Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние клинико-биохимических, генетических, гемостатических факторов на развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1-го типа
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.05
Оглавление диссертации Рогова, Ирина Петровна :: 2006 :: Новосибирск
ВВЕДЕНИЕ.
Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.!.
1.1. Диабетическая нефропатия: частота, клинические особенности течения.
1.2. Патогенез диабетической нефропатии.
1.2.1. Роль гипергликемии в развитии диабетической нефропатии.
1.2.2. Роль изменений перекисного окисления липидов, полиморфизма гена эндотелиальной N0 -синтазы в развитии сосудистых осложнений сахарного диабета.
1.2.3. Нарушения системы гемостаза и их роль в развитии микроангиопатий у больных сахарным диабетом 1 типа.
1.3. Обмен гомоцистеина в норме и патологии.
1.3.1. Гипергомоцистеинемия как независимый фактор риска сердечнососудистых заболеваний.
1.3.2. Изменение уровня гомоцистеина при различных типах сахарного диабета.
Глава 2. ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДОВ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1 Характеристика больных.
2.2 Специальные методы исследования.
Глава 3. СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ: КЛИНИЧЕСКИЕ
ОСОБЕННОСТИ, ПОЛИМОРФИЗМ ГЕНОВ МЕТИЛЕНТЕТРАГИДРОФОЛАТРЕДУКТАЗЫ И ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ NO-СИНТАЗЫ, ОБМЕН ГОМОЦИСТЕИНА И СОСТОЯНИЕ ГЕМОСТАЗА ПРИ РАЗЛИЧНОЙ БЫСТРОТЕ -РАЗВИТИЯ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ НЕФРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ
САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 1 ТИПА.:.
3.1 Клинико - лабораторные особенности течения диабетической нефропатии.
3.2 Роль полиморфизма генов эндотелиальной NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы, в развитии диабетической нефропатии и других сосудистых осложнений сахарного диабета.
3.2.1 Результаты исследования гена метилентетрагидрофолатредуктазы.
3.2.2 Результаты исследования гена эндотелиальной NO-синтазы.
3.3.1 Уровень гомоцистеина у больных сахарным диабетом 1 типа.
3.3.2 Содержание фолиевой кислоты и витамина В12 у больных сахарным диабетом 1 типа, у здоровых лиц, их взаимосвязь с уровнем гомоцистеина.
3.4.1 Изменение сосудисто-тромбоцитарного гемостаза у больных с диабетической нефропатией.
3.4.2 Изменение коагуляциоппого гемостаза у больных с диабетической нефропатией.
Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Рогова, Ирина Петровна, автореферат
Актуальность темы. Сахарный диабет (СД) является одной из наиболее важных проблем клинической медицины, что обусловлено его широким распространением, клиническим полиморфизмом, тяжестью осложнений [Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М., 2005]. Сосудистые осложнения СД вызывают снижение качества и продолжительности жизни больных СД [Ефимов А.С., 1989; Stephenson J.M., Kenny S., Stevens L.K. et al., 1995; Chaine G., Massin P., 1997]. Летальность при СД выше в 2 - 3 раза, чем у больных без СД. СД увеличивает риск развития ишемической болезни сердца и инфаркта миокарда более чем в 2 раза, патологии почек - в 17 раз, гангрены нижних конечностей - в 20 раз, гипертонической болезни более чем в 3 раза [Чазова JI.B. и соавт., 1996].
Диабетическая нефропатия (ДН) является одним из наиболее грозных сосудистых осложнений, основной причиной развития терминальной почечной недостаточности. Смертность от уремии при СД 1 типа достигает 30-50% [Jenning Р.Е., 1998]. В настоящее время больные СД стоят на первом месте среди пациентов, нуждающихся в лечении хроническим гемодиализом [Шестакова М.В., 2000].
Основной причиной развития диабетической нефропатии является гипергликемия, которая активирует действие факторов прогрессировавия патологии почек: внутриклубочковой гипертепзии, системной гипертензии, гиперлипидемии и др. [Дедов И.И., Петеркова В.А., Кураева T.JI. и соавт., 2004]. Эти факторы вызывают повреждение почек на уровне клетки, действуя через "медиаторы" прогрессирования, такие как факторы роста, вазоактивные факторы, цитокины и др. [Наточин Ю.В., 2002]. В литературе обсуждается воздействие окислительного стресса, нарушений гемостаза, иммунных нарушений, тканевой гипоксии на развитие диабетической нефропатии. Важная роль в возникновении и развитии поражения почек при СД придается изменениям структуры и функции тромбоцитов [Бышевский
А.Ш., Вакулин А.Д., Дементьева И.А. и соавт., 1997]. Тромбоциты в большей степени, чем другие компоненты свертывания крови связаны как с ПОЛ, так и с функцией эндотелия [Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Игнатов В.В., 2001].
В последнее время в литературе появились данные о новом метаболическом факторе риска сосудистых осложнений -гипергомоцистеинемии [Morrison H.I., 1996; Nygard О., 1997]. Обсуждается влияние гипергомоцистеинемии на развитие макро - и микрососудистых осложнений СД. Chico А. и соавт. [1998] обнаружили данную взаимосвязь у больных СД 2 типа, которую объясняли влиянием гомоцистеина на структуру сосудистой стенки. Предполагают, что при СД гипергомоцистеинемия может усугублять эпдотелиальную дисфункцию, ускорять развитие атеросклеротических процессов, вызывать оксидативный стресс, снижать тромборезистентность, повышать агрегационную способность тромбоцитов и их адгезивные свойства [Каган-Пономарев М.Я., 2004; Берестов С.А., Костюченко Г.И., 2005].
Возникновение и прогрессирование диабетической нефропатии не всегда можно объяснить традиционными факторами риска, такими как, гипергликемия, артериальная гипертензия или дислипидемия. Известно, что даже при идеальной компенсации диабета у больных формируется комплекс характерных поражений в почках [Trevisan R., et al, 1995]. С другой стороны известны случаи, когда у больных с длительной декомпенсацией СД могут наблюдаться лишь незначительные изменения в почках и, следовательно, можно предположить существование других, не менее значимых факторов развития сосудистых осложнений, в частности генетических факторов.
Генетический" контроль определяет большую или меньшую чувствительность почек к воздействию патологических агентов (гипергликемии, активации ПОЛ, нарушение функции тромбоцитов и др.) [Дедов И.И., Шестакова М.В., 2000; Горашко Н.М., Шестакова М.В., Чистяков Д.А., 2002].
В литературе достаточно публикаций о генетических нарушениях, роли гомоцистеина, изменениях его обмена при ишемической болезни сердца, инсультах, атеросклеротической болезни у больных СД 2 тйпа. Однако данные вопросы не рассматривались при развитии сосудистых осложнений на фоне СД 1 типа, не определялись клинические, биохимические, генетические факторы, приводящие к быстрому развитию уремии. Кроме того недостаточно рассматривались факторы, обладающие протективным действием, снижающие риск развития ДН.
Цель исследования. На основании изучения клинико-лабораторных особенностей течения диабетической нефропатии, изменений гемостаза, полиморфизма генов метилентетрагидрофолатредуктазы, эндотелиальной NO-синтазы и обмена гомоцистеина (в группах больных с быстрым развитием нефропатии и при отсутствии нефропатии через 10 лет от начала заболевания) выявить факторы, способствующие быстрому развитию диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа.
Задачи исследования.
1. Выявить клинико-лабораторные особенности течения диабетической нефропатии при сахарном диабете 1 типа.
2. Изучить частоту встречаемости аллельных вариантов гена фермента, осуществляющего метаболизм гомоцистеина: метилентетрагидрофолат-редуктазы и гена эндотелиальной N0 - синтазы у больных сахарным диабетом 1 типа и их влияние на скорость развития и прогрессирования диабетической нефропатии.
3. Определить уровень гомоцистеина и его взаимосвязь с уровнем витаминов В12 и фолиевой кислоты в сыворотке крови при сахарном диабете 1 типа.
4. Изучить особенности состояния гемостаза у больных сахарным диабетом 1 типа и определить их роль в развитии диабетической нефропатии.
5. Выявить взаимосвязь генетических факторов (ген эндотелиальной NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы), изменений обмена гомоцистеина и состояния гемостаза при различных вариантах развития и прогрессирования диабетической нефропатии.
