Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Нейро-гормональные механизмы сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальном сахарном диабете

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ УССР

КИЕВСКИЙ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ЭНДОКРИНОЛОГИИ И ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ

На правах рукописи

НЕЩЕРЕТ Александр Павлович

НЕЙРО-ГОРМОНАЛЬНЫЕ МЕХАНИЗМЫ СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ НАРУШЕНИЙ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ САХАРНОМ ДИАБЕТЕ

14.00.03 — эндокринология 14.00.16 — патологическая физиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Киев 1990

Работа выполнена в Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, академик

АМН СССР, профессор Ефимов А. С. доктор медицинских наук, профессор Шевчук В. Г.

доктор медицинских наук Братусь В. В.

Ведущее учреждение — Харьковский научно-исследовательский

институт эндокринологии и химии гормонов МЗ УССР

Защита состоится <№¡<¿0*0 А-¿1 . 1990 г. в . // .

часов на заседании специалтзированного совета по эндокринологии Д 088.14.01 при Киевском научно-исследовательском институте эндокринологии и обмена веществ МЗ УССР (252114, Киев, ул. Вышгород-ская, 69).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Киевского научно-исследовательского института эндокринологии и обмена веществ.

Автореферат разослан « ^о , . 1990 г.

Ученый секретарь специализированного совета, кандидат медицинских наук

И, Н. Шостак-Пасечник

?!

- I -

«исЦойч!^ I ОБЩ ХАРАКТЕРИСТИКА. РАБОТЫ

Актуальность проблему. Сахарный диабет - одна из самшс распространенных форм эндокринной патологии, при которой особенности клинического течения и прогноз заболевания в значительной мере определяются характером и выраженностью сердечно-сосудистых осложнений. Они относятся к числу факторов риска развития таких заболеваний сердечно-сосудистой системы как ишемическая болезнь сердца и инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь и атеросклероз (Т.О.Истаманова, 1969; В.С.Генес, 1980; А.И.Хомазюк, 1982; Б.А.Зелинский, 1984; А.С.Ефимов, 1987. 1989; Jarrett , I984;richard et al. , 1989). Бели участие специфических метаболических расстройств в патогенезе поражений сердца при сахарном диабете большинством исследователей не подвергается сомнении (А.И.Хомазюк, 1985; А.С.Ефимов, 1989; Л.И.Левина, 1989; Opie et al. , 1979; Regan . 1989; Richard et al„I369), то значение функциональных нарушений сердца и сосудов в формировании сердечно-сосудистых осложнений при этом заболевании остается дискуссионным (Е.А.Васвкова, С.А.Мигааш, 1985, 1985; Regan et al. . 1977;

HXllaas , 1983; Horthcote et al. , 1985). Недостаточно изученными остаются важные вопросы воздействия обменных и гормональных нарушений при сахарном диабете на рагуляторкне взаимоотношения между симпатическими и парасимпатическими сердечно- . сосудистыми реакциями при активащот адренергических систем сердца и коронарных сосудов. Исследования эффекторной структуры реакций кровообращения при стимуляции адренергических и холинергиче-ских рецепторов сердца и сосудов, взаимоотношений между их гормональными, метаболическими и кардиогемодинамическими сдвигами

