Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Сравнительная характеристика действия ивабрадина и метопролола тартрата на показатели эндотелиальной функции и микроциркуляции у больных ишемической болезнью сердца с артериальной гипертонией

00347454Э На правах рукописи

УДК 616.12-005.4+616.12-009.79-085.22:616.12-008.331.1 ГОЛОСОВА АЛЛА НИКОЛАЕВНА

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ДЕЙСТВИЯ ИВАБРАДИНА И МЕТОПРОЛОЛА ТАРТРАТА НА ПОКАЗАТЕЛИ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ФУНКЦИИ И МИКРОЦИРКУЛЯЦИИ У БОЛЬНЫХ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНЬЮ СЕРДЦА С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ

14,00.06 - «Кардиология»

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

О 9 ИЮЛ 2009

Москва - 2009

003474549

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Кириченко Людмила Леонидовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Сыркин Абрам Львович

заслуженный врач РФ,

доктор медицинских наук, профессор

Ольхин Валерий Александрович

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

заседа _ _ 041.01 при ГОУ ВПО «Московский

государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1.)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

2009 года в

ё

часов на

Автореферат разосл

.2009 года.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Ющук Е.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы. По данным эпидемиологической части Национальной программы ПРЕМЬЕРА, стабильная ИБС в различных формах (стабильная стенокардия, перенесенный ИМ) диагностирована у 66% больных артериальной гипертонией (АГ), причем у мужчин - в 73% случаев [Ю.А. Карпов, 2006].

Другим, не менее важным результатом программы ПРЕМЬЕРА было обнаружение факта недостаточного контроля над уровнем АД у этой категории больных группы очень высокого риска. Показано, что должный контроль над уровнем АД осуществлялся только у 42% больных АГ [С.А. Шальнова, 2006].

Клиническая часть исследования ПРЕМЬЕРА показала, что при достижении целевого уровня АД у больных АГ и ИБС достоверно уменьшились число приступов стенокардии в неделю и частота возникновения ишемических изменений на ЭКГ в покое, снизилась необходимость в лечении нитратами [Ю.А. Карпов, 2006].

Согласно рекомендаций Европейского общества кардиологов (ЕОК) по ведению больных стабильной стенокардией приоритетными признаются усилия, направленные на профилактику ИМ и смерти [The Task Forcé for the Management of Stable Angina Pectoris of the European Society of Cardiology. Guidelines for the management of stable angina pectoris: executive summary, 2006]. Эта цель достигается главным образом с помощью фармакологических вмешательств и направлена не только на замедление прогрессирования и стабилизацию атеросклеротической бляшки, но и на защиту функции эндотелия, а также на предупреждение тромбоза в случае дисфункции эндотелия или разрыва атеросклеротической бляшки.

Дисфункция сосудистого эндотелия является одним из основных механизмов развития и самым ранним признаком атеросклероза. Поэтому определение дисфункции эндотелия имеет прогностическое значение. Например, по мере уменьшения вазодилатации плечевой артерии в ответ на механическую окклюзию возрастает риск летального исхода, возникновения нестабильной стенокардии и других острых состояний [Ф.Т. Агеев, 2003].

На клеточном уровне дисфункция эндотелия связана с повреждением и ускоренным апоптозом эндотелиоцитов [E.Durand, 2004]. Так, в крови пациентов с тяжелой АГ, периферическим и коронарным атеросклерозом, особенно с острым

3

коронарным синдромом, отмечается повышение активности фактора фон Виллебранда (ФфВ) - биохимического маркера повреждения эндотелия, а также увеличение количества микрочастиц и погибших эндотелиальных клеток [J. Hill, 2003].

Структурно-функциональным звеном кровообращения, где происходит обмен между кровью и тканями, является система микроциркуляции. Расстройства микроциркуляции играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Так, при АГ преобладают явления вазоконстрикции, увеличение соотношения толщины стенки к диаметру просвета сосуда и уменьшение плотности микроциркуляторного русла. Именно разреженность микроциркуляторного русла является причиной ишемии органов и тканей при АГ вследствие увеличения диффузионного расстояния между капиллярами и клетками [В.И. Маколкин, 2004].

Учитывая современную концепцию, рассматривающую микроциркуляторное русло как орган мишень при ССЗ, к препаратам для лечения АГ, ИБС предъявляется ряд определенных требований. Во-первых это оптимальный антигипертензивный и антиишемический эффект, во-вторых - благоприятный метаболический фон, за счет которого улучшаются эластические свойства сосудов и устраняются явления эндотелиальной дисфункции.

Наиболее масштабной доказательной базой среди препаратов, назначаемых больным сердечно-сосудистыми заболеваниями располагает такой представитель группы ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), как периндоприл. Для этого препарата характерны высокая тканевая специфичность и значительное сродство к сосудистой ренин-ангиотензин-альдостероновой системе [Ю.А. Карпов, 2005; R. Ferrari, 2004]. Лидером по количеству исследований среди ß-адреноблокаторов (БАБ) у больных ССЗ, является метопролол [С. Ю. Марцевич, 2005; J. Tuomilehto, 1989]. В современной литературе мы встретили большое количество работ по исследованию влияния как периндоприла, так и метопролола в режиме монотерапии на состояние микроциркуляции и эндотелиальной функции у пациентов с ССЗ [Е.Е. Гогин, 2006; В.И. Маколкин, 2004]. Однако действие их комбинации на сосудистое русло практически не изучено.

Вторая комбинация, исследованная нами - это сочетание периндоприла с ивабрадином, новым препаратом для лечения ИБС. Антиангинальный и

4

антиишемический эффекты ивабрадана уже широко известны по ряду крупномасштабных зарубежных и отечественных клинических исследований [W. Ruzyllo, 2004; Ю.А. Карпов, 2007]. Согласно результатов экспериментальных исследований ивабрадин лишен побочных нежелательных эффектов БАБ [L. Simon, 1995; J.P. Vilaine, 2003].

Сообщений о завершенных исследованиях по изучению влияния периндоприла с ивабрадином на микроциркуляторное русло и функциональное состояние эндотелия у больных ИБС и АГ в доступной научной литературе мы не встречали. Применяя данную комбинацию препаратов, мы оценивали ее клинический и органопротективный эффекты.

Исходя из этого, сформулированы цель и задачи настоящего исследования. Цель исследования: сопоставление влияния ивабрадина и метопролола тартрата на течение ишемической болезни сердца, показатели эндотелиальной функции и микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени, контролируемой приемом иАПФ периндоприла. Задачи исследования:

1. Выявить и сопоставить особенности влияния периндоприла на течение АГ при комбинации его с метопрололом и ивабрадином по данным суточного мониторирования АД(СМАД).

2. Оценить и сравнить антиишемический эффект исследуемых препаратов в комбинации с периндоприлом на основании клинических данных и результатов холтеровского мониторирования ЭКГ (ХМЭКГ).

3. Сопоставить влияние периндоприла с ивабрадином и периндоприла с метопрололом на показатели эндотелиальной дисфункции по тестам эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии (ПА) и динамике процентного содержания ФфВ в плазме.

4. Выявить и сравнить особенности воздействия изучаемых препаратов на параметры микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии (ЛДФ) на фоне приема периндоприла.

5. Выявить возможные корреляционные связи между показателями поток-зависимой вазодилатации (ПЗВД), ФфВ в плазме крови, показателями

5

микроциркуляции и данными ХМЭКГ у больных стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени.

Научная новизна работы: в работе впервые проведено сравнительное исследование изменений функционального состояния эндотелия и параметров микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени на фоне применения периндоприла с брадикардитическими препаратами различного механизма действия.