Научная новизна. Впервые на основании изучения полиморфизма гена эндотелиальной N0 - синтазы (eNOS) выявлена ассоциация данного гена с СД 1 типа и со скоростью формирования ДН. Показано, что преобладание генотипа 4b/4b, отсутствие аллеля 4а связано с быстрым развитием (в первые 5 лет от манифестации СД) и прогрсссированием ДН. У больных СД 1 типа с длительным течением заболевания и отсутствием ДН выявлена ассоциация с аллелем 4а, генотипом 4а/4а гена eNOS. Обнаружена ассоциация гомозиготного генотипа Т677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы (МТГФР) у больных СД 1 типа с медленным прогрессированием ДН, что молено расценить как защитный фактор развития данного осложнения, последнее требует дальнейшего изучения.
Впервые на основании изучения уровня гомоцистеина сыворотки крови выявлено снижение его уровня у больных СД 1 типа, что обусловлено длительной декомпенсацией углеводного обмена. Не обнаружено влияния данного фактора на развитие ДН.
Показано, что выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза и нарушения коагуляционного гемостаза, которые возникают на ранних стадиях течения СД 1 типа, обусловлены тялсестью декомпенсации углеводного обмена. Выявлено, что на скорость развития ДН у больных СД 1 типа оказывает влияние преимущественно нарушение сосудистого гемостаза.
Впервые выявлена взаимосвязь полиморфизма гена eNOS с эндотелиальной дисфункцией и состоянием тромбоцитарпого гемостаза. Теистические факторы диабета через активацию ПОЛ и измеиение функции тромбоцитов ускоряют процессы развития ДН. У больных СД 1 типа с генотипом 4b/4b гена eNOS отмечались более выраженные изменения ФВ, 4-го ПФ, р - ТГ.
Практическая значимость. Впервые на основании изучения особенностей течения ДН у больных СД 1 с ранним развитием данного осложнения в первые 5 лет заболевания и в группе больных с СД 1 типа при отсутствии поражения почек при длительности заболевания более 10 лет выявлены клинические факторы, определяющие развитие ДН при СД 1 типа.
Клинико-лабораторпое исследование особенностей течения ДН у больных СД 1 типа выявило высокую частоту и быстрое развитие нефропатии у лиц с манифестацией СД в пубертатном возрасте. Указанное определяет необходимость многократного проведения (не менее 2-3 раз в год с момента постановки диагноза) мониторирования микроальбуминурии в данной группе больных для своевременного выявления и лечения ДН.
Выявленные выраженные изменения гемостаза (сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного) у больных на ранних стадиях течения СД и их роль в развитии ДН делают необходимым контроль показателей гемостаза уже на ранних стадиях течения заболевания. Обнаруженные изменения гемостаза могут в дальнейшем послужить основой для изучения эффективности терапии дезагрегантами и антикоагулянтами ДН. Результаты исследования системы гемостаза подтвердили важную роль компенсации углеводного обмена в профилактике развития нарушений гемостаза.
Выявленная ассоциация генотипа 4b/4b гена eNOS со скоростью развития ДН определяет возможность использования генетического анализа (полиморфизм гена eNOS) для определения прогноза развития ДН и, следовательно, поможет выделить группу больных, нуждающихся в раннем назначении лечения (ингибиторы АПФ, дезагреганты).
Основные положения, выносимые на защиту.
1. Быстрота развития и прогрессирования диабетической нефропатии (в первые 5 лет от начала сахарного диабета) связана с манифестацией сахарного диабета 1 типа в пубертатном возрасте, ассоциирована с полиморфизмом генотипа 4b/4b гена эндотелиальной NO-синтазы и отсутствием аллеля 4а.
2. Сахарный диабет 1 типа характеризуется низким уровнем гомоцистеина, что обусловлено нарушением его синтеза, вследствие длительной декомпенсации углеводного обмена. На относительное повышение гомоцистеина в сыворотке крови оказывали влияние пол, возраст, недостаток витамина В12, фолиевой кислоты, полиморфизм гена метилентетрагидрофолатредуктазы (Т677Т). Быстрота прогрессировать диабетической нефропатии не зависела от уровня гомоцистеина.
3. При быстром развитии диабетической нефропатии и у больных без нефропатии при длительном течении сахарного диабета 1 типа (более 10 лет) обнаружены выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного, коагуляционного гемостаза, обусловленные гипергликемией. Быстрота развития и прогрессирования диабетической нефропатии взаимосвязана с тяжестью эндотелиальной дисфункции и полиморфизмом гена эндотелиальной N0 - синтазы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние клинико-биохимических, генетических, гемостатических факторов на развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1-го типа"
ВЫВОДЫ
1. Развитие диабетической нефропатии в первые годы заболевания и быстрое ее прогрессирование обусловлено манифестацией сахарного диабета в пубертатном периоде. Не выявлено взаимосвязи скорости развития диабетической нефропатии с полом, отягощенным I семейным анамнезом по сахарному диабету, наличием инфекционного процесса в почках, диабетическими комами, курением.
2. Преобладание генотипа 4b/4b эндотелиальной NO-синтазы (у 74,5%) и отсутствие аллеля 4а у больных сахарным диабетом 1 типа способствовало раннему возникновению диабетической нефропатии и влияло на скорость ее развития. Выявлена ассоциация аллеля 4b (OR=l,6) и генотипа 4b/4b с сахарным диабетом 1 типа (OR=2,l) и взаимосвязь аллеля 4Ь (OR=4,5) и генотипа 4b/4b (OR= 5,0) с быстротой развития и прогрессирования диабетической нефропатии.
3. При сахарном диабете 1 типа выявлен низкий уровень гомоцистеина, обусловленный длительной декомпенсацией сахарного диабета, что подтверждается отрицательной корреляцией уровня гомоцистеина и гликированного гемоглобина (г = - 0,29, р<0,05). На относительное повышение уровня гомоцистеина оказывали влияние возраст манифестации сахарного диабета 1 типа (г =0,29, р<0,05), мужской пол (г = -0,28, р<0,05), гомозиготная мутация гена метилентетрагидрофолатредуктазы (Т677Т) (г = 0,28, р<0,05), низкий уровень фолиевой кислоты (г = - 0,32, р<0,05). Быстрота развития диабетической нефропатии не зависела от уровня гомоцистеина.
4. При диабетической нефропатии наблюдалось выраженное изменение тромбоцитарного гемостаза: отмечалось повышение 4-го пластинчатого фактора - 8,1±2,3 ЕД/мл (Рк<0,001), p-тромбоглобулина - 57,7+20 нг/мл (Рк<0,001). Выявлена взаимосвязь сосудисто-тромбоцитарного гемостаза с генотипом 4b/4b эндотелиальной NO-синтазы.
5. При диабетической нефропатии отмечалось увеличение фактора Виллебранда - 124,4+22,1% (Рк<0,001), при этом наиболее выраженные нарушения фактора Виллебранда (>lsd) были у больных с ранним развитием диабетической нефропатии, что подтверждало развитие тяжелой эндотелиальной дисфункции уже при длительности заболевания до 5 лет. Выявлена взаимосвязь повышения уровня фактора Виллебранда с генотипом 4b/4b эндотелиальной NO-синтазы.
6. При диабетической нефропатии отмечается нарушение коагуляционного гемостаза: уровень Д-димера и показатель ортофенантролинового теста в 1,7 и 2,9 раза, соответственно, превышал данные значения в контроле (Рк<0,001), отмечалось снижение скорости фибринолиза (Рк<0,001). Не выявлено взаимосвязи данных показателей с генами эндотелиальной NO-синтазы, метилентетрагидрофолатредуктазы.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Учитывая быстрое прогрессирование и раннее развитие диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 1 типа при манифестации заболевания в пубертатном периоде, необходимо постоянное (не менее 2-3 раза в год) мониторирование микроальбуминурии у данной категории больных для своевременного выявления и лечения диабетической нефропатии.
2. Учитывая ассоциацию полиморфизма гена эндотелиальной N0-синтазы с быстротой прогрессирования диабетической нефропатии, рекомендовано у больных сахарным диабетом 1 типа с ранним развитием диабетической нефропатии определять полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтазы для оценки прогноза течения заболевания и при наличии генотипа 4b/4b, назначать препараты, способствующие снижению эндотелиальной дисфункции.
