegel В.М., Younossi Z.M., Hays R.D. el al. 2005; Жданов K.B. и соавт. 2011]. Нарушение тромбопоэза связано с подавлением костномозгового кроветворения, а также со снижением активности и уровня тромбопоэтина. Подавление костномозгового кроветворения является основной причиной тромбоцитопении при хроническом гепатите С вследствие прямого действия вируса гепатита С на мегакариоциты и миелосупрессивного интерферона. [Ивашкин В.Т., Лобзин Ю.В., Сторожаков Г.И. и соавт. 2000; Español I., Gallego A., Enriquez J. et al. 2000; Weksler В. 2007].

Таким образом, актуальность и клиническая значимость изучаемых нежелательных явлений (нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения), развивающихся на фоне противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, вопросы их коррекции и предопределили необходимость проведения настоящего исследования.

Цель исследования. Оценить влияние современных схем комбинированной противовирусной терапии на показатели периферической крови у больных хроническим гепатитом С.

Задачи исследования.

1. Изучить частоту возникновения и динамику развития нейтропении и лейкопении на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

2. Оценить частоту возникновения и динамику развития анемии на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

3; Оценить частоту возникновения и динамику развития тромбоцитопении на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии хронического гепатита С.

4. Определить взаимосвязи между выраженностью основных гематологических нежелательных явлений этиотропной терапии и основными клиншсо-лабораторными показателями течения хронического гепатита С.

5. Оценить влияние основных гематологических нежелательных явлений на эффективность комбинированной противовирусной терапии.

Научная новизна исследования. Впервые на основании комплексного динамического клинико-лабораторного и морфологического обследования больных хроническим гепатитом С и анализа клинической эффективности современной этиотропной терапии, дана комплексная характеристика основных гематологических нежелательных явлений (лейко- и нейтропения, анемия и тромбоцитопения).

Установлены факторы развития гематологических нежелательных явлений, для лейкопении и нейтропении (возраст старше 45 лет), для анемии ( женский пол, индекс массы тела менее 20 кг/м2, 1 генотип вируса гепатита С), для тромбоцитопении (индекс массы тела менее 20 кг/м2, возраст старше 45 лет).

Показано, что развитие гематологических нежелательных явлений (лейко-и нейтропении, анемии и тромбоцитопении) на фоне различных схем противовирусной терапии может рассматриваться, как фактор раннего прогнозирования устойчивого вирусологического ответа.

Теоретическая и практическая значимость работы

Проведенное исследования позволило описать особенности клинической картины и показателей периферической крови при комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С, а также влияние нежелательных явлений на эффективность терапии.

На основании результатов исследования установлена взаимосвязь между гематологическими нежелательными явлениями (лейко- и нейтропения, анемия, тромбоцитопения) и клинико-лабораторными показателями, которая позволяет прогнозировать нежелательные явления

Установлено, что развитие наблюдаемых гематологических реакций может рассматриваться в качестве одного из факторов раннего прогнозирования достижения УВО на лечение. В этой связи, полученные результаты целесообразно использовать при планировании, а также мониторинге эффективности и безопасности этиотропной терапии больных хроническим гепатитом С.

Результаты исследований используются в практической деятельности клиники инфекционных болезней и в педагогическом процессе кафедры инфекционных болезней (с курсом медицинской паразитологии и тропических заболеваний) Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова.

Методология и методы исследования.

В работе использована общенаучная методология, основанная на системном подходе с применением формально-логических, общенаучных и специфических методов. Методологическое исследование проводилось с целью изучения комплексного взаимодействия эпидемического процесса, этиопатогенеза и иммунопатогенеза с учетом особенностей планирования исследования, которые оказывали влияние на достоверность результатов и выводов.

Диссертационное исследование выполнено в рамках открытого исследования с использованием фундаментальных клинических, инструментальных, вирусологических, серологических, иммунологических, лабораторных, статистических методов. При сравнении использовали результаты исследований качественно проведенных мета-анализов, обзоры и публикации рандомизированных контролируемых исследований с низким риском систематических ошибок.

Положения, выносимые на защиту

1. Терапия пегилированным интерфероном-а в сочетании с рибавирином приводит к более выраженным изменениям со стороны периферической крови (анемия, лейко- и нейтропения, тромбоцитопения) по сравнению с лечением стандартным интерфероном-а и рибавирином.

2. Факторами, указывающими на возможное развитие анемии, лейко-, нейтропении и тромбоцитопении являются: возраст на момент начала противовирусной терапии (> 45 лет), женский пол, 1 генотип вируса, индекс массы тела < 20 кг/м 2.

3. Развитие на фоне комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С нежелательных явлений (лейко-, нейтропении, анемии и тромбоцитопении) ассоциируется с высокой частотой формирования устойчивого вирусологического ответа.

Степень достоверности и апробацию результатов.

В работе использованы современные методики сбора и обработки информации. Проведенные исследования являются репрезентативными, о чем свидетельствуют представленные выборочные совокупности с обоснованием критериев подбора объектов изучения. Достоверность и обоснованность результатов исследования обеспечена системностью исследовательских процедур и использованием современных способов статистической обработки информации с применением пакета прикладных программ «Statistica for Windows» (версия 8,0), проверкой статистических гипотез.

Результаты исследований доложены на V международной научно-практической конференции: «Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний » (г. Ташкент, 2009); Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России' кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, (Санкт-Петербург, 2011)

По теме диссертации опубликовано 8 печатных работы, 3 из которых в периодических изданиях, рекомендованных высшей аттестационной комиссией Министерства образования и науки Российской Федерации.

Структура и объем диссертации.

Диссертация изложена на 114 страницах компьютерного набора, состоит из введения, 5 глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трёх глав результатов собственных исследований), заключения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 121 источник, в том числе 39 отечественных и 82 зарубежных. Текст содержит 30 таблиц и 40 рисунка.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования. Под наблюдением находилось 342 больных ХГС (анти-HCV «+», РНК HCV «+») на различных стадиях заболевания в возрасте от 18 до 57 лет, в среднем 33+0,95 года. Большинство обследованных являлись лицами мужского пола - 230 человек (67,3%), женщины составили 112 человека (32,7%).

Все больные поступали в клинику Инфекционных болезней для углубленного обследования в связи с обнаружением в крови антител к ВГС. В подавляющем большинстве случаев сывороточные маркеры HCV-инфекции выявлялись случайно при плановом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний, участии в донорстве или диспансеризации. Все обследованные лица отрицали перенесенный ранее вирусный гепатит и считали себя "практически здоровыми". Диагноз ХГС, включая и стадию компенсированного цирроза печени, выставлялся при обследовании впервые.

Больные с острым течением ВГС и ХГС на стадиях субкомпенсированного и декомпенсированного цирроза печени, а также лица, страдающие наркоманией и алкоголизмом в исследование не включались.

Распределение больных по стадии HCV-инфекции проводилось на основании оценки выраженности фиброза в гепатобиоптате в соответствии со стандартизированной системой «METAVIR» (F0 - отсутствие фиброза, F1 -слабый (портальный) фиброз, F2 — умеренный (с порто-портальными септами), F3 - тяжелый (с порто-центральными септами) и F4 - цирроз).

Таким образом, изучаемые пациенты распределились по стадии ХГС на четыре группы: F1 - 104 человек (30,5%), F2 - 158 человек (46,3%), F3- 63 человек (18,3%), F4 - 17 человека (4,9%). Все больные поступали в клинику инфекционных болезней для углубленного обследования в связи с обнаружением в крови антител к ВГС. В подавляющем большинстве случаев сывороточные маркеры HCV-инфекции выявлялись случайно при плановом обследовании по поводу каких-либо других заболеваний, участии в донорстве или диспансеризации. Все обследованные лица отрицали перенесенный ранее вирусный гепатит и считали себя "практически здоровыми". Диагноз ХГС, включая и стадию компенсированного цирроза печени, выставлялся при обследовании впервые.

Необходимо отметить, что лица с острым ГС и больные на стадиях суб- и декомпенсированного цирроза печени, а также наркопотребители и употребляющие алкоголь пациенты в исследование не включались.

Распределение больных по стадии HCV-инфекции проводилось на основании оценки выраженности фиброза в гепатобиоптате в соответствии со стандартизированной системой «METAVIR» (F0 - отсутствие фиброза, F1 -слабый (портальный) фиброз, F2 - умеренный (с порто-портальными септами), F3 - тяжелый (с порто-центральными септами) и F4 - цирроз).

Комплексное обследование включало в себя: клинический осмотр больного по органам и системам, общие клинические анализы крови и мочи, биохимическое исследование крови, исследование крови на специфические маркеры вирусных гепатитов в ИФА, молекулярно-биологические исследования крови с использованием ПЦР для оценки качественного и количественного содержания РНК ВГС и его генотипирования, УЗИ органов брюшной полости, пункционную биопсию печени с последующим морфологическим исследованием гепатобиоптата.

Результаты исследования и их обсуждение В ходе исследования установлено, что значимое снижение лейкоцитов и нейтрофилов крови на фоне противовирусной терапии у больных ХГС наблюдалось на 2-й и 4-й неделе лечения. (Рисунок 1)

I I Е--Й I А

- f; ■ щ.............|

|| 1......j

У 2 Ш |

|Ш§ 1 Шп

начало 2 неделя 4 неделя 8 неделя 12 неделя 24 неделяЗб неделя48 неделя терапии

Рисунок 1 - Абсолютные значения лейкоцитов и нейтрофилов на этапах противовирусной терапии больных ХГС, ( хЮ /л)

Развившаяся лейко- и нейтропения при ПИФН-а со 2-й недели, а при стандартном ИФН-а с 4-й недели практически была на одинаковом уровне на всём протяжении терапии. Применение ПИФН-а по сравнению с стандартным ИФН-а вызвало более глубокое снижение исследуемых показателей. При

применении ПИФН-а минимальные значения лейкоцитов составили - 3,1х109/л, нейтрофилов - 1,3x109/л, а при стандартном ИФН-а эти значения составили у лейкоцитов - 4,1х109/л, нейтрофилов - 1,9 х109/л (р<0,05). (Рисунок 2)

—ИФН-а Ь-ПИФН-а

"" X ИФН-а

у;4 -А-8 \V-12 «24 ч/И у/43

лО »2 У>4 -л8 «12 «24 У/36 »48

Рисунок 2- Абсолютные значения лейкоцитов и нейтрофилов на этапах противовирусной терапии больных ХГС стандартным и пегилированным ИФН-а, ( х109/л., р<0,05)

Нежелательный эффект противовирусной терапии в виде лейко- и нейтропении был более выражен в возрастной группе старше 45 лет. У больных с исходно нормальным уровнем лейкоцитов и нейтрофилов в ходе лечения ПИФН-а наблюдалось более выраженное снижение показателей, в целом соответствующее уровню у больных с исходной лейко- и нейтропенией. Исходные значения лейкоцитов и нейтрофилов выше при низкой виремии (лейкоциты - 6,2x109/л, нейтрофилы - 3,3х109/л при низкой виремии, лейкоциты - 5,4хЮ9/л, нейтрофилы - 2,8x10% при высокой виремии, р<0,05). В ходе лечения стандартным ИФН-а на всём протяжении сохранялось значимое различие абсолютных значений лейкоцитов и нейтрофилов, а при ПИФН-а с 2-й недели терапии оно отсутствовало.

Необходимо отметить, что снижение абсолютного числа лейкоцитов и нейтрофилов у изученных больных ХГС особого клинического значения не имело. В этой связи, им не проводилась модификация стандартных доз введения препаратов. При этом следует особо отметить, что ни у одного пациента с развившейся лейко- и нейтропенией не зарегистрированы вторичные бактериальные осложнения.

В тоже время, частота УВО была взаимосвязанана с выраженностью лейко-и нейтропении как на фоне комбинированной терапии ПИФН-а-2а, так и при применении стандартного ИФН-а-2а. У пациентов, достигших УВО, наблюдались более низкие уровни лейкоцитов и нейтрофилов на фоне лечения. (Таблица 1)

Таблица 1 - Среднее абсолютное содержание лейкоцитов и нейтрофилов в зависимости от УВО при различных схемах ПВТ ХГС (х109/л., р<0,05).

Показатель ИФН-а-2а + рибавирин ПИФН-а-2а +рибавирин

УВО «+» УВО «-» УВО «+» УВО «-»

Лейкоциты 3,1 ± 0,11 4,3 ±0,13 3,3 ± 0,15 4,1 ±0,18

Нейтрофилы 1,6 ± 0,18 2,2 ±0,10 1,4 ± 0,18 2,0 ±0,13

Значения лейкоцитов и нейтрофилов крови в ходе противовирусной терапии не зависели от таких исходных клинико - лабораторных показателей как пол, ИМТ, исходная активность АЛТ, ИГА и степень фиброза печени до лечения,уровень виремии до начала терапии, генотип вируса.

Результаты анализа показателей красной крови на фоне комбинированной ПВТ показали, что к концу курса лечения снижение гемоглобина наблюдалось чаще, чем уменьшение эритроцитов (63,4% и 21,1% пациентов, соответственно). (Рисунок 3)

j . Г-JLf o:

Е :: t .Ti l I |! it ].......1 ■■ ?.......!: ■

t i mljte

У ¿У ^

в »psfFpOiiHTbKN

ъ°

Я)

It г

■ Л-Ц......

1 1

f V V V л

тМ

S3 reMor^ciixH-fJ >rwстобажа

Рисунок 3 — Процентное соотношение больных ХГС с нормальным и сниженным уровнем эритроцитов (а) и гемоглобина (б) на этапах противовирусной терапии, все генотипы (методика X2, * - р <0,05).

Частота снижения гемоглобина и эритроцитов ниже нормы наблюдалось статистически достоверно больше при применении ПИФН-а (11,1% при ИФН-а, 42,9% при ПИФН-а для эритроцитов, р<0,05 и 44,4% при ИФН-а, 71,4% при ПИФН-а, для гемоглобина, р<0,05). ПИФН-а по сравнению с стандартным интерфероном вызывал более глубокое снижение абсолютных значений эритроцитов и гемоглобина (при ПИФН-а эритроциты - 3,7x1012/л, гемоглобин -1-11 г/л, а при ИФН-а эритроциты - 4,1х1012/л, гемоглобин - 124 г/л, р<0,05). (Рисунок 4)

3,5-----!---1------г----<-1----.--1 100 4..........:........-1------1.....—.--■-------■-----

«О 1«2 №12 «36 |л'-1й ^ ,-.-0 и/2 'л'4 1*8 >12 «24 «36 «43

Рисунок 4 - Абсолютные значения эритроцитов (х1012/л., р<0,05) (а) и гемоглобина (г/л., р<0,05) (б) на этапах противовирусной терапии больных ХГС стандартным и пегилированным ИФН-а.

При этом на всех этапах мониторинга ПВТ доля больных с нормальным значением эритроцитов была достоверно выше. А пациенты со сниженным гемоглобином стали превалировать только с 36 недели терапии. Данное наблюдение, в целом, указывает на достаточно высокие компенсаторные возможности организма больного ХГС в поддержании гомеостаза красной крови на фоне ПВТ.

Полученные результаты дают возможность более оптимистично смотреть на такие часто сопутствующее комбинированной ПВТ нежелательные явления как снижение эритроцитов и гемоглобина, необходимость коррекции которых в большинстве случаев (особенно на ранних этапах ПВТ) необязательна. В этой связи чрезвычайно интересным является тот факт, что по результатам настоящего исследования УВО чаще формировался у больных ХГС с более низкими показателями эритроцитов и гемоглобина к концу курса лечения. (Таблица 2.)

Таблица 2 - Абсолютное содержание эритроцитов и гемоглобина (конец курса ПВТ) в зависимости от наличия либо отсутствия УВО (М±8е, *-р<0,05).

Показатель ИФН-а-2а + рибавирин ПИФН-а-2а и рибавирин

УВО «+» УВО «-» УВО «+» УВО «-»

Эритроциты, х1012/л. 4,0 ±0,14 * 4,3 ±0,12 * 3,9 ±0,14 * 4,2 ± 0,12 *

Гемоглобин, г/л 124± 3,2 * 130 ±3,1* 118 ± 3,0 * 132±3,4 *

При этом в настоящее время анемия все-таки остается одной из основных причин для снижения эффективной дозы рибавирина, что достоверно приводит к увеличению частоты рецидивов НСУ-инфекции. В этой связи в настоящей

работе были установлены прогностические критерии, указывающие на высокую вероятность возникновения выраженной анемии на фоне ПВТ: женский пол, ИМТ< 20 кг/м2, 1 генотип ПСУ. Особенно интересны результаты, указывающие на достоверно более низкие значения эритроцитов и гемоглобина, у больных с 1 генотипом вируса, как перед началом, так и в ходе ПВТ. Вероятно, это связано с высокой репликативной активностью НСУ 1 генотипа в крови и во внепеченочных пулах, в частности в костном мозге, а также, как правило, более длительного инфекционного процесса у данной категории больных.

В результате анализа содержания тромбоцитов на фоне ПВТ больных ХГС установлено, что в целом, начиная со 2-й недели мониторинга, наблюдалось постепенное увеличение количества пациентов с тенденцией к тромбоцитопении, преимущественно за счет больных, получавших ПИФН-а и Р (максимум на 24-й неделе ПВТ: 16% на фоне ПВТ ИФН-а и Р, 38,5% при лечении ПИФН-а и Р, р<0,05). При этом, наблюдаемое достоверное различие исследуемого показателя, в виде более глубокого тромбоцитопатического эффекта отмечалось на фоне ПВТ ПИФН-а и Р. (Рисунок 5)

Рисунок 5 — Абсолютное содержание тромбоцитов на этапах контроля противовирусной терапии у больных ХГС с применением стандартного и пегилированного ИФН-а, (М±8е, х109/л).

В тоже время, в целом, средние значения тромбоцитов в ходе мониторинга ПВТ не опускались нижних референтных величин, что может свидетельствовать о значительных востановительных возможностях кроветворения у больных ХГС. Полученные в ходе исследования результаты дают возможность более оптимистично смотреть на такое часто сопутствующее комбинированной ПВТ нежелательное явление, как снижение тромбоцитов, необходимость коррекции которого в ряде случаев (особенно важно на ранних этапах ПВТ) необязательна. В этой связи, крайне интересно, что по результатам настоящего исследования, УВО чаще формировался у больных ХГС с более низкими значениями тромбоцитов крови к концу курса терапии. Таблица 3.

Таблица 3 — Абсолютное содержание тромбоцитов к концу ПВТ . в зависимости от частоты формирования УВО при различных схемах: ПВТ ХГС (\Ше, х 109/л).

Показатель ИФН-а-2а + рибавирин ПИФН-а-2а +рибавирин

УВО «+» УВО «-» УВО «+» УВО «-»

тромбоциты 237,2± 4,7* 249,7 ±,4,9* 190,6 ± 3,8* 213,2 ±4,2*

* р<0,05

Несмотря на оптимистические результаты исследования, в настоящее время, тромбоцитопения занимает существенную роль среди нежелательных явлений комбинированной ПВТ больных ХГС, и, безусловно, может являться причиной коррекции эффективных терапевтических доз противовирусных препаратов, что в свою очередь неблагоприятно отражается на результатах лечения. В этой связи в настоящей . работе были установлены прогностические критерии, указывающие на высокую вероятность возникновения тромбоцитопении на фоне ПВТ: ИМТ< 20кг/м2 и возраст старше 45 лет.

Таким образом, в результате изучения гемограммы больных ХГС на фоне комбинированной противовирусной терапии установлено, что лейко-нейтропения, анемия и тромбоцитопения являются ранними достаточно частыми нежелательными явлениями. На частоту возникновения и выраженность данных нежелательных явлений оказывают влияния целый ряд исходных клинико-лабораторных показателей. При этом развитие наблюдаемых гематологических реакций может рассматриваться в качестве одного из факторов раннего прогнозирования достижения УВО на лечение. В этой связи, полученные результаты целесообразно использовать при планировании, а также мониторинге эффективности и безопасности этиотропной терапии больных ХГС.

ВЫВОДЫ

1. Снижение лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось со 2-ой недели лечения независимо от варианта комбинированной терапии, с максимальной частотой развития лейкопении к 24 неделе лечения (75,0 %) и нейтропении к 48 неделе лечения (74,3 %). Применение пегилированного интерферона-а-2а вызывало достоверно более выраженную лейкопению и нейтропению по сравнению с лечением простым интерфероном-а.

2. У большинства больных хроническим гепатитом С на фоне противовирусной терапии анемия развивалась к 24 неделе при использовании пегилированного интерферона-а в сочетании с рибавирином. При этом эритроциты были снижены у 57,1 %, гемоглобин у 71,4 %. При использовании стандартного интерферона-а в сочетании с рибавирином к 36 неделе лечения

наблюдалось наибольшее количество больных со сниженными значениями эритроцитов (11,1 %) и гемоглобина (44,4 %).

3. Тромбоцитопения на фоне противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С развивалась к 24 неделе лечения у 20,6% независимо от варианта противовирусной терапии. При этом, использование легилированного интерферона-а в сочетании с рибавирином по сравнению со стандартным интерфероном-а в сочетании с рибавирином сопровождалось развитием более выраженной тромбоцитопении и выявлялась у 34,8 % больных уже со 2-й недели мониторинга, а к 24-й неделе терапии количество больных с тромбоцитопенией достигло максимума и составило 38,5%.

4. Определена взаимосвязь между клинико лабораторными показателями и развитием цитопений. Прогностическими критериями, указывающими на воз развитие тяжелой лейко- и нейтропении являлись: возраст старше 45 лет; для тяжелой анемии - женский пол, ИМТ< 20кг/м 2 , 1 генотип НСУ, а развитие тромбоцитопении ассоциировалось с ИМТ< 20кг/м2 и возрастом старше 45 лет.

5. Эффективность комбинированной противовирусной терапии составила 61 %. Установлена значимая взаимосвязь между развитием гематологических нежелательных явлений и частотой формирования устойчивого вирусологического ответа. Положительная вирусологическая динамика значимо ассоциировалась с развитием лейко- и нейтропении, анемии и тромбоцитопении.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью раннего выявления гематологических нежелательных явлений и своевременной коррекции терапевтических доз противовирусных препаратов, необходимо осуществлять контроль показателей периферической крови и безопасности комбинированной противовирусной терапии больных хроническим гепатитом С каждые 2 недели в течении первых трех месяцев терапии, а в последующем не реже 1 раза в месяц до самого конца лечения.

2. Перед началом противовирусной терапии с целью прогноза развития тяжелых цитопений необходимо проводить оценку следующих клинико-лабораторных параметров: возраст пациента, исходную репликативную активность вируса для лейко- и нейтропении; пол, индекс массы тела, генотип вируса для анемии; индекс массы тела, возраст пациента для тромбоцитопении.

3. Выявление лейкопении, нейтропении, анемии и тромбоцитопении уже со 2-й недели мониторинга лечения, необходимо рассматривать как предиктор формирования устойчивого вирусологического ответа, в результате противовирусной терапии.

ПЕРСПЕКТИВЫ ДАЛЬНЕЙШЕЙ РАЗРАБОТКИ ТЕМЫ

Важным шагом к излечению хронического гепатита С является появление тройной терапии с применением препаратов прямого противовирусного действия. Тем самым, данная терапия повлечет за собой повышение частоты и

выраженности нежелательных явлений. Данная ситуация требует более комплексного подхода к изучению НЯ с последующей разработкой алгоритмов и методик выявления побочных эффектов лечения.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1: Шекуров, A.B. Показатели лейкоцитов и нейтрофилов на фоне противовирусной терапии хронического гепатита // Итоговая конференция военно-научного общества курсантов и слушателей Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова. - Спб., ВМедА. - 2009. - С. 200.

2. Жданов К.В. Лейкопения на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / Жданов К.В.,Гусев Д.А., Джураев Р.Ш., Шекуров A.B. // Сборник V международной научно-практическая конференции: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний - Ташкент., 2009. - С. 38.

3. Жданов, К.В. Динамика эритроцитов, гемоглобина и тромбоцитов на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом / Жданов К.В., Гусев Д.А., Джураев Р.Ш., Шекуров A.B. // Сборник V международной научно-практическая конференции: Актуальные проблемы диагностики, лечения и профилактики инфекционных и паразитарных заболеваний — Ташкент.,2009. — С. 40.

4. Жданов, К.В. Показатели периферической крови на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / Жданов К.В., Гусев ДА., Джураев Р.Ш., Шекуров A.B. // Материалы пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели - приложение No.34 к «Российскому журналу гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии », 2009,- С. 85

5. Жданов, К.В. Лейкопения и нейтропения у больных хроническим гепатитом С на фоне различных вариантов комбинированной противовирусной терапии / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров A.B. // Журнал инфектологии - 2011. - Т 3, №2 - С. 74 - 80.

6. Жданов, К.В. Клиническое значение анемии при хроническом гепатите С на фоне комбинированной противовирусной терапии пегилированным интерфероном-а и рибавирином / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров A.B. И Журнал ннфектологии - 2011. - Т 3, №3 - С. 100-107.

7. Жданов, К.В. Клиническое значение тромбоцитопении при хроническом гепатите С / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров A.B. // Журнал инфектологии - 2011. - Т 3, №4 - С. 116 -122.

8. Жданов, К.В. Динамика эритроцитов и гемоглобина на фоне интерферонотерапии у больных хроническим гепатитом С / Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В., Шекуров A.B. // Материалы Юбилейной научно-практической конференции, посвященной 115-летию первой в России кафедры инфекционных болезней Военно-медицинской академии имени С.М. Кирова, С-Петербург., 2011.-С. 49.

Подписано в печать 12.11,13 Формат60x84/1 б

Обьем I. пл. Тираж 100 экз. Заказ № 744

Типография BMA, 194044, СПб., ул. Академика Лебедева, 6.