Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Влияние инсулина на деятельность и адренергическую реактивность сердца у здоровых животных и животных с аллоксановым диабетом

Ц'й П с !*< П

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ОШЕНА ВЕЩЕСТВ •

На правах рукописи

ШЕПЕЛЕНКО Ирина Витальевна.

УДК 612.349.8:612.172.178:616.379-008.64--092.9_7-034

ВЛИЯНИЕ ИНСУЛИНА НА ДЕЯТЕЛЬНОСТЬ И АДРЕНЕРГИ-ЧЕСКУЮ РЕАКТИВНОСТЬ СЕРДЦА У ЗДОРОВЫХ ЖИВОТНЫХ И НИВОТНЫХ С АЛЛОКСАНОВЫМ МкШШ

14.00.03 - эндокринология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Киев - 1990

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ ИЗ УССР.

Научный руководитель - доктор медицинских наук, профессор Хомазюк А.И.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук ЛановенкоИ.И.

кандидат медицинских наук Карабуп П.М.

Ведущее учреждение - Харьковский научно-исследовательский институт эндокринологии и химии гормонов МЗ УССР

Защита состоится осса-^ 1990 г. в У*' часов

на заседании специализированного совета по эндокринологии Д 088.14.01 при Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР (252114, Киев, ул.Выш-городская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского научно-исследовательского института эндокринологии и обмена веществ.

Автореферат разослан хэзо г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

И.Н.Шоста: Пасечник

ОЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Инсулин широко используется в эндокринологической и кардиологической практике не только для коррекции нарушений углеводного обмена, но и о целью профилактики и лечения сердечно-сосудистых расстройств, возникающих при такой распространенной форме эндокринной патологии как сахарный диабет, а также при нарушении коронарного кровообращения и инфаркте миокарда (Р.Г.Оганов и соавт., 1975, 1983; Sodl-Pollarea et al. , I9'69; Apatein et ai., 1983). Благоприятное действие инсулина на миокард при нарушении его кровоснабжения и сократимости объясняется его специфическим действием на углеводный обмен и энергетическое обеспечение миокарда (А.С.Ефямов и соанг., 1983; Б.А.Зелинский, 1984; Cheung et al., 1978; Hegedua et al., 1985; Kilo, 1985). Однако получено значительное количество клинических и экспериментальных данных о возможности прямого действия инсулина на сократительную функцию миокарда ( buccheai et al., 1972; Ьее, Downing , 1976; Bhagat et al., 1981). Известно,что у здоровых людей инсулин при внутривенном введении обычно вызывает положительные ино~ и хрокотропиые влияния на миокард, увеличивает потребление миокардом кислорода и оказывает антиаритмическое действие ( Baiml3ter et al., 1985; Oillen et. al., 1987; O'Hare , 1988). ЕМесте с тем, имеются указания на возможность.угнетавдего действия инсулина на сократительную функцию миокарда ( Paga et al., 1976; Pape et al., 1980). Весьма противоречивы данные литературы как об общих закономерностях реакций сердечно-сосудистой системы на инсулин, о механизмах реализации кардиалышх, регионарных и системных реакций

кровообращения, так и о взаимодействии его с адренергическими системами сердца и коронарных сосудов. Решение многих научно-практических проблем в области эндокринологии и кардиологии, тре-бупцих выяснения конкретных механизмов влияния изменений дасули-новой обеспеченности организма на кровообращение, может быть достигнуто при анализе эффекторной структуры системных и регионарных сердечно-сосудистых реакций на инсулин в условиях целостного организма с применением комплекса современных методов исследования основных параметров кардиогемодинашки, коронарного кровооб- . ращения и биопотенциалов сердца.

Цель исследования. Изучить роль взаимодействия инсулина с адренергическими системами сердца и коронарных, сосудов в патогенезе нарушений нейро-гормональной регуляции деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения у животных при недостатке и избытке инсулина.

Задачи исследования:

- дать характеристику изменений биоэлектрической активности сердца в динамике развития адренергических реакций кровообращения и их взаимосвязи с изменениями деятельности сердца и коронар- ■ ного кровообращения в контрольных опытах на здоровых животных л

в опытах на животных с экспериментальным сахарным диабетом;

- изучить особенности действия инсулина на функцию и биоэлектрическую активность сердца в контрольных опытах на здоровых животных и в опытах на животных с экспериментальным сахарным диабетом; •

- исследовать основные закономерности действия инсулина на адренергическую реактивность сердца и коронарных.сосудов, оцени-

ваемую по изменениям биопотенциалов .сердца и их взаимосвязи о кардиогемодинамическими реакциями у здоровых животных и животных с'аллоксановым диабетом;

-•провести фармакологический анализ роли М-холинергических и бетаг-адренаргических систем в механизме действия инсулина на биоэлектрические процессы в миокарде и их взаимосвязь с реакциями кровообращения;

- провести фармакологический анализ М-холинергических и бета-адренергических механизмов взаимодействия инсулина с адре-нергическими системами сердца и коронарных сосудов;

•г разработать на основании исследований биоэлектрической активности сердца критерии оценки влияния инсулина на функциональное состояние сердца и коронарного кровообращения.