3. Учитывая выраженные изменения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза уже на ранних стадиях течения сахарного диабета 1 типа необходимо проводить постоянный контроль показателей системы гемостаза.
152
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Рогова, Ирина Петровна
1. Александрова Е.А. Состояние мембран тромбоцитов у больных сахарным диабетом 1 типа в зависимости от стадии нефропатии. // Автореф. дис. . к.м.н. - Тюмень, 2002. - 18с.
2. Арефьева Е.Г., Борисов В.И., Шабалдин А.В., Глушков А.Н., субботин А.В., Короткевич Н.А., Воронина Е.Н., Филипенко M.J1. К вопросу о клинической генетике рассеянного склероза в Кемеровской области. // Поггуляционная генетика. 2003.
3. Балаболкин М.И. Сахарный диабет: возможно ли обуздать его распространение и частоту поздних сосудистых осложнений? // Тер. архив. 1993. №10. С. 4-9.
4. Балаболкин М.И. Состояние и перспективы борьбы с сахарным диабетом. //Проблемы эндокринологии. 1997. Т.43, №6. С. 3-9.
5. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М. Роль окислительного стресса в патогенезе сосудистых осложнений диабета (лекция). // Проблемы эндокринологии. 2000. Т. 46, №6. С. 29 34.
6. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Патогенез и механизмы развития ангиопатий при сахарном диабете. // Кардиология. 2000. №10. С. 74-87.
7. Балаболкин М.И., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Лечение сахарного диабета и его осложнений: Учеб. пособие. М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005,- 512с.
8. Балаболкин М.И., Креминская В.М., Клебанова Е.М. Роль дисфункции эндотелия и окислительного стресса в механизме развития ангиопатий при сахарном диабете 2-го типа. //Кардиология 2004. №7. С. 90-98.
9. Баранов B.C., Асеев М.В., Баранова Е.В. Гены «предрасположенности и генетический паспорт. // Природа. 1999. №3.
10. Ю.Баранова Е.И., Большакова О.О. Клиническое значение гомоцистеинемии (обзор литературы). // Артериальная гипертензия. 2004. Т.10. №1.
11. П.Баркаган З.С. Геморрагические заболевания и синдромы. М.: Медицина, 1988. -526с.
12. Баркаган З.С. Введение в клиническую гемостазиологию. М.: Ньюдиамед-АО, 1998. - 56с.
13. Баркаган З.С., Костюченко Г.И., Котовщикова Е.Ф. Гипергомоцистеинемия как самостоятельный фактор риска поражения и тромбирования кровеносных сосудов. // Патология кровообращения и кардиохирургия. 2002. №1. С. 65-71.
14. Бондарева В.П. Влияние нарушений углеводного обмена на качественные и количественные эритроцитарпые показатели и гемограмму при сахарном диабете 2 типа, осложненном ангиопатиями. // Автореф. дис. . к.м.н. Саратов, 2004. -26с.
15. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Гипергомоцистеинемия: фактор риска сосудистых осложнений сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. 2004. № 2. С. 24-29.
16. Бондарь И.А., Климонтов В.В. Диабетическая нефропатия: стандарты диагностики и лечения. // Информационное письмо. Новосибирск. 2004. 11с.
17. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Пауль Г.А., Пупышев А.Б., Амбросова С.М. Обмен гликозаминогликанов и активность лизосомальных ферментов у больных с диабетической нефропатией. // Сахарный диабет. 2002. №1. С.46-49.
18. Бондарь И.А., Климонтов В.В., Поршепников И.А. Оксид азота и диабетические ангиопатии. // Сахарный диабет. 1999. №4. С. 11-14.1.!
19. Васькина Е.А., Демин А. А. Эндотелиальная дисфункция и окислительный стресс при артериальной гипертензии. Новосибирск: Сибмедиздат, 2003. - 92с.
20. Вербовая Н.И. Лебедева Е.А. Роль гликозилированных продуктов метаболизма в формировании сосудистых осложнений сахарного диабета. //Проблемы эндокринологии. 1997. №1. С. 43-46.
21. Виншу Н.В. Особенности функции почек и их гормональной регуляции при сахарном диабете 1 типа на фоне водной и водно-солевых нагрузочных проб. // Автореф. дис. . к.м.н. Новосибирск, 2005. -22с.
22. Воробьев П.А. Актуальный гемостаз. М.: Ньюдиамед, 2004. - 140с.
23. Воронцов А.В., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: патогенез и лечение. // Проблемы эндокринологии. 1996. №4. С. 37-42.
24. Воронько О.Е., Чистяков Д.А., Кобалава Ж.Д., Терещенко С.Н., Моисеев С.В., Носиков В.В. Полиморфный минисателлит ecNOS4a/4b в гене эндотелиальной NO синтазы и сердечно-сосудистые заболевания. //Молекулярная биология. 2000. Т.34, №5. С. 875-877.
25. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореологические нарушения при сахарном диабете. // Терапевтический архив. 1982. №10. С. 128-132.
26. Галенок В.А., Гостинская Е.В., Диккер В.Е. Гемореология при нарушениях углеводного обмена.- Новосибирск: Наука, 1987. 264с.
27. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г.Г., Клебанова Е.М., Креминская В.М. Сахарный диабет: ангиопатии и окислительный стресс.-М., 2003. -86с.
28. Дедов И.И., Балаболкин М.И., Мамаева Г .Г., Клебанова Е.М., Креминекая В.М. Перекисное окисление липидов и его значение в патогенезе сахарного диабета и его осложнений. Пособие для врачей. -М.: Медицина для Вас, 2004. 88с.
29. Дедов И.И., Смирнова О.М., Никонова Т.В. Оксидантпый стресс при сахарном диабете. Роль в патогенезе осложнений и пути коррекции. Пособие для врачей. М.: Медицина для Вас, 2004. - 31с.
30. Дедов И.И., Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия. М.: Универсум Паблишинг, 2000. - 239с.
31. Дедов И.И., Шестакова М.В., Максимова М.А. Алгоритмы диагностики и лечения сахарного диабета и его осложнений. Пособие для врачей. -М.: Медицина для Вас, 2004. 96с.
32. Дедов И.И., Шестакова М.В., Мозговая М.Е. Генетические аспекты развития пефропатии (обзор литературы). // Терапевтический архив. 1996. Т. 68. №6. С 9-13.
33. Демина Н.А. Окислительный метаболизм лейкоцитов и гемостаз в динамике лечения токсической острой почечной недостаточности. // Автореф. дис. . к.м.н. Новосибирск, 2005. - 22с.
34. Диккер В.Е. Транспорт кислорода, гемореологические изменения и гипоксия тканей при нарушениях углеводного обмена в клинике внутренних болезней. // Автореф. дис. . Д-ра м.п. Новосибирск, 1989. - 34с.
35. Добронравов В.А., Голубев Р.В. Гипергомоцистеинемия фактор риска сердечно-сосудистых поражений у диализных больных и в общей популяции. // Нефрология. 2004. Т. 8, № 2. С. 44-49.
36. Долгов В.В., Бойко-Ясенецкая Т.А., Репик B.C. Моделирование и количественная оценка действия риск-факторов атеросклероза на перфузирующих артериях кролика. // Атеросклероз человека. Под ред. Е.й. Чазова, В.И. Смирнова. С.62-70.
37. Ефимов А.С. Диабетические ангиопатии. М., 1989. - 288с.
38. Ефимов B.C., Цакалов А.К. Гомоцистсинемия в патогенезе тромбоваскулярной болезни и атеросклероза. // Лабораторная медицина. 2005. №2.
39. Иванова О.В., Соболева Г.Н., Карпов Ю.А. Эндотелиальная дисфункция важный этап развития атеросклеротического поражения сосудов (обзор литературы - 1). // Тер. архив. 1997. №6. С. 75-78.
40. Каган-Пономарев М.Я. Клиническое значение некоторых факторов транскрипции генов при болезнях сердца. // Кардиология. 2004. №1. С. 66-70.
41. Камаева О.И., Сура В.В. Об участии иммунных механизмов в патогенезе диабетической нефропатии. // Проблемы эндокринологии. 1996. №5. С. 42-47.
42. Карпов Р.С., Дудко В.А. Атеросклероз: некоторые современные вопросы патогенеза, диагностики, лечения и профилактики. // Клиническая медицина. 1999. №12. С. 9-13.