в динамике развития сахарного диабета следует считать одним из наиболее реальных путей патогенеза сердечно-сосудистых расстройств при инсулшювой недостаточности. До настоящего времени влияние инсулшювой недостаточности, гиперглшсеши и нейро-гормональных расстройств на кардиогенные рефлексы при сахарном диабете не привлекло должного внимания исследователей. Между тем, нарушения этого механизма регуляции кровообращения могут быть непосредственной причиной либо одним из факторов риска развития сосудистых осложнений сахарного диабета. Многие аспекты патогенеза и профилактики сердечно-сосудистых поражении при сахарном диабете не могут быть успешно решены боз выработки четких представлений об особенностях влияния инсулина на функциональное состояние сердца и сосудов. Результаты клинических наблюдений и данные экспериментальных исследований влияния инсулина на кровообращение при . сахарном диабете весьма противоречивы (Л.11.Геллер, Д.М.Еселева, 1975; Б.Л.Зелинский, 1984; HegedUs et al. , J985; Kilo ,1985; Sheehan et al., 1985). Данные о влиянии экспериментальной инсулшювой недостаточности на коронарное кровообращение, функцию и метаболизм миокарда получены преимущественно в опытах на папиллярных мышцах левого келудочка, изолированных сердцах и сердечно-легочных препаратах ( Kaldor et al.,1977; Foy, Lucas ,1978; Opie et al. , 1979, 1985; Foin et al., IS80; Ingebretaen et al., I960, 1981; Ileyliger et al. . 1982; Vadlamudi et. ai., 1982, 1984). В условиях целостного организма такие исследования проведены, как правило, с применением искусственного дыхания ПОСЛе ВСКрЫТИЯ грудной полооти и перикарда (Downing et al, , 1984; iogatsa , 1980, 1989; Palilc et al. , 1982; Lee , Downing , 1983, 1986; Drury et ai. , 1984), что, несомненно, сопряжено со .значительными нарушениями физиологических

взаимоотношений между кровообращением и дыханием и, следовательно, снижением достоверности полученных результатов.

Цель исследований. Изучить функциональное состояние адре-нергт1Ч0С1шх и холииергичешшх механизмов регуляции деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения, выяснить зависимость изменений этих механизмов от некоторых метаболических и гормональных сдвигов при экспериментальном сахарном диабета и, исходя из анализа получешшх результатов, дать теоретические обоснования роли нейро-гормональних факторов в патогенезе сер-дечно-сосудисшх нарушена при иисулиновой недостаточности.

Задачи исследования:

- разработать новые методические подходи для изучения функционального состояния сердца, коронарного и системного кровообращения на моделях сахарного диабета у собак без вскрытия грудной полости;

- изучить изменения основных параметров кардиогемодинамики и ее нелро-гормональной регуляции при различной тяжести течения экспериментального сахарного диабета;

- изучить характер нарушений нейро-гормоналыюй регуляции" деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения у животных с различными моделями сахарного диабета;

- изучить основные закономерности действия инсулина на функциональное состояние сердца, коронарного и системного кровообращения при различной тяжести экспериментального сахарного диабета;

- изучить закономерности действия блокаторов М-холшюрги-ческих и бета-адренергическпх систем на кардкогемодинамику и нейро-горкональную регуляция деятельности сердца, коронарного и

системного кровообращения при различной тяжести экспериментального сахарного диабета;

- провести анализ роли адренергических и холинергических систем сердца и сосудой, а такке некоторых метаболических и гормональных механизмов в п&тогенезе сердечно-сосудистых нарушений при экспериментальном сахарном диабете.

Научная новизна исследования. На основе впервые разработанных методических подходов комплексного изучения коронарного и системного кровообращения, функции и метаболизма миокарда у животных с штактной грудной волостью дана характеристика Особенностей изменений функционального состояния сердхд, коронарных и периферических сосудов и установлены конкретные патофизиологические механизмы участия адрелергических и холинергических систем в патогенезе сердечно-сосудистых нарушений при различной тяжести экспериментального сахарного диабета.

Приоритет в разработке новых оригинальных методических подходов, для изучения функции и метаболизма миокарда в экспериментах на животных без вскрытия грудной полости подтвержден Госком-изобретений СССР выдачей двух авторских свидетельств на устройство для экстракорпоральной перфузии коронарных артерий и способ определения регионарного метаболизма миокарда.

