Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на функциональные свойства эндотелия, вариабельность ритма сердца и показатели мозгового кровотока у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании

На правах рукописи

Утешева Алена Борисовна

ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА В КОМБИНАЦИИ С ПЕРИЦЦОПРИЛОМ НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЭНДОТЕЛИЯ, ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА И ПОКАЗАТЕЛИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Тюмень-2013

2 8 НОЯ ¿ШЗ

005540553

Работа выполнена в филиале Федерального государственного бюджетного учреждения «Научно-исследовательский институт кардиологии» Сибирского отделения Российской академии медицинских наук «Тюменский кардиологический центр».

Научный руководитель:

Гапон Людмила Ивановна - доктор медицинских наук, профессор Официальные оппоненты:

Кляшев Сергей Михайлович - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой терапии ФПК и ППС Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования Тюменской государственной медицинской академии Министерства здравоохранения Российской Федерации

Нечаева Галина Ивановна - доктор медицинских наук, профессор, заведующий кафедрой внутренних болезней и семейной медицины Государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Омская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Ведущая организация: Государственное бюджетное образовательное учреждение «Пермская государственная медицинская академия имени академика Е.А. Вагнера» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Защита состоится « »_2013 г. в _ часов на заседании

Диссертационного совета Д 208.101.01 в зале ученого совета при государственном бюджетном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации по адресу: 625023 РФ, г.Тюмень, ул.Одесская, 54.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного бюджетного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Тюменская государственная медицинская академия» Министерства здравоохранения Российской Федерации Автореферат разослан « »_2013 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Т.Н.Василькова

Актуальность проблемы.

АГ является одним из важнейших факторов риска атеросклероза и ИБС,_эти заболевания часто сопутствуют друг другу. В XXI веке проблема лечения ИБС в сочетании с АГ остается актуальной во всех развитых странах мира. ЧСС — маркер активации СНС, повышенная активация которой приводит к значительному ухудшению прогноза у пациента с сердечно-сосудистыми заболеваниями (Маколкин В.И.,2008). Нарушение ВРС является важной детерминантой потребности миокарда в кислороде и, по данным Dias А. с соавт. (2005), у больных с установленным диагнозом ИБС ЧСС в покое остается независимым предиктором их выживаемости. Как правило, прогрессирование ИБС сопровождается уменьшением ВРС (Довгалевский П.Я. и соавт., 2002; Амиров Н.Б., Чухнин У.В., 2008). Усиление оксидативного стрессирующего воздействия на стенку сосуда, провоцируемое тахикардией, ведет к повреждению эндотелия, что способно вызвать каскад изменений в стенке артерий с образованием атеросклеротических бляшек (Атрошенко Е.С.2009). Факторы, регулирующие ЧСС, будут определять и ВРС (Суровцева М.В., 2012). Анализ ВРС позволяет объективно оценить состояние различных звеньев вегетативной регуляции, в том числе и звеньев, участвующих в регуляции ЧСС и АД (Амиров Н.Б.,2008). Экспериментальные данные свидетельствуют о том, что СНС тесно взаимодействует с эндотелием сосудов (Кириченко JI.JI., 2008). Достаточное большое количество фактов свидетельствует также о связи повышения ЧСС и прямой роли этого показателя в патогенезе коронарного атеросклероза (Маколкин В.И.,2008).

Очевидная взаимосвязь АГ и атеросклероза диктует необходимость исследования функционального состояния и брахиоцефальных артерий, выявления их субклинического атеросклеротического поражения у больных с ранними стадиями гипертонической болезни (Милягина И.В.,2000,Хлынова

В этой связи особый клинический интерес вызывает новый класс антиангинальных средств - блокаторы If рецепторов (ивабрадин), в основе действия которых лежит изолированная блокада If рецепторов синусового узла, в результате чего происходит снижение ЧСС без какого либо влияния на адренергический статус и сократительную функцию миокарда, как это наблюдается при пульсурежающей терапии (3- адреноблокаторами (Авдеева Н.В., 2011). Проведенные исследования показали помимо высокой антиангинальной и антиишемической эффективности положительное влияние ивабрадина на ВРС, дисфункцию сосудистого эндотелия у больных со стабильной стенокардией (Tardif J., 2005). В последние годы опубликовано ряд работ по изучению действия комбинации ивабрадина и периндоприла на показатели эндотелиальной функции у больных ИБС с АГ (Кириченко JI.JI. и соавт., 2008). Однако комплексной оценки влияния ивабрадина в комбинации с периндоприлом на динамику ВРС и функциональные свойства эндотелия у больных ИБС и сопутствующей АГ не проводилось. Отсутствие гипотензивных возможностей ивабрадина,

0.в.,2003).