Научная новизна исследования. В экспериментах, выполнениях на интакгных животных с использованием современных методов катетеризации, экстракорпоральной программированной перфузии и рези-стографии коронарных артерий, катетеризации коронарного синуса и синхронной регистрации комплекса показателей кардиогемодинаыики и биоэлектрической активности сердца, получены новые данные о влиянии инсулина на функцию и адренергическую реактивность сердца и коронарных сосудов, у здоровых животных и животных о аллоксановым диабетом.' Исследованы и идентифицированы механизмы, посредством которых инсулин оказывает влияние на кардио- и гемодинамику и изменяет реактивность сердца и коронарных сосудов. Установлено, что ино- и хронотропные кардиальные и коронарные вазомоторные эффекты инсулина реализуются через взаимодействие с М-холинерги-ческими и бета-адренергическими системами.

Научно-практическая значимость работы. На основании данных экспериментальных исследований показаны конкретные механизмы влияния инсулина на эффекторные реакции кровообращения при стимуляции адренергических рецепторов сердца и коронарных сосудов у здоровых животных и животных с аллоксановым диабетом. Расшифровка этих механизмов может быть использована в качестве теоретической основы профилактики и лечения сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета и защиты миокарда при ишемии и гипоксии.

Основные положения работы, выносише на защиту.

1.Введение инсулина здоровым животным или животным с иясули-новой недостаточностью при аллоксановом диабете вызывает дозо-зависимые двухфазные кардиогемодинамические эффекты, направленность и выраженность которых непосредственно не зависят от его гипогликемического действия.

2. Инсулиновая недостаточность при аллоксановом диабете или введение инсулина подопытным животным вызывало изменения адренер-гиче-ской реактивности сердца,

3. Елокаторы М-холикергических и бета-адренергических систем сердца и коронарных сосудов оказывают выраженное и закономерное влияние на кардиогемодинамические сдвиги и изменения биопотенциалов сердца, вызываемые введением инсулина.

4. Изменения кардиогемодинамики и биопотенциалов сердца при введении инсулина как здоровым животным, так и животным с аллоксановым диабетом реализуется в результате взаимодействия инсулина с М-холинергической и бета-ацренергической системами сердца.

5. Анализ динамики изменений электрокардиографических.сдвигов в реакциях кровообращения, возникающих при стимуляции адренерги-

ческих рецепторов миокарда и коронарных сосудов катехоламинами, может быть использован для оценки функционального состояния найро-гормональных механизмов регуляции деятельности сердца и коронарного кровообращения.

Апробация работы. Материалы диссертации доложены и обсуждены на Мевдународном конгрессе по профилактической медицине (Москва, 1985); I Всесоюзном конкурсе молодых ученых-патофизиологов (Москва, 1985); Пленуме Правления УНМО кардиологов (Ивано-Франковск, 1985); Ш Международном симпозиуме "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки" (Баку, 1986); П Всесоюзном симпозиуме "Физиология и патофизиология коронарного кровообращения" (Киев, 1987); IV съезде эндокринологов УССР (Львов, 1987); ХУ оъезде Всесоюзного физиологического общества им.И.П.Павлова (Кишинев, Ï987); симпозиуме Латвийского научного общества эндокринологов (Рига, 1988); Международном симпозиуме " insulin and the cell Membrane " (ЧССР, 1988).

Публикации. lio материалам диссертации опубликовано 18 работ.

. Обьем и структура работы. Диссертация изложена на 174 страницах машинописи и состоит из введения, главы обзора литературы, пяти глав собственных исследований, заключения, выводов и списка литературы, включающего в себя 288 источников, в том числе 49 работ отечественных и 239 работ иностранных авторов. Диссертация' содержит 21 таблицу, иллюстрирована 24 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.Иоследования выполнены на 97 беспородных собаках обоего пола, весом от 7,5 до 30 кг, возрастом от 2 до 7 лег.

ЖиЬотшм вводили подкожно 0,1-0,25 мг/кг массы 1% раствора морфина гидрохлорида. Через 30 мин внутривенно вводили 30-100 мг/кг массы 7, Ь% раствора альфа-хлоралозы на полиэтиленгликоле (М=400) (Швейцария). .