Научно-практическая значимость работы. Проведенные исследования конкретизирую- представления о роли адренергических в холинергических систем в патогенезе нарушений нейро-гормоналыюй регуляции сердца, коронарного и системного кровообращения при' сахарном диабете. На основе экспериментального анализа данных о влиянии гипергликемии и других метаболических и гормональных нарушений на функциональное состояние сердца и сосудов созданы

теоретические предпосылки для совершенствования и разработки новых способов профилактики и лечения.сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета.

Основные положения работы, выносимые на защиту.

1. Развитие аллоксанового диабета у собак сопровождается нарушениями деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения, степень выраженности которых зависит от тяжести метаболических нарушений, оцениваемых по уровЕио гиперглнкемии, сдвигам кислотно-основного равновесия II газового состава крови, притекающей и оттекающей от сердца.

2. В процессе развития экспериментального сахарного диабета первоначально наблюдается активация адренергических и холинерги-ческих механизмов регуляции функции сердца, коронарного и системного кровообращения.. При тякелом точении экспериментального сахарного диабета имеет место ограничение приспособительных возможностей миокарда в реакциях напряжения, уменьшение расширительного резерва коронарных и периферических сосудоь с преобладанием сосудосуживающих эффектов лад вазодилатагоршми.

3. В патогенезе сердечно-сосудистых расстройств при экспериментальном сахарном диабете важное значение имеют продолжительные нарушения физиологических взаимоотношений меяду инсулином и адренергической системой сердца и сосудов. Оки проявляются в изменениях биоэлектрической активности, величины, направленности

и эффекторйъи структуры рефлекторных и непосредственных реакций сердца, а также сосудосуживающих и сосудорасширяющих реакций коронарного и системного кровообращения, возникающих при стимуляции адреяергическия и холинергических рецепторов сердца, коронарных и периферических сосудов.

?-С(-!Ч ¡О

4. Повышенна уровня глюкокортикоидшх гормонов в крови усугубляет течение аллоксалового диабета и увеличивает тяжесть сердечно-сосудистых расстройств.

5. Введение фармакологических доз инсулина животным с экспериментальным сахарным диабетом вызывает перестройку адренергических и холинергических механизмов регуляции функции сердца,

в частности, ограничивает алренергичсскую реактивность сердца и возможность повреждений миокарда.

6. Использование адреномиметиков, адреноблокаторов и инсулина в сочетании с другими кардио- и воэотропными средствами длл коррекции сердечно-сосудистых сдвигов при сахарном диабете должно производиться с учетом .состояния- адренергической реактивности сердца и сосудов.

Апробация работы. Материалы диссертащш доложены и обсуждены на Украинской республиканской научной-конференции эндокринологов (Киев, 1975); X съезде Украинского физиологического общества (Одесса, 1977); П съезде эндокринологов УССР (Киев, 1977); 7-й республиканской конференции эндокринологов Белоруссии (Брест,

1979); научной конференции Украинского общества патофизиологов (Полтава, 1979); II Всесоюзном съезде эндокринологов (Ленинград,

1980); 111 Украинском съаздб эндокринологов (Винница, 1982); 1У Украинском биохимическом съезде (Киев, 1982); XI съезде Украинского физиологического общества (Днепропетровск, 1982); IX Всемирном конгрессе кардиологов (Москва, 1982); Ш Всесоюзном съезде патофизиологов (Тбилиси, 1982); П съезде кардиологов УССР (Харьков, 1983); Международном конгрессе по профилактической медицине (Москва, 1985); конференции патофизиологов УССР (Запорожье,1965); У1 Закавказской конференции патофизиологов (Ереван, 1985);