способствовало тому, что для больных одной из групп с сочетанным течением ИБС и АГ мы использовали комбинацию препаратов - ингибитор АПФ периндоприл и ивабрадин. Периндоприл обладает неоспоримым гипотензивным эффектом, практически без доказанного эффекта на ЧСС. В комплексном лечении больных ИБС обязательной группой препаратов являются Р-адреноблокаторы, поэтому в качестве препарата сравнения был выбран кардиоселективный р-адреноблокатор - метопролола сукцинат, как препарат эффективно снижающий ЧСС и влияющий на ВРС. Кроме того, метопролол снижая ЧСС и сердечный выброс, благодаря снижению минутного объема обеспечивает достаточный антигипертензивный эффект (Карпов Ю.А., 2006; Марцевич С.Ю., 2007).

Цель исследования:

комплексное изучение особенностей влияния ивабрадина в комбинации с периндоприлом на функциональные свойства эндотелия, ВРС, показатели мозгового кровотока и параметры ТФН у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

Задачи исследования:

1. Изучить эффективность воздействия ивабрадина в комбинации с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия и биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

2. Определить влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на параметры ВРС у пациентов с ИБС с сопутствующей АГ.

3. Оценить воздействие ивабрадина в комбинации с периндоприлом на показатели ТФН у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

4. Исследовать особенности влияния ивабрадина в комбинации с периндоприлом на показатели церебрального кровотока у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

Научная новизна:

Впервые изучено влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия и на биохимические маркеры ЭД: липидный спектр сыворотки крови, уровень СРБ, нитритов, продуктов ПОЛ и АОЗ у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

Впервые выявлено влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом в большей степени, чем метопролола, на улучшение параметров ВРС благодаря снижению тонуса СНС и повышению стимуляции ПСНС у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

Впервые определено влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом в сравнении с метопрололом на улучшении скоростных характеристик мозгового кровотока и циркуляторного сопротивления брахиоцефальных артерий.

Практическая значимость:

Наряду с урежением ЧСС выявленная способность ивабрадина в сочетании с периндоприлом улучшать вегетативную регуляцию за счет снижения

стимуляции СНС и повышения тонуса ПСНС дает основание для использования этой комбинации препаратов с целью воздействия на патогенетические механизмы развития с ИБС и АГ и у пациентов с данной патологией. С учетом положительного влияния на параметры ВРС, ЧСС и сосудодвигательную функцию эндотелия у пациентов с сочетанием ИБС и АГ комбинация ивабрадина с периндоприлом может быть рекомендована у данной категории пациентов.

По результатам теста с физической нагрузкой (ФН) ивабрадин может быть рекомендован как препарат, схожий с метопрололом по своей способности улучшать ТФН.

Учитывая высокий риск развития цереброваскулярных осложнений у пациентов ИБС в сочетании с АГ ивабрадин в сочетании с периндоприлом может быть рекомендован у данной категории пациентов как препарат, способный улучшать церебральный кровоток и сосудистую реактивность артерий головного мозга.

Положения выносимые на защиту:

1. Ивабрадин в комбинации с периндоприлом оказывает схожее с метопрололом положительное влияние на сосудодвигательную функцию эндотелия главным образом за счет улучшения показателей ЭЗВД (возрастание ЭЗВД до принятой нормы - 10%) у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

2. Комбинация ивабрадина с периндоприлом и метопролол являются равнозначно эффективными с воздействием ивабрадина преимущественно на временные, а метопролола - на спектральные показатели ВРС благодаря снижению тонуса СНС и повышению стимуляции ПСНС у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

3. Комплексная терапия ивабрадина с периндоприлом при однонаправленном влиянии на сосудодвигательную функцию эндотелия оказывает более благоприятное, чем метопролол, воздействие на скоростные характеристики церебрального кровотока и циркуляторное сопротивление брахиоцефальных артерий у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

Внедрение результатов исследования в практику:

Результаты работы используются в клинической работе отделения неотложной кардиологии филиала ФГБУ «НИИ кардиологии» СО РАМН «Тюменский кардиологический центр».

Апробация работы:

Отдельные материалы диссертационной работы представлены в виде тезисов на ежегодных научно-практических конференциях в Тюменском кардиологическом центре в 2007, 2009, 2010, 2013 гг., на съезде кардиологов УрФО в Ханты-Мансийске в 2009г., Евразийском конгрессе кардиологов в Астане в 2009 году, на Национальном конгрессе кардиологов в Москве в 2010г., на Европейском конгрессе по АГ и кардиоваскулярной профилактике в Лондоне в 2012 г.

Публикации:

Основной материал, диссертации опубликован в 8 работах, среди которых 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК: "Сердце", 2010 г, «Терапевтический архив», 2012г., «Уральский медицинский журнал», 2013 г.

Объем и структура диссертации:

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, главы собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 61 отечественных и 32 зарубежных источника. Диссертация изложена на 127 страницах машинописного текста, содержит таблицы и рисунки.

Материал и методы исследования

В соответствии с целью и задачами предпринятого исследования было проведено безвыборочное обследование 90 пациентов обоего пола (мужчин - 46 (37,7%), женщин - 44 (36,1%) в возрасте от 37 до 67 лет с АГ 1-Ш степени по классификации ВОЗ (1997) в сочетании с ИБС, стенокардией напряжения, ФКI-II (канадская классификация кардиологов, 2004). Критерии исключения: симптоматическая АГ, острый коронарный синдром, стенокардия напряжения и сердечная недостаточность Ш-1У ФК, тяжелые сопутствующие заболевания, возникновение побочных эффектов, требующих отмены препарата. Больные ИБС в сочетании с АГ в зависимости от получаемой терапии были разделены на 2 группы (48 и 42 человека соответственно). Обе группы были сопоставимы по возрасту (56,08±0,77 и 54,91±1,25 года соответственно), длительности ИБС (3,22±0,39 и 2,84±0,46 года соответственно), по среднесуточным показателям АД (133/81±2,36/1,57 и 134/85±2,66 /1,35 мм.рт.ст. соответственно) и ЧСС (75±1,27 и 76±2,25 уд/мин соответственно). Обследование больных начиналось с заполнения регистрационной карты, которая включала такие данные, как ФИО, возраст, пол, образование, профессия, результаты антропометрического обследования и объективного осмотра. Офисное АД определяли как среднее трех измерений АД ртутным сфигмоманометром по методу Н.С. Короткова. В состоянии покоя проводилась регистрация ЭКГ в 12 отведениях (рисунок 1).

Рисунок 1: Алгоритм исследования.

Большое значение имеет оценка общего сердечно-сосудистого риска, степень которого зависит от наличия или отсутствия сопутствующих ФР (таблица 1).

Таблица 1.

Распределение больных ИБС в сочетании с АГ в группах в зависимости от _ частоты встречаемости факторов риска ИБС и АГ._

ФР ИБС и АГ Все больные (чел/%) Ивабрадин (чел/%) Метопролол (чел/%)

Курение Стаж курения, годы К-во сигарет в сутки 16 / 17,8% 5,67±1,17 3,5±0,8 7 /14,6% 6,78±1,3 3,88±0,7 9/21,4% 4,68±1,09 3,27±0,8

Дислипидемия (абс/%) 64/71,1% 32 / 76,2 % 32 / 76,2 %

Семейный анамнез ранних ССЗ АГ ИБС ИБС и АГ 46/51,1% 29/32,2% 24 / 26,7% 26 / 54,2% 18/37,5% 13 /27,0% 20 / 47,6% 11/26,2% 11/26,2%

Ожирение (индекс массы тела (ИМТ)>30) 49 / 55,5% 25 / 54,4% 23 / 54,8 %

СРБ>1 мг/дл 37 / 50,7% 16 / 33,3% 21 / 56,8%

Повышение фибриногена (>4 г/л) 5 / 5,55% 0 5/11,9%

Нарушения углеводного обмена Нарушение толерантности к глюкозе Сахарный диабет 2 типа 37/41,1% 19/21,1% 18/20,0% 27 / 56,2% 10/20,8% 7 / 14,6% 20/47,6% 9 / 21,4% 11/26,2%

Учитывая сочетанную патологию у обследованных пациентов, обращал на себя внимание семейный анамнез по ИБС, АГ и их сочетание. Учитывались случаи ССЗ, развившихся по мужской линии до 55, по женской до 65 лет. Чаще анамнез был отягощен по АГ, более половины пациентов имели сочетание отягощенной наследственности по ИБС и АГ. Реже выявлялись такие ФР, как повышение фибриногена, нарушение углеводного обмена.

Всем пациентам при включении в исследование проведено СМ ЭКГ и АД. Достоверных отличий между группами по среднесуточным показателям СМ АД не выявлено (р>0,05). На «чистом фоне» более чем у половины больных ИБС в сочетании с АГ выявлено нарушение двухфазного суточного ритма САД и ДАД, при этом преобладали non-dippers как по САД так и по ДАД. Случаи чрезмерного повышения АД в ночные часы (так называемые night-peakers) чаще регистрировались в 1 группе (таблица 2).

Таблица 2.

Показатели СМ ЭКГ и АД у пациентов ИБС и АГ при включении в

исследование.

Показатели СМ ЭКГ и АД Все больные ИБС и АГ (чел / %) 1 группа (чел / %) 2 группа (чел / %)

Среднесуточные показатели

САД, мм рт. ст. 133,6±1,05 133,0±1,4 134,3±1,6

ДАД, мм рт. ст. 82,6±1,07 82,4±1,02 83,9±1,1

ЧСС средняя днем уд/мин. 83,6±1,09 82,4±1,03 85,0±1,02

ЧСС средняя ночью уд/мин. 66,8±1,01 67,04±1,07 66,6±0,09

ИВ САД (%) 48,8±3,0 40,9±3,03 42,7±3,1

ИВ ДАД (%) 30,3±2,8 28,3±3,1 32,7±2,5

ИП САД (%) 11,5±0,9 12,3±1,0 10,5±6,6

ИП ДАД (%) 5,4±0,6 6,12±0,8 4,7±2,7

Был проведен анализ ВРС у включенных в исследование пациентов (таблица 3).

Таблица 3.

Характеристика показателей ВРС у больных с сочетанием АГ и _ ИБС при включении в исследование__

Показатель Все больные ИБС и АГ (90 чел) 1-я группа 2-я группа

SDNNms 1945,2±5,0 2435±6,7 1363±8,2

SDNNms 123,8±7,7 132,9±3,9 113,18±3,22

PNN50% 3,45±4,4 4,02±4,5 2,78±4,27

RMSSD.ms 27,9±3,27 31,4±4,2 23,8±16,4

SDNNind 41,7±1,2 43,0±1,2 40,0±1,16

SDANN, ms 109,4±3,7 117,1±3,9 100,25±3,1

LF, % 487,8±2,9 498,4±2,9 473,4±3,05

HF, % 121,5±9,8 135,9±1,1 105,2±7,3

VLF, % 1338±6,7 1336,1±6,17 1340,46±7,3

NHF, % 16,9±9,6 18,24±1,06 15,3±8,2

Среди временных показателей ВРС в группе ивабрадина был выше SDNN, SDNNms и RMSSD по сравнению с группой метопролола. Среди спектральных показателей - в группе ивабрадина преобладали как низкочастотный, так и высокочастотный компонент спектра компонент спектра по сравнению с группой контроля.

С целью оценки толерантности к ФН у больных 88 (98%) пациентов АГ и ИБС был проведен тредмил-тест. Исходно преобладали отрицательные результаты - 36 (41%), положительных и сомнительных проб получилось равное количество - по 26 (29,5%).

СМ ЭКГ и АД проводилось при помощи аппарата «Кардиотехника-04-АД-3», ЗАО «Инкарт», Санкт-Петербург, Россия. Уровни среднесуточного АД более или равный 130 мм рт.ст. для САД и более или равный 80 мм рт.ст. для ДАД рассматривались как повышенные. Исследование ВРС проводилось по результатам анализа данных, полученных в ходе суточного мониторирования ЭКГ.

Тредмил-тест выполняли по методике ступенчатой непрерывно возрастающей нагрузки с использованием GE Marquette CardioSoft V4.14 по стандартному протоколу Bruce. При проведении пробы оценивали АД и ЧСС исходно и на высоте нагрузки, длительность и мощность нагрузки, изменения на ЭКГ, появление экстрасистол, самочувствие и жалобы пациента.

По методике D. Celermajer и соавт. (1992) оценивали ЭЗВД и ЭНВД плечевой артерии в пробе с нитроглицерином в дозе 0,4 мг. Исследование проводили на аппарате Caris Plus, "Esaote" (Италия) с использованием линейного датчика 7 МГц. Изменения диаметра плечевой артерии и скорости кровотока при реактивной гиперемии (РГ) и после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине. Дилатацию артерии в фазе РГ менее чем на 10% от исходного диаметра или вазоконстрикцию интерпретировали как эндотелиальную дисфункцию.

Состояние церебрального кровотока оценивали с помощью ультразвуковой допплерографии на диагностическом комплексе Сономед - 300» (Москва, 1997) фирмы «Спектромед». Церебральную гемодинамику оценивали на основании анализа: максимальной систолической скорости (Vps), скорости в конце диастолического цикла (Ved), усредненной по времени максимальной скорости кровотока (ТАМХ), индекса циркуляторного сопротивления - RI, индекса пульсации - PI, систолодиастолического соотношения - ISP. По результатам функциональных проб рассчитывали индекс цереброваскулярной реактивности.

Для выделения тромбоцитов в 4 мл крови, взятой у пациентов натощак из локтевой вены, добавляли 0,35% бычий сывороточный альбумин в среде В и центрифугировали 12 минут с ускорением 150g. Производили подсчет тромбоцитов в единице объема с учетом разведения крови и объема квадрата счетной сетки с применением фазово-контрастного устройства для контрастирования тромбоцитов. Использовали обогащенную тромбоцитами плазму, предварительно отцентрифугированную при 1800 об/мин в течение 10 минут. К осадку добавляли 5 мл буфера Тироде (pH 6,5; t 37°С),

центрифугировали при 1200 об/мин после чего к осадку вновь добавляли 2,5 мл буфера Тироде (рН 7,4; t 37°С). Состав буфера Тироде: NaCl - 8.77 г, КС1 - 0,20 г, NaH2P04 - 0,74 г, Mg2S04 - 0,12 г, глюкоза - 0,90 г, Н20 - до 1 литра.

Уровень нитритов определяли плазме крови по методике Карпюк В. Б., уровень СРБ - иммунотурбидиметрическим методом с использованием реактивов, производство DiaSys Diagnostic Systems, Германия.

Содержание ОХС определяли спектрофотометрическим методом с использованием реактивов BioSystems (Испания), холестерина ЛПВП и ТГ калориметрическим методом на анализаторе Eos-bravo, реактивы производства Human (Германия), концентрацию холестерина ЛПНП рассчитывали по формуле Friedwald с учетом уровня ТГ.

Статистическую обработку данных проводили с применением прикладных программ SPSS для Windows, версия 11.5 (SPSS Inc., USA). Для выяснения взаимосвязей между показателями применяли метод линейного корреляционного анализа по Пирсону и с использованием непараметрического коэффициента ранговой корреляции Спирмена.

Результаты исследования.

Влияние ивабрадина в комбинации с периндоприлом на сосудодвигательную функцию эндотелия у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Средние значения показателей ЭЗВД и ЭНВД, их динамика на фоне лечения представлены в таблице 4.

Таблица 4.

Влияние терапии в сравниваемых группах на эндотелиальную функцию.

Показатели 1-я группа 2-я группа

исходно 8 неделя исходно 8 неделя

ЭЗВД, % 9,64±1,21 11,39±1,23* 7,87±0,77 10,64±0,92**

Исходный диаметр артерии, мм 3,98±0,12 4,35±0,13** 4,2±0,70 4,3±0,80*

Исходная скорость кровотока, см/с 0,4±0,12 0,43±0,13** 0,38±0,13 0,41 ±0,10**

РГ, % 102,07±7,9 113,38±6,03 105,5±6,60 119,3±7,38*

ЭНВД, % 15,3±1,36 14,9±0,85 12,42±1,08 13,18±1,3

Примечание: * - р<0,05, ** - Р<0,01, по сравнению с исходными данными.

Через 8 недель отмечено возрастание ЭЗВД в обеих группах, причем в первой группе возрастание ЭЗВД достигло принятой нормы, т.е. стало >10% ,чего не наблюдалось в группе контроля. Нормализация состояния функции эндотелия выявлена у 6 человек (13,8%) основной группы и у 6 человек (19%) группы сравнения. В группе ивабрадина на фоне лечения произошло достоверное увеличение исходного диаметра плечевой артерии (р<0,01), стало более выражена исходная скорость кровотока (р<0,01), более выраженным стало и

повышение скорости кровотока в фазе реактивной гиперемии (РГ). В первой группе было выявлено возрастание ЭНВД, во второй показатели ЭНВД уменьшились, но различия не были статистически значимыми.

Влияние ивабрадина в комплексной терапии с периндоприлом на ВРС, ЧСС и АД и функциональные свойства эндотелия у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Имеются сведения о том, что при повышении ЧСС может нарушаться функция эндотелия коронарных сосудов, что приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки и ускорению развития атеросклероза (Ко D.N., 2002). Через 8 недель терапии в обеих группах было зарегистрировано снижение среднесуточных показателей ЧСС, причем в 1 группе на фоне комбинированной терапии ивабрадином с периндоприлом за счет достоверного снижения как дневного показателя ЧСС (на 14%), так и ночного показателя (на 6%), во 2 группе на фоне терапии метопрололом только за счет снижения' дневного показателя ЧСС (на 8%). В 1 группе больных отмечено достоверное снижение среднесуточных, дневных и ночных показателей как САД, так и ДАД, во 2 группе достоверно снизился только показатель САД (таблица 5).

Таблица 5.

Динамика показателей СМ ЭКГ ЧСС и АД и на фоне терапии ивабрадином в сочетании с периндоприлом и метопрололом в течение 8 недель

Показатели 1 группа (п=48) 2 группа (п=42)

Исходно | Через 8 недель Исходно | Через 8 недель

Средние суточные показатели

САД, мм рт ст ДАД, мм рт ст ЧСС, уд/мин 132,73 ±2,34 81,04 ± 1,58 80, 78±1,23 128,19 ±2,05* 77,44 ± 1,63* 73,09±1,46** 133,64 ±2,72 83,78 ± 1,93 84,43 ± 1,72 128,37 ±2,25* 81,05 ±3,16 76,05 ± 1,19**

Средние дневные показатели

САД, мм рт ст ДАД, мм рт ст ЧСС, уд/мин 134,87 ±2,36 83,02 ± 1,65 82,47 ± 1.23 130,26 ± 2,09* 79,3 ± 1,72* 69,09 ± 1,46*** 134,83 ±4,41 86,4 ± 2,03 84,62 ±2,15 128,57 ±2,15 83,8 ±3,32 75,705 ± 1,63***

Средние ночные показатели

САД, мм рт ст ДАД, мм рт ст ЧСС, уд/мин 126,0 ±2,74 75,38 ±2,28 65,82 ± 1,53 118,8 ±2,41* 70,64 ±2,19** 61,95 ± 1,27* 122,32 ±2,67 75,89 ±1,86 65,78 ±1,43 117,84 ±2,83 72,81 ± 1,61 64,97 ±2,21

Примечание: * - р< 0,05; ** - р<0,01

Анализируя показатели ВРС (таблица 6), мы выявили повышение высокочастотного компонента (ГШ) и увеличения временного показателя Р>ПЧ50%, в обеих группах, во 2 группе наблюдалось улучшение временных показателей, отвечающих за парасимпатическую активацию - БОИМтс!, 11М880. Таким образом, представленная динамика показателей ВРС свидетельствует об усилении вагосимпатической составляющей в регуляции сердечного ритма в ответ на проводимую терапию в обеих группах.

Таблица 6.

Динамика показателей ВРС на терапии через 8 недель

Показатель 1 группа (п=48) 2 ГР1 /ппа (п=42)

Исходно Через 8 недель Исходно Через 8 недель

БПШ.мс 111,5±6,1 152,51±3,3 129,6±6,0 186,4±3,2

8ПАШ,мс 99,2±6,1 105,24±6,3 116,81±6,5 109,4±6,9

8ВШш(1,мс 39,24±2,1 39,24±2,5 44,3±2,0 52,7±3,1*

и, м/с2 536,21±76,3 404,63±48,3 503,5±48,4 486,7±96,7*

ОТ, м/с2 106,4±11,4 155,2±21,4 * 140,7±19,6 165,2±20,8*

Уи, м/с2 936,11±11,1 1337,8±20,3 1385,5±10,3 1543,52±42,7

и/ет 1,5,±0,3 1,6±0,6 1,9±0,7 2,1±0,8

1Ш580,мс 26,8±13 33,5±12 25,8±14 31,5±11**

РШ50% 2,4±7% 3,9±9%* 4,33±8% 8,15±6%*

Примечание: * - р< 0,05; ** - р<0,01

Мы проанализировали взаимосвязь показателей СРБ с параметрами эндотелиальной дисфункции. В связи с этим, все больные были разделены на 2 подгруппы в зависимости от уровня СРБ. Показатели СРБ > 3 мг/дл определялись всего у 26 пациентов (в 1 группе - у 15 человек; во 2 группе - у 11 человек), показатели СРБ < 3 мг/дл у 64 человека (в 1 группе - у 33 человек, во 2 группе - у 31 человека). Динамика параметров эндотелиальной функции в зависимости от уровня СРБ на фоне терапии через 8 недель представлена в таблице 7. Из представленных данных в таблице видно, что нормализация состояния функции эндотелия (ЭЗВД > 10%) в обеих группах зафиксирована лишь у пациентов с исходным уровнем СРБ < 3 мг/л.

Таблица 7.

Динамика эндотелиальной функции на терапии через 8 недель в сраниваемых

группах в зависимости от у] ровня СРБ

Показатели СРБ < 3 мг/дл СРБ >3 мг/дл

Исходно | Через 8 недель Исходно | Через 8 недель

1 группа

ЭЗВД, % ЭНВД, % 9,74 ±1,12 14,9±1,18 11,56±1,24* 15,35±0,87 8,52±0,93 13,98±1,14 9,28±1,41* 14,33±1,87

2 группа

ЭЗВД, % ЭНВД, % 9,12±0,95 13,48±1,14 10,26±1,03* 14,41±1,27 8,59±0,93 13,08±1,14 8,94±1,41 13,84±1,41

Примечание: * - р< 0,05

Влияние терапии ивабрадином в сочетании с периндоприлом на показатели тредмил-теста.

С целью изучения влияния ивабрадина на длительность, мощность и ТФН у 35 человек (97,2%) были проведены тредмил-тесты. В обеих группах выявлено

достоверное снижение ЧСС исходно на высоте нагрузки, а также снижение САД в группе 1 группе и ДАД во 2 группе (таблица 8).

Таблица 8.

Сравнительная характеристика динамики результатов тредмил-теста на фоне _ терапии в сравниваемых группах_

Показатели 1-я группа 2-я группа

исходно на терапии исходно на терапии

Макс METS 6,66±0,31 6,62±0,3* 7,64±0,35 7,78±0,35

Длительность нагрузки, мин 5,22±0,27 4,69±0,25 5,6±0,23 5,2±0,20*

ЧСС пороговая, уд/мин 126,95±2,39 116,51±2,1*** 132,1±2,19 123,5±1,99 **

САД пороговое, мм рт. ст. 165,48±3,11 155,00±2,57** 166,89±2,9 161,35±3,08 *

ДАД пороговое, мм рт. ст. 88,№1,39 85,85±1,2 87,02±1,15 83,24±1,09**

Примечание: * - р< 0,05; ** - р< 0,01; ** - р< 0,001

В группе метопролола отмечено возрастание количества отрицательных и уменьшение числа положительных и неинформативных проб. По результатам тредмил-теста в 1 группе выявлено уменьшение количества пациентов с низкой степенью ТФН за счет увеличения пациентов со средней и высокой ТФН. В группе сравнения на фоне лечения пациентов с низкой степенью ТФН не выявлено, также увеличилось количество пациентов с высокой ТФН.

Влияние ивабрадина в комбинации с периндопрнлом на показатели мозгового кровотока у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Достоверных различий в показателях состояния сосудистой стенки в СМА при транскраниальном исследовании между группами выявлено не было. Конечная диастолическая и усредненная по времени максимальная скорость кровотока достоверно не различались. При оценке скоростных характеристик кровотока в бассейне внутренних сонных артерий на фоне антиишемической терапии в обеих группах отмечена тенденция к незначительному снижению Урэ (таблица 9). Выраженность этих изменений во многом определяет состояние функционального и коллатерального резервов мозгового кровообращения в церебральных артериях. Снижение индексов резистентности и пульсативности указывает на системное снижение периферического сосудистого сопротивления на фоне возрастания РГ (Куликов В.Е.,2007).

Таблица 9.

Скоростные характеристики церебрального кровотока на фоне терапии в сравниваемых группах

Показатель 1 группа 2 группа

исходно через 8 недель исходно через 8 недель

Vps, мм/с 73,81±4,41 61,23±4,03* 70,76±8,8 63,08±6,14*

Ved, мм/с 36,58 ±3,08 32,7±4,21 33,15±3,8 30,1±3,7

ТАМХ,мм/с 47,2±5,18 46,9±3,8 48,46±5,5 47.56±6,26

RI 1,38±0,01 0,96±0,02 1,74±0,04 1,53±0,03

PI 1,89±0,03 0,75 ±0,01* 1,89±0,01 0,91±0,02

ISP 2,54±0,03 2,03±0,02* 2,46±0,11 2,24±0,37

ИЦВР,% 48,4±4,1 44,8±2,3 47,2±3,1 45,4±2,8

Примечание: * - р< 0,05

В обеих группах снижение скоростных показателей произошло в пределах возрастных норм, что не ухудшило мозговую перфузию. У пациентов основной группы на фоне лечения отмечено достоверное снижение индекса пульсации (PI) и систоло-диастолического соотношения (ISP) (таблица 9), что указывает на снижение периферического сопротивления в бассейнах лоцируемых артерий и, как следствие, свидетельствует об улучшении упруго-эластических свойств этих артерий. Стабильность ИЦВР свидетельствует о сохранении способности крупных артерий к вазодилатации и отсутствию вазоконстрикторных реакций на фоне лечения обоими препаратами (Неласов Н.Ю., 2008). На фоне 8-недельной терапии в обеих группах не было зарегистрировано достоверного изменения ИЦВР.

Заключение.

В настоящее время установлена прямая связь ЧСС с достаточно большим числом самых различных физиологических параметров. Величина ЧСС стала рассматриваться в качестве одного независимого фактора риска развития заболеваний ССС (Маколкин В.И.,2008). В нашем исследовании мы выяснили, что ивабрадин у пациентов с ИБС в сочетании с АГ улучшает в основном временные показатели ВРС, а метопролол — спектральные. Полагаем, что такое специфическое действие препаратов на ВНС связано, прежде всего, с их механизмом действия, о чем было сказано выше.

Показано, что ЭЗВД является независимым предиктором риска острых сердечно-сосудистых событий, включая внезапную сердечную смерть, ИМ, нарушение мозгового кровообращения, с учетом поправки на наличие атеросклероза коронарных артерий и других кардиальных ФР (Соболева Г.Н.,2010). Возрастание ЭЗВД достигло принятой нормы - >10%- у 13,8% основной группы и у 19% группы сравнения. В группе лечения ивабрадином у 13,3% пациентов реакция на введение нитроглицерина стала более физиологичной (т.е.>18%), в группе лечения метопрололом восстановление наблюдалось в 7,7% случаев. Схожего влияния метопролола на таких же пациентов выявлено не было.

Изменения скорости кровотока и ИЦВР представляют особый интерес у пациентов с сочетанием ИБС и АГ, поскольку при отсутствии клинических признаков поражения сердца и головного мозга, уже имеются морфологические изменения брахиоцефальных артерий с изменением кровотока (Куликов В.Е., 2007). Анализируя влияние ивабрадина на параметры мозгового кровотока и получив снижение скоростных параметров, можно объяснить этот эффект опосредованно через снижение ЧСС, отражающее влияние парасимпатического отдела ВНС, что приводит к улучшению коллатерального и магистрального кровотока и селективному расширению пиальных артерий мозга. БАБ, уменьшая ЧСС, достоверно снижают скоростные показатели. Снижение скоростных показателей на фоне терапии р - адреноблокаторами можно объяснить в основном блокированием Р-адренорецепторов и тем самым снижением негомогенности электрофизиологических свойств миокарда благодаря оптимизации коронарного кровотока, т.е. с защитой миокарда от избыточных симпатических влияний на него.

Выводы:

1. Комплексная терапия ивабрадина с периндоприлом оказывает более эффективное в сравнении с метопрололом влияние на ЭЗВД и биохимические маркеры эндотелиальной дисфункции у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

2. Ивабрадин в комбинации с периндоприлом благодаря снижению симпатической активации оказывает схожее с метопрололом положительное влияние на ВРС, главным образом на временные параметры, однако его влияние на ЧСС носит более выраженный характер у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

3. Ивабрадин в сочетании с периндоприлом оказывает сопоставимое с метопрололом влияние на улучшение параметров ТФН у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

4. Комбинация ивабрадина с периндоприлом при однонаправленном влиянии на сосудодвигательную функцию эндотелия оказывает более благоприятное, чем метопролол, воздействие на скоростные характеристики и циркуляторное сопротивление церебральных артерий у пациентов с ИБС в сочетании с АГ.

Практические рекомендации:

С учетом улучшения сосудодвигательной функции эндотелия ивабрадин в сочетании с периндоприлом может быть рекомендован для улучшения параметров ВРС, скоростных характеристик церебрального кровотока и снижения циркуляторного сопротивления брахиоцефальных артерий у пациентов ИБС в сочетании с АГ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Влияние ивабрадина на функцию эндотелия и вариабельность сердечного ритма у больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / А.Б. Утешева (Кузьмина), H.A. Мусихина, Л.И. Гапон // Материалы IV съезда кардиологов уральского федерального округа. Ханты - Мансийск-2009,- С. 130-132.

2. Динамика состояния функции эндотелия и церебрального кровотока на фоне терапии ивабрадином у пациентов ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / А.Б. Утешева (Кузьмина),

H.А.Мусихина, Л.И. Гапон // Материалы Международного конгресса «Кардиология на перекрестке наук». Тюмень, 19-21 мая 2010 г.- С.273-274.

3. Влияние терапии ивабрадином на толерантность к физической нагрузке и вариабельность ритма сердца у пациентов ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией. / А.Б. Утешева, H.A. Мусихина, Л.И. Гапон // Кардиоваскулярная терапия и профилактика.- Приложение

I.-2010.-9(6).-С. 334-335;

4. Опыт терапии ивабрадином у пациентов с ишемической болезнью сердца в сочетании и артериальной гипертонией / А.Б. Утешева (Кузьмина), Н.А.Мусихина, Л.И.Гапон// Материалы XIV Ежегодной научно-практической конференции с международным участием. Тюмень, 21-23 ноября 2007 г.

5. Heart rate variability and endothelial function in with arterial hypertension and coronary artery disease, influence of Ivabradine in combination with Perindopril / N.A. Musikhina, T.I. Petelina, L.I. Gapon, A.B. Utesheva.-London, - 2012.

6. Влияние ивабрадина в комплексной терапии с периндоприлом на вариабельность ритма сердца и функциональные свойства эндотелия больных ишемической болезнью сердца в сочетании с артериальной гипертонией / H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, А.Б. Утешева, Т.И. Петелина // Сердце: журнал для практикующих врачей.-2011.-Т.10, №3(59).- С.137 -139.

7. Церебральный кровоток, функциональная активность эндотелия у пациентов ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией на фоне терапии ивабрадином в комбинации с периндоприлом / H.A. Мусихина, Л.И. Гапон, А.Б. Утешева, Т.И. Петелина, С.Н. Колесникова //Терапевтический архив.- 2012. - №12. - С. 350-353.

8. Вариабельность ритма сердца и функциональные свойства эндотелия у больных артериальной гипертонией и ишемической болезнью сердца/ H.A. Мусихина, Т.И. Петелина, Е.А. Махнева, Л.И.Гапон, О.В.Рошаль, А.Б.Утешева //Уральский медицинский журнал.-2013. - № 1.- с.107-111.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:

АГ - артериальная гипертония

АД - артериальное давление

АОЗ - антиоксидантная защита

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

БАБ - (3-адреноблокаторы

ВНС - вегетативная нервная система

ВРС - вариабельность ритма сердца

ДАД - диастолическое артериальное давление

ИА - индекс атерогенности

ИБС - ишемическая болезнь сердца

ИВ - индекс времени

ИМТ - индекс массы тела

ИП - индекс площади

ИЦВР - индекс цереброваскулярной реактивности

ОСА - общая сонная артерия

ОХС - общий холестерин

ПСНС - парасимпатическая нервная система

ПРГ - проба с реактивной гиперемией

РГ - реактивная гиперемия

САД -систолическое артериальное давление

СМ - суточное мониторирование

СМА - средняя мозговая артерия

СНС — симпатическая нервная система

СРВ - С- реактивный белок

ССЗ - сердечно-сосудистые заболевания

ССС - сердечно-сосудистая система

ТГ - триглицериды

ТФН - толерантность к физической нагрузке УЗДГ - ультразвуковая диагностика ФК- функциональный класс ФН - физическая нагрузка ФР - факторы риска

ХС ЛПВП - холестерин липопротеидов высокой плотности

ХС ЛПНП - холестерин липопротеидов низкой плотности

ЧСС-частота сердечных сокращений

ЭЗВД - эндотелийзависимая вазодилатация

ЭНВД - эндотелийнезависимая вазодилатация

ЭД - эндотелиальная дисфункция

ЭКГ - электрокардиография

Утешева Алена Борисовна

ВЛИЯНИЕ ИВАБРАДИНА В КОМБИНАЦИИ С ПЕРИНДОПРИЛОМ НА ФУНКЦИОНАЛЬНЫЕ СВОЙСТВА ЭНДОТЕЛИЯ, ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА И ПОКАЗАТЕЛИ МОЗГОВОГО КРОВОТОКА У ПАЦИЕНТОВ С ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА В СОЧЕТАНИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14.01.05 - кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Подписано в печать 13.11.2013 Формат 60x80x16. Печ. л. 1,0. Печать ризограф. Тираж 100. Зак. № 832 Типография ООО «Печатник» Тюмень, ул. Республики, 148 корп. 'А. Тел. (3452) 20-21-91, тел./факс (3452) 32-13-86