Для регистрации основных гемодинамических показателей применяли метод катетеризации сердца и магистральных сосудов. Сопротивление сосудов сердца и конечностей исследовали методом резистографии без вскрытия грудной полости. Дня катетеризации, экстракорпоральной программированной перфузии и резистографии коронарных сосудов применяли методику, разработанную проф.Хома-зюком А.И. и сотр. (1969, 1986). Перфузию коронарной артерии проводили артериальной гепаринизированной кровью того же животного. Кровь для перфузии забирали из центрального конца бедренной артерии. Величину перфузионного давления в коронарной артерии и других сосудистых областях устанавливали на уровне артериального давления или несколько превышающим его (на 1-2 кПа). Регистрируемое на выходе насоса давление является функцией сопротивления в бассейне перфузии. Адекватность перфузии оценивали по общепринятым биохимическим и электрокардиографическим критериям- Катетеризацию коронарного синуса наркотизированных животных проводили под рентгеноскопическим контролем (ТУР-ДВ-16, ГДР). Для записи пневмотахограммы проводили интубацию трахеи. Насыщение кислородом крови, оттекающей из коронарного синуса, регистрировали в проточной кювете фотоэлектрическим датчиком оксигемэграфа 036м.

Регистрацию показателей кардиогемодинамики и других физиологических процессов осуществляли на восьмикайальном полиграфе "Мингограф-81" фирмы " Е1ета (Швеция) при скорости движения ленты 2,5 мм/с. Одновременно производили регистрацию электро-

кардиограммы (ЭКГ) иа шестиканальном электрокардиографе "6НЕК-401" (ГДР) в грех стандартных и трех грудных отведениях ( *2'Т4' тб ) при скорости движения ленты 50 мм/с. Инфузию физиологически активных веществ в системный и регионарный кровоток проводили при помощи ультрамикроинъектора с программным управлением. Показатели производительности сердца определяли методом термоди-люции. ' •

Экспериментальный сахарный диабет моделировали у собак путем внутривенного введения 55? водного раствора аллоксангидрата фирмы "Хемалол" (ЧССР) в дозе 75 мг/кг массы животного. Развитие экспериментального сахарного диабета контролировали по общепринятым в диабетологии критериям. В эксперимент животных,брали через 4-6 недель после введения аллоксана.

Количественные и качественные характеристики изучаемых показателей были подвергнуты статистической обработке с использованием ^критерия Отыаденга и вычислением коэффициентов корреляций.

Результаты исследования и их обсуждение. Проведенными исследованиями установлено, что инсулин в зависимости от дозы и продолжительности наблюдения может вызывать различные по выраженности и направленности изменения коронарного кровообращения, кар-диогемодинамики и биопотенциалов сердца.

Внутривенное введение инсулина в дозе 0,1 МЕ/кг массы животного вызывало повышение сопротивления коронарных сосудов на 1,7+0,36 кПа (р< 0,01), уменьшение насыщения крови кислородом из коронарного синуса на 0,5+0,25^ (р<0,05), увеличение систолического артериального давления, давления перфузии бедренной артерии, максимальной скорости нарастания и падения давления в-

левом желудочке сердца. В части опытов в течение последующих 15-30 мин эксперимента возникает снижение сопротивления коронарных сосудов и повышение насыщения крови из коронарного синуса кислородом. -

Более выраженными и закономерными были изменения кровообращения при внутривенном введении инсулина в дозе 1,0 ME/кг массы животного. Первоначально отмечали незначительное повышение сопротивления коронарных сосудов (на-»0,8+0,12 кПа, р< 0,001) и снижение насыщения кислородом крови из коронарного синуса (на -0,8+0,24$, р ¿СО,01), затем возникала вторая фаза реакции, которая выражалась в снижении сопротивления коронарных сосудов, (на -1,9±0,52 кПа, р <0,01), повышении насыщения кислородом крови из коронарного синуса (+3,8+0,98$, р <0,01), ослаблении силы и замедлении частоты сердечных сокращений, уменьшении производительности сердца, падении систолического артериального давления. Наибольшие кардиогемэдиаамичёские эффекты этой дозы инсулина возникали на 30-й мин наблюдения, содержание глюкозы в артериальной крови в этот период снижалось на 0,9+0,39 ммоль/л (р <0,05), а в крови из коронарного синуса - на 1,17+0,37 ммоль/л (р<0,05).

По мнзнию ряда исследователей, положительный инотропный аффект инсулина, а, следовательно, и увеличение потребления миокардом кислорода- со снижением насыщения кислородом крови из коронарного синуса обусловлен гипогликемией и повышением секреции катехо-ламииов ( Wallace, Harlan, 1965; Downing et al., 1977; christensen, 1979;- Liang et al., 1981). Зависимые от дозы двухфазные кардиальные.и коронарные сосудистые эффекты инсулина мы наблюдали как в опытах с интрахоронарной инфузией инсулина.