У Всесоюзной конференции по биохимии мышц (Толави, 1985); Ш симпозиуме "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки" (Баку, 1986); П Всесоюзном симпозиуме "Физиология и патология сердца и коронарного кровообращения" (Киев, 1987); ХУ съезде Всесоюзного физиологического общества им.И.П.Павлова. (Кишинев, 1987); 1У съезде эндокринологов УССР (Львов, 1987); Международном симпозиуме "inaulin and the Cell Membrane " (ЧССР, Братислава, 1988); Ш съезде кардиологов УССР (Черновцы, 1988); научной конференции "Биохимия - медицине" (Ленинград, IS88); симпозиуме Латвийского научного общества эндокринологов (Рига, L988); Ш Всесоюзном съезде эндокринологов (Ташкент, 1909); 1У Всесоюзном съезде патофизиологов (Кишинев, 1989); У1 ВсесоизноИ конференции по биохимии мышц'(Тбилиси, 1989); заседаниях Киевского городского общества эндокринологов (1988) и Киевского городского общества патофизиологов (¿989).

Публикации. По материалам диссертащш опубликована 51 работа.

Объем и структура работы. Диссертащш изложена на 304 страницах машинописи и состоит из введения, главы обзора литературы, шести глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы, включающего в себя 431 источник, в той числе 178 работ отечествешшх и 253 работы иностранных авторов. Диссертация содержит 36 таблиц, иллюстрирована 50 рисунками.

С0Д£РХАШ1Е РАБОТЫ

Материалы к методы исследования. Основная часть исследований проведена на аллоксановой модели (75 мг/кг 5% водного раствора аллоксана внутривенно) экспериментального сахарного диабета у собак (146 животных в возрасте от 2 до 8 лег). Для выяснения 2

- в -

влияния глюкокортикоидных гормонов на динамику развития экспериментального сахарного диабета при введении аллоксана животным, у которых через 2 недели после введения атлоксана содержание глвкозы в крови было в пределах исходных величия или уровень глюкозы повышался не более, чем в 2 раза, в последующие 0,5-1,0 мео хронического эксперимента ежедневно вводили гидрокортизон (5 мг/кг массы внутривенно) фирмы "Гедеон Рихтер". Эти животные вошли в Группу так называемого оллоксаново-стерондного диабета (II животных). В качестве контроля служила группа кпвотшх (6 собак),'которым ежедневно в течение месяца вводили тачую же дозу гидрокортизона. Животные (3 собаки), у которых содержание глюкозы в венозной крови в состоянии без наркоза составило 6,9; 11,7 и 15,6 ш,голь/л, соответственно, "отнесены в группу спонтанного сахарного диабета. Модель сахарного диабета с субтотальной резекцией поджелудочной железы (16 собак) воспроизведена по общеизвестной методике с удалением 0,9 общей массы железы (Р.П.Поляк, 1969; Н.С.Желтков и соавт., 1977; Cobb е% al., I9S4).

Развитие экспериментального сахарного диабета у животных контролировали по общепринятым в диабетологим критериям." Биохимические и газоаналитическио исследования проб крови из различных сосудистых областей, отобранных в хронических и острых экспериментах, проведены совместно.с сотрудниками лаборатории нейро-горыональной регуляции кровообращения Киевского НИИ эддокрино-логии и обмена веществ с.н.с., к.б.н. Л.Н.Глебовой, м.н.с. Е.Л.Галич, м.н.с. Л .П.Деревянно. Изучение электрокардиограммы у здоровых живот них и животных с экспериментальным сахарным диабетом выполнено с участием м.н.с. И.В.Шеиеленко.

Контрольные исследования проведены на здоровых животных (223 собаки) с нормальным уровнем гликемии (Н; 3,7+0,40 ммоль/л). С целью изучения взаимосвязи мевду изменениями функции и некоторых показателен метаболизма миокарда, нешро-гормоналыюй регуляции деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения, о одной стороны, и системными метаболическими и гормональными нарушениями, с другой стороны, животные с экспериментальным сахарным диабетом в зависимости от уровня гипергликемии разделены на следующие группы: 1-я - животные с уровнем глюкозы в венозной крови от 4 до 8 ммоль/л ( >Н, ю< 211); 2-я - от 8 до 12 ммоль/л ( >211, но < 311) и 3-я - свшга 12 мшль/л ( > ЗН).