Показано, что применение комбинации периндоприл/ивабрадин приводит к более выраженному антиишемическому и антиангинальному эффекту при сопоставимом с комбинацией периндоприл/метопролол антигипертензивном эффекте. Выявлено, что позитивное влияние периндоприла с ивабрадином на функциональное состояние эндотелия, реализуется быстрее и имеет большую степень выраженности. Впервые исследовано влияние каждой комбинации на состояние микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени. Показано, что обе комбинации приводят к существенным позитивным изменениям в микроциркуляторном русле, что находит свое отражение в уменьшении частоты встречаемости патологических типов микроциркуляции. В частности, комбинация периндоприла с метопрололом устраняет преимущественно гиперемический и спастический гемодинамические типы микроциркуляции (ГТМ), в то время как комбинация периндоприла с ивабрадином уменьшает встречаемость в большей степени спастического и застойно-стазического ГТМ.

Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микроциркуляции, уровнем ФфВ в плазме крови, показателем ПЗВД и суточной продолжительностью ишемии у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени до лечения и после 24-недельной антигипертензивной и антиангинальной терапии.

Практическая значимость работы: Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей мшфоциркуляции и эндотелиальной

функции (ФфВ в плазме крови и ПЗВД по результатам ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией ПА).

Внедрение в практику: результаты исследования внедрены в лечебный процесс и применяются в терапевтическом отделении КБ №85 и поликлинике Федерального медико-биологического агентства России, а также используются в научном и педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования МГМСУ.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На фоне антишнемической и антигипертензивной терапии изученными комбинациями препаратов уменьшается ФК стабильной стенокардии напряжения, снижается потребность в нитропрепаратах у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени.

2. При комбинированной антиишемической и антигипертензивной терапии происходит нормализация показателей функционального состояния эндотелия в виде увеличения ПЗВД и снижения концентрации ФфВ в плазме крови у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени.

3. Комбинированная антиишемическая и антигипертензивная терапия приводит к позитивным изменениям в микроциркуляторном русле, о чем свидетельствует нормализация основных параметров микроциркуляции и увеличение доли пациентов с нормоциркуляторным ГТМ.

4. При сопоставимом антигипертензивном эффекте комбинация периндоприла с ивабрадином оказывает более выраженное антиишемическое и антиангинальное действие в сравнении с комбинацией периндоприла с метопрололом у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени. Нормализация функции эндотелия при лечении комбинацией периндоприла с ивабрадином происходит быстрее и имеет более выраженный характер. Обе комбинации оказывают позитивное влияние на показатели микроциркуляторного русла, но имеют отличия, что отражается в структуре перераспределения ГТМ к концу исследования: увеличение количества больных с нормоциркуляторным ГТМ при применении периндоприла с ивабрадином происходит за счет уменьшения частоты встречаемости спастического и застойно-стазического ГТМ; при применении же комбинации периндоприла с метопрололом за

7

счет снижения распространенности гиперемического и, частично, спастического ГТМ.

5. Динамическое определение ФфВ в плазме крови, коррелирующее с показателями ПЗВД, наряду с определением ГТМ в процессе лечения больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени является дополнительным критерием оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии. Личное участие автора: автором лично проведено наблюдение всех включенных в исследование пациентов. В ходе сбора клинического материала самостоятельно проводилось их обследование с использованием СМАД, ХМЭКГ, ЛДФ, ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией ПА. Автор самостоятельно провела статистическую обработку, анализ и обобщение полученных результатов исследования, подготовила выводы и практические рекомендации.

Апробация работы состоялась на совместной конференции кафедр терапии №2 факультета последипломного образования МГМСУ, госпитальной терапии №1 МГМСУ, врачей КБ № 85 г. Москвы ФМБА России 29 апреля 2009 года.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 8 научных работ, в том числе 2 работы в журнале, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 179 страницах и состоит из введения, литературного обзора, главы с описанием материала и методов исследования, глав с изложением результатов исследования и их обсуждения, клинических примеров, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего 116 отечественных и 153 иностранных источников. Диссертация содержит 29 таблиц и 19 рисунков.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Характеристика обследованных больных

В результате проведенного отбора исследование завершили 77 пациентов стабильной стенокардией II ФК (по Канадской классификации 1979) с АГ 1-2 ст. (по классификации ЕОГ-ЕОК 2007, РМОАГ-ВНОК 2008). Средний возраст пациентов -59,9±5,9 лет. Среди них были 43 мужчины (55,8 %) в возрасте от 47 до 70 лет, средний возраст 59,3+6,7 и 34 женщины (44,2 %) в возрасте от 48 до 70 лет, средний возраст -60,8±4,6 лет. Продолжительность заболевания АГ - 9,0+3,2 лет, ИБС - 3,0+1,3 года.

8

Средний возраст группы здоровых добровольцев составил 53,1±9,5 лет(от40до65 лет), среди них-10 мужчин (53,3 %) и 16 женщин (46,7 %).

Критериями включения больных в исследование были отсутствие у них: инфаркта миокарда или нестабильной стенокардии в течение 30 дней перед началом исследования, сахарного диабета, признаков сердечной недостаточности Ш-IV ФК по NYHA, постоянной формы фибрилляции предсердий, мозгового инсульта в течение последних 6 месяцев, клинически значимых пороков сердца, нарушений функции почек и печени, непереносимости используемых препаратов.

АГ 1-ой степени была диагностирована у 41 больного (54%), АГ 2-ой степени установлена у 36 пациентов (46%). С изолированной систолической АГ больных в исследовании не было. Диагноз ИБС у отобранной категории пациентов был верифицирован клинически по наличию типичных ангинозных приступов при нагрузке, также в медицинской документации каждого имелись протоколы инструментальных исследований, указывающих на ишемию миокарда (запись ЭКГ, ранее проведенные ХМ ЭКГ и ВЭМ-проба). Все пациенты, включенные в исследование, имели очень высокий дополнительный риск по критериям стратификации риска системы SCORE (ВНОК 2008г, ЕОГ-ЕОК 2007г.), учитывая наличие такого ассоциированного клинического состояния как ИБС.

После первичного обследования, пациенты распределялись в 2 группы. Пациенты I группы получали комбинацию периндоприла в дозе от 4 до 8 мг/сут. с ивабрадином в дозе от 7,5 до 15 мг/сут. Больные II группы принимали комбинацию периндоприла в дозе от 4 до 8 мг/сутки и метопролола в дозе от 50 до 100 мг/сутки. Пациенты обеих групп также получали тромбо-АСС в дозе от 75 до 150 мг/сутки и симвастатин в дозе, позволяющей достичь рекомендуемого уровня холестерина низкой плотности. Терапия проводилась открытым способом без применения плацебо. Через 4 недели лечения было проведено контрольное СМДД и ХМЭКГ с оценкой эффективности проводимой терапии. Критерием эффективности проводимой терапии было стабильное снижение АД до целевого уровня (< 140 и 90 мм рт. ст.) или снижение САД на 20 мм рт. ст. и ДАД на 10 мм рт. ст., а также урежение среднесуточного ЧСС на 10-12 уд/мин, уменьшение эпизодов суточной ишемии миокарда в два раза по сравнению с

исходными показателями. При действенной терапии больные продолжали принимать прежнюю комбинацию в начальной дозе, если же проводимое лечение признавалась недостаточно эффективным, то дозы препаратов увеличивались: периндоприла до 8 мг/сут, метопролола и ивабрадина удваивалась каждые 2 недели до достижения ЧСС 55-60 уд/мин. в покое. Максимальные дозы метопролола и ивабрадина составили 200 и 20 мг/сут. соответственно. Структура групп наблюдения представлена в таблице 1.

Таблица №1.

Структура групп наблюдения__

Группы наблюдения Терапия Средняя эффективная доза

I группа (Больные с ИБС и АГ 1-2 ст.) п=40 Ивабрадин Периндоприл Медиана 10 мг/сут. (интерквартильный размах от 7,5 до 15 мг) Медиана 8 мг/сут (интерквартильный размах от 4 до 8 мг)

II группа (Больные с ИБС и АГ 1-2 ст.) п=37 Метопролол Периндоприл Медиана 75 мг/сут (интерквартильный размах от 50 до 100 мг) Медиана 4 мг/сут (интерквартильный размах от 4 до 8 мг)

III группа - здоровые добровольцы п= 26 Не проводилась

Примечание: п=число пациентов в группах

В нашей работе применялись иАПФ - Престариум (периндоприл) фирмы Servier (Франция) в таблетках по 4 и 8 мг; ингибитор ионных токов f каналов синусового узла - Кораксан (ивабрадин) фирмы Servier (Франция) в таблетках по 5 и 7,5 мг; БАБ -Эгилок ретард (метопролола тартрат) фирмы «Egis» (Венгрия) в таблетках по 25 мг, 50 мг, 100 мг.

Методы исследования

1. Суточное мониторирование АД и ЭКГ проводилось неинвазивным способом с помощью применения портативного бифункционального кардиомонитора CARDIOTENS (Meditech, Венгрия) в течение 25 часов по стандартной методике. За повышенный уровень АД при СМАД были принято среднедневное АД>135/85 мм рт.

ст., средненочное АДЯ25/75 мм рт. ст., среднесуточное АД>130/80 мм рт.ст. [ВНОК 2008]. В зависимости от выраженности ночного снижения АД все обследованные больные были разделены на «dipper», «non-dipper», «over-dipper» и «night-peakers» [J. Staessen, 1998]. Для регистрации ЭКГ использовали биполярные отведения, которые соответствовали отведениям aVF и одному из грудных отведений (чаще всего V5). Оценка диагностически значимых изменений сегмента ST основывалась на критериях Y. Kodama (1995). Антигипертензивное и антиишемическое действия препаратов оценивали по данным СМАД и ХМЭКГ через 4,12 и 24 недели.

2. Неинвазивное определение сосудодвигательной функции эндотелия проводили на аппарате Acusón 128 ХР/10 (США) в B-режиме линейным датчиком 7,5 МГц по методике D. Celermaier и соавт., 1992. Нормальной реакцией ПА в пробе с реактивной гиперемией считали ее дилатацию более чем на 10% от исходного диаметра (D. Celermaier, 1992; T.B. Балахонова 1998). Рассчитывался показатель ПЗВД % ПА по формуле: (D макс.-D исх.)/ D исх. х 100% , где D макс. - максимальный диаметр ПА во время постокклюзионной гиперемии; D исх. - исходный диаметр ПА. Ультразвуковое исследование ПА проводили до лечения и через 12, 24 недели от начала терапии.

3. Уровень ФфВ определяли с помощью количественного иммуноферментного метода на анализаторе "Vidas" ("Bivax", Франция). Определение уровня ФфВ проводили до лечения и через 12,24 недели от начала терапии.

4. Состояние микроциркуляции изучали методом ЛДФ на аппарате JIAKK-02 (НПО «Лазма», Россия) [В.И. Маколкин, В.И. Подзолков, 2004]. Оценивали: показатель микроциркуляции (ПМ), характеризующий степень перфузии; уровень медленных олебаний микрокровотока (LF), отражающий сократительную активность икрососудов прекапиллярного русла; уровень быстрых колебаний микрокровотока HF), обусловленный периодическими изменениями давления в венозном отделе осудистого русла в результате дыхательных экскурсий; уровень пульсовых олебаний микрокровотока (CF), отражающий изменения скорости движения ритроцитов в микрососудах за счет перепадов САД и ДАД; индекс эффективности икроциркуляции (ИЭМ), дающий интегральную характеристику соотношения еханизмов активной и пассивной модуляции кровотока; индекс миогенного

сосудистого тонуса (ИСТ), отражающий состояние прекапилляров. Комплексным показателем для расчета итоговой оценки микроциркуляторных нарушений у больных являлось определение ГТМ. Изучение состояния мшфоциркуляции проводили до лечения и через 12,24 недели от начала терапии.

5. Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ «STATISTICA 6.0» (StatSoft, США). При проведении параметрического анализа использовали парный и непарный критерий t Стьюдента, а для непараметрического метода применяли критерии Вилкоксона и Манна-Уитни. Для определения вида распределения применяли критерий Шалиро-Уилка. Корреляционный анализ проводили при помощи вычисления коэффициента рангов Спирмена. Для средних выборочных значений М приведены значения выборочного стандартного отклонения ± s. Различия средних величин признавали статистически значимыми при уровне р <0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Исходные показатели СМАД у больных стабильной стенокардией П ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени Исходно в обеих группах наблюдения отмечалось повышение среднесуточных значений САД (систолическое АД) и ДАД (диастолическое АД); ВГИ (временной гипертонический индекс) для САД превышал 50% и отмечалась повышенная вариабельность АД. Выявлены достоверные различия в группам по следующим показателям - среднесуточная ВСАД (вариабельность САД) и СУП (скорость утреннего подъема) САД во II группе больше, чем в I группе на 9,4% и 14,4 % соответственно (таблица 2). В зависимости от величины СИ группы «dipper», « non-dipper», «over-dipper», «night-peakers» составили 46 (59,7%), 17 (22%), 12 (15,6%), 2 (2,7%) больных, соответственно. В зависимости от величины СИ группы «dipper», « non-dipper», «over-dipper», «night-peakers» составили 46 (59,7%), 17 (22%), 12 (15,6%), 2 (2,7%) больных, соответственно.

Исходные показатели (М+б) СМАД у больных стабильной стенокардией напряжения II __ФК сАГ 1-2 степени (п-77)_

Параметры Группа I (п=40) Группа И (п= 37)

Сутки САД, мм рт.ст. 143,5±9,2 146,0±9,9

ДАД, мм рт.ст. 84,5±8,1 85,9±9,1

ЧСС, уд/мин 83,0±6,5 81,0±5,4

ВСАД, мм рт.ст. 15,4±2,5 17,0±3,3

ВДАД, мм рт.ст. 13,0±2,8 13,0±2,5

ВГИСАД, % 55,5±8,5 59,1 ±8,4

ВГИДАД,% 37,0±8,6 41,0±10,3

СНС САД% 10,0±5,0 10,0±4,7

СНС ДАД% 14,0±4,9 12,0±4,8

ВУП САД, мм рт.ст 58,0±6,7 59,0±6,6

ВУП ДАД, мм рт.ст 36,0±8,4 37,0±8,8

СУП САД, мм рт.ст. 16,0±4,5 18,7±7,6

СУП ДАД, мм рт.ст. 12,1±4,6 12,2±6,4

Исходные показатели ХМЭКГ в группах наблюдения.

Исходно в обеих группах наблюдения суточная продолжительность ишемии превышала 20 мин. В нашем исследовании общая продолжительность эпизодов болевой и безболевой ишемии по группам были сопоставимы. Следует отметить, что в обеих группах среднесуточная ЧСС превышала 80 уд/мин, что расценивается нами как ее увеличение (таблица 3).

Таблица №3.

Медианы исходных показателей (М+в) ХМ ЭКГ у больных стабильной стенокардией II _ФКс АГ 1-2 степени (п=77)__

Показатели Группа I (п=40) Группа II (п= 37)

Суточная продолжительность ишемии, мин 21,6±7,1 22,4±7,3

Продолжительность болевой ишемии, мин/сут. 11,2±5,9 12,4±4,4

Количество эпизодов болевой ишемии/сут. 1,9±0,9 1,9±0,5

Продолжительность безболевой ишемии, мин/сут. 10,0±3,5 11,8±4,6

Количество эпизодов безболевой ишемии/сут. 1,7±1,6 1,8±0,6

Среднесуточная ЧСС 83,0±6,5 81,0±5,4

Также нами проанализировано число приступов стенокардии в неделю и количество использованного короткодействующего нитроглицерина (таблеток в неделю). Исходные показатели числа приступов стенокардии и количество таблеток короткодействующего нитроглицерина в неделю представлены в таблице 4. Показатели числа приступов стенокардии и количество таблеток короткодействующего нитроглицерина в неделю в обеих группах были сопоставимы.

Таблица № 4.

Исходные показатели (М±э) числа приступов стенокардии и количество таблеток короткодействующего нитроглицерина в неделю у больных стабильной стенокардией

напряжения IIФК с АГ 1-2 степени (п=77)

Показатели ГруппаI (п=40) Группа II (п= 37) Р

Число приступов стенокардии напряжения в неделю 7,0±1,4 7,4±2,0 р> 0,05

Количество таблеток нитроглицерина в неделю 8,0±1,9 9,0±2,5 р> 0,05

Исходное состояние сосудодвигательной функции эндотелия у больных стабильной стенокардией II ФК с АГ 1-2 степени

За последние 20 лет было доказано, что эндотелий сосудистой стенки отнюдь не пассивный барьер между органами и тканями, а активный орган, чья дисфункция является обязательным компонентом практически всех ССЗ, включая атеросклероз, АГ, ИБС, ХСН. При этом следует помнить, что не только ЭД способствует формированию и прогрессированию того или иного ССЗ, но и само заболевание нередко способно усугублять эндотелиальное повреждение [I. Бау1^оп, 2004].

Исходные показатели диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и ПЗВД у больных обеих групп и контрольной группы представлены в таблице 5.

У исследуемых больных показатели ПЗВД в I и II группах были сопоставимы и статистически достоверно ниже, чем в контрольной группе (на 53,4% и 50,1% соответственно).

Исходные показатели диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и сосудодвигательной функции эндотелия (M±s) у больных групп I и II и контрольной __группы. __

Показатели Контрольная группа (п=26) Группа I (п=40) Группа II (п= 37)

1 2 3

Диаметр ПА при реактивной гиперемии, см 0,46±0,03 0,44±0,06 (2-1)* 0,45±0,03

ПЗВД% 11,7±2,0 5,45±3,2 (2-1)** 5,83±2,9 (3-1)**

*р <0,05;**р<0,01 в сравнении с контрольной группой

Исходное состояние фактора фон Виллебранда у больных стабильной стенокардией IIФК с АГ 1-2 степени

Известно, что повышение уровня ФфВ в плазме имеет существенное клиническое значение и позволяет оценить интенсивность прогрессирования ЭД и эффективность проводимой терапии [О. МопЫеБсо!, 1998]. У всех исследуемых больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени исходно наблюдалось повышение уровня ФфВ в сравнении с медианой значения в группе здоровых добровольцев (таблица 6).

Таблица № 6.

Исходные показатели уровня фактора фон Виллебранда (Mis) у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени в сравнении с группой контроля.

Показатель Группа контроля (п=26) Группа I (п=40) Группа II (п=37)

ФфВ% 112,0±10,7 129,0±9,9** 131,1±10,8**

А(%) в сравнении с контрольной группой +15,2 +16,9

** - р<0,01

Исходное состояние микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения И ФК с АГ 1-2 степени

Как видно из таблицы 7, нами выявлены существенные различия в структуре ГТМ между больными обеих групп и здоровыми добровольцами. Так, в контрольной

группе доминировал нормодиркуляторный ГТМ (57,7%), у больных же обеих групп преобладают патологические ГТМ: спастический и гиперемический (таблица 7).

Таблица № 7.

Встречаемость различных ГТМ в исследованных группах

Гемодинамический тип микроциркуляции Группа контроля (п=26) 1 Группа I (п=40) 2 Группа II (п= 37) 3

Нормоциркуляторный 15 (57,7%) 9 (22,5%)*(2-1) 7 (18,9%)*(3-1)

. Спастический 5 (19,2%) 5 (37,5%)** (2-1) 13(35,1%)**(3-1)

Гиперемический 5 (19,2%) 10 (25,0%)*(2-1) 11(29,7%)*(3-1)

Застойно-стазический 1 (3,9%) 6 (15,0%)**(2-1) 6(16,3%)**(3-1)

*р<0,05;**р<0,01

Достоверных различий по частоте встречаемости различных ГТМ между Г и II группой не выявлено. При анализе исходного состояния кровотока в микроциркуляторном русле выявлены достоверные отклонения показателей ЛДФ-граммы в группах больных и здоровых добровольцев. Так, у пациентов I и II групп снижен ПМ на 22,2% и 18,5%, соответственно в сравнении с группой контроля, что объясняется преобладанием спастического ГТМ у исследуемых больных, при котором основной причиной снижения ПМ является уменьшение числа функционирующих капилляров за счет спазма прекапиллярных сфинктеров.

Анализ амплитудно-частотного спектра (АЧС) показал существенное изменение амплитуды 1Г, СБ, Ш7 - колебаний микрокровотока, а также ИЭМ и ИСТ у больных стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 ст. в сравнении с контрольной группой. Сниженная амплитуда ЬИ на 62,1% в I группе (р<0,01) и на 53,7 % во II группе (р<0,01), является, возможно, следствием уменьшения количества функционирующих микрососудов и снижения способности прекапиллярных сфинктеров к активному сокращению. Амплитуда НР, связанных с дыхательными движениями, в обеих группах пациентов была выше - на 28,6% в I группе (р<0,01) и на 25,1% во П группе (р<0,01) в сравнении с контрольной, что, возможно, объясняется компенсаторным возрастанием роли пассивных механизмов при подавлении активной модуляции тканевого кровотока. Напротив, амплитуда СГ была ниже у больных обеих групп, что связано с увеличением соотношения толщины стенки к просвету сосуда и

разрежением МЦ русла и обусловливает нарушение распространения пульсовых волн от сердца к периферическим отделам. Существенных отличий между больными I и II групп по показателям ЛДФ - граммы не выявлено (таблица 8).

Таблица № 8.

Исходные параметры кровотока по данным ЛДФ (М±э) у больных стабильной

стенокардией П ФК с АГ 1-2 степени и контрольной группы.

Показатели Группа контроля(п=26) 1 Группа I (п=40) 2 Группа II (п= 37) 3

ПМ, перф.ед. 5,4±0,9 4,2±1,9 4,4+1,8

А(%) - 22,2*(2-1) -18,5*(3-1)

LF, перф.ед. 1,08±0,39 0,41 ±0,17 0,5±0,29

А(%) - 62,1**(2-1) -53,7**(3-1)

CF, перф.ед. 0,45+0,12 0,33±0,44 0,32±0,31

А(%) -26,6**(2-1) -28,8**(3-1)

HF, перф.ед. 0,15±0,04 0,21 ±0,07 0,20±0,18

А(%) + 28,6**(2-1) +25,1**(3-1)

ИЭМ, % 1,8+0,11 1,01 ±0,47 1,04+0,48

А (%) -43,8**(2-1) -42,2**(3-1)

ИСТ, % 78,3±0,13 105,0±8,6 101,1±8,5

А(%) +26,1**(2-1) +22,6 **(3-1)

*р<0,05;**р<0,01

Динамика показателей СМАД и ХМЭКГ в процессе 24-недельного лечения у больных стабильной стенокардией П ФК с АГ 1-2 степени

При использовании обеих комбинаций препаратов произошли достоверное улучшение основных показателей СМАД и ХМЭКГ (таблица 9). Целевого уровня АД достигло 89,0% пациентов I группы и 92,0% больных II группы. Достоверные различия в СМАД по группам выявлены в степени снижения лишь одного показателя - СУП САД. Во II группе, получавших периндоприл с метопрололом, произошла более значительная динамика снижения СУП САД с 18,7±7,6 до 9,3 ±1,9 на 50,3%. При сравнении результатов ХМЭКГ к концу 24 недели терапии, более выраженный антиишемический эффект в показателях суточной продолжительности ишемии и суточной продолжительности болевой ишемии (р<0,01) выявлен в I группе. Это сказалось на числе приступов стенокардии за неделю и количестве принимаемого

нитроглицерина в таблетках в неделю. Таким образом, представленные данные позволяют утверждать, что обе схемы комбинированной терапии приводят к нормализации суточного профиля АД и оказывают выраженный антиишемический и антиангинальный эффект. Однако при сопоставимом и адекватном урежении ЧСС именно комбинация периндоприла с ивабрадином обеспечивает более значимое уменьшение суточной продолжительности ишемии миокарда, в особенности - болевой.

Таблица №9.

Изменения медиан суточных показателей (М±б) СМАД и ХМЭКГ по группам больных через 24 недели применения комбинированной терапии._

Группы/переменные Группа I Группа П

(периндоприл+ (периндоприл+

ивабрадин) метопролол)

(п=40) (п= 37)

САД -12,5** -14,7**

ДАД -11,2** -15,0**

ВСАД -22,0** -21,8**

ВДАД -15,3** -20,3**

ВГИСАД -43,6** -48,4**

ВГИДАД -43,2** -50,4**

СНССАД +26,4** +29,3**

СНСДАД +6,7 +17,8

ВУПСАД -35,5** -37,1**

ВУПДАД -21,3** -24,3**

СУПСАД -42,5** -50,3**

СУПДАД -47,1** -48,4**

Суточная продолжительность ишемии -70,4** -55,6**

Суточная продолжительность БИМ -66,1** -58,1**

Суточная продолжительность ББИМ -72,0** -74,4**

Количество эпизодов БИМ -52,6** -52,6**

Количество эпизодов ББИМ -52,9** -44,4**

ЧСС -21,6** -17,3**

Число приступов стенокардии в неделю -71,4** -59,4**

Число таблеток нитроглицерина в неделю -75,0** -66,6**

*р<0,05;**р<0,01

Динамика вазомоторной функции эндотелия у больных стабильной стенокардией П ФК с АГ 1-2 степени на фоне лечения

Уже через 12 недель терапии нами было отмечено достоверное увеличение показателей ПЗВД и диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии в I группе

1ациентов. Через 24 недели терапии прирост ПЗВД у наблюдаемых пациентов в обеих .уппах оказался сопоставимым и статистически значимым, однако и к концу сследования у больных II группы достоверного увеличения диаметра плечевой ртерии при реактивной гиперемии отмечено не было (таблица 10).

Таблица № 10.

Динамика показателей диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и

сосудодвигательной с )ункции эндотелия (M±s) у больных на фоне терапии

Показатели Группа Исходно Через 12 нед. Через 24 нед.

1 2 3

Диаметр ПА при реактивной гиперемии, см Группа I 0,44±0,06 0,45±0,06 (2-1)* 0,47±0,05 (3-1)*

Группа П 0,45±0,03 0,45±0,06 0,47±0,06

ПЗВД% Группа I 5,45±3,2 7,6±2,3 (2-1)* 9,15±1,76 (3-1)**

Группа II 5,83±2,9 7,2±2,3 9,55±0,9 (3-1)**

*р <0,05 ; * * р<0,01

Динамика фактора фон Виллебранда на фоне 24 - недельного лечения у больных стабильной стенокардией П ФК с АГ 1-2 степени

Как видно из таблицы 11, только у пациентов I группы уже к 12 неделе терапии , оисходит статистически значимое уменьшение ФфВ. Через 24 недели терапии на оне лечения обеими комбинациями мы наблюдали достоверное и сопоставимое нижение уровня ФфВ в сравнении с исходными данными (р<0,01).

Таблица № 11.

Динамика уровня ФфВ (M±s) у исследуемых больных на фоне терапии

Показатель Группа Исходно Через 12 нед. Через 24 нед.

1 2 3

ФфВ% Группа I 129,0±9,9 120,0±6,1 (2-1)* 116,0±10,1 (3-1)**

ГруппаП 131,0±9,9 122,0±4,5 118,0±7,71 (3-1)**

*р <0,05;**р<0,01

Таким образом, полученные нами данные свидетельствуют о нормализующем ействии на эндотелий сосудистой стенки у исследуемых больных обеих комбинаций

через 24 недели лечения. Однако, данное улучшение при терапии комбинацией периндоприла с ивабрадином происходит быстрее и имеет более выраженный характер.

Нами был проведен анализ корреляции по методу Спирмена между показателем ПЗВД, уровнем ФфВ в плазме крови и суточной продолжительностью ишемии миокарда у наблюдаемых пациентов исходно и через 24 недели терапии. Данные представлены в таблице 12.

Таблица №12.

Корреляционные связи между показателями функционального состояния эндотелия и суточной продолжительностью ишемии миокарда у больных стабильной стенокардией

напряжения П ФК с АГ 1-2 степени

Показатель Поток-зависимая вазодилатация

Группа! Группа П

Исходно Через 24 нед Исходно Через 24 нед

ФфВ г = -0,32 р = 0,034 г= -0,41 р = 0,021 г = -0,36 р = 0,028 г = -0,42 р = 0,026

Суточная продолжительность ишемии миокарда г = -0,41 р = 0,021 г = -0,45 р = 0,025 г = -0,39 р = 0,018 г = -0,42 р = 0,021

г - коэффициент корреляции по спирмену, р- уровень значимости (р <0,05)

В обеих группах исходно наблюдается статистически значимая отрицательная корреляционная зависимость между ГОВД и такими показателями, как уровень ФфВ и суточная продолжительность ишемии миокарда. Выявленная закономерность свидетельствует о взаимосвязи содержания ФфВ и продолжительности ишемии миокарда с выраженностью нарушений сосудодвигательной функции эндотелия.

Таким образом, на фоне эффективной антигипертензивной и антиишемической терапии у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК и АГ 1-2 степени улучшение сосудодвигательной функции эндотелия, выраженное в увеличении ПЗВД, сопровождается снижением процентного содержания ФфВ в плазме крови и уменьшением суточной продолжительности ишемии миокарда по данным ХМЭКГ.

Динамика показателей микроциркуляции у больных стабильной стенокардией II ФК с АГ 1-2 степени на фоне лечения

Применение обеих комбинаций препаратов к концу исследования приводит к

существенным позитивным изменениям в микроциркуляторном русле у наблюдаемых

больных (таблица 13).

Таблица № 13.

Динамика показателей микроциркуляции (M±s) у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК сАГ 1-2 степени на фоне лечения

Показатель Группа Исходно Через 12 нед. Через 24 нед.

1 2 3

ПМ, перф.ед. Группа I 4,2±1,9 4,9±1,1 (2-1)* 5,2±1,4 (3-1)**

Группа II 4,4±1,8 4,6±1,1 5,2±1,4

LF, перф.ед. Группа I 0,41 ±0,17 0,43±0,17 (2-1)* 0,68+0,2 (3-1)**

Группа II 0,5±0,29 0,5+0,25 0,7±0,2 (3-1)**

CF, перф.ед. Группа I 0,33±0,44 0,34±0,5 0,42±0,5 (3-1)**

Группа II 0,32+0,31 0,33±0,4 0,41±0,4(3-1)**

HF, перф.ед. Группа I 0,21±0,07 0,20±0,1 0,18+0,1 (3-1)**

Группа II 0,20±0,18 0,19±0,14 0,18±0,1

ИЭМ, % Группа I 1,01 ±0,47 1,15+0,5 (2-1)* 1,6±0,3 (3-1)**

Группа II 0,97±0,4 1,0±0,5 (2-1)* 1,5+0,4 (3-1)**

ИСТ, % ГруппаI 105,0+8,6 102,0±7,5 (2-1)* 82,2±4,4 (3-1)**

Группа II 101,1±8,5 100,0+8,3 82,2±4,4 (3-1)**

*р<0,05;**р<0,01

Так у пациентов, как I, так и II групп к 24 неделе терапии произошел остоверный прирост (р <0,01) следующих показателей: амплитуды и; амплитуды Р; ИЭМ. Однако только у пациентов I группы к концу исследования статистически озрос ПМ по сравнению с исходным (р <0,01) и снизилась амплитуда НР-волн (р 0,01). Вероятнее всего, это одно из проявлений действия комбинации периндоприла ивабрадином на явления стаза-застоя в микроциркуляторном русле, что нашло свое

отражение в структуре перераспределения ГТМ у наблюдаемых больных в ходе терапии. Так в группе I, принимавших комбинацию периндоприла с ивабрадином, число больных с нормоциркуляторным ГТМ возросло до 67,1% (р<0,01) за счет достоверного уменьшения спастического ГТМ до 15,0%, гиперемического ГТМ до 12,5% и застойно-стазического ГТМ - до 5,0%. У пациентов П группы произошло увеличение количества пациентов с нормоциркуляторным ГТМ до 61,2% за счет, преимущественно, уменьшения гиперемического ГТМ на 24,3% и в меньшей степени спастического ГТМ на 16,2%. Достоверных изменений в застойно-стазическом ГТМ не произошло.

Нами был проведен корреляционный анализ по методу Спирмена между уровнем ФфВ и некоторыми показателями микроциркуляции исходно и через 24 недели комбинированной терапии. Корреляционные связи между уровнем ФфВ и показателями микроциркуляции в группах наблюдения представлены в таблице 14.

Таблица № 14.

Корреляционные связи между уровнем фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции у больных стабильной стенокардией IIФК и АГ 1-2 степени в _группах наблюдения.__________

Показатель Фактор фон Виллебранда

Группа I ГруппаП

Исходно Через 24 нед. Исходно Через 24 нед.

ПМ, перф.ед. г = -0,18 р = 0,048 г = -0,26 р = 0,031 г = -0,13 р = 0,044 г = -0,28 р = 0,027

1Л% перф.ед г = -0,15 р = 0,024 г =-0,31 р = 0,027 г =-0,11 р = 0,048 г = -0,31 р = 0,016

СБ, перф.ед г = -0,20 р = 0,042 г =-0,28 р = 0,032 г = -0,16 р = 0,032 г = -0,22 р = 0,026

ИЭМ % г = -0,23 р = 0,048 г = -0,52 р = 0,022 г= -0,19 р = 0,042 г = -0,27 р = 0,032

ИСТ % г = 0,21 р = 0,048 г = 0,38 р = 0,032 г = 0,24 р = 0,03 г = 0,36 р = 0,024

г - коэффициент корреляции по Спирмену, р- уровень значимости (р <0,05)

Из проведенного анализа видно, что до лечения у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени в обеих группах отмечается статистически значимая отрицательная корреляционная связь между уровнем ФфВ и такими показателями микроциркуляции, как ПМ, СБ, 1Л7, ИЭМ, а также слабая

положительная - между ИСТ и ФфВ. Характер связи свидетельствует, что при снижении уровня ФфВ закономерно улучшились показатели микроциркуляции у включенных в исследование пациентов.

ВЫВОДЫ

1. Применение комбинации периндоприла как с метопрололом, так и с ивабрадином у больных стабильной стенокардией напряжения IIФК с АГ 1-2 степени в течение 24 недель обеспечивает сопоставимый равномерный гипотензивный эффект в

ечение суток и оказывает нормализующее влияние на показатели вариабельности ртериального давления. Для достижения целевого уровня АД у пациентов, получавших омбинацию периндоприла с ивабрадином, медиана суточной дозы периндоприла оставила 8 мг, а у пациентов, принимавших метопролол, медиана дозы периндоприла ыла 4 мг в сутки.

2. Применение как комбинации периндоприла с ивабрадином, так и комбинации ериндоприла с метопрололом к концу исследования оказало выраженные нтиишемический и ангиангинальный эффекты, что привело к снижению ФК тенокардии напряжения до I у большинства исследуемых больных. Однако, к концу 4 недели терапии, более существенный антиишемический, и антиангинальный ффекты выявлены в группе, принимавшей периндоприл с ивабрадином.

3. У больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени рименение как комбинации периндоприла с ивабрадином, так и комбинации ериндоприла с метопрололом оказавает нормализующее влияние на исходно арушенную функцию эндотелия, о чем свидетельствуют достоверное снижение роцентного содержания ФфВ в плазме и прирост показателя ПЗВД. При этом лучшение сосудодвигательной функции эндотелия при применении комбинации ериндоприла с ивабрадином происходит в более ранние сроки и имеет большую ыраженность, что возможно связано с созданием более благоприятного етаболического фона при лечении этой комбинацией.

4. Применение комбинаций периндоприла с ивабрадином и периндоприла с етопрололом на протяжении 24 недель приводит к существенным позитивным зменениям в микроциркуляторном русле в виде восстановления исходно нарушенных оказателей микроциркуляции и уменьшения частоты встречаемости патологических

23

ГТМ. Комбинация периндоприла с ивабрадином преимущественно устраняет явления спазма и стаза-застоя в микроциркуляторном русле; комбинация же периндоприла с метопрололом в большей степени влияет на гиперперфузию в микрососудистом русле и в меньшей - на явления спазма, но при этом не устраняет застойно-стазические изменения в микрососудах.

5. У больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени исходно и на фоне терапии выявлены отрицательные корреляционные связи между: содержанием ФфВ и показателями микроциркуляции; ПЗВД и ФфВ; ПЗВД и суточной продолжительностью ишемии. Направленность связей подтверждает, что уменьшение концентрации в плазме крови ФфВ сопровождается улучшением основных показателей микроциркуляторного русла и сосудодвигательной функции эндотелия, а также свидетельствует, что улучшение сосудодвигательной функции эндотелия сопровождается уменьшением суточной продолжительности ишемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии у больных со стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции и эндотелиальной функции (ФфВ в плазме крови и ПЗВД по результатам ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией).

2. У больных со стабильной стенокардией напряжения II ФК с АГ 1-2 степени с показателями ПЗВД менее 5,9% и спастическим или застойно-стазическим ГТМ предпочтительнее назначение комбинации периндоприла в дозе 8 мг в сутки с ивабрадином.

3. У больных со стабильной стенокардией напряжения П ФК с АГ 1-2 степени с показателями ПЗВД более 5,9% и гиперемическим ГТМ следует назначать комбинацию периндоприла с метопрололом.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура С.В., Королев А.П., Стручков П.П. «Современные аспекты лечения стенокардии у больных с артериальной гипертонией: акцент на функцию эндотелия». Кардиоваскулярная терапия и профилактика -2008. -№2.- С. 109-116.

2. Кириченко JI.JI., Голосова А.Н., Гацура C.B., Стручков П.П. «Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на состояние микроциркуляции, суточную продолжительность ишемии и профиль АД у больных с артериальной гипертонией и стабильной стенокардией». Профилактика заболеваний и укрепление здоровья - 2008. -

об. - Приложение № 1. -С. 35-36.

3. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B., Стручков П.П. «Новые подходы к едикаментозной коррекции дисфункции эндотелия у пациентов с ишемической олезнью сердца и артериальной гипертонией». Материалы научно-практической онференции «60 лет в науке и практике». -2008. - С. 92-97.

4. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B., Королев А.П., Калунц A.B. <Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на вазомоторную функцию ндотелия у больных с артериальной гипертонией и ИБС». Материалы IV сероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и торичные артериальные гипертонии». -2008. - С. 46.

5. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B., Королев А.П., Стручков П.П. (Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на состояние микроциркуляции у ольных с артериальной гипертонией и ИБС». Материалы XVI Российского ационального конгресса «Человек и лекарство». - 2009. - С. 129.

6. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B., Полтанова М.Б., Стручков П.П. «Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на вазомоторную функцию ндотелия, динамику фактора фон Виллебранда, суточную продолжительность ишемии

профиль АД у больных с артериальной гипертонией и ИБС». Материалы XVI оссийского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2009. - С. 129.

7. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура C.B., Королев А.П., Стручков П.П. (Сравнительная оценка состояния микроциркуляции у больных артериальной ипертонией 1-2 степени и стабильной стенокардией при применении различных 'радикардитических препаратов в сочетании с периндоприлом». Медицинская

омощь - 2009. - № 3. - С. 21-24.

8. A.N. Golosova, L.L. Kirichenko, S.V. Gatsura. «Perindopril/ivabradin combination Improves endothelial function more rapidly than perindopril alone». 19 TH European Meeting

n Hypertension. Milan June 12- 16, 2009. Abstract book - 2009. - S 70.

Заказ Л" 287. Объем 1 пл. Тираж 100 экз.

Отпечатано в ООО «Петроруш». г. Москва, ул. Палиха-2а, тел. 250-92-06 www.postator.ru

В XXI веке проблема лечения пациентов с ИБС остается актуальной для всех развитых стран мира. В частности, в России инфаркт миокарда (ИМ) и его тяжелые по следствия-занимают первое место среди всех причин смерти в стране. У половины больных ИБС проявляется в виде стабильной стенокардии [188].

С точки, зрения патофизиологии стенокардия представляет собой симптоматическое проявление ишемии миокарда, обусловленное дисбалансом между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. Появление стенокардии при физической или эмоциональной, нагрузке связано во многом с увеличением частоты сердечных сокращений (ЧСС), которое наблюдается в этой ситуации. Частота ритма сердца является важной детерминантой потребности миокарда в кислороде, а также может влиять на его доставку. При учащении ,ЧСС уменьшается относительная продолжительность диастолы и тем самым укорачивается время коронарной перфузии. Таким образом, уменьшение ЧСС может положительно повлиять на все составляющие кислородного баланса миокарда [49]. По данным недавнего крупного исследования, проведенного Diaz и соавт. (2005г.), у больных с установленным или предполагаемым диагнозом ИБС ЧСС в покое оказалась независимым предиктором их выживаемости [147].

Также имеются сведения о том, что при повышенной ЧСС может нарушаться функция эндотелия коронарных артерий, что приводит к увеличению проницаемости сосудистой стенки и ускорению развития атеросклероза [147]. Поэтому можно полагать, что снижение ЧСС - это путь к улучшению прогноза у больных со стабильной стенокардией.

Поиск препаратов, которые снижают ЧСС, непосредственно воздействуя на сино-атриальный узел (САУ), и не вызывают побочных эффектов, свойственных Р -адреноблокаторам (БАБ), продолжался более 30 лет. Предложенный с этой целью препарат ивабрадин (Кораксан, фирма «Лаборатория Сервье», Франция) обладает свойством блокировать f- каналы и селективно ингибировать If-поток в САУ, что приводит к замедлению ЧСС [257]. В ряде экспериментальных исследований у ивабрадина были выявлены позитивные свойства, выгодно отличающие его от БАБ — сохранение сократительной способности в ишемизированных участках миокарда и отсутствие отрицательного люситропного эффекта при одинаковой способности этих препаратов снижать ЧСС и нивелировать депрессию сегмента ST при физической нагрузке [128,'210, 233]:

Таким образом, появление в клинической практике нового антиишемического препарата ивабрадина.значительно расширяет возможности в лечении больных, страдающих стабильной стенокардией.

Адекватный контроль артериального давления особенно важен у пациентов с ИБС, так как согласно^ результатам ряда исследований (НОРЕ 2000 г., PROGRESS 2001 г., EUROPA 2003 г. CAMELOT 2005г.) снижение артериального давления (АД) может само по себе замедлять прогрессирование атеросклероза [50, 223, 249; 250].

В крупнейшем исследовании EUROPA лечение больных ИБС без клинических признаков сердечной недостаточности периндоприлом (совместно с БАБ, антиагрегантами и статинами) в дозе 8 мг в сутки значительно снизило риск нефатального ИМ и остановки сердца с успешной реанимацией, а также смерти от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) [250]. Предполагается, что данный эффект связан не только с адекватным снижением АД, но и с наличием у периндоприла противоишемических свойств, обусловленных воздействием на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему (РААС) сосудистой стенки (PROGRESS 2001 г) и* систему брадикинина (исследование PERTINENT 2004 г) [51, 160, 223,224].

В последнее время' ключевая роль в развитии и прогрессировании ССЗ, прежде всего атеросклероза, отводится эндотелиальной дисфункции (ЭД) [36, 37, 38, 54, 55]. В понятие ЭД включают его структурные и функциональные изменения, характеризующиеся дисбалансом активности прессорных и депрессорных нейрогуморальных факторов анти- и прокоагулянтных медиаторов, факторов роста и их ингибиторов [17, 90]. На сегодняшний день концепция ЭД считается одним из универсальных механизмов патогенеза атеросклероза, ИБС, АГ, СД. Дисфункция эндотелия имеет также значение в усилении агрегационной активности , тромбоцитов и эритроцитов в микроциркуляторном русле, что резко повышает риск тромбоэмболических осложнений у больных с ССЗ и является одной из причин летальности [56].

Все вышеизложенное определяет актуальность сравнительного изучения влияния- урежающих ЧСС препаратов — ингибитора If токов ивабрадина и БАБ - метопролола на течение стабильной стенокардии, а также на динамику показателей эндотелиальной функции и микроциркуляции как маркеров прогрессирования атеросклероза у больных ИБС с сопутствующей артериальной гипертонией (АГ) 1-2 ст., получающих периндоприл (Престариум, фирма «Лаборатория Сервье», Франция). s

Цель исследования:

Целью настоящего исследования является сопоставление влияния ивабрадина и метопролола на течение ишемической болезни сердца, показатели эндотелиальной функции и микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК (по Канадской классификации 1979г.) с артериальной гипертонией 1-2 степени (по классификации ВОЗ/МО АГ 2007г.), контролируемой приемом ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла.

Задачи настоящего исследования:

1. Выявить и сопоставить особенности влияния периндоприла на течение артериальной гипертонии при комбинации его с метопрололом и ивабрадином по данным суточного мониторирования АД.

2. Оценить и сравнить антиишемический эффект исследуемых препаратов в комбинации с периндоприлом на основании клинических данных и результатов холтеровского мониторирования ЭКГ.

3. Сопоставить влияние периндоприла с ивабрадином и периндоприла с метопрололом на показатели эндотелиальной функции по тестам эндотелийзависимой вазодилятации плечевой артерии и динамике процентного содержания фактора фон Виллебранда в плазме.

4. Выявить и сравнить особенности воздействия изучаемых препаратов на параметры микроциркуляции по данным лазерной допплеровской флоуметрии на фоне приема периндоприла.

5. Выявить возможные корреляционные связи между показателями поток-зависимой вазодилатации, фактора фон Виллебранда в плазме крови, показателями микроциркуляции и данными холтеровского мониторирования ЭКГ у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени.

Научная новизна исследования.

В работе впервые проведено сравнительное исследование изменений функционального состояния эндотелия и параметров микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени на фоне применения периндоприла с брадикардитическими препаратами различного механизма действия.

Показано, что применение комбинации периндоприл/ивабрадин приводит к более выраженному антиишемическому и антиангинальному эффекту при сопоставимом с комбинацией периндоприл/метопролол антигипертензивном эффекте. Выявлено, что позитивное влияние периндоприла с ивабрадином на функциональное состояние эндотелия, реализуется быстрее и имеет большую степень выраженности. Впервые исследовано влияние каждой комбинации на состояние микроциркуляции у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени. Показано, что обе комбинации приводят к существенным позитивным изменениям в микроциркуляторном русле, что находит свое отражение в уменьшении частоты встречаемости патологических гемодинамических типов микроциркуляции. В частности, комбинация периндоприла с метопрололом устраняет преимущественно гиперемический и спастический гемодинамические типы микроциркуляции, в то время, как комбинация периндоприла с ивабрадином уменьшает встречаемость в большей степени спастического и застойно-стазического гемодинамических типов микроциркуляции.

Впервые проведен корреляционный анализ взаимосвязи между показателями микроциркуляции, уровнем фактора фон Виллебранда в плазме крови, показателем поток-зависимой вазодилатации и суточной продолжительностью ишемии у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени до лечения и после 24-недельной антигипертензивной и антиангинальной терапии.

Практическая значимость работы:

Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции и эндотелиальной функции (фактор фон Виллебранда в плазме крови и поток-зависимая вазодилатация по результатам ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии).

Основные положения, выносимые на защиту:

1. На фоне антиишемической и антигипертензивной терапии изученными комбинациями препаратов уменьшается функциональный класс стабильной стенокардии напряжения, снижается потребность в нитропрепаратах у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени.

2. При комбинированной антиишемической и антигипертензивной терапии происходит нормализация показателей функционального состояния эндотелия в виде увеличения поток-зависимой вазодилатации и снижения концентрации фактора фон Виллебранда в плазме крови у больных стабильной- стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени.

3. Комбинированная антиишемическая и антигипертензивная терапия приводит к позитивным изменениям в микроциркуляторном русле, о чем свидетельствует нормализация основных параметров микроциркуляции и увеличение доли пациентов с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции.

4. При сопоставимом антигипертензивном эффекте комбинация периндоприла с ивабрадином оказывает более выраженное антиишемическое и антиангинальное действие в сравнении с комбинацией периндоприла с метопрололом у больных стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени. Нормализация функции эндотелия при лечении комбинацией периндоприла с ивабрадином происходит быстрее и имеет более выраженный характер. Обе j. комбинации оказывают позитивное влияние на показатели микроциркуляторное русла, не имеют отличия, что отражается, в структуре перераспределения гемодинамических типов • микроциркуляции, к концу исследования: увеличение количества больных с нормоциркуляторным гемодинамическим типом микроциркуляции' при применении» периндоприла с ивабрадином происходит за -счет уменьшения частоты встречаемости спастического и застойно-стазического гемодинамических типов микроциркуляции; при применении, же комбинации периндоприла с метопрололом за счет снижения распространенности гиперемического и, частично, спастического гемодинамических типов микроциркуляции.

5. Динамическое определение уровня фактора фон Виллебранда в плазме крови, коррелирующее с показателями поток-зависимой вазодилатации, наряду с определением' гемодинамического типа микроциркуляции в процессе лечения больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени является дополнительным критерием оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии.

Внедрение в практику. Результаты исследования внедрены в лечебный процесс терапевтического отделения поликлиники и КБ 85 Федерального медико-биологического агентства и поликлиники № 189 г. Москвы. Полученные данные также используются в научном и педагогическом процессе кафедры терапии №2 факультета последипломного образования ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава».

Публикации. По теме диссертации опубликовано 6 научных работ.

1. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура С.В., Королев А.П., Стручков П.П. «Современные аспекты лечения стенокардии у больных с артериальной гипертонией: акцент на функцию эндотелия». Кардиоваскулярная терапия и профилактика - 2008. - №2. - С. 109-116.

2. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура С.В., Стручков П.П. «Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на состояние микроциркуляции, суточную продолжительность ишемии и профиль АД у больных с артериальной гипертонией и стабильной стенокардией». Профилактика заболеваний и укрепление здоровья - 2008. - №6. - Приложение № 1. -С. 35-36.

3. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура С.В., Стручков П.П. «Новые подходы к медикаментозной коррекции дисфункции эндотелия у пациентов с ишемической болезнью сердца и артериальной гипертонией». Материалы научно-практической конференции «60 лет в науке и практике». -2008. - С. 92-97.

4. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура С.В., Королев А.П., Калунц А.В. «Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на вазомоторную функцию эндотелия у больных с артериальной гипертонией и ИБС». Материалы IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии». -2008. - С. 46.

5. Кириченко Л.Л., Голосова А.Н., Гацура С.В., Королев А.П., Стручков П.П. «Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на состояние микроциркуляции у больных с артериальной гипертонией и ИБС ». Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - 2009. - С. 129.

6. Кириченко JI.JL, Голосова А.Н., Гацура С.В., Полтанова М.Б., Стручков П.П. «Влияние комбинации периндоприла с ивабрадином на вазомоторную функцию эндотелия, динамику фактора фон Виллебранда, суточную продолжительность ишемии и профиль АД у больных с артериальной гипертонией и ИБС ». Материалы XVI Российского национального конгресса «Человек и лекарство». -2009.-С. 129.

146 Выводы

1. Применение комбинации периндоприла как с метопрололом, так и с ивабрадином у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени в течение 24 недель обеспечивает сопоставимый равномерный гипотензивный эффект в течение суток и оказывает нормализующее влияние на показатели вариабельности артериального давления. Для достижения целевого уровня АД у пациентов, получавших комбинацию периндоприла с ивабрадином, медиана суточной дозы периндоприла составила 8 мг, а у пациентов, принимавших метопролол, медиана дозы периндоприла была 4 мг в сутки.

2. Применение как комбинации периндоприла с ивабрадином, так и комбинации периндоприла с метопрололом к концу исследования оказало выраженные антиишемический и антиангинальный эффекты, что привело к снижению* ФК стенокардии напряжения до I у большинства исследуемых больных. Однако, к концу 24 недели терапии, более существенный антиишемический, и антиангинальный эффекты выявлены в группе, принимавшей периндоприл с ивабрадином.

3. У больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени применение как комбинации периндоприла с ивабрадином, так и комбинации периндоприла с метопрололом оказавает нормализующее влияние на исходно нарушенную функцию эндотелия, о чем свидетельствуют достоверное снижение процентного содержания фактора фон Виллебранда в плазме и прирост показателя поток-зависимой вазодилатации. При этом улучшение сосудодвигательной функции эндотелия при применении комбинации периндоприла с ивабрадином происходит в более ранние сроки и имеет большую выраженность, что возможно связано с созданием более благоприятного метаболического фона при лечении этой комбинацией.

4. Применение комбинаций периндоприла с ивабрадином и периндоприла с метопрололом на протяжении 24 недель приводит к существенным позитивным изменениям в микроциркуляторном русле в виде восстановления исходно нарушенных показателей микроциркуляции и уменьшения частоты встречаемости патологических типов микроциркуляции. Комбинация периндоприла с ивабрадином преимущественно устраняет явления спазма и стаза-застоя в микроциркуляторном русле; комбинация же периндоприла с метопрололом в большей степени влияет на гиперперфузию в микрососудистом русле и в меньшей — на явления спазма, но при этом не устраняет застойно-стазические изменения в микрососудах.

5. У больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени исходно и на фоне терапии выявлены отрицательные корреляционные связи между: содержанием фактора фон Виллебранда и показателями микроциркуляции; поток-зависимой вазодилатацией и фактором фон Виллебранда; поток-зависимой вазодилатацией и суточной продолжительностью ишемии. Направленность связей подтверждает, что уменьшение концентрации в плазме крови фактора фон Виллебранда сопровождается улучшением основных показателей микроциркуляторного русла и сосудодвигательной функции эндотелия, а также свидетельствует, что улучшение сосудодвигательной функции эндотелия сопровождается уменьшением суточной продолжительности ишемии.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для комплексной оценки эффективности антигипертензивной и антиишемической терапии у больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени рекомендуется в качестве дополнительных критериев использовать динамику показателей микроциркуляции и эндотелиальной функции (фактор фон Виллебранда в плазме крови и поток-зависимая вазодилатация по результатам ультразвуковой пробы с реактивной гиперемией плечевой артерии)

2. У больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени с показателями поток-зависимой вазодилатации менее 5,9% и спастическим или застойно-стазическим гемодинамическим типом микроциркуляции предпочтительнее назначение комбинации периндоприла в дозе 8 мг/сутки с ивабрадином.

3. У больных стабильной стенокардией напряжения II ФК с артериальной гипертонией 1-2 степени с показателями поток-зависимой вазодилатации более 5,9% и гиперемическим гемодинамическим типом микроциркуляции следует назначать комбинацию периндоприла с метопрололом.