43. Ким Саттон-Тиррелл, Эндрю Бостом, Джейкоб Селхаб, Чарнита Цайглер-Джонсон. Независимая связь высокого уровня гомоцистеина с изолированной систолической гипертензией у лиц пожилого возраста. //Международный медицинский журнал. 1999. №3. С. 210-216.
44. Киреев Р.А., Курмачева Н.А., Игнатов В.В. Перекисное окисление липидов, антиоксидаптная защита и содержание 2,3 дифосфоглицерата у детей, больных сахарным диабетом 1 типа. // Сахарный диабет. 2001. №1. С. 6-9.
45. Ключерева Н.Н., Колесниченко Л.Р., Хамаева Ц.Б. Коагуляционный гемостаз при сахарном диабете первого типа. // Забайкальский медицинский вестник. 2004. № 4. С. 44-47.
46. Ковалев И.А., Марцинкевич Г.И., Суслова Т.Е., Соколов А.А. Дисфункция эндотелия с отягощенной по атеросклерозу наследственностью. // Кардиология. 2004. №1. С. 39-41.
47. Кондратьева Е.И., Косянкова Т.В. Гены сиптаз оксида азота (NOS) в патогенезе сахарного диабета. // Проблемы эндокринологии. 2002. Т. 48, №2. С. 33-37.
48. Косянкова Т.В., Пузырев К.В., Ковалев И.А., Цимбалюк И.В. Синтазы оксида азота: полиморфизм генов и сердечно-сосудистая патология. // Медицинская генетика. 2003. Т. 2, №2. С. 73-77.
49. Котельников М.В. Гипергомоцистеинемия: мост от теории к практике в лечении тромбофилий. // Кардиология. 2004. №10. С. 102-106.
50. Кошель JI.B. Предикторы развития и прогрессирования диабетической нефропатии у больных с длительным течением сахарного диабета по данным ретроспективного анализа. // Автореф. дис. . к.м.н. Москва, 2005. 21с.
51. Кошель JI.B., Шестакова М.В., Тарасов Е.В., Шишкина Н.С., Сунцов Ю.И., Валеева Ф.В., Выгодин В.А. Распространенность диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом в республике Татарстан. // Сахарный диабет. 2004. № 2. С 24-28.
52. Кудряшова О.Ю., Затейщиков Д.А., Сидоренко Б.А. Эндотелиальный гемостаз: система тромбомодулина и ее роль в развитии атеросклероза и его осложнений. //Кардиология. 2000. №8. С. 65-74.
53. Кузник Б.И. Физиология и патология системы крови. Чита: Степанов М.А., 2002. - 320с.
54. Макаров В.А. Патология гемостаза. // Патологическая физиология. 1998. №4. С. 40-48.
55. Малежик Л.П. Клеточные механизмы регуляции системы гемостаза. // Автореф. дис. . к.м.н. Ленинград. 1985. - 35с.
56. Мамаева Г.Г. Диабетическая нефропатия. // Состояние внутренних органов при сахарном диабете. Ташкент, 1985. С. 158-185.
57. Мамаева Г.Г., Френкель В.Х., Семенова М.М. и др. Поражение почек у больных сахарным диабетом. // Всесоюзный съезд эндокринологов, 2-й: Тезисы докладов. Л., 1980. - С. 155.
58. Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека. М.: Мир; 1993 1: 303-305.
59. Минушкина Л.О. Гены эндотелиальных факторов и артериальная гипертензия. Электронный ресурс. Русский медицинский сервер. Новости кардиологии. 2005.
60. Минушкина JI.О., Затейщиков Д.А., Затейщикова А.А., Зотова И.В., Кудряшова О.Ю., Носиков В.В., Сидоренко Б.А. Полиморфизм гена эндотелиальной NO-синтетазы и гипертрофия миокарда у больных артериальной гипертонией. // Кардиология. 2000. №3.
61. Михайлова Е.В., Перелыгина А.А., Анциферова М.Б., Гордеева Н.П. Состояние гемокоагуляции у больных сахарным диабетом. // Советская медицина. 1982. №8. С. 9-12.
62. Мовчан Е.А. Прогрессирование гломерулонефритов (клинико -гемостазиологическое исследование и подходы к лечению). // Автореф. дис. . д-рам.н. Новосибирск, 2003.
63. Мотина О.В., Рагино Ю.И., Симонова Г.И., Никитин Ю.П. Распространенность гипергомоцистеинемии у мужчин г. Новосибирска в зимне-весенний и осенний сезоны. //Тез. в сборнике 1 Съезда терапевтов Сибири и Дальнего Востока. Новосибирск.-2005.-С.469-470.
64. Мутовин Г.Р. Основы клинической генетики. М.: Высшая школа, 2001.-234с.
65. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия как фактор риска развития заболеваний сердечно-сосудистой системы. // Клиническая медицина. 2001. №6. С. 7-13.
66. Мухин Н.А., Моисеев С.В., Фомин В.В. Гипергомоцистеинемия -кардиоваскулярные проблемы нефрологических больных. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2002. №1. Т.З. С. 85-94.
67. Нагибович О. А. Почки при сахарном диабете 2 типа. СПб.: МедМассМедиа. 2001.-92с.
68. Наточин Ю.В. Диабет: функциональное состояние почки. // Сахарный диабет. 2002. №1. С. 22-27.
69. Нелаева Ю.В. Гемостатические изменения у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической нефропатией. Возможности коррекции альфа-липоевой кислотой. // Автореф. дис. . д-ра м.н. -Тюмень, 2003. 24с.
70. Нелаева А.А., Трошина И.А., Медведева И.В., Журавлева Т.Д. О состоянии мемран тромбоцитов у больных инсулинзависимым сахарным диабетом при диабетическом кетоацидозе. // Проблемы эндокринологии. 1998. №4. С. 18-20.
71. Никитин Ю.П., Мотина О.В., Симонова Г.И., Рагино Ю.И. Гипергомоцистсинемия и атеросклероз. // Монография «Вопросы атерогенеза»- Новосибирск.-2005. -С.250-289.
72. Папаян Л.П. Патологические изменения молекулы фактора VIII и их клиническое значение. // Современные проблемы клинической коагулогии: Сб. науч. тр.-Л.: НИЖТЖ, 1985. С.21-277.
73. Папаян Л.П. Новые данные о метаболизме, физиологической функции фактора Виллебранда и его роли в патологии гемостаза. // Биохимия животных и человека. 1991. вып. 15. С. 39-47.
74. Парамонов А.Д., Моисеев С.В., Фомин В.В., Копелева М.В., Станкевич Л.И., Мартынов А.И., Мухин Н.А. Гипергомоцистсинемия и белки острой фазы при различных формах ишемической болезни сердца. // Терапевтический архив. 2004. №6. С. 67.
75. Пикалов И.В. Механизмы, диагностика и пути коррекции важнейших нарушений гемостаза у недоношенных новорожденных. // Автореф. дис. . д-ра м.н. Барнаул. 1998. -34с.
76. Покровская Е.В. Новые антитромботические препараты (по материалам XIX конгресса Международного общества по тромбозам и гемостазу). //Кардиология. 2004. №3. С. 70-75, 110.
77. Полищук Е.Б. Нарушение тромбоцитарного и коагуляционного гемостаза, антиоксидантной защиты у больных сахарным диабетом 1 типа с диабетической полинейропатией нижних конечностей. // Автореф. дис. . к.м.н. Самара. 2004. - 23с.
78. Полонский В.М. Ишемический инсульт: факторы риска и новые подходы к профилактике. // Фармакологические свойства лекарств. 2005. №6 (58).
79. Разумов В.Б., Гуткин А.Б., Омельяновский В.В. Механизмы активации тромбоцитов и возможности их фармакологической регуляции. // Кардиология. 1988. №5. С. 118-122.
80. Редгер. МТГФР дефицит. // Земский врач. Киев, 2002.
81. Рудницкая Т.А., Баркаган З.С., Колпаков М.А., Зуева Т.В., Егорова С.Г. Частота и коррекция гипергомоцистеинемии у больных сахарным диабетом 2-го типа в условиях Сибири. // Сибирский консилиум. 2003. № 2-3. С. 28-31.
82. Северина А.С., Шестакова М.В. Нарушение системы гемостаза у больных сахарным диабетом. // Сахарный диабет. 2004. №1. С. 62-67.
83. Сидоренко Г.И., Моисеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Гомоцистеин важный фактор риска сердечно - сосудистых заболеваний. //Кардиология. 2001. №1. С. 6-11.
84. Сидоренко Г.И., Моисеенок А.Г., Колядко М.Г., Золотухина С.Ф. Роль гомоцистеина в тромбо- и атерогенезе. Возможности иперспективы витаминной коррекции. // Кардиология. 2001. №3. С. 5661.
85. Скурихина Е.А. особенности гемостаза и фибринолиза у детей и подростков при сахарном диабете 1 типа. // Актуальные проблемы современной. эндокринологии: Материалы науч.-практ. межрегион, конф,- Новосибирск: Изд-во НГТУ. 2005. С. 122.
86. Смольникова М.В., Коненков В.И. Клиническая иммуногенетика заболеваний человека. // Медицинская иммунология. 2001. Т.З. № 3. С. 379-389.
87. Спесивцева В.Г., Мамаева Г .Г., Базарова А.В. Патогенез диабетической нефропатии. // Клиническая медицина. 1990. Т. 68. №6. С. 19-24.
88. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П. О роли полиморфных вариантов гена 5,10-метилентетрагидрофолатредуктазы (MTHFR) в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний. // Клиническая медицина. 2001. №2. С. 11-16.
89. Спиридонова М.Г., Степанов В.А., Пузырев В.П., Карпов Р.С. Анализ взаимосвязи полиморфизма С677Т гена метилентетрагидрофолатредуктазы с клиническими проявлениями коронарного атеросклероза. //Генетика. 2000. Т.36. №9. С. 1269-1273.
90. Стокле Ж.-К., Мюлле Б. Гиперпродукция оксида азота в патофизиологии кровеносных сосудов. Обзор. //Биохимия. 1998. Т. 63, №7. С. 976-983.
91. Титов В.Н. Клиническая химия атеросклероза. // Клиническая лабораторная диагностика. 1998. №4 (98). С. 3-13.
92. Федоткина Ю.А., Добровольский А.Б., Кропачева Е.С., Титаева Е.В., Панченко Е.П. Диагностическое и прогностическое значение Д-димсра в клинике внутренних болезней. // Терапевтический архив. 2003. №12. С. 66-69.
93. Фомин В. Гомоцистеин новый риска заболеваний сердечнососудистой системы // Врач. 2001. №7. С. 35-36.
94. Цимбалова Т.Е., Баринов В .Г., Кудряшова О.В., Затейщиков Д.А. Система гемостаза и артериальная гипертония. Электронный ресурс. Русский медицинский сервер. Новости кардиологии. 2004.
95. Чазова J1.B., Калинина A.M., Маркова Е.В., Павлова Л.И. Сахарный диабет: распространенность, связь с факторами риска ИБС, прогностическое значение (эпидемиологическое исследование). // Тер. архив. 1996. №1. С. 15-18.
96. Чистяков Д.А., Воронько О.Е., Савостьянов Г.В. Полиморфные маркеры генов эндотелиальной NO-синтазы и сосудистого рецептора ангиотензина II и предрасположенность к ишемической болезни сердца. //Генетика. 2000. Т. 36, №12. С. 1707-1711.
97. Шахмалова М.Ш., Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Особенности клинической картины и лечения диабетической нефропатии у больных сахарным диабетом 2 типа. // Сахарный диабет. 1999. №4. С. 41-44.
98. Шахмалова М.Ш., Шестакова М.В., Чугунова Л.А., Дедов И.И. Вазоактивные факторы эндотелия сосудов у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с поражением почек. // Терапевтический архив. 1996. №6. С. 43-46.
99. Шевченко О.П., Олиференко Г.А. Гипергомоцистеинемия и ее клиническое значение. // Лаборатория. 2002. №1. С. 3-7.
100. Шевченко О.П., Олиференко Г.А., Червякова И.В. Гомоцистеин. М. 2002г.- 45с.
101. Шестакова М.В. Диабетическая нефропатия: алгоритмы диагностики, скрининга и лечения. М., 2000. - 18с.
102. Шестакова М.В., Дедов И.И., Мухин Н.А„ Шереметьева О.В. // Метаболические и гемодинамические аспекты диабетической нефропатии. // Проблемы эндокринологии. 1993. Т.39. №3. С. 55-57.
103. Шестакова М.В., Северина И.С., Дедов И.И. и др. Эндотелиальный фактор релаксации в развитии диабетической нефропатии. // Вести. Российской Академии мед. наук. 1995. №5. С. 3034.
104. Шмелева В.М., Дмитриева А.Р., Папаян Л.П. Повышение уровня гомоцистеина фактор привычного невынашивания беременности. // Забайкальский медицинский вестник. 2004. № 4. С. 111-114.
105. Шмелева В.М., Капустин С.И., Блинов М.Н., Папаян Л.П. гипергомоцистеинемия значимый фактор риска развития артериальных и венозных тромбозов. // Медицинский академический журнал. 2003. Т.З. С. 28 - 34.
106. Явелов И.С. Гомоцистсип и атеротромбоз. // Русский медицинский журнал. 1999. Т.7, №3.
107. Ярек-Мартынова И.Р., Шестакова М.В. Сахарный диабет и эндотелиальная дисфункция. // Сахарный диабет. 2004. № 2. С. 48-51.
108. Ager A., Gordon J.L. Differential effects of hydrogen peroxide on indices of endothelial cell function. // J. Exp. Med. 1984. V. 159: 592-603.
109. Ahmed S.B., Hovind P., Parving H.H. et al. Oral contraceptives, angiolensin-dependent renal vasoconstriction, and risk of diabetic nephropathy. //Diabetes Care. 2005. 28:1988-1994.
110. Akcrblom H.K. The epidemiology of vascular complications in Juvenile Diabetes prognosis of diabetes in children and update oil early andlate complications. // Pediatric and adolescent endocrinology. 1989. V.18. P. 1-7.
111. Alam K., Ali A., Ali R. The effect of hydroxyl radical on the antigenecity of native DNA. // FEBS Lett. 1993. v.319: 66-70.
112. Andersen A.R., Christiansen J.S., Andersen J.K., Kreiner S., Deckert T. Diabetic nephropathy in Type 1 (insulin-dependent) diabetes: an epidemiological study. //Diabetologia. 1983. 25: 496-501.
113. Andersen N.H., Poulsen P.L., Knudsen S.T. et al. Long-term dual blockade with candesartan and lisinopril in hipertensive patients with diabetes: the CALM II study. // Diabetes Care. 2005. 28:273-277.
114. Anwar A., Dehn D., Siegel D. et al. Interaction of human NAD(P)H: quinone oxidoreductase 1 (NQOI) with the tumor suppressor protein p53 in cells and cell-free systems. // J. Biol. Chem. 2003. V. 278: 10368-10373.
115. Arjomand H., Roukoz В., Surabhi S.K., Cohen M. Platelets and Antiplatelet Therapy in Patients with Diabetes Mellitus. // J Invasive Cardiol. 2003. 15(5): 264-269.
116. Astrup A.S., Tarnow L., Rossing P., Pietraszek L., Riis H.P., Parving Н.Ы. Improved prognosis in type 1 diabetic patients with nephropathy: a prospective follow-up study. // Kidney Int. 2005. 68:1250-1257.
117. Ayad A. Jaffa, Ramon Durazo-Arvizu, Deyi Zheng, Deniel T. Lackland, Sujata Srikanth, W. Timothy Garvey, Alvin H. Schmaier. A Risk Marker for Hypertension and Nephropathy in Type 1 Diabetes. // Diabetes. 2003;52:1215-1221.
118. Ballard D.J., Humphrey L.L., Melton L.J. et al. Epidemiology of persistent proteinuria in Type II diabetes mellitus. Population-based study in Rochester, Minnesota. // Diabetes. 1988. 37: 405-412.
119. Barak A.J., Tuma D.J. Betaine, metabolic by-product or vital methylating agent?//Life Sci 1983; 32: 771-774.
120. Beckman J.A., Creager M.A., Libby P. Diabetes and atherosclerosis: epidemiology, pathophysiology, and management. // JAMA. 2002; 287: 2570-2581.
121. Bergrstrom J., Furst P. Uracmic toxins. In: Drukker W., Parsons F.M., Mahe J.F.(eds.). Replacement of renal function by dialysis. 2nd ed. Boston: Martinus Niihoff publishers 1984; 354-391.
122. Biswas S.K., Lopes de Faria J.P. Hypertension exaggerates renal oxidative stress but not inflammation in the early stage of experimental diabetes mellitus. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 377.
123. Blancher C., Wallace K.J., Wilder S.P., Argoud K., Woon P.Y., Gauguier D. Functional annotation of diabetic nephropathy genetic loci using kidney transcriptomic in diabetic rat models. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 368.
124. Blech I., Wainstein J., Cohen J., Harman-Boehm I., Minuchin O., Yerushalmi Y., Buchs A., Tsur A., Norymberg C., Glaser В., Kark J., Raz I., Friedman G. Genetic predisposition to complications of diabetes. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 370.
125. Bonnardeaux A., Nadaud S., Charru A. et al. Lack of evidence for linkage of the endothelial cell nitric oxide synthase gene to essential hypertension. // Circulation. 1995. №91. P. 96-102.
126. Borch-Johnsen 1С, N0rgaard K., Hommel E. et al. Is diabetic nephropathy an inherited complication? // Kidney Int. 1992. 41:719-722.
127. Boushey C.J., Beresford S.A.A., Omenn G.S., Motulsky A.G. A guantitative assessment of plasma homocysteine as a risk factor for vascular disease. //JAMA 1995; 274 (13): 1049-1057.
128. Brattstrom L., Wilckcn D., Whrvik J., Brudin L. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation leads tohyperhomocysteinemia but not to vascular disease the result of a metaanalysis. //Circulation 1998; 98: 2520-2526.
129. Brenner B.M., Chertow G.M. Congenital oligonephropathy and the etiology of adult hypertension and progressive renal injury. // Am. J. Kidney Diseases. 1994. 23:171-175.
130. Brent A. Betaine. // The American Journal of Gastorenterology. 2001. V.96, N9. P. 2534-2536.
131. Brophy J. the epidemiology of acute myocardial infarction and ischemic heart disease in Canada: data from 1976 to 1991. // Can J Cardiol 1997; 13: 74-478.
132. Brownlee M. Biochemistry and molecular cell biology of diabetic complications. //Nature. 2001. 414: 813-820.
133. Brulhart M.-C., Dussoix Ph., Puiz J. et al. The (Ala Val) mutation of methylenetetrahydrofolate reductase as a genetic risk factor for vascular disease in non-insulin-dependent diabetic patients. // Am. J. Hum. Genet. 1997; 60: 228-229.
134. Castelli W.P. Epidemiology of coronary heart disease: the Framihgham study. //Am.J.Med. 1984. V 76: 102-110.
135. Chaine G., Massin P. Diabetic retinopathy. // Medicographia. 1997. 19 (2): 113-119.
136. Channon K., Qian H., George S. Nitric Oxide Synthase in Atherosclerosis and Vascular Injury. Insights from Experimental Gene Therapy. // Arteroscler Thromb Vase Biol. 2000. V.20. P.l873-1881.
137. Charbit M., Blazy I., Gogusev J. Nitric oxide and the renin angiotensin system: contributions to blood pressure in the young rat. //
138. Pediatr. Nephrol. 1997. №11. P.617-622.
139. Chase H.P., Garg S.K., Marshall G. et al. Cigarette smoking increases the risk of albuminuria among subjects with type 1 diabetes. // JAMA. 1991. 265:614-617.
140. Chaturvedi N., Bandinelli S., Maiigili R. et al. Microalbuminuria in type 1 diabetes: rates, risk factors and glycemic threshold. // Kidney Int. 2001. 60:219-227.
141. Chauveau P., Chadefaux В., Coude m. et al. Hyperhomocysteinemia, a risk factor for atherosclerosis in chronic uremic patients. // Kidney Int. 1993; 43 Suppl 41.: 72-77.
142. Chico A., Perez A., Cordoba A., et al. Plasma Homocysteine is related to albumin excretion rate in patients with diabetes mellitus: a new link between diabctic nephropathy and cardiovascular disease? // Diabetologia. 1998. 41: 684-693.
143. Cooke J.P., Dzau V.J. Nitric oxide synthase: role in the genesis of vascular disease. //Annu Rev Med. 1997. V.48. P.489-509.
144. Coonrod B.A., Ellis D., Becker D.J. et al. Predictors of microalbuminuria in individuals with IDDM. Pittsburgh Epidemiology of Diabetes Complications Study. //Diabetes Care. 1993. 16:1376-1383.
145. Cowie C.C., Port F.K., Wolfe R.A., Savage P.J., Moll P.P., Hawthorne V.M. Disparities in incidence of diabetic end-stage renal disease according to race and type of diabetes. // N. Engl. J. Med. 1989. 321:10741079.
146. Czech A., Glowania A., Taton J., Glowania I. The application ofintravenous methacholine test in diagnosis of early functional endotheliopathy in diabetes type 1 of short and long duration. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 424.
147. D'Angelo A., Selhub J. Homocysteine and thrombotic disease. // Blood. 1997; 90: 1-11.
148. Dancman D., Crompton C.H., Balfe J.A. et al. plasma proreninas an early marker of nephropathy in diabetic (IDDM) adolescents. // Kidney Int. 1994. 46:1154-1159.
149. Deinum J., R0nn В., Mathiesen E.R., Derkx F.H.M., Hop W.C.J., Schalekamp M.A.D.H. Increase in serum prorenin precedes onset of microalbuminuria in patiens with insulin-dependent diabetes mellitus. // Diabetologia. 1999. 42:1006-1010.
150. Diamond J. Focal and segmental glomerulosclerosis: analogies to atherosclerosis. //Kidney Int. 1988. V.33: 917-924.
151. Ducloux D., Ruedin C., Gibey R. et al. Prevalence, determinants, and clinical significance of hyperhomocysteinemia in renal-transplant recipients. //Nephrol Dial Transplant 1998; 13 (11): 2890-2893.
152. Duvnjak L., Bulum J., Gracin S., Car N., Metelko Z. C-reactive protein is associated with high-normal urinary albumin excretion in normotensive and normoalbuminuric type 1 diabetic patients. // Diabetologia. 2005. V 48. S4. A 375.
153. Engbersen A., Franken D., Boers G. et al. Thermolabile 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase as a cause of mild hyperhomocysteinemia. // Am. J. Hum. Genet. 1995;56: 142-150.
154. Farkas К., Jermendy G., Sasvari M., Csregh E., Herald M., Somogyi A. Evaluation of endothelial function and oxidative stress in impaired glucose regulation. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 424.
155. Fayad Z.A., Fuster. Clinical Imaging of the High-Risk or Vulnerable Atherosclerotic Plague. (Circulation Reserch. 2001;89:305). Электронный ресурс. http://circres.ahajournals.Org/cgi/content/full/88/4/305
156. Fermo I. et al. Prevalence of moderate hyperhomocysteinemia in patients with onsetvenous and arterial occlusive disease. // Ann.Intern.Med. 1995. V.123. №10. P. 747-753.
157. Franchis R., Mangini F., D'Angelo A. et al. Elevated total plasma homocysteine and 677C—>T mutation of the 5, 10-methylenetetrahydrofolate reductase gene in thrombotic vascular disease. // Am. J. Hum. Genet. 1996; 59: 262-264.
158. Fricke W. A., Brinkhous K.M., Garris I.B., Roberts H.R. Comparison of inhibitory and binding characteristics of an antibody causing acguired von Willebrand syndrome//Blood. 1985; 66(3): 562-569.
159. Frosst P., Blom H., Milos R. et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. //Nature Genet. 1995; 10: 111-13.
160. Gelic D.A., Biliar T. Molecular biology of nitric oxide syntases. // Cancer and Metastasis Rewiews. 1998. №17. P.7-23.
161. Gellekink H., Kluijtmans L.A.J., Blom H.J. et al. Contribution of genetic factors to mild hyperhomocysteinemia. NLA Exhibition Area 09:30 14 July, 2003.
162. Gill J.C., Brooks I.E., Bauer P.I. et al. The effect of ABO group on the diagnosis of von Willebrand disease. //Blood. 1987; 69 (6): 1691-1695.
163. Gilbert R.E., Tsalamandris C., Bach L.A. et al. Long-term glicemic control and the rate of early diabetic kidney disease. // Kidney Int. 1993. V. 44, №4. P. 855-859.
164. Gould M.M., Mohamed-Ali V., Goubet S.A., Yudkin J.S., Haines A.P. Microalbuminuria: associations with height and sex in non-diabetic subjects. //Br. Med. J. 1993. 306:240-242.
165. Grubben M, Boers G, Blom H et al. Unfiltered coffee increases plasma homocysteine concentration in healthy volunteers: a randomized trial. // Am J Clin Nutr 1997; 71 (2): 480-4.
166. Hagen W., Fodinger M., Heins G. et al. Effect of MTHFR genotypes and hyperhomocysteinemia on patient and graft survival in kidney transplant recipients. //Kidney Int.2001; 59 Suppl 78.: 253-257.
167. Hibi K., Ishigami Т., Tamura K. et al. Endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism and acute myocardial infarction. // Hypertension. 1998. V.32. P.521-526.
168. Hovind P., Hansen Т.К., Tarnow L. et al. Mannose-binding lectin as a predictor of microalbuminuria in type 1 diabetes: an inception cohort study. //Diabetes. 2005. 54:1523-1527.
169. Hovind P., Tarnow L., Rossing P. et al. Predictors for the development of microalbuminuria and macroalbuminuria in patients with type 1 diabetes inception cohort study. //Br. Med. J. 2004. 328:1105.
170. Idzior-Walus В., Walus-Miarka M., Sanak M., Cieslik G., Fedak D., Sieradzki J. Pulse pressure correlates in patients with type 2 diabetes are related to C677T MTHFR gene polymorphism. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 388.
171. Jacobsen P.K. Preventing end stage renal disease in diabetic patients -genetic aspect (part I). // J. Renin Angiotensin Aldosterone Syst. 2005. 6:114.
172. Janson J, Galarsa C, Murza A et al. Prevalence of hyperhomocysteinemia in an elderly population. // Am J Hypertens. 2002; 15 (1): 394-7.
173. Jenning P.E. Preventing diabetic vascular disease. // Dialogue. 1998. Quarter 1:5-8.
174. Joydeep Ghosh, Melvin B. Weiss, Richard H. Kay, William H. Frishman. Diabetes Mellitus and Coronary Artery Disease. // Heart Dis. 2003; 5(2): 119-128.
175. Kark J, Selhub J, Adler В et al. Nonfasting plasma total homocysteine level and mortality in middle-aged and elderly men and women in Jerusalem. // Aim Lit Med 1999; 131 (5): 321-30.
176. Knobl P., Sclmack P., Prager R., Schernthaner G.C., Pietschmann. Erhohung der Gerinnungsfactoren korrelierl significant mit dem Ausma? Der Albuminuric bei Diabetes mellitus. // Acta med. austr. 1992. №19. P.16.
177. Kokkoris S., Protopsaltis J., Brestas P., Spyropouloy P., Albanoudi M., Matsagos S., Nicolopoulos G. Apoptosis and microalbuminuria in type 1 diabetic patients. //Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 382.
178. Krolewski A.S., Warram J.H., Christlieb A.R., Busick E.J., Kahn C.R. The changing natural history of nephropathy in Type 1 diabetes. // Am J Med. 1985. 78: 785-794.
179. Libetta C., Villa G., Pirelli S. et al. Homocysteine plasma levels correlate with intimal carotid artery thickness in hemodialysis patients. // Nephrol Dial Transplant 2001; 16 (12): 2444-2445.
180. Lurbe E., Redon J., Kesani A. et al. increase in nocturnal blood pressure and progression to microalbuminuria in type 1 diabetes. // N. Engl. J. Med. 2002. 347:797-805.
181. Luyckx V.A., Brenner B.M. Low birth weight, nephron number, and kidney disease. // Kidney Int. Suppl. 2005. S68-S77.
182. Mager A., Battler A., Birnhaum Y. et al. Plasma homocysteine, methylentetrahydrofolate, reductase genotype, and age at onset of symptoms of myocardial ischemia. Atheroscklerosis 2002; 89 (8): 919-23.
183. Makino H., Kashihara N., Sugiyama H. et al. Phenotypic changes of the mesangium in diabetic nephropathy. // J. Diabetes Complications. 1995. V. 9, №4. P. 282-284.
184. Makino H., Shikata K., Wieslander J. et al. Localisation of fibril/microfibril and basement membrane collagens in diabeticglomerulosclerosis in type 2 diabetes. // Diabetic Medicine. 1994. V.l 1, №3. P.304-311.
185. Makrilakis K., Chousos I., Perrea D., Kyriaki D., Fotia M., Papadomichelakis G., Argyrakopoulou G., Katsilambros N. Acute hyperhomocysteinemia and skin microcirculation in diabetic patients. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 423.
186. Mathiesen E.R., R01111 В., Jensen Т., Storm В., Deckert T. Relationship between blood pressure and urinary albumin excretion in development of microalbuminuria. // Diabetes. 1990. 39:245-249.
187. May M.J., Marienfeld R.B., Ghosh S. Characterization of the IB-kinase NEMO Binding Domain. (J. Biol. Chem., Vol. 277, Issue 48, 4599246000, November 29, 2002.) Электронный ресурс. http://www.jbc.org/cgi/content/full/277/48/45992.
188. Mayer E, Jacobsen D, Robinson K. Homocysteine and coronary atherosclerosis. // J Am Coll Cardiol 1996; 27: 517-27.
189. Mogensen C.E., Christensen C., Vittinghus E. the stages in diabetic renal disease with emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. // Diabetes. 1983. V.32: 64-78.
190. Mogensen C.E., Keane W.F., Bennett P.H. et al. Prevention of diabetic renal disease with special reference to microalbuminuria. // Lancet. 1995. 346: 1080-1084.
191. Mollsten A., Marklund S.L., Svensson M., Brismar K., Dahlquist G. Increased risk for diabetic nephropathy in smokers carrying a polymorphism in the manganese superoxide dismutase gene. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 369.
192. Monster T.B., Jansses W.M., de Jong P.E., de Jong-van der Berg L.T. Oral contraceptive use and hormone replacement therapy are associated with microalbuminuria. //Arch. Intern. Med. 2001. 161:2000-2005.
193. Moorhead J.F. Lipids and the pathogenesis of kidney desiase. // Am.J.Kid.Dis. 1991. V.27: 65-70.
194. Morita H., Kurihara H., Tsubaki S. et al. Methylenetetrahydrofolate reductase gene polymorphism and ischemie stroke in Japanese. // Arterioscleros. Thrombos. Vase. Boil. 1998; 18; 1465-1469.
195. Morita H., Taguchi J., Kurihara H. et al. Genetic polimorphism of 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) as a risk factor for coronary artery disease. // Circulation. 1997; 95: 2032-2036.
196. Morrison H.I., Schaube J.D., Desmeules M., Wigle D.T. Serum folate and risk of fatal coronary heart disease. // JAMA. 1996; 275: 1893.
197. Morugova Т., Morugova I. The role of dyslipidemia and glucosaminoglycans in diabetic nephropathy pathogenesis. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 382.
198. Natali A., Baldi S., Favilla S., Ferannini E. Effect of glucose ingestion on oxidative stress, adesion molecules and resistance arteries endothelial function. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 418.
199. Nishikawa Т., Edelstein D., Du X.L. et al. Normalizing mitochondrial superoxide production blocks three pathways of hyperglycaemic damage. // Nature. 2000. 404:787-790.
200. Nygard O., Nordehaug J.E., Refsum H., et al. Plasma homocysteine levels and mortality in patients with coronary artery disease. // N Engl J Med. 1997. 337; 230-236.
201. Perna A.F., Ingrosso D., Castaldo P. et al. Homocysteine and transmethylations in uremia. // Kidney Int 2001; 59 Suppl 78.: 230-233.
202. Pettitt D.J., Saad M.F., Bennett P.H., Nelson R.Q., Knowler W.C. Familial predisposition to renal disease in two generations of Pima Indians with Type 2 (non-insulin-dependent) diabetes mellitus. // Diabetologia. 1990.33:438-443.
203. Pirart J. Diabetes mellitus and its degenerative complications: a prospective study of 4,400 patients observed between 1947 and 1973. // Diabetes Care. 1978. 1:168-188.
204. Rabkin R. Diabetic Nephropathy. // Clin. Cornerstone. 2003; 5(2): 111.
205. Refsum H., Ueland P.M., Nyhard O., Vollset S.F. Homocysteine and cardiovascular disease. // Ann. Rev. Med. 1988; 49: 31-62.
206. Robinson K., Mayer E.L., Miller D.P., et al. Hyperhomocysteinemia and lowpyridoxal phosphate. // Circulation 1995; 92: 2825-30.
207. Rossing P. The changing epidemiology of diabetic microangiopathy in type 1 diabetes. //Diabetologia. 2005. 48: 1439-1444.
208. Rossing P. Prediction, progression and prevention of diabetic nephropathy. The Minkowski Lecture 2005. // Diabetologia. 2006; 49: 1119.
209. Rossing P., Hougaard P., Parving H.H. Risk factors for development of incipient and overt diabetic nephropathy in type 1 diabetic patients: a 10-year prospective observational study. //Diabetes Care. 2002. 25: 859-864.
210. Rossing K., Mischalc H., Parving H.H. et al. Impact of diabetic nephropathy and angiotensin II receptor blockade on urinary polypeptide patterns. //Kidney Int. 2005. 68:193-205.
211. Rossing K., Schjoedt K.J., Jensen B.R., Boomsma F., Parving H.H. Enhanced renoprotective effects of ultrahigh doses of irbesartan in patients with type 2 diabetes and microalbuminuria. // Kidney Int. 2005. 68:11901198.
212. Rossing P., Tarnow L., Nielsen F.S., Boelskifte S., Breimer B.M., Parving H.H. Short stature and diabetic nephropathy. // Br. Med. J. 1995. 310:296-297.
213. Rossing P., Tarnow L., Nielsen F.S., Hansen B.V., Brenner B.M., Parving H.H. Low birth weight. A risk factor for development of diabetic nephropathy?//Diabetes. 1995. 44: 1405-1407.
214. Schjoedt K.J., Rossing K., Juul t., Boomsma F., Tarnow L., Parving H.H. Beneficial impact of spironolactone in diabetic nephropathy. // Diabetologia. 2005. 48: A6.
215. Scott L.J., Warram J.H., Hanna L.S., Laffel L.M., Ryan L., Krolewski A.S. A nonlinear effect of gyperglycemia and current cigarette smoking are major determinants of the onset of microalbuminuria in type 1 diabetes. // Diabetes. 2001. 50:2842-2849.
216. Seaguist E.R., Goets F.C., Rich S., Barbosa J. Familial clustering of diabetic kidney disease: evidence of genetic susceptibility of diabetic nephropathy. //N. Engl. J. Med. 1989. 320:1161-1165.
217. Simeon G., Bakris G.L. Socioeconomic impact of diabetic nephropathy can we improve the outcome? // J. Hypertens. Suppl. 1997. V. 15, №2. P. S77-S82.
218. Sirrs S., Duncan L., Djurdjev O. et al. Homocysteine and vascular access complications in hemodialysis patients: insights into a complex metabolic relationships. //Nephrol Dial Transplant 1999; 14 (3): 738-743.
219. Spiridonova M., Stepanov V., Puzyrev V. Thcrmolabile C677T mutation in 5, 10- methylenetetrahydrofolate reductase in coronary atherosclerosis: case-control study in Russian population. // Human Genome Meeting. Brisbane, 1999:76.
220. Stambler J.S., Jaraki O., Osborne J., et al. Nitric oxide circulates in mammalian plasma primarily as an S-nitroso adduct of serum albumin. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1982. V. 89:7674-7677.
221. Stambler J.S., Jia L., Eu J.P. et al. Blood flow regulation by S-nitrosohemoglobin in the physiological oxygen gradient. // Science. 1997. V. 276: 2034-2037.
222. Stangl V., Baumann G., Stangl K. Coronary atherogenic risk factors in women.//Eur Heart J. 2002; 23(22): 1738-1752.
223. Stegnar M. Disturbances of Haemostasis in Diabetes Mellitus Contributing to the Development of Atherosclerosis. (First FESCC Course in Clinical Chemistry. 2002.) Электронный ресурс., http ://www. ifcc. org/ ej ifcc/vol 13no3/1305200212 .htm
224. Stephenson J.M., Kenny S., Stevens L.K. et al. Proteinuria and mortality in diabetes: the WHO Multinational Studi of Vascular Disease in Diabetes. //Diabetic. Med. 1995. Vol. 12: 149-155.
225. Stuvcling E.M., Bakker S.J., Hillege H.L., de Jong p.E., Gans R.O., de ZD. Biochemical risk markers: a novel area for better prediction of renal risk? //Nephrol. Dial. Transplant. 2005. 20: 497-508.
226. Svensson M., Nystrom L., Schon S., Dahlquist G. Age at onset of diabetes and the development of end-stage renal disease in childhood-onset type 1 diabetes. A nation-wide population-based study. // Diabetologia. 2005. V 48. S LA 58.
227. Sverdlova A., Bubnova N., Baranovskaya S. et al. Prevalence of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation in patients with varicose veins of lower limbos. // Mol. Genet. Metabol. 1998; 63: 3536.
228. Tarnow L. Diabetic nephropathy. Pathogenetic aspects and cardiovascular risk factors. // Dan. Med. Bull. 2002. 49:19-42.
229. Tarnow L., Gluud C., Parving H.H. Diabetic nephropathy and the insertion/deletion polymorphism of the angiotensin-converting enzyme gene. //Nephrol. Dial. Transplant. 1998. 13: 1125-1130.
230. Tedgui A., Mallat Z. Anti-Inflammatory Mechanisms in the Vascular Wall. (Circulation Reserch. 2001; 88: 877). Электронный ресурс., http ://circres. ahaj ournal s. org/cgi/content/fiill/88/9/877
231. Tessari P., Cocarina A., Kiwanuka E., Vedovato M., Vettore M., Valerio A., Garibotto G. Mechanisms of hyperhomocysteinemia in T2DM with nephropathy. // Diabetologia. 2005. V 48. S 1. A 376.
232. Trevisan R., Li L.K., Messent J. et al. Na/h antiport activity and cell growth in cultured skin fibroblast of IDDM patients with nephropathy. // Diabetes. 1995. V 41. 1239-1246.
233. Umatis J.S., Levi R. Nitric oxide in the regulations of blood flow and arterial pressure. // Ann. Rev. Physiol. 1995; 57. P.771-790.
234. Umeda F., Kuroki Т., Nawata LI. Prostaglandins and diabetic nephropathy. //J. Diabetes Complications. 1995. V.9, №4. P. 334-336.
235. United States Renal Data System 1994 annual Data Report, Chapter 4 Incidence and causes of treated ESRD, P. 43-54.
236. Van Bockxmeer F., Mamotte C., Vasikaran S., Taylor R. Methylenetetrahydrofolate reductase gene and coronary artery disease. // Circulation. 1997; 95: 21-23.
237. Van Guldener C., Kulic W., Berger R. et al. Homocysteine and methionine metabolism in ESRD: a stable isotope study. // Kidney Int. 1999; 56 (3): 1064-1071.
238. Wang P.H., Lau J., Chalmers T.C. Meta-analysis of effects of intensive blood-glucose control on late complications of type 1 diabetes. // Lancet. 1993. 341:1306-1309.
239. Welch G.N., Loscalso J. Homocysteine and atherotrombosis. New Engl J Med 1998; 338: 1042-1050.
240. Wilcken D., Wang X., Sim A., McCredie R. Distribution in healthy and coronary populations of the methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR) C677T mutation. // Artcroscleros. Thrombos. Vase. Biol. 1996; 16: 878-882.
241. Wotherspoon F, Laight D, Shaw K, Cummings M. Homocysteine, endothelial dysfunction and oxidative stress in type 1 diabetes mellitus. // Br J Diabetes Vase Dis 2003; 3 (5): 334-340.
242. Yao Z., Vance D.E. The active synthesis of phosphatidylcholine is required for very low density lipoprotein secretion from rat hepatocytes. // J Biol Chem 1988; 263: 2998-3004.
243. Yu B.P. Cellular defenses against damage from reactive oxigen species. //Physiol. Rev. 1994. V. 74: 139-162.
244. Zanchi A., Moczulski D.K., Hanna L.S., Wantman M., Warram J.H., Krolewski A.S. Risk of advanced diabetic nephropathy in type 1 diabetes is associated with endothelial nitric oxide synthase gene polymorphism. // Kidney Int. 2000. 57(2): 405-413.