Показатели кислотно-основного равновесия и газового состава артериальной и венозной кроЕи определяли на приборах "¡11-113" (США) и "Корнинг-166" (Великобритания). У кивотных с аллоксано-вым диабетом при умеренном и значительном повышении гликемии (2-я и 3-я группы) выявлено снижение рЦ венозной крови (на 0,I52_t ¿0,052; р«с0,01 и на 0,158+0,047; р <0,001, соответственно).

В качестве одного из криториев тякести точения экспериментального сахарного диабета использовали дашше о содержании глю-кокортикоидов в венозной крови. Суммарное содержание .Н-оксикор-тикостероидов определяли пушорометрически ( De моог at ai., 1S60). Раздельное определение гидрокортизона и кортикоотерона в крови проводили по методу Be Moor и со авт. (IS62). Связывание кортшеостероидов изучали с помощью метода гельфильтраици (В.И.Кравченко, 1968; Rudd et ai., , 1963). Через недела после введения анлоксана у животных выявлена коррелятивная зависимость между степенью увеличения глюкозы в крови и величиной повышения уровня гидрокортизона и кортшгастерона ( г =0,63; р С.0,01 и г =0,58; р<0,02, соответственно).

З-^УУ.)^

Исследования кровообращения у животных с экспериментальным сахарным диабетом проведены не ранее, чем через 2 недели после моделирования заболевания (преимущественно через 1-2 мес) под морфшшо-хлоралозшм наркозом (0,1-0,25 мг/кг и 30-100 мг/кг массц животного, соответственно).

В экспериментах на кивогных без вскрытия грудной полости для регистрации кардиогемодинамических показателей применяли катетеризацию короиар1шх артерий и коронарного синуса, полостей сердца и магистральных сосудов. Катетеризацию коронарного синуса проводили с Использованием рентгеновского аппарата ТУР-Дв-16 (ГДР).'

Запись покизатолей кардиогемодинамшш (артериальное и центральное венозное давление, давление в правом и левом желудочках сердца, сопротивление коронарных и периферических сосудов, скорость сокращения и расслабления левого нелудочка), насыщения кислородом артериальной крови и крови из коронарного синуса, частоты и глубины дыхания и др. осуществляли на приборе "Минго- . граф-61" (Швеция). Для экстракорпоральной перфузии и резистогра-фии коронарной и бедренной артерий, а также для дренажа коронарного синуса использовали четырехкштлышй иерфузиошшй насос. Насыщение крови кислородом регистрировали в проточной кювете при помощи фотоэлектрического датчика оксигемографа 0-36М. Электрокардиограмму записывали на прибсреЧЖК-401" (ГДР). Показатели' производительности сердца определяли методом термодклюции с регистрацией кривой торморазведония на потенщюметре ЭШ1-09 (М.И.Гу-ревич и соавт., 1967; Е.Л.Селезнев и соавт., 1976; А.И.Лазаренко, 1983).

Введение физиологически активных веществ в регионарный и системный кровоток проводили при помощи ультрашпсроииъектора.

В комплексных кардиогемодшшмических и биохимических иссле-дова"иях на одних и тех же животных для оценки состояния энергетического обмена в миокарде в артериальной крови и крови из коронарного синуса определяли содеркание глюкозы, молочной, пировино-градной и неэстерифишровашшх /Kiipnux кислот (Л.Н.Глебова и соавт., 1989).

Для изучения функционального состояния нейро-гормонал'ышх механизмов регуляции деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения использовали катехолашновыИ тест с активацией одроноргичесю1Х и хояинергическнх рецепторов сердца и сосудов (рис.1). Э^фекторная структура реакции сердца, коронарного и системного кровообращения после впутрикоронарного введения катехолш.мнов формируется в результате взаимодействия прямых од-ренергических и рефлекторных коитррегуляторных холинергических влияний на кровоснабжение, метаболизм, функцию миокарда и системную гемодинамику (А.И.Хомазвк, 1985).