не сопровождавшейся изменениями содержания глюкозы в артериальной крови, так и в опытах с компенсацией системной гипогликемии после однократного введения инсулина путем программированной внутривенной ияфузии глюкозы с использованием ультрамикроинъек-тора. Следовательно, наблюдавшиеся нами реакции сердца и сосудов на инсулин непосредственно не связаны с его гипоглшсемическиы эффектом.

Возможно, что в основе некоторого повышения сопротивления коронарных сосудов на фоне усиления сократительной функции миокарда в первой фазе реакции сердца на инсулин лежит метаболический ауторегуляторный механизм, сопряженный с оптимизацией энергетического обмена миокарда под влиянием инсулина. Вместе с тем, расширение коронарных сосудов, вероятно, обусловлено гиперполяризацией мембран миоцитов сосудов и миокарда в результате активации На+,к+ -АТФазы, которая многими исследователями рассматривается как один из универсальных механизмов действия инсулина на клетку-мишень ( ва-vryk et al., 1975; Hougen et al., 1978; Imanaga^ et al., 1978; Zlerler et al., 1985; Reah, 1985;

Kahn, 1985). Определенное значение в развитии второй фазы реакций коронарных сосудов на введение инсулина может иметь аде-нозин. Известно, что физиологическое действие инсулина шжет частично опосредоваться через изменения активности аденозиновых рецепторов ( Law et al., 1988).

В наши опытах на собаках с аллоксановым диабетом легкой и средней тяжести (гипергликемия в среднем 6,5±0,28 ммоль/л, в контроле - 3,3±0,07 ммоль/л) не была также подтверждена прямая зависимость положительных реакций сердца на инсулин от исходной инсулиновой недостаточности: в этой серии опытов, как и у здоро-

вых животных, через 30 мин после введения инсулина возникало уменьшение производительности сердца. Выявлена прямая зависимость между исходной степенью активности сократительной функции миокарда и выраженностью отрицательных ино- и хронотропных эффектов инсулина у животных с аллоксановым диабетом ( г =0,92; р<0,001 и г =0,93; р<0,01, соответственно). У животных с аллоксановым диабетом возникала значительно менее выраженная первоначальная фаза усиления деятельности сердца и более выраженное повышение насыщения кислородом крови из коронарного синуса. Резкое ослабление деятельности сердца под влиянием инсулина у животных с аллоксановым диабетом сопровождалось возникновением электрокардиографических признаков недостаточности кровоснабжения миокарда, а именно, увеличение амплитуды отрицательных зубцов Тд и Тщ (на -0,14+0,034 мВ, р <0,001 и на-0,18+0,059 мВ, р<0,01, соответственно) и смещение сегментов^Т11д;11 на -0,24+0,087 мВ, р<0,01. Это можно объяснить тем, что у-животных с аллоксановым диабетом легкой и средней степени тяжести имела место более высокая исходная активность адреяергических систем.

Влияние инсулина на функциональное состояние М-холинергиче-ских и бета-адрбнергических систем определяли на основании анализа эффекторной структуры, величины и динамики реакций сердца и коронарных сосудов на внутрикоронарное введение катехоламинов.

В контрольных опытах на здоровых животных было установлено, что внутрикоронарное импульсное введение или инфузия катехоламинов включает как прямые бета-адренергические эффекты увеличения силы и частоты сердечных сокращений, повышения потребления кислорода миокардом и расширения коронарных сосудов, гак и рефлекторное м-холинергическое кратковременное первоначальное расшире-

нив коронарных сосудов, ослабление силы и замедление ритма сердечных сокращений, повышение насыщения кислородом крови из коронарного синуса (А.И.Хомазюк, 1985, 1988), а также изменения ЭКГ, развивающиеся в три последовательные фазы. 1-я фаза выражается в увеличении амплитуды зубцов Т в стандартных и грудных отведение ях, смещении сегментов зт вверх от изолинии в стандартных и вниз - в грудных отведениях, сопряжена непосредственно с активацией бета-адренергических рецепторов миокарда. П-я фаза заключается в инверсия зубцов Т в стандартных, уменьшении амплитуды зубцов Т в грудных отведениях и обусловлена увеличением потребности миокарда в кислороде и субстратах, отражает степень соответствия между адренергической активацией сердца и величиной коронарного кровотока. Ш-я фаза, заключающаяся в смещении сегментов- ЗТ. вниз от изолинии в стандартных отведениях и вверх от изолинии в грудных, отражает особенности развития восстановительного периода в адренергической реакции, скорости восстановления кислородного долга.' .

Установлена коррелятивная зависимость между выраженностью смещений сегментов ш (1-я фаза изменений ЭКГ) со степенью М-холинергического расширения коронарных сосудов ( г =0,91; р < 0,001) и величиной положительного шю- ( г=0,89; р<0,01) и хронотропного ( г =0,92; р<0,01) эффектов; между изменениями амплитуды зубца Тд (П-я фаза) и смещениями сегмента ^ГзТд щ (Ш-я фаза) и величиной бета-адренергического расширения коронарных сосудов ( г =0,94; р<0,001; г=0,93; р<0,01, соответственно) и степенью выраженности рефлекторных контррегуляторпых отрицательных хроно- и инотрошшх эффектов при -стимуляции адренергиче-ских рецепторов сердца ( г=0,93; р <0,001; г =0,92; р<.0,01, соответственно).

Таким образом, данные о характере изменений биопотенциалов сердца в срочных реакциях напряжения, сопровождающихся активацией адренергичэских систем миокарда и коронарных сосудов, могут быть использованы в качестве критерия для оценки степени выраженности кардиоваскулярных эффектов, а также функционального состояния симпатических и парасимпатических механизмов регуляции деятельности сердца и коронарного кровообращения.

У здоровых животных и животных с яллоксановым диабетом ^ (гипаргликемия не более 12 ммоль/л), для которых характерно увеличение адренергичеокой реактивности сердца и коронарных сосудов при отсутствии существенных изменений кардиогемодинамики (А.И.Хо-мазюк, 1981, 1982; А.П.Нещерет, 1985), однократное внутривенное введение инсулина вызывало однотипные по направленности дозо-зависимые изменения эфакторной структуры кардиогемодинамических реакций кровообращения при стимуляции адренергических рецепторов сердца катехоламинами. После введения инсулина интракоронарная инъекция или инфузия адреналина, как правило, первоначально вызывали альфа-адренергическое сужение коронарных сосудов, а последующая фаза их бета-адренергического расширения была значительно уменьшена либо отсутствовала. Кроме того, существенно ослаблялись также ксвгррегулягорные отрицательные ино- и хронотропные бета-адренергичеокие"влияния на миокард, и это приводило к повышению потребления миокардом кислорода" и степени снижения насыщения кислородом крови из коронарного синуса. Тащие изменения адренергической реактивности сердца выявлены как после одноминутной внутрикоронарной инфузии инсулина, гак и после внутривенного его введения с компенсацией гипогликемического эффекта. Эти данные свидетельствуют о том, что влияния инсулина на адренергиче-

скую реактивность сердца обусловлены, главным образом, изменением механизмов нейро-гормональной регуляции деятельности сердца и коронарного кровообращения.

НаряДу с изменениями кардиогемодинамических компонентов адренергических реакций, инсулин вызывал выраженные сдвиги электрокардиографических компонентов этих реакций. Инсулин полностью предотвращал нарушения сердечного ритма и проводимости, во П-й фазе реакции (22-45 с) уменьшал величину инверсии зубцов Т в стандартных и грудных отведениях, в Ш-й фазе реакции (45-120 с) практически полностью отсутствовали изменения. Так, у здоровых животных смещение сегмента^зТд щ составляло лишь -0,15+0,049 мВ, р<0,02 (в контроле: -0,67+0,063 мВ, р<0,001), а смещение сегмента т - +0,003+0,083 мВ, р>0,5 (в контроле: +0,37+ 2, 4

±0,046 мВ, р<0,001).

Введение инсулина здоровым животным вызывало угнетение ад-ренергической реактивности, а при аллоксановом диабете легкой и средней степени тяжести, наоборот, констатировано усиление адре-нвргической реактивности сердца и коронарных сосудов. При аллоксановом диабете адренергическая реактивность не уменьшается, а, напротив, возрастает. Это является важной дополнительной аргументацией нашего понимания характера действия инсулина на адренер-гическую реактивность сердца и коронарных сосудов. Степень ослабления адренергических реакций у животных с исходной инсулиновой недостаточностью была значительно большей, чем у здоровых.

Значение электрокардиографических критериев оценки функционального состояния нейро-гормональных механизмов регуляции деятельности сердца и коронарного кровообращения с использованием инсулинового и катехоламинового тестов апробировано нами в опытах на собаке со спонтанным сахарным диабетом, у которой было

выявлено значительно большее увеличение изменений биоэлектрической активности сердца в системных адранергтеокжх реакциях кровообращения, чем у здоровых животных, а также существенные изменения влияния инсулина на адренергическую реактивность сердца, характер которых соответствовал изменениям, наблюдавшихся при ■ аллоксздовом диабете.

' Для идентификации конкретных механизмов изменений кардио-гемодинамини, биопотенциалов и адренергической реактивности сердца после введения инсулина проведены опыты с избирательной фармакологической блокадой М-холинергических (атропин - 0,5 мг/кг массы внутривенно) и бета-адренергических (обзидан - 0,5 мг/кг массы внутривенно) систем, принимаицих непосредственное участие • в реализации нервных, гормональных и других влияний на сердце и сосуды.

Инсулин ограничивает М-холинергические компоненты реакций сердца и коронарных сосудов при стимуляции адрелергических рецепторов миокарда. Введение инсулина и блокада М-холинорецепторов ограничивают или полностью устраняют первую фазу рефлекторного холинергического расширения коронарных сосудов, способствуя проявлению прессорных альфа-адренергических реакций, ослабляют отрицательные хроно- и инотропные реакции сердца, увеличивают потребление кислорода миокардом. Как инсулин, так и блокада М. холинергических рецепторов вызывает уменьшение инверсии зубцрв Т в стандартных отведениях и устраняет смещение &т в стандартных и грудных отведениях в Щ-ю фазу адренергической реакции. Полученные данные об особенностях действия инсулина на деятельность сердца, коронарное и системное кровообращение до и после блокада М-холинергических систем свидетельствуют о том, что направленность и выраженность кардиогемодинашческих эффектов

инсулина в значительной мере определяются исходным функциональным состоянием М-холинергических механизмов регуляции кровообращения и некоторые из них частично реализуются при их участии.

В опытах на фона блокады бета-адренорецепторов, в отличие от контрольных опытов, а также опытов с применением блокады М-холинергических рецепторов, инсулин закономерно вызывал только усиление сократительной функции сердца.(прирост скорости нарастания давления в левом желудочке составлял в среднем 46,2+3,15$, р< 0,001, а прирост скорости его падения - 39,1+4,23$, р<0,001) и повышение систолического артериального давления (на +2,4+0,39 кПа, р<.0,01) без. последующей фазы ослабления сялы и замедления . ритма сердечных сокращений. Несмотря на значительное усиление деятельности сердца после введения инсулина животным с блокадой бета-адренорецепторов, такие изменения биопотенциалов сердца как уменьшение амплитуды зубцов Т в стандартных и грудных отведениях и уменьшение смещений сегментов ^атц^на -0,21+0,047 мЗ, р<0,01) могут указывать на оптимизацию соотношений между уровнем кровоснабжения и степенью функциональной активности миокарда.

На фоне бета-адренергической блокады стимуляция адренерги-ческих рецепторов сердца катехоламинами вызывала непродолжительное сужение коронарных сосудов без существенных изменений деятельности Ьердца и системного кровообращения. Введение инсулина не изменяло структуру сдвигов кардиогемодинамики и биопотенциалов сердца в этих реакциях.

Полученные наш данные расширяют теоретические обоснования использования инсулина, взаимо действующего с бёта-адренергиче-скими системами кардиомиоцитов, самостоятельно или в сочетании с, бёта-адреноблокаторами в клинической практике для профилактики острых нарушений сердечной деятельности и коронарного кровообра-

тения, в частности предупреждения кагехолшиновшс повреждений миокарда при различного рода стресоорных состояниях. Весь комплекс изменений кардиогемодинамики и биопотенциалов сердца в ад-ренергических'реакциях свидетельствует о снижении под влиянием инсулина адренергической реактивности сердца. Некоторые увеличение потребления кислорода миокардом и отсутствие существенных . изменений потребления молочной кислоты и других энергетических субстратов, в частности, глюкозы не связаны с активацией гликолиза (А.И.Хомазюк и соавг., 1986). Это позволяет сделать заключение , что защитное действие инсулина на сердца и коронарные сосуды при кагехоламиновых повреждениях миокарда, констатируемых на основании характерных изменений ЭКГ, обуялоапено, главным образом, взаимодействием его с бега-адренергической системой сердца и коронарных сосудов й ограничением вызываемых катехола-. минами ино- и хронотропных эффектов на сердце.

Показано, что физиологические аффекты инсулина и катехолами-нов могут реализовываться с участием каскада внутриклеточных ферментативных реакций, в том числе, аденилатвдклазы, фосфодиэсте-разы И протеинкиназы ( Jungas, 1966; Hamet et al., 1975; Нерр, 1977;. Kahn, 1979, 1985; Qamœeltoft, 1984; Espinal, 1987)'. Мембранные механизмы взаимодействия инсулина и катехоламинов, вероятно, проявляются на пострецепторном уровне и заключаются в разнонаправленном их действии на активность этих ферментов, в частности,' активация катехоламинами аденилатциклазы и активация фосфодиэстеразы инсулином ( Downing, bee, 1978). В отличив . от бет.а-адреноблокаторов, инсулин лишь частично подавляет бета-адренергическую реактивность сердца и расширяет коронарные сосуды. Подавление бета-адренергической реактивности сердца и коро-

нарных сосудов под влиянием инсулина проявляется и возрастает при введении больших доз гормона. При малых дозах ограничение бета-адренергических систем, вероятно, незначительно, и вследствие этого в 1-й период после введения инсулина проявляются эффекты, которые, возможно, обусловлены прямым его влиянием на транспорт и обмен ионов, а также энергетических субстратов миокарда. При введении больших доз инсулина данное ограничение адренергической реактивности весьма существенно и продолжительно.

ВЫВОДЫ.

1. Введение инсулина здоровым животным или животным с экспериментальным сахарным диабетом легкой и средней тяжести вызывает дозо-зависимые двухфазные кардиогемодинамические эффекты; первоначальное непродолжительное усиление деятельности сердца,, учащение ритма, повышение потребления кислорода миокардом, затем наблюдается более продолжительное и постоянное расширение коронарных сосудов, ослабление силы и замедление, частоты сердечных сокращений, снижение потребления кислорода миокардом, уменьшение, амплитуды зубцрв Т и величины смещений сегментов эт в стандартных и грудных отведениях.

2. Адренергическая реактивность сердца, оцениваемая по величине М-холинергического и бета-адренергического расширения коронарных сосудов, степени выраженности положительных и отрицательных кошррегуляторных ино- и хронотропных реакций сердца и.изменений электрокардиограммы, при внутривенном ш внутрикоронарном введении инсулина здоровым животным уменьшается, а при иноулино-вой недостаточности на ранних этапах развития аллоксанового диабета возрастает.

. 3. Влияние инсулина на кардиогембдинамику, биопотенциалы сердца и адренергическую реактивность сердца здоровых животных и животных с аллоксановым диабетом не зависят от его гипогликеми-ческого действия. Выраженность.этого влияния в значительной мере определяется состоянием исходной адренергической реактивности сердца и коронарных сосудов. •

• 4. Действие инсулина на кардиогемодинамику и биоэлектрическую активность сердца здоровых животных и животных с аллоксановым диабетом реализуется через взаимодействие инсулина с катехол-аминами. Это взаимодействие проявляется в изменениях М-Холинер-гических и бета-адренергических кардиальных и коронарных вазомоторных реакций, которые моделируются при интракоронарном введении катехоламинов: ограничиваются отрицательные ино- и хроно-. тропные эффекты, расширение коронарных сосудов, степень изменений зубцов Т и смещений сегментов эт в стандартных и грудных отведениях, устраняются нарушения сердечного ритма и проводимости..

'5. Инсулин значительно ограничивает или-полностью блокирует М-холинергический компонент адренергических реакций сердца. В ' результате этого в условиях блокады М-холинергических рецепторов атропином в реакциях на инсулин ограничены либо отсутствуют снижение сопротивления коронарных сосудов, брадикардия, ослабление •силы сердечных сокращений, а также уменьшение амплитуды зубцрв Г и величину смещений сегментов зт * в' стандартных и грудных отведениях.

6. Блокада бета-адренергических рецепторов сердца потенцирует первую фазу увеличения сократительной функции миокарда и устраняет вторую фазу уменьшения силы и частоты сердечных сокращений, снижения потребления кислорода миокардом и повышения насы-. щения кислородом крови из коронарного синуса.

7. Защитное действие инсулина при катехоламиновых повреждениях миокарда может быть объяснено, в основном, конкурентным его

взаимодействием с бета-адренергической системой сердца.

Список работ, опубликованных по_ теме диссертации

1. Влияние адреналина на биопотенциалы сердца // Актуальные вопросы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез.докл. Ш съезда эндокринологов УССР (Винница, сентябрь, 1982).-Киев.- 1982,- С.90-91.

2. Механизмы профилактического действия инсулина при катехоламиновых повреждениях миокарда // Международный конгресс по профилактической медицине (Москва, .июнь, 1985): Тез.докл.-М., 1985.- С.136 (соавт. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н., Якушева Л.Ф., Деревянко Л.П.).

3. Влияние инсулина на. биоэлектрическую активность сердца при катехоламиновых повреждениях миокарда // Нервные и гуморальные механизмы компенсации в условиях действия патогенных факторов (Запорожье, октябрь, 1985): Тез.докл.республ. конфер. патофизиологов.- Киев, 1985,- С.207.

4. Взаимодействие инсулина с адренергической системой сердца // Эндокринология. Киев: Здоров"я, 1986.- Вып.16.- С.94-98 (соавт. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н., Якушева Л.Ф., Деревянко Л.П.).

5. Влияние инсулина на адренергическую реактивность сердца и коронарных сосудов // Ш Международный симпозиум "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки" (Баку, октябрь, 1986): Тез.докл.- Баку, 1986.- С.44 (соавт. Деревянко Л.П., Нещерет А.П., Хомазюк А.И.).

6. Метаболизм, кровоснабжение и функция миокарда при сахарном диабете // Там же, с.П2 (соавт. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Литв'иненко А.Ф., Глебова Л.Н., Дерзвлнко Л.П. , Галич Е-.Л.).

7. Влияние инсулина на биоэлектрическую активность сердца в ад-ренергических реакциях // Актуальные вопросы современной эндокринологии и иммунологии." Материалы республ.научно-практич.

' конф.молодых ученых-медиков.- Харьков, 1986.- С.70.

8. Некоторые механизмы действия инсулина на функцию и метаболизм миокарда // Успехи современной эндокринологии и проблемы механизма действия гормонов (Ташкент, ноябрь, I98G): Тез.докл., республ.конф.- Ташкент, 1986.- С.54 (соавт. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н., Деревянко Л.П., Галич Е.Л.).

9. Адренергическая реактивность сердца и коронарных сосудов при сахарном диабете // Физиология и патофизиология коронарного кровообращения (Киев, март, 1987): Тез.докл. П Всесоюзного симпозиума.- Киев, 1987.- С.70-71 (соавт., Нещерет А.П., Деревянко Л.П.).

10. Коронарное кровообращение и функция сердца при сахарном диабете // Современные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез.докл. 1У съезда эндокринологов УССР (Львов, сентябрь, 1987).- Киев, 1987.- С.265-266 (соавт.Нещерет А.П., Деревянко Л.П., Хомазюк А.И.).

11. Влияние инсулина на функцию и адренергическую реактивность сердца // Там же, с.425.

12. Физиологические механизмы влияния инсулина на функцию сердечно-сосудистой системы // ХУ съезд Всесоюзн. физиологического общества им.И.П.Павлова (Кишинев, сентябрь, 1987): Тез. докл.- Ленинград: Наука, 1987.- Т.2.- С.400 (соавт.Хомазюк

А.И., Нещерет А.П., Глебова Д.Н., Деревянко Л.П., Галич Е.Л.).

13. Влияние инсулина на кардиогемодинамику и потребление кислорода миокардом // Доклады АН УССР.- Сер.Б.- 1988.- й 2.- С.67-70 (соавт. Деревянко Л.П., Нещерет А.П., Хоц^зюк А.И.).

14. Исследование функции и энергетического обмена миокарда при сахарном диабете у собак //,Бш. эксперим. биологии и медицины.- 1988.- 105.- № I.- C.II-I3 (соавт. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н., Деревянко Л.П., Галич Е.Л.).

15. Действие инсулина на функцию и метаболизм миокарда при экспериментальном 'сахарном диабете // Эндокринология. Киев.: Здо-ров"я, 1988.- Вып.18.- С.36-38 (соавт. Хомазюк А.И., Нещерет, А.П., Галич Е.Л., Деревянко Л.П., Глебова Л.Н.). .

16. Влияние инсулина на изменения ЭКГ в адренергичесщх реакциях сердид при экспериментальном сахарном диабете // Актуальные .

. проблемы диагностики и. лечения эндокринных заболеваний (Рига, октябрь, 1988): Тез.докл. симпозиума Латвийского научного общества эндокринологов.- Рига, 1988.- T.I.- С.176-177.

17. Membrane mechanisms of the Interaction of insulin and catecholamines in the regulation of myocardial blood supply, metabolism and function // Insulin and the Cell Membrane (Bratislava,CzSSFI,

ЕЬопагЗик АЛ., НевсЬег^ А.Р., (Я^Ъо-уа Ь.Н., Сар^с)! Н.Ь., Се-гетуапко Ь.Р.).

18. Механизмы действия инсулина на сердечно-сосудистую систему

при сахарном диабете // Эндокринология. Киев.: Здоров"я, 1989.. Вып.19,- С.34-38 (ооавт. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Деревян-коЛ.П.). ^

June, 1988): Abetr.Intern.Symp.- CzSSR, 1988.- P.28 (соавт.

Подп. к тч./g.Cl 9С ml.foif.y Формат/^'^^Бумага ^ТЕгл* Печ. офс. Усл. печ. л. /,/7 У*.-изд. л. ¿7 f3 Тираж Г СО . Зак. (-НУЯ . Бесплатно.