Автореферат и диссертация по медицине (14.01.09) на тему:ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

На правах рукописи

ДУБИНА НАТАЛЬЯ ВЛАДИМИРОВНА

ВЛИЯНИЕ КОМБИНИРОВАННОЙ ПРОТИВОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ НА ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТОЙ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЕПАТИТОМ С

14.01.09-инфекционные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

1 5 НОЯ 2012

Ростов-на-Дону 2012г.

005055116

Работа выполнена в Государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Амбалов Юрий Михайлович

Официальные оппоненты: Беляева Наталья Михайловна

доктор медицинских наук, профессор, заслуженный врач РФ, Государственное образовательное учреждение дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования »Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней

Авдеева Марина Геннадьевна

доктор медицинских наук, профессор, Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального • образования «Кубанский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации, заведующая кафедрой инфекционных болезней и фтизиопульмонологии.

Ведущая организация: Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Российский университет дружбы народов».

Защита состоится «30» 012года, в /О часов на заседании

диссертационного совета Д 208.08^.02 на базе Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации (344022,г.Ростов -на-Дону, пер.Нахичеванский,29).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития России.

Автореферат разослан О/ОГ/Ж&Х 2012г.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

Н.Ю.Пшеничная

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Хронический гепатит С (ХГС) относится к числу наиболее распространенных вирусных заболеваний печени (К.-П.Майер, 2004; В.И. Покровский с соавт., 2010), характеризуясь высоким риском развития гепатоцедлюлярной карциномы и цирроза печени (В.Т. Ивашкин с соавт., 2003;2009; О. А. Арямкина, 2006). В настоящее время в России насчитывается от 3 до 5 миллионов инфицированных вирусом гепатита С (HCV) (Г.Г. Онищенко, 2008 ;В. В. Малеев, 2009). При этом, число случаев заболевания ХГС продолжает неуклонно расти (М. Г. Авдеева с соавт., 2009 ).

Известно, что при хронической HCV-инфекции преимущественно страдает печень. Однако нередки и, так называемые, внепеченочные проявления заболевания (З.Г. Апросина с соавт., 1999 ; О. JI. Арямкина с соавт., 2006; Cacoub, 1999, 2000 ). Речь идет о вовлечении в патологический процесс почек, легких, органов кроветворения, иммунной системы и др. Что касается нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы (ССС), то такого рода сведения нашли отражение лишь в единичных публикациях (А. Ю. Васильев с соавт., 2003; М. В. Жарикова, 2004; Т. В. Шнкжова 2006; Т.В. Антонова с соавт., 2009). При этом, если HCV-индуцированные поражения ССС представляются при ХГС достаточно редким явлением (Т.М. Игнатова с соавт., 1999; З.Г. Апросина с соавт, 2002; Matsumori, 2000), то нарушения функционального характера рассматриваются в настоящее время как вполне характерные для этого заболевания внепеченочные проявления (A.B. Ягода, 2001, 2002; Т.В. Шнкжова, 2006; H.H. Алексеева, 2010; Ю.М. Амбалов с соавт., 2010).

Клинико-патогенетическое значение. ■ • сдвигов показателей! функционального состояния ССС, выявляемых с помощью стандартной ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ, эхокардиографии и других методов исследования, определяется тем, что они, во-первых, могут являться своеобразными предикторами формирования ряда достаточно серьезных заболеваний этой системы, в частности гипертонической болезни (A.C. Аксельрод с соавт., 2007), а во-вторых, отражают угнетение психоэмоционального статуса пациентов, что способствует, как известно, неблагоприятному течению заболевания ( В.И. Маколкин, 2009).

В последние годы вопрос о функциональном состоянии ССС при ХГС стал еще более актуальным в связи с необходимостью назначения пациентам, страдающим этим заболеванием, комбинированной противовирусной терапии (КПТ), предусматривающей, как известно, использование препаратов

рибавирина и а-интерферона( И.Г. Никитин, 2002 ; В.Т. Ивашкин, 2006; Manns, 2001; Hadziyznisetal.; 2004 ). Это связано с тем, что в числе противопоказаний к этому виду лечения фигурируют и тяжелые заболевания сердца.

Однако, данные о влиянии противовирусной терапии на функциональное состояние ССС представлены лишь в единичных работах, а выводы их авторов носят далеко не однозначный характер. Если по мнению Т.В. Шнюковой(2006) и Б.М. Кулыровой(2007) проводимая больным ХГС КПТ способствует регрессу большинства выявляющихся у этих лиц отклонений функционального состояния ССС, особенно при положительном вирусологическом ответе на лечение, то Т.М. Игнатоза с соавт.(1999) и Ю.М.Амбалов с соавт.(2010) придерживаются диаметрально противоположной точки зрения.

Известно, что противовирусная терапия способствует появлению у больных ХГС тревожно-депрессивных расстройств (Т.М. Игнатова с соавт., 2007; Б. М. Кулырова, 2007; Е. А. Жук 2008; М. Г. Авдеева с соавт., 2009; Д.Л. Завора, Ж. А.Пилосян, 2009; В. В. Беляева, Г.М. Кожевникова, 2010). Между тем, судя по работам Н.Н.Алексеевой с соавт.(2008, 2009), это неминуемо приводит к выраженным сдвигам у этих пациентов показателей функционального состояния ССС. К сожалению, методы коррекции последних на сегодняшний день пока не разработаны.

Вполне" очевидно, что недостаточная изученность влияния КПТ на функциональное состояние ССС у больных ХГС может отрицательно сказываться на результатах лечения этого заболевания.

Все вышеизложенное и явилось побудительным мотивом для выполнения настоящего исследования.

Цель . работы -дать клинико-патогенетическую оценку нарушениям •функцконхтького состояния - ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, и разработать на этой основе метод их лечебной коррекции.

Задачи исследования

1.Провести сравнительный анализ частоты клинических, электрокардиографических и эхокардиографических показателей, характеризующих функциональное состояние ССС, у больных ХГС и у практически здоровых людей.

2.Разработать способ верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС.

3.Изучить характер корреляционных связей изменений показателей функционального состояния ССС с активностью инфекционного процесса и уровнем реактивной тревожности лиц, страдающих ХГС.

4.Оценить влияние комбинированной противовирусной терапии на функциональное состояние ССС у больных ХГС.

5.Изучить влияние адеметионина на показатели функционального состояния ССС и реактивной тревожности у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично организовывала и проводила клинико-инструментальное обследование больных ХГС с ведением медицинской документации и детальным анализом полученных материалов. Автор лично контролировала исследования по оценке эффективности адеметионина у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лабораторных и инструментальных данных.

Научная новизна

Впервые обоснована методика верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС.

Впервые получены достоверные свидетельства негативного влияния комбинированной противовирусной терапии на функциональное состояние ССС у больных ХГС.

Впервые установлено, что сдвиги показателей функционального состояния ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, детерминированы повышенной реактивной тревожностью этих пациентов.

Впервые показано, что применение адеметионина у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, приводит к снижению реактивной тревожности этих пациентов и, как следствие, к нивелированию у них отклонений показателей функционального состояния ССС.

Практическая значимость

Доказана целесообразность включения в алгоритм обследования больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, определения показателей, характеризующих уровень реактивной тревожности и функционального состояния ССС этих пациентов.

Разработан достоверный способ верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС.

Показано, что дополнительное назначение больным ХГС, получающим комбинированную противовирусную терапию, адеметионина приводит к снижению у них уровня реактивной тревожности и частоты развития синдрома

нарушения функционального состояния ССС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, достоверно увеличивается частота сдвигов показателей, характеризующих функциональное состояние ССС.

2. Функциональные изменения ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, находятся в прямой корреляционной связи с уровнем реактивной тревожности этих пациентов.

3. Дополнительное применение адеметионина оказывает корригирующее влияние на функциональное состояние ССС и уровень реактивной тревожности больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию.

Внедрение в практику

Материалы исследования внедрены в практическую работу инфекционного отделения №4 МБУЗ «Городская больница №1 им. H.A. Семашко» г. Ростова-на-Дону, а также-в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета. Подготовлены методические рекомендации «Нарушения функционального состояния сердечно - сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию, и их коррекция». Часть материалов диссертации нашла отражение в «Клинических стандартах диагностики и лечения инфекционных болезней для практикующих врачей» (Ростов - на - Дону, 20 Юг.). Получен патент РФ на изобретение (№2373952 от 27.11,2009г.).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 24 научные работы, в том числе в рецензируемых изданиях 6.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО РостГМУ Минздравсоцразвития(Ростов - на - Дону, апрель 2012 г.); 61-й итоговой научной конференции молодых ученых ( Ростов - на - Дону, 2007г.); научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Казань,2007 г.); научно-практической конференции Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008г.); XIII Международном конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008г.); XV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.); 1-м,11-м и

Ш-м Ежегодных Всероссийских Конгрессах по инфекционным болезням (Москва, 2009 г., 2010г., 2011г. ); XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009 г.); V научно - практической конференции Южного Федерального округа «Актуальные вопросы инфекционной патологии» ( Краснодар; Сочи, 2010г.); на заседаниях Ростовской областной Ассоциации инфекционистов (Ростов-на-Дону, 2008 г., 2010 г., 2011 г.).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 148 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 171 источник на русском и 198- на иностранных языках. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 9 рисунками.

Содержание диссертационной работы

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 235 больных с РНК-положительным ХГС в возрасте от 18 до 44 лет включительно, не имевших каких-либо фоновых или сопутствующих заболеваний, в том числе и ССС. Количество мужчин несколько превалировало (57,0%).

Диагноз верифицировали по результатам стандартных клинико-лабораторных исследований.

Заболевание было вызвано следующими генотипами НСУ:1Ь (53,2%), 3а(23,8%), 2а(9,4%), 1а(3,8%) и их комбинациями (9,8%). У 79 человек (33,6%) количество НСУ в крови составило менее 3-105МЕ/мл, у 98 (41,7%)-от 3-105МЕ/мл до 6-105МЕ/мл и у 58(24,7%)-более 6-105МЕ/мл.

У наблюдавшихся больных ХГС оценивали клинико-анамнестические данные, а также — результаты таких инструментальных методов исследования ССС как стандартная ЭКГ (на 6-канальном аппарате СагсНоук фирмы БЫИег, Швейцария ), ЭхоКГ с допплер-анализом (на аппарате УМс1-3,США), СМ ЭКГ с использованием 3-канального устройства записи и дешифратора (Холтеровская система КардиоР, Россия ).

При исследовании стандартной ЭКГ (в 12 отведениях), а также- СМ ЭКГ анализировали ЧСС, вольтаж зубцов, интервалы Р-С>,С>-Т, ширину комплекса С^ЯБ и зубца Р, а также - выявленные нарушения ритма, проводимости и процессов реполяризации миокарда желудочков. Вариабельность сердечного ритма (ВСР) оценивали по результатам временного анализа за 24 часа, вариационной пульсометрии и частотному (спектральному) анализу. Из показателей временного анализа ВСР тестировали: Моду, МММ.БОМЫДМЗЗО

и рЫКт(50). Для изучения состояния нейровегетативной регуляции хронотропной функции сердца применяли спектральный анализ мощности колебаний ЧСС по результатам 5-минутных записей ЭКГ, регистрировавшихся у всех больных в Зчаса ночи во время сна. При анализе вариационной пульсометрии определяли следующие параметры: Мо ( Моду) - наиболее часто встречающееся в данном динамическом ряду значение кардиоинтервала, АМо (амплитуду Моды) - число кардиоинтервалов, соответствующих значению Моды, в процентном соотношении к объему выборки; вариационный размах -разность максимального и минимального значений кардиоинтервалов; индекс напряжения (ИН) регуляторных систем и индекс вегетативного равновесия (ИВР).

ЭхоКГ выполнялась на аппарате Ушс1-ЗехреЛ (США) с допплеровскими датчиками, позволяющими, во-первых, работать в М и В режимах, а во-вторых, определять, в соответствии с общепринятыми рекомендациями (В.И Новиков; 1994), диастолическую функцию левого желудочка (ЛЖ) в импульсно-волновом режиме. Оценивали следующие показатели: линейные размеры полостей сердца (левого предсердия, конечно-систолический и конечно-диастолический размеры полостей ЛЖ КСРП и КДРП ЛЖ), толщину межжелудочковой перегородки и задней стенки ЛЖ. Для характеристики систолической функции сердца рассчитывали величину фракции выброса по Тейхольцу (В.И. Новиков; 1994). Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по результатам исследования трансмитрального кровотока в импульсном допплеровском режиме. При этом, определяли ранний пик скорости (Е), отражающий быстрое наполнение ЛЖ, и поздний пик (А), характеризующий наполнение ЛЖ во время систолы предсердия.

В качестве опросника для исследования психического статуса больных ХГС использовали шкалу самооценки реактивной (ситуативной ) тревожности по Спилбергеру (А.Б.Песков, 2006). Указанный опросник предусматривает ответы пациентов на 20 вопросов (пунктов), половина из которых позволяет квалифицировать наличие таких эмоций, как напряженность, беспокойство, озабоченность, являющихся «лакмусовой бумажкой» тревожности, а другая половина — отсутствие таковой. Величина итогового показателя менее 30 баллов отражает у пациентов низкий, от 30-50-средний, от 51-70 - высокий и выше 70 баллов — сверхвысокий уровни тревожности.

Использовались и стандартные клннико-лабораторные и инструментальные исследования.

Параллельно обследовались и 76 ПЗЛ аналогичного возраста.

У всех 235 больных ХГС имелись показания и отсутствовали

противопоказания к проведению КПТ, которую, однако, смогли получить только 156 человек. Остальным 79 эта терапия по причинам субъективного характера не проводилась.

Из 156 больных ХГС, начавших противовирусное лечение, 92(59,0%) получали рибавирин в сочетании с пегилированными а-интерферонами, остальные -с «короткими».

Для решения одной из поставленных в работе задач больные ХГС, которым планировалось проведение КПТ, рандомизировались в две группы. Впервой (п=80) пациенты помимо КПТ получали адеметионин (AM), во 2-й (п=76)-только КПТ.

Для обработки полученных данных применяли методы вариационной статистики. Использовали программу статистической обработки данных «Biostat» и встроенный пакет статистического анализа Microsoft Exel. Для выявления межгрупповых различий применяли однофазный дисперсионный анализ с вычислением двухвыборочного t-критерия Стьюдента. Различия считались статистически достоверными при р<0,05. Корреляционный анализ проводили путем определения коэффициента корреляции по методу квадратов Пирсона. Достоверность изменений показателей на фоне лечения оценивали с использованием парного критерия t Стьюдента.

Результаты исследований и их обсуждение

Анализ клинических данных показал, что больными ХГС достоверно чаще, чем ПЗЛ, предъявляются жалобы на общую слабость, повышенную утомляемость, болевые ощущения в области сердца и перебои в его работе. Однако низкий уровень диагностической эффективности этих субъективных клинических признаков не позволил применить их для квалификации наличия у больных ХГС функциональных нарушений ССС.

В полной мере это относилось и к данным объективного статуса, а также-показателям стандартной ЭКГ покоя и Эхо КГ.

Что касается СМ ЭКГ, то в этом случае мы получили достаточно обнадеживающие результаты. Так было установлено, что у больных ХГС величины средних ЧСС (за день, ночь и сутки, максимальной суточной и доминирующей в ночное время) достоверно превышают таковые у ПЗЛ. Однако более или менее значимую диагностическую эффективность продемонстрировал лишь один из указанных показателей, а именно, среднесуточная ЧСС, превышающая 80уд/мин.

Среди нарушений ритма у пациентов с ХГС достоверно чаще, чем у ПЗЛ, регистрировались суправентрикулярные экстрасистолия (в патологическом количестве), парная экстрасистолия, аллоритмия и пароксизмальная

тахикардия. При этом, среднее количество экстрасистол, как суправентрикулярных, так и желудочковых, оказалось у больных ХГС большим чем у ПЗЛ. Это же касалось и показателя, характеризующего максимальное количество экстрасистол за один час. Однако, лишь два из названных параметров, а именно суправентрикулярные аллоритмия и пароксизмальная тахикардия, имели наибольшую диагностическую эффективность, что позволяло использовать их для верификации у больных ХГС нарушений функционального состояния ССС.

Изучение параметров временного анализа ВСР, в частности БОНЫ, М>Ш, ИМЗЭБ и р№4(50), позволило выявить у лиц, страдающих ХГС, достоверное снижение их средних величин. При этом, удельный вес больных ХГС со сниженным уровнем этих показателей также превышал таковой у ПЗЛ. Расчеты показали, что только рКМ(50) и ББММ, как наиболее значимые в диагностическом отношении, могли быть использованы для точной квалификации у больных ХГС функциональных нарушений ССС.

При изучении ВП у лиц ХГС было отмечено по сравнению с ПЗЛ увеличение уровня АМо, ИВР и ИН. Однако лишь последний из этих показателей показал более или менее выраженную диагностическую эффективность.

Проведение ЧА позволило выявить у больных ХГС изменения различных частей спектра, а именно снижение Ш и ЬР при параллельном повышенииУЬР. Причем, это касалось как средних величин каждой из составляющих спектра, так и удельного вклада Ш7, ЬР иУЬР в его общую мощность .

Сравнительные исследования показали, что с увеличенной долей Уи было 83,8±4,1% больных ХГС и 21,1±4,7% ПЗЛ, а со сниженной соответственно 51,3±5,7% и 19,7±4,6% (в обоих случаях р<0,001). Как показали математические расчеты, из всех изучавшихся параметров ЧА максимальной диагностической эффективностью обладал УЫ\

Если обобщить направленность изменений показателей СМ ЭКГ у больных ХГС, большинство из них отражает преобладание симпатического и угнетение парасимпатического влияния вегетативной нервной системы на деятельность ССС.

Подводя промежуточный итог проведенным исследованиям, можно сделать вывод, что для достоверной верификации у лиц, страдающих ХГС, синдрома нарушения функционального состояния ССС могут быть использованы лишь те показатели, которые обладают наибольшей диагностической эффективностью. Как было установлено, к числу таковых относятся суправентрикулярные аллоритмия, парная экстрасистолия и

пароксизмальная тахикардия; снижение р№4(50), КМБЗБ, БОЫМ; повышение ИН, снижение Мо; увеличение УЫ7, снижение ЬБи НР.

К сожалению, применение каждого из указанных показателей СМ ЭКГ в отдельности все равно не обеспечивает хотя бы минимально допустимой для медико-биологических исследований диагностической эффективности (точности), соответствующей, как известно, 95,5%. Поэтому мы сочли возможным использовать их в, так называемом, интегративном варианте. С этой целью нами был применен последовательный альтернативный анализ Вальда, с помощью которого можнодобиться необходимой точности для верификации у больных ХГС синдрома нарушения функционального состояния ССС.

Первоначально мы провели расчеты величин коэффициентов (ДК), характеризующих диагностическую эффективность уже отобранных показателей СМ ЭКГ. А затем уже, опираясь на полученные результаты, составили удобную для практического применения «Шкалу верификации синдрома нарушений функционального состояния ССС у больных ХГС» (табл.1).

Искомый результат может быть получен путем суммирования условных баллов соответствующих ДК. Расчет величин последних осуществляли по формуле: ДК=10-1§(А:В), где ДК- диагностический коэффициент, А и В-частота того или иного показателя соответственно у больных ХГС и ПЗЛ. По достижению при проведении алгебраического суммирования значений ДК пороговой суммы в ±13 баллов процедура приостанавливается и с уровнем надежности 95,5% у больных ХГС квалифицируется либо наличие (+13 баллов), либо отсутствие (- 13 баллов) синдрома нарушения функционального состояния ССС. Если же при суммировании величин отдельных ДК получается результат, превышающий +20 или даже +30 баллов, то возможность точной диагностики этого синдрома может достигать соответственно 99,0% и 99,9%.

В тех же случаях, когда алгебраическая сумма величин ДК оказывается ниже порогового значения в + 13или - 13 баллов, достоверная квалификация синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС не представляется возможной.

Проведя процедуру последовательного альтернативного анализа наиболее значимых в диагностическом отношении показателей СМ ЭКГ, мы квалифицировали синдром нарушения функционального состояния ССС у 56 из 80 (70,0%) обследованных больных ХГС, который, как оказалось, чаще выявлялся у женщин, лиц старше 30 лет и узнавших о своем заболевании менее

Таблица1

Шкала верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС ( поданным СМ ЭКГ )

Показатель Характеристика показателя Частота выявления (%) ДК (баллы)

Больные ХГС ПЗЛ

1. Повышение ИН да 41,0 1.0 +16

нет 59,0 99,0 -2

или

Увеличение УЬИ да 83,8 21,1 +6

нет 16,2 78,9 -7

2. Снижение р>1М(50) да 62,8 9,2 +8

нет 37,2 90,8 -4

или

Снижение БОКИ да 25,6 3,9 +8

нет 74,4 96,1 -1

3. Увеличение средней ЧСС за сутки более 80 ударов в минуту да 44,9 9,2 +7

нет 55,1 90,8 -3

4. Суправентрикулярная аллоритмия да 35,9 9,2 +6

нет 64,1 90,8 -2

или

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия да 35,9 17,1 +3

нет 64,1 82,9 -1

4-х недель назад (табл.2).

Развитие это синдрома никак не коррелировало у больных ХГС ни с активностью сывороточной АлАТ, ни с генотипом НСУ, ни с вирусной нагрузкой (во всех случаях г<0,3 при р>0,05). В то же время, выявлялась прямая и достаточно сильная корреляционная связь функциональных нарушений ССС с уровнем реактивной тревожности этих больных (г=0,67; р<0,01).

Необходимо отметить, что последний показатель коррелировал также с половой принадлежностью, возрастом и сроками информированности больных

Таблица 2

Характер распределения по полу, возрасту и сроков информированности о своем заболевании больных ХГС с наличием и отсутствием синдрома нарушения функционального состояние ССС

Синдром нарушения функционального состояния ССС Число больных ХГС

Пол Возраст (лет) Сроки информированности о своем заболевании

M ж <30 >30 <4 недель >4 недель

Имеется (п=56) 22 39,3±6,5% 34 60,7±6,5% 18 32,1±6,2% 38 67,9±6,2% 23 41,1±6,6% 33 58,9±6,6%

Отсутствует (п=24) 16 6б,7±9,8% 8 33,3±9,8% 14 58,3*10,3% 10 41,7*10,3% 4 16,7±7,8% 20 83,3*7,8%

Р <0,05 <0,05 <0,05

ХГС о своем заболевании. Это в значительной мере объясняло, почему именно у женщин, лиц старше 30 лет и узнавших сравнительно недавно о своем заболевании чаще регистрировался синдром нарушения функционального состояния ССС.

Получив в результате проведенных исследований данные, свидетельствовавшие о важной клинико-патогенетической роли при ХГС нарушений функционального состояния ССС, разработав способ их достоверной верификации и установив корреляционную связь с реактивной тревожностью пациентов, мы смогли приступить к решению основной задачи нашей работы, а именно - изучению влияния КПТ на функциональное состояние ССС и уровень реактивной тревожности у этих больных.

Как уже отмечалось, из 235 наблюдавшихся нами пациентов лишь 156 проводилось противовирусное лечение. Из числа последних по случайному признаку была выделена группа больных ХГС численностью 76 человек, 38 из которых удалось провести в динамике терапии мониторинг показателей СМ ЭКГ.

Проведя с помощью разработанной нами «Шкалы ...» скрининг наиболее

значимых в диагностическом отношении показателей, у 27 из 38 (71,0%) обследованных до начала проведения КПТ больных ХГС был выявлен синдром нарушения функционального состояния ССС.

В процессе проведения КПТ частота сдвигов изучавшихся параметров СМ ЭКГ нарастала, причем особенно значительно в первые 12 недель терапии. Лишь по завершению противовирусного лечения, то есть через 24-48 недель, наметилась некоторая тенденция к снижению у этих больных ХГС частоты тех или иных отклонений показателей функционального состояния ССС. Еще через 24 недели частота некоторых из них, а именно, повышения ИН, увеличенияУЬР; снижения pNN (50), суправентрикулярных аллоритмии и пароксизмальной тахикардии вернулась к исходному уровню ( табл.3).

Применив последовательный альтернативный анализ Вапьда, мы квалифицировали наличие синдрома нарушения функционального состояния ССС через 4 и 12 недель от начала проведения КПТ уже соответственно у 92,6% и 86,9% наблюдавшихся больных ХГС. Только после окончания лечения и ещё спустя 24 недели частота дисфункции ССС у этих пациентов практически вернулась к исходному показателю, составив соответственно 73,9% и 65,2%.

Как же были связаны выявлявшиеся у больных. ХГС нарушения функционального состояния ССС с эффективностью проводившейся этим лицам противовирусной терапией? Последняя, как уже отмечалось, была начата у 76 пациентов, однако вскоре у 14,5% из них в период с 4-й по 12-ю недели по разным причинам КПТ была прервана.Чаще всего (9,2%) это было связано с отсутствием РВО, реже — с развитием опасных для жизни побочных явлений и с рядом субъективных факторов (по 2,6%). Завершить полный курс КПТ удалось, таким образом, 65 больным ХГС, из которых у 33 (43,4%) был получен УВО. В остальных же случаях (42,1%) РНК HCV продолжала определяться в крови. Характер вирусологического ответа в динамике КПТ был следующим: БВО - у 56,6%, РВО - у 59,2%, ЗВО - у 60,5% и, наконец, УВО - у 43,4% начавших лечение пациентов.

Проведенный корреляционный анализ не позволил выявить у больных ХГС, леченных с применением КПТ, сколько-нибудь значимых связей сдвигов показателей функционального состояния ССС с наличием в крови РНК HCV (во всех случаях г< 0,3 при р> 0,05).

Поскольку увеличение частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС, регистрируемое при проведении больным ХГС КПТ, никак не ассоциировалось с вирусной активностью возникло предположение, а не связана ли эта сердечно-сосудистая дисфункция с психоневрологическим статусом пациентов. В пользу такой версии

Таблица 3

Частота отклонений диагностически значимых показателей функционального состояния ССС у больных ХГС в динамике проведения

КПТ

Показатель Частота выявления (%)

До проведения КПТ (п=38) Спустя 4 недели (11=38) Спустя 12 недель(п=34) По завершению КПТ (п=34) Через полгода после завершения КПТ (п=34)

Повышение ИН (у.е.) 71,0±7,4 92,1±4,4* 88,2 ±5,5 73,5±7,6 64,7±8,2

Увеличение 84,2±5,9 97,4±2,6 94,1±4,0 97,1±2,9 82,3±6,5

Снижение (50) 57,9±8,0 . 73,7±7,1 97,1±2,9* 55,918,5 52,9±8,6

Снижение БОМЫ 26,3**7,1 55,318,1* 61,8±8,3* 52,9±8,6* 47,1±8,6

Увеличение среднесуточной ЧСС (более 80 уд/мин) 44,7±8,1 73,7±7,1 70,6±7,8* 64,7±8,2 61,8±8,3

Суправентрикулярная аллоритмия 36,7±7,8 71,0±7,4« 88,2±5,5* 52,9±8,6 35,3±8,2

Пароксизмальная суправентрикулярная тахикардия 39,5±7,9 71,0±7,4* 64,7±8,2* 61,8±8,3 44,1±8,5

свидетельствовали, во-первых, полученные нами данные о корреляции нарушений функционального состояния ССС у больных ХГС, не получавших КПТ, с уровнем их реактивной тревожности, а во-вторых, давно известный факт частого развития тревожно-депрессивных явлений у такого рода пациентов. И действительно, проведенный корреляционный анализ подтвердил наличие у больных ХГС, получающих противовирусную терапию, прямой связи между развитием синдрома нарушения функционального состояния ССС и повышением уровня их реактивной тревожности (г = 0,78; р< 0,01).

Проанализировав результаты проведенных исследований, мы предприняли попытку использовать для коррекции выявленных у лиц с ХГС нарушений деятельности ССС адеметионин (АМ), обладающий, как известно, не только гепатопротективными, но и антидепрессантными свойствами. С нашей точки зрения, этот препарат мог бы идеально подойти для решения поставленной задачи.

С целью проверки высказанного предположения, нами по случайному признаку были сформированы две группы больных ХГС, получавших КПТ. Пациенты первой из них (п=80) находились на противовирусном лечении, сочетавшемся с АМ. Последний пациенты получали перорально по 400 мг два раза в день на протяжении 4-х недель, после чего делался двухнедельный перерыв и прием препарата возобновлялся, но на сей раз в течение только 2-х недель. Последующие курсы терапии АМ и перерывы чередовались каждые две недели на протяжении трех месяцев проведения КПТ.

Больные ХГС 2-й группы (п=7б) получали только противовирусное лечение.

Обе группы пациентов по своим исходным клинико-лабораторным и инструментальным показателям, как и ожидалось, были практически идентичны.

У всех наблюдавшихся больных ХГС до проведения КПТ, спустя 4 и 12 недель, по завершению лечения и ещё через полгода проводили, наряду со стандартными исследованиями, определение показателей функционального состояния ССС и реактивной тревожности.

Полный курс противовирусной терапии получили 68 из 80 (85%) больных ХГС 1-й группы и 65 из 76 (85,5%) - 2-й. Из-за серьезных побочных явлений, отсутствия РВО и ряда субъективных факторов КПТ была прервана соответственно у 12 и 11 человек.

Исследования показали, что более благоприятная динамика показателей функционального состояния ССС-прослеживается у больных ХГС 1-й группы, получавших дополнительно к КПТ АМ. При этом, если у пациентов 2-й группы выявлявшиеся до проведения КПТ сдвиги функциональных показателей ССС имели, в большинстве своем, негативную направленность, то у получавших АМ отмечалась совершенно иная картина. Оказалось, что у этих лиц дисфункция ССС не только не усугублялась под влиянием КПТ, а, наоборот, регрессировала. Более того, только у больных ХГС 1-й группы средние величины ряда показателей, отражающих функциональное состояние ССС (ИН, VLF, pNN(50), SDNN, среднесуточная ЧСС и др.), стали достигать нормального уровня даже на фоне проводимого противовирусного лечения.

О благоприятном влиянии АМ на функциональное состояние ССС больных ХГС свидетельствовало и то, что частота таких, характеризующих её показателей, как повышение ИН, увеличение VLF, снижение pNN (50) и SDNN, увеличение среднесуточной ЧСС выше 80 уд/мин, появление суправентрикулярных аллоритмии и пароксизмальной тахикардии, была достоверно большей у пациентов, не получавших этот препарат.

Проведя полученные в исследовании результаты через процедуру последовательного альтернативного анализа Вальда и отобрав по итогам проведенного скрининга наиболее значимые в диагностическом отношении показатели, мы смогли уже достоверно квалифицировать у наблюдавшихся нами больных ХГС 1-й и 2-й групп наличие синдрома нарушения функционального состояния ССС. Оказалось, что частота встречаемости последнего у больных ХГС, дополнительно получавших АМ, была значительно меньшей, чем у пациентов контрольной группы, причем на всех этапах проведения КПТ (рис.1).

Далее мы провели сравнительное изучение у больных ХГС 1-й и 2-й групп «поведения» показателей реактивной тревожности (рис.2). Побудили нас к этому исследованию полученные ранее данные о тесной корреляционной связи последних с развитием нарушений функционального состояния ССС. И действительно, при мониторировании уровня реактивной тревожности было установлено, что у пациентов 2-й (контрольной) группы средняя величина этого показателя, первоначально составляя 60,8+1,5 баллов, при проведении КПТ стала очевидно повышаться, достигнув через 4 и 12 недель лечения максимальных значений, равных соответственно 77,0+1,5 баллов и 69,1+1,5 баллов. И только в последующем периоде средний уровень реактивной тревожности стал у больных ХГС снижаться, практически достигнув по завершению КПТ и спустя полгода исходной величины. А вот у пациентов 1-й группы динамика исследованного показателя имела совершенно иной характер. У этих больных ХГС, в отличие от тех, кто оказался в контрольной группе, средний уровень реактивной тревожности практически не имел какой-либо тенденции к повышению, составив спустя 4 и 12 недель лечения соответственно 61,9+1,5 баллов и 57,9+1,4 баллов. Это, во-первых, никак не отличалось от исходного показателя, а во-вторых, оказалось достоверно меньшим, чем у лиц 2-й группы. Более того, именно у тех, кто получал дополнительно АМ, средний уровень реактивной тревожности спустя полгода после окончания КТП перестал достоверно отличаться от нормального, составив соответственно 48,1+1,3 баллов и 46,1+0,8 баллов (р>0,05). Ничего похожего у пациентов 2-й группы нам зарегистрировать не удалось.

Уровень

реактивной

тревожности

........... получавшие дополнительно АМ (1-я группа)

———— не получавшие АМ (2-я группа)

I - до начала КПТ;

II - спустя 4 недели;

III - спустя 12 недель;

IV - по окончанию КПТ;

V - через 24 недели после завершения КПТ.

Рис. 1. Частота выявления синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС, получавших КПТ в сочетании и без сочетания с АМ

———— получавшие AM (1 -я группа) —— — • не получавшие AM (2-я группа)

1 - до начала КПТ; И - спустя 4 недели;

III - спустя 12 недель;

IV - по окончанию КПТ;

V - через 24 недели после завершения КПТ.

Рис. 2. Динамика средних показателей реактивной тревожности у больных ХГС, получавших КПТ в сочетании и без сочетания с АМ

Таблица 4

Частота вирусологического ответа на КПТ у больных ХГС, дополнительно получавших и не получавших АМ

Частота вирусологического ответа (%)

Группы больных ХГС До начала КГТГ Спустя 4 недели (БВО) Спустя 12 недель (РВО) По завершению КПТ (ЗВО) Через 24 недели после завершения КПТ (УВО)

0 58 62 63 48

1-я (11=80)

0 72,5+5,0 77,5+4,7 78,8+4,6 60,0+5,5

2-я (п=76) 0 43 45 46 33

0 56,6+5,7 59,2+5,6 60,5+5,6 43,4+5,7

Р >0,03 <0,05 <0,01 <0,05 <0,05

Таким образом, проведенные исследования показали, что у больных ХГС, получавших КПТ вместе с АМ, не только не происходит увеличения частоты синдрома нарушения функционального состояния ССС, но и, в отличие от леченных КПТ без применения АМ, отмечается ее быстрое снижение, что четко коррелирует с уровнем реактивной тревожности этих пациентов. Полученные в работе результаты, во - первых, свидетельствуют о способности АМ тормозить у больных ХГС, находящихся на противовирусном лечении, прогрессирование нарушений функционального состояния ССС, а во - вторых, подтверждают детерминирующую роль психоневрологического статуса в их генезе.

Проанализировав в сравнительном аспекте частоту вирусологического ответа на КПТ у пациентов, лечившихся с применением и без применения АМ, мы получили результаты, созвучные тем, которые представлены в работе К.В.Жданова с соавт. (2009). Речь идет о том, что у больных 1-й группы, начиная с 4-й недели лечения и на всех последующих этапах наблюдения, регистрировался достоверно более высокий вирусологический ответ на КПТ, нежели у лиц контрольной группы (табл. 4).

Так, БВО у пациентов, получавших АМ, оказался равным 72,5±5,0%, тогда как во 2-й группе - только 56,6±5,7% (р<0,05), РВО-соответственно 77,5±4,7% и 59,2±5,6% (р<0,05) и, наконец, УВО - 60,0±5,5% и 43,4± 5,7%(р<0,05).

Объяснить подобный результат можно только использованием в

комплексном лечении больных ХГС АМ. Нивелируя с его помощью повышенную реактивную тревожность этих пациентов, можно добиться, как показали проведенные нами исследования, снижения у них частоты развития синдрома нарушений функционального состояния ССС, а также - повышения, вследствие этого, эффективности проводимой им противовирусной терапии.

ВЫВОДЫ

1 .Интегративное использование таких показателей суточного мониторирования ЭКГ как увеличение среднесуточной ЧСС более 80ударов в минуту; появление суправентрикулярных аллоритмии, пароксизмальной тахикардии и парной экстрасистолии; снижение рКМ(50), 1Ш88Б и ЗБКЫ; повышение ИН и снижение Мо; увеличение УЫ7 и снижение ЬБ и Ш не позволяет с высокой точностью верифицировать у больных ХГС синдром нарушения функционального состояния ССС.

2.У 70,0% больных ХГС выявляется синдром нарушения функционального состояния ССС, развивающийся чаще у женщин, лиц старше 30 лет и при сроках информированности о своем заболевании менее 4-х недель.

3.Частота развития у больных ХГС синдрома нарушения функционального состояния ССС не зависит от вирусной нагрузки, генотипа НСУ и активности сывороточной АлАТ, но коррелирует с повышенным уровнем реактивной тревожности этих пациентов.

4.У больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, достоверно увеличивается частота развития синдрома нарушения функционального состояния ССС, ассоциированная с повышением уровня их реактивной тревожности.

5.Дополнительное применение адеметионина приводит к снижению у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию,уровня реактивной тревожности и, как следствие, частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС.

6.Использование адеметионина у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, обеспечивает достоверное повышение ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.В стандарт обследования больных ХГС целесообразно включить проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и определение уровня реактивной тревожности по Спилбергеру.

2. Для достоверной верификации у больных ХГС синдрома нарушения функционального состояния ССС рекомендуется использовать наиболее значимые в диагностическом отношении показатели СМ ЭКГ, а именно: повышение ИН или увеличение VLF, снижение pNN(50) riihSDNN, наличие суправентрикулярных аллоритмии или пароксизмальной тахикардии и, наконец, увеличение среднесуточной ЧСС более 80 ударов в минуту.

3.Для уменьшения частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, необходимо снизить уровень их реактивной тревожности путем дополнительного приема адеметионина: в первые 4 недели ежедневно перорально по 400мг два раза в день, в течение последующих 12 недель - прием препарата и перерывы чередуются каждые две недели.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Дубина Н.В. Влияние комбинированной противовирусной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С / Н.В Дубина, H.H. Алексеева, В.П. Терентьев, Ю.М. Амбалов, И.Ю. Хоменко, Е.Б. Романова, А.П. Коваленко //• Изв. высших учебных заведений. СевероКавказский регион: Естественные науки (спец.выпуск). -2007. - С. 120-121.

2. Алексеева Н.Н.Особенности функционального состояния сердечнососудистой системы в условиях хронического инфицирования HCV /H.H. Алексеева, Н.В. Дубина // Мат. 61-й итог. науч. конф. молодых ученых-Ростов -на- Дону, 2007 - С.48.

3. Дубина Н.В. Влияние комбинированной противовирусной терапии на состояние сердечно-сосудистой системы у больных хроническим вирусным гепатитом С / Н.В Дубина, H.H. Алексеева// Мат. 61-й итог. науч. конф. молодых ученых - Ростов -на- Дону, 2007 - С.50.

4. Алексеева H.H. Клинико-функционапьное состояние сердечнососудистой системы у больных хроническим гепатитом С /Н.Н.Алексеева, В.П.Терентьев, Ю.М. Амбалов, Н.В.Дубина //Акт.вопр.инф.пат.: мат. науч.-практ. конф. - Казань, 2007. - С.18-19.

5. Дубина Н.В. Влияние адеметионина на показатели функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, получающих комплексную противовирусную терапию / Н.В Дубина, H.H. Алексеева, В.П. Терентьев, Ю.М. Амбалов, Г.Д. Коренева, Э. М. Хаблиева

//Цитокины и воспаление. - 2008. -Т. 7, №3. -С.44.

6. Алексеева H.H. Клинико-инструментальная характеристика нарушений функции сердечно-сосудистой системы у пациентов с хронической HCV-инфекцией /H.H. Алексеева, Ю.М. Амбалов, В.П. Терентьев, H.B Дубина // Цитокины и воспаление. - 2008. -Т. 7, №3. -С.32.

7. Дубина Н.В. Состояние сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, леченных с применением и без применения комбинированной противовирусной терапии / Н.В. Дубина, H.H. Алексеева, В.П, Терентьев, Ю.М, Амбалов, И.Ю. Хоменко, Е.Б. Романова, А.П. Коваленко // Цитокины и воспаление. - 2008. -Т. 7, №3. -С.43-44.

8. Алексеева H.H. Особенности состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим вирусным гепатитом С и влияние на него комбинированной противовирусной терапии / H.H. Алексеева, Ю.М. Амбалов, В.П. Терентьев, Н.В. Дубина // Человек и лекарство: мат. 15 Рос. нац. Конгресса.- М., 2008. - С. 21-22.

9. Патент 2373952 Рос. Федерация, МПК7 А61К 38/21, А61К 31/4196, А 61К 31/191, А 61 Р 1/16, A 23L 1/29. Способ лечебного питания больных хроническим гепатитом С, получающих комплексную противовирусную терапию / Ю.М. Амбалов, И.И. Васильева, А.В.Ткачев, Д.В.Донцов, B.C. Брусняк, И.О. Халявкина, Г.В. Кузнецова, Н.В Дубина, H.H. Алексеева, И.И. Исмаилова; ГОУ ВПО РостГМУРосздрава -№2008131664/14 ; заявл. 30. 07.2008 ; опубл. 27.11.2009, Бюл. №33. - 5с.

10. Амбалов Ю.М. Роль различных видов лечебного питания в повышении эффективности комплексной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / Ю.М. Амбалов, И.И. Васильева, A.B. Ткачев, Л.Д. Левина, А.П. Коваленко, М.А. Пройдаков, B.C. Брусняк, И.О. Халявкина, Г.В.Кузнецова, H.H. Алексеева, Н.В Дубина и др.// Инфекционные болезни.-2009.— Т.7, П.1.-С.10.

11. Дубина Н.В. Изучение влияния комбинированной противовирусноГ терапии на показатели функционального состояния сердечно-сосудистоГ системы у больных хроническим гепатитом С / Н.В Дубина, Ю.М. Амбалов H.H. Алексеева, И.Ю. Хоменко, А.П. Коваленко, Н.И. Мамедова М.А. Пройдаков, С.Д. Перепечай // Инфекционные болезни - 2010. - Т.8, п.1. -С.101.

12. Амбалов Ю.М. Влияние адеметионина на уровень вирусной нагрузю и эффективность комбинированной противовирусной терапии у больны: хроническим гепатитом С / Ю.М. Амбалов, Н.В. Дубина, Л.Д. Левине

H.H. Алексеева и др.// Инфекционные болезни - 2010. -Т.8, п.1 - С.9.

13. Амбалов Ю.М Клинические стандарты диагностики и лечения инфекционных болезней для практикующих врачей /Ю.М. Амбалов, М.В. Акопов, И.И. Баташева, И.И. Васильева, Д.В. Донцов, Н.В. Дубина и др-Ростов-на- Дону; изд. ООО « Агентство Артель», 2010. -222 с.

14. Амбалов Ю.М. Влияние различных видов лечебного питания на уровень вирусной нагрузки у больных хроническим гепатитом С / Ю.М. Амбалов, И.И. Васильева, A.B. Ткачев, Л.Д. Левина, Н.В. Дубина и др. //Акт. вопр. инф. патол.: мат.Унаучн.-практ. конф. ЮФО- Краснодар; Сочи, 2010,- С.13.

15. Амбалов Ю.М. Повышение эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, получающих «защелачивающую» диету / Ю.М. Амбалов, A.B. Ткачев, И.И. Васильева, Л.Д. Левина, А.П. Коваленко, Н.Н .Алексеева, И.Ю. Хоменко, Н.И. Мамедова, С.Д. Перепечай, М.А. Пройдаков, Н.В. Дубина //Акт. вопр. инф. патол.: м ат. Ун ау ч н -практ. конф. ЮФО - Краснодар ; Сочи, 2010 - С.18.

16. Амбалов Ю.М. Изменение показателей функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, леченных с применением и без применения комбинированной противовирусной терапии / Ю.М. Амбалов, Н.В. Дубина, H.H. Алексеева и др. //Акт. вопр. инф. патол.: мат.У научн.-практ. конф. ЮФО.-Краснодар ; Сочи, 2010 - С. 14.

17. Амбалов Ю.М. Влияние адеметионина на уровень вирусной нагрузки и эффективность комбинированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С / Ю.М. Амбалов, Н.В. Дубина, Л.Д. Левина и др.//Акт. вопр. инф. патол.: мат.Унаучн.-практ. конф. ЮФО.-Краснодар ; Сочи, 2010.-С.15.

18. Амбалов Ю.М. Повышение эффективности комбинированной противовирусной терапии у больных хроническим гепатитом С, получающих «защелачивающую» диету / Ю.М. Амбалов, A.B. Ткачев, И И. Васильева, Л.Д. Левина, А.П. Коваленко, Н.И.Мамедова, С.Д. Перепечай, М.А. Пройдаков, Н.В. Дубина и др.//Акт. вопр. инф. патол.: мат.Унаучн.-практ. конф. ЮФО.-Краснодар ; Сочи, 2010 - С.18.

19. Васильева И.И. Клинико-патогенетическое значение тканевого ацидоза при хроническом гепатите С /И.И. Васильева, Д.В.Донцов, Ю.М. Амбалов, A.B. Ткачев, В.Г. Жданов, Е.Б. Романова, А.П. Коваленко, Н.В. Дубина и др. // Инфекционные болезни-2011.-Т.9, п. 1.-С.67.

20. Амбалов Ю.М. Сравнительный анализ эффективности комбинированной противовирусной терапии с применением «коротких» и

пегилированных препаратов а -интерферона у больных хроническим гепатитом С /Ю.М. Амбалов, В.Г. Жданов, Л.Д. Левина, A.B. Усаткин, Е.Б. Романова, Д.В. Донцов, А.П. Коваленко, И. Ю.Хоменко, Н.В. Дубина и др. // Акт. вопр. военной и практ. медицины: сб. статей, посвящ.70-летию со дня основания ФГУ «1602 ОВКГ» МОРФ.-г.Ростов -на -Дону, 2011.-С.177-179.

21. Амбалов Ю.М., Дубина Н.В., Донцов Д.В., Алексеева H.H., Харабаджахьян Э.А. Влияние комбинированной противовирусной терапии на функциональное состояние сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С // Современные проблемы науки и образования. -2012 .-№2; URL: http:/Avww.scienceeducation.ru /102-6034.

22. Амбалов Ю.М., Дубина Н.В., Донцов Д.В., Жданов В.Г., Алексеева H.H., Хоменко И.Ю., Харабаджахьян Э.А. Роль комбинированной противовирусной терапии в патогенезе нарушений функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С// Кубанский научный медицинский вестник. -2012.-№2.-С.14 -18.

23. Амбалов Ю.М., Дубина Н.В., Донцов Д.В. Коррекция функциональных нарушений сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию // Фундаментальные исследования. - 2012. - №7 (часть 1).-С. 21-25.

24. Дубина Н.В. Новые данные о нежелательных эффектах комбинированной противовирусной терапии/ Н.В.Дубина, Ю.М.Амбалов, Д.В.Донцов// Цитокины и воспаление .- 2012- Т.11, №3 - С.77-79.

Список условных сокращений

АД - артериальное давление

AM - адеметионин

АМо - амплитуда Моды

БВО - быстрый вирусологический ответ

ВП - вариационная пульсометрия

BP - вариационный размах'

ВСР - вариабельность сердечного ритма

ГБОУ ВПО Рост ГМУ Минздравсоцразвития - Государственное бюджетное образовательное учреждение

«Ростовский государственный медицинский университет» Министерства здравоохранения и социального

развития Российской Федерации

ЗВО - завершенный вирусологический ответ

ИВР - индекс вегетативного равновесия

ИГА - индекс гистологической активности

ИН - индекс напряженности

ИО - истинно-отрицательный результат

ИП - истинно-положительный результат

КДРП ЛЖ - конечно-диастолический размер полости левого желудочка

КПТ - комбинированная противовирусная терапия

КСРП ЛЖ - конечно-систолический размер полости левого желудочка

ЛЖ - левый желудочек

ЛО-ложно-отрицательный результат

ЛП - ложно-положительный результат

Мо - Мода

НПР - нарушения процессов реполяризации

ПЗЛ - практически здоровые лица

РВО - ранний вирусологический ответ

РНК - рибонуклеиновая кислота

СМ ЭКГ - суточное мониторировалие ЭКГ

ССС - сердечно-сосудистая система

УВО - устойчивый вирусологический ответ

УЗИ - ультразвуковое исследование

ХГС - хронический гепатит С

ЧА-частотный анализ

ЧСС - чг-стота сердечных' сокращений

ЭКГ - электрокардиография

ЭхоКГ -- эхокардиография

Ef - эффективность (точность)

HCV - вирус гепатита С

HF (High Frequency)-высокочастотный спектральный компонент LF (Low Frequency) - низкочастотный спектральный компонент MNN-среднее значение всех интервалов синусового ритма pNN(50) - значение NN (50), деленное на общее число NN-интервалов

NN (50) - количество пар соседних NN - интервалов, различающихся более чем на 50 мс, в течение всей записи

RMSSD - квадратный корень из средней суммы квадратов разностей между соседними NN - интервалами

SDANN- стандартное отклонение всех анализируемых NN - интервалов, вычисленных по 5 - минутным

промежуткам, в течение всей записи

SDNN - стандартное отклонение всех NN - интервалов

Se - чувствительность

Sp - специфичность

VLF (Very Low Frequency) - очень низкочастотный спектральный компонент

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60*84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 467. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «НЕО-ПРИНТ» 344002, г. Ростов-на-Дону, пер.. Соборный 24, тел. 247-35-43

Хронический гепатит С (ХГС) относится в настоящее время широко распространенным инфекционным заболеваниям [31, 67, 128, 157], характерной особенностью которого является склонность к формированию цирроза и даже рака печени [ 4, 15, 17, 22, 31, 34, 41, 50, 67, 75, 79, 83, 84, 92, 98, 110, 114, 122, 123, 128, 144, 147, 152, 157, 204, 208, 209, 223, 274, 297, 298,301,311,327, 347].

На сегодняшний день в нашей стране инфицировано вирусом гепатита С (HCV) не менее 5 миллионов человек [128, 157]. При этом, количество больных ХГС прогрессивно увеличивается [12, 128, 157,209].

Основной мишенью для возбудителя является печень. Тем не менее, могут страдать и другие органы и системы: почки, легкие, форменные элементы крови, щитовидная железа, иммунная система и др. [13,14, 15, 16, 90, 91, 200, 244, 274, 302, 312, 324, 360]. В последние годы появились сведения о том, что при хронической форме HCV — инфекции может нарушаться и деятельность сердечно-сосудистой системы (ССС) [57, 69, 72, 161, 163, 165]. При этом, если HCV- индуцированные поражения ССС представляются при этом заболевании достаточно редким явлением [14, 91,278-284], то нарушения функционального характера рассматриваются в настоящее время как вполне закономерные [ 9, 161, 169].

Клинико—патогенетическое значение сдвигов показателей функционального состояния ССС, выявляемых с помощью стандартной ЭКГ, суточного мониторирования ЭКГ, эхокардиографии и других исследований, определяется тем, что они, во-первых, могут являться своеобразными предикторами формирования ряда достаточно серьезных заболеваний этой системы, в частности гипертонической болезни [7], а во-вторых, отражают угнетение психоэмоционального статуса пациентов, что способствует, как известно, неблагоприятному течению любого заболевания [55, 116].

В последние годы вопрос о функциональном состоянии ССС при ХГС стал еще более актуальным в связи с необходимостью назначения пациентам, страдающим этим заболеванием, комбинированной противовирусной терапии (КПТ), предусматривающей, как известно, использование препаратов рибавирина и а-интерферона [4, 237, 241, 244, 271, 369]. Это связано с тем, что в числе противопоказаний к этому виду лечения фигурируют и тяжелые заболевания сердца [3, 5, 9, 10, 11,76-78, 93, 127].

Между тем, данные о влиянии противовирусной терапии на функциональное состояние ССС представлены лишь в единичных работах, а выводы их авторов носят далеко не однозначный характер. Если по мнению Т.В.Шнюковой и А.ВЛгоды [163-165, 168, 169], проводимая больным ХГС КПТ способствует регрессу большинства выявляющихся у этих лиц отклонений функционального состояния ССС, особенно при положительном вирусологическом ответе на лечение, то Т.М. Игнатова [89,90] и Ю.М.Амбалов с соавт. [10] придерживаются диаметрально противоположной точки зрения.

Известно, что противовирусная терапия, способствует появлению у больных ХГС тревожно-депрессивных расстройств [2, 3, 28, 78, 93]. Между тем, судя по работам Н.Н.Алексеевой с соавт. [9], это неминуемо приводит к выраженным сдвигам у этих пациентов показателей функционального состояния ССС. К сожалению, методы их коррекции на сегодняшний день не разработаны, в связи с чем они отсутствуют в арсенале практических врачей, занимающихся ведением этой категории пациентов.

Вполне очевидно, что недостаточная изученность влияния КПТ на функциональное состояние ССС у больных ХГС может отрицательно сказаться на результатах лечения этого заболевания.

Все вышеизложенное и явилость побудительным мотивом для выполнения настоящего исследования.

Цель работы— дать клинико-патогенетическую оценку нарушениям функционального состояния ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, и разработать на этой основе метод их лечебной коррекции.

Задачи исследования

1. Провести сравнительный анализ частоты клинических, электрокардиографических и эхокардиографических показателей, характеризующих функциональное состояние ССС, у больных ХГС и у практически здоровых людей.

2. Разработать способ верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС.

3. Изучить характер корреляционных связей изменений показателей функционального состояния ССС с активностью инфекционного процесса и уровнем реактивной тревожности лиц, страдающих ХГС.

4. Оценить влияние комбинированной противовирусной терапии на функциональное состояние ССС у больных ХГС.

5. Изучить влияние адеметионина на показатели функционального состояния ССС и реактивной тревожности у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию.

Личный вклад автора в проведенное исследование

Автор лично организовывала и проводила клинико-инструментальное обследование больных ХГС с ведением медицинской документации и детальным анализом полученных материалов. Автор лично контролировала исследования по оценке эффективности адеметионина у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию. Автором выполнена статистическая обработка и обобщение полученных клинико-лаборатоных и инструментальных данных.

Научная новизна

Впервые обоснована методика верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС.

Впервые получены свидетельства негативного влияния комбинированной противововирусной терапии на функциональное состояние ССС у больных ХГС.

Впервые показано, что сдвиги показателей функционального состояния ССС у ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, детерминированы повышенной реактивной тревожностью этих пациентов.

Впервые показано, что применение адеметионина у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, приводит к снижению реактивной тревожности этих пациентов и, как следствие, к нивелированию у них отклонений показателей функционального состояния ССС.

Практическая значимость

Доказана целесообразность включения в алгоритм обследования больных ХГС, получавших комбинированную противовирусную терапию, определения показателей, характеризующих уровень реактивной тревожности и функционального состояния ССС этих пациентов.

Разработан достоверный способ верификации синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС.

Показано, что дополнительное назначение больным ХГС, получающим комбинированную противовирусную терапию, адеметионина приводит к снижению у них уровня реактивной тревожности и частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС.

Основные положения, выносимые на защиту

1. У больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, достоверно увеличивается частота сдвигов показателей, характеризующих функциональное состояние ССС.

2. Функциональные изменения ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, находятся в прямой корреляционной связи с уровнем реактивной тревожности этих пациентов.

3. Дополнительное применение адеметионина оказывает корригирующее влияние на функциональное состояние ССС и уровень реактивной тревожности больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию .

Внедрение в практику

Материалы исследования внедрены в практическую работу инфекционного отделения № 4 МБУЗ «Городская больница №1 им. H.A. Семашко» г. Ростова-на-Дону, а также - в учебный процесс на кафедре инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета. Подготовлены методические рекомендации «Нарушения функционального состояния сердечно-сосудистой системы у больных хроническим гепатитом С, получающих комбинированную противовирусную терапию, и их коррекция». Часть материалов диссертации нашла отражение в «Клинических стандартах диагностики и лечения инфекционных болезней для практикующих врачей» (Ростов-на-Дону, 2010г.). Получен Патент РФ на изобретение (№ 2373952 от 27.11.2009г.).

Публикации

По материалам диссертационной работы опубликовано 24 научные работы, в том числе 6 в изданиях, рекомендованных ВАК.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на:

- конференции кафедры инфекционных болезней ГБОУ ВПО РостГМУ Минсоцразвития (Ростов-на-Дону, апрель 2012 г.);

-61-й итоговой научной конференции молодых ученых (Ростов-на-Дону, 2007 г.);

-научно-практической конференции «Актуальные вопросы инфекционной патологии» (Казань, 2007 г.);

- научно-практической конференции «Южного федерального округа «Актуальные проблемы клинической иммунологии и аллергологии» (Пятигорск, 2008 г.);

- XIII Международном Конгрессе по реабилитации в медицине и иммунореабилитации (Дубай, 2008 г.);

- XV Российском национальном Конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2008 г.);

- 1-м Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2009 г.);

-XIV Российской конференции «Гепатология сегодня» (Москва, 2009 г.);

- П-м Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2010 г.);

- Ш-м Ежегодном Всероссийском Конгрессе по инфекционным болезням (Москва, 2011 г.);

- на заседаниях Ростовской областной Ассоциации инфекционистов (Ростов-на-Дону, 2008 г.,2010 г.,2011 г.).

Структура и объем диссертации. Работа изложена на 148 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, 4-х глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, практических рекомендаций и библиографического указателя, содержащего 177 источник на русском и 192 - на иностранных языках. Работа иллюстрирована 38 таблицами и 9 рисунками.

выводы

1. Интегративное использование таких показателей суточного мониторирования ЭКГ как увеличение среднесуточной ЧСС более 80 ударов в минуту; появление суправентрикулярных аллоритмии, пароксизмальной тахикардии и парной экстрасистолии; снижение pNN(50), RMSSD и SDNN; повышение ИН и снижение Мо; увеличение VLF и снижение LF и HF позволяет с высокой точностью верифицировать у больных ХГС синдром нарушения функционального состояния ССС.

2. У 70% больных ХГС выявляется синдром нарушения функционального состояния ССС, развивающийся чаще у женщин, лиц старше 30 лет и при сроках информированности о своем заболевании менее 4-х недель.

3. Частота развития у больных ХГС синдрома нарушения функционального состояния ССС не зависит от вирусной нагрузки, генотипа HCV и активности сывороточной АлАТ, но коррелирует с повышенным уровнем реактивной тревожности этих пациентов.

4. У больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, достоверно увеличивается частота развития синдрома нарушения функционального состояния ССС, ассоциированная с повышением уровня их реактивной тревожности.

5. Дополнительное применение адеметионина приводит к снижению у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, уровня реактивной тревожности и, как следствие, частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС.

6.Использование адеметионина у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, обеспечивает достоверное повышение ее эффективности.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В стандарт обследования больных ХГС целесообразно включить проведение суточного мониторирования ЭКГ по Холтеру и определение уровня реактивной тревожности по Спилбергеру.

2. Для достоверной верификации у больных ХГС синдрома нарушения функционального состояния ССС рекомендуется использовать в интегративном режиме наиболее значимые в диагностическом отношении показатели СМ ЭКГ, а именно: повышение ИН или увеличение VLF, снижение pNN(50) или SDNN, наличие суправентрикулярных аллоритмии или пароксизмальной тахикардии и, наконец, увеличение среднесуточной ЧСС более 80 ударов в минуту.

3. Для уменьшения частоты развития синдрома нарушения функционального состояния ССС у больных ХГС, получающих комбинированную противовирусную терапию, необходимо снизить уровень реактивной тревожности этих пациентов путем дополнительного назначения адеметионина: в первые 4 недели - ежедневно перорально по 400 мг два раза в день, в течение последующих 12 недель - прием препарата и перерывы чередуются каждые две недели.