Особенности изменений взаимодействия М-холинергических, альфа- и бета-адреиоргических механизмов регуляции деятельности сердпд, коронарного и системного кровообращения при экспериментальном сахарном диабете последовали в экспериментах с введением в кровоток коронарной и бедренной артерий адреналина (0,05-5,0 мкг), норадреналина (0,05-5,0 мкг) и ацетилхолина (0,001-1,0 мкг) до и после блокады М-холинергических (0,5 иг/кг массы атропина внутривенно) и бета-адронергичоских рецепторов (0,5 иг/кг массы обзвдана внутривенно).

•Ч ^

рцс.1. Система анализа Функшшналького состояния Ее2ро-гормоиалькшс механизмов регуляции деятельности сердца, коронарного к системного кровообращения в опытах на животных без вскрытия гЬудной полости (основные показатели обозначена штарами в ключе*) и критерии его оценки по данным исследовании реакции кардко- и геьадкк&удкз на введение в коронарные сосуды аиетилхолпна ТА), адреналина а корадсеиахша (Б) и з сосуда задней конечное?! ацетил-холпяа (В), адреналина и норадреналика (Г). Продолжение рисунка см. на следующей. странице.

Продолжение puc.I

12 3 4 5 6709 10 И

1 1 ' 1 Н-tZL r^-H-- j

DßB А ОгКС пкл ЛБЬ АД, ПЖ dP/Üi лк ■ • ■ ■ ' 1 ' ' ' ' ■ ' ■*- ' '' ' '.J^iir^^ ..... t-A CO 1

-М/— i^z PH

шя* ÜäiteSifi-' IIIIIIIII IIIIII! IIIIIIIII IIÜIII

РЯг ВШ! Illllüllillülll! SB

А Б В Г

Условные обозначения: ОЕЗ - отметка времени п введения^ Л - дыхание; О^КС -насыщение 0.-, кровп из корокасвого синуса; ПКА, ПЕА. и ¿д^- давление перфузии короЕарно£,йбедрекнои аотгсий. и артериальное давление; - давление в псавом пелудочхе; dp/dt - скорость сокращения и расслабления левого Еелудочка; ZU - давление в левом Еелудочке.

Сравнение средних значений для определения существенности различий между двумя независимыми вариационными рядами или сопря-келными парами проводили по критерию -к Спадента (А.И.Ойвин, 1960; Л.С.Каминский, 19Б4; Л.З.Румшиикий, 1971; Г.Ф.Лакин, 1973; И.Ф.РокицкиП, 1973; В.А.Кокушн, 1975). Достоверность различий между группами наблюдении по качественным показателям определяли по таблицам В.С.Генеса (1964). Степень и характер зависимости между отдельными вариантами нескольких вариационных рядов определяли методом линейной регрессии (Р.А.Фишер, 1950; Г.Ф.ЛакШ1, 1973) и дисперсионного шиш л а (П.В.Терентьев и соавт., 1977; Ша11епвЬе1п ег а1., 1980).

Результаты исследования и их обсуждение. Для изучения возможного непосредственного влияния аллоксана на кардпогеиодина-мику и нойро-гормональную регуляцию кровообращения проведена серия опытов на 7 здоровых собаках с внутривенным введением ал-локсана (75 ыг/кг массы).

Проведенные исследования показали, что к 10-30 мин после введения аллоксана средние величины большинства гемодинамических показателей били в пределах нормы. Восстановление электрокардиограммы начиналось со 120-150 с и полную нормализацию ее наблюдали через 5 мин после введения аллоксана.

Развитие экспериментального сахарного диабета у собак вызывало изменения величины основных показателей кардиогемодинамшш и нейро-горпональных механизмов ее регуляции, характер и выраженность которых зависели от тяжести течения диабета.

У'животных 1-й группы с легким течением аллоксанового диабета выявлено увеличение частоты сердечных сокращений к повышение артериального давления. Возрастание тяжести аллоксанового

диабета (2-я и 3-я группы) впаивало повышение расчетного сопротивления коронарных и периферических сосудов, снижение сердечного и систолического сердечного индексов, рабочего и рабочего ударчого индексов левого желудочка, уменьшение периода изгнания и удлинение периода напряжения, увеличение положительных и углубление отрицательных зубцов Т, инверсию зубцов Т и смещение сегментов sr под изолинию в стандартных и грудных отведениях электрокардиограммы. При тяжелом течении аллоксшювого диабета (3-я группа) энергообеспечение миокарда осуществлялось преимущественно за счет свободных жирных кислот и, в меньшей степени, в результате утилизации'глюкозы. В евши с этим возрастала экстракция кислорода миокардом, и коронарная артерио-венозпая разница по кислороду составляла 73,I±I,I0# (в контроле - 55,6± ±1,7455). Однако уровень потребления кислорода миокардом у этих кшютиых все же не соответствовал возросшим потребностям в кислороде. Об этом свидетельствовало сшиение таких показателей крови, оттекающей от сердца, как рН, рСО.^, ПСО^**, С02 и НВ. При тяжелом течении аллоксшювого диабета обнаружено увеличение чувствительности сердца к ишемическим повреждениям, так как расширительный резерв'коронарных сосудов в зоне ишемии миокарда (120 с) исчерпывался на 12,1+4,3? с (р <0,02) раньше, пиковая величина реактивной гиперемии била на 7,4+1,25% (р^. 0,001) меньше, а продолжительность ее на 38,5+6,3552 (р< 0,001) больше, чем в контроле. Изменения реакций расширения коронарных сосудов в зоне ишемии и реактивной гиперемии миокарда частично связаны со сдвигами в обмене вазоактивного метаболита аденозина, так как результаты наших исследований и данные других авторов (' Koltai et el. ,, 1984; Downing , 1985) свидетельствуют об уменьшении

коронарных ваэодилататорных реакций на аденозкн у кивотшх с тяжелым течением аллоксанового диабета.

Величина артериальной, гипергензии при прессорном сшокаро-твдном рефлексе у животшх с легкой и средней тяжестью аллоксанового диабета (1-я и 2-я группы) значительно возрастала на 7,3+1,24$, р^ 0,001 и 12,6+4,33:5, р<0,01, соответственно. Если у здоровых животных повышение артериального давления достигалось, главным образом, за счет увеличения частоты сердечных сокращений и производительности сердца, то у животшх с диабетом гииертензивная реакция в больней степени зависела от повышения общего периферического сосудистого сопротивления.

В эй^екторную структуру реакций кровообращения на введение в сосуды-сердца кивотшх с экспериментальным сахарным диабетом адреналина или норадренолина, как и у здоровых кивотшх, входили кратковреыошюе ро&чекторное М-холинергичоское. (1-я фаза) и более продолжительное бета-адренергическое (2-я фаза) расширение коронарных сосудов, положительные и отрицательные ияо- и хроно-трошше эффекты сердца, увеличение потребления кислорода миокардом, рефлекторное снижение .сопротивления периферических сосудов и падение артериального давления, изменения электрокардиограммы, показателей кислотно-основного равновесия и газового состава крови, оттекающей от сердца, дыхания и др. Однако величина латентных периодов, структура, динамика развития, выраженность'и продолжительность отдельных компонентов реакций кровообращения зависели от уровня гипергликемии к других особенностей течения экспериментального сахарного диго'ота.'

У животшх 1-й и 2-й групп были увеличены холииергические и бета-адренергические реакции расширения коронарных сосудов на

- -

внутрикоронарнов введение адреналина и иорвдреиалина (табл.1). При введении 5 мкг адреналина выявлена положительная корреляция между уровнем гипергликемии и выраженностью первой холшюргиче-ской и второй бета-адренергической фаз расширения коронарных сосудов ( г =0,94; р<0,02 и г =0,85; р <0,05, соответственно), между периодом максимального развития и величиной бета-адренерги-ческой реакции ( г =0,85; р<0,05). У кивотных 3-й группы такая зависимость отсутствовала.

Первоначачьно при легкой тяжести экспериментального сахарного диабета (1-я группа) непосредственные холинергические реакции расширения коронарных сосудов на ацетплхолин увеличивались (на 23,3+5,62/», р<0;01), а при тяжелом точении диабета (3-я группа) уменьшались (на 24,8+4,57/0, р< 0,001).

У всех инвотшх с экспериментальным сахарным диабетом были увеличены положительные и ослаблены контррегуляторные отрицательные хронотропнне реакции сердца в ответ на адренергическую стимуляцию (рис.2).

У животных 1-й и 2-й групп обнг.рукено усиление, а в 3-й группе - ослабление адренергических влияний на функциональную активность и энергообеспечение сердца, оцениваемых по динамике скорости нарастания и сникешщ давления в левом желудочке, уровня потребления кислорода миокардом и электрокардиограмме. После внутршсоронарного введения кагехолашнов первая фаза (повышения) насыщения кислородом крови из коронарного синуса была на 0,'?± ¿0,14/о (р < 0,001), а вторая фаза (снижения) - на 1,2+_0,16^ (р< 0,001) меньше по сравнении со здоровыми шиютннми.

Депрессорше системные рефлексы с сердца при введении в коро нарные, сосуды норадреналила у всех животных с аллоксановым диабетом были резко ослабле1ш, тогда как при введении адреналина ь

Таблица I

Изменения давления перфузии огибающей ветви левой- коронарной артерия после ВЕеден::я в певшузиоккый коронатзккй кровоток адреналина и норадреналзяа-аивотным с аллоксановыгл диабетом

Гоушхы Содержание глюкозы в венозной Величина снинения давл ения ( М+т , кПа)

зхзотных Адэекалин, 5 мкг ! Кооадрена 5 икг

кровк, шоль/л Холкнерги- }Бета-адренео-( чесяая фаза;гическая фаза; 1 ! Холянергиче екая фаза -1 Бета-адренер-1 гическая ; фаза.

Контроль ( п =84) 3,7+0,20 2,3+0,10(30) 4,0+0,17(84) 2,3+0,12(20) 3,9+0,14 (84)

1 3 ь

о ох> с С £3 Й я

•1с ч

1-я (п=9) 4,9+0,26 3,3+0,22 (3) 6,3+0,40 (9) 3,5+0,23 (3) 4,8+0,25 (9)

2-я (п=9) 10,4+0,36 3,7+0,31 (5) 6,2+0,27 (9) 4,7+0,11 (3) 7,340,33 (9)

3-я {п=9) 14,2+0,88 1,6+0,21 (6) 2,7+0,49 (9) 1,5+0,23 (6) 2,940,12 (9)

л

ой

Ф я

(Ч Р*

о й

Ь ч

О и о <д

>=с л

1-К

?2-К Р3-К

Р1-2

Р1-3 Р2-3

< 0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

< 0,001 <0,01 <0,05 <0,01 <0,001

< 0,001 >0,5 >0,5 <0,001 <0,001

< 0,001 <0,001 <0,001 - <0,001 <0,001

<0,001 <0,001 <0,001 <0,001 <0,001

ПьТ'ечглке: величину пеовоп холкнергкческой шазы определял: по кахсплалъному сндаенив давления в двухфазных реакциях, бета-адренергическуш фазу - в однофазных; и

двухфазных реакциях, б скобках приведено кс;

,0 ЕЕВСТНКХ.

O S 16 15 И 30 ю 121 на 1M

Рис.2. Динамика юмонений частота сердечных сокращений после введения в перфузиошши кровоток огибающей ветви левой коронарной артерии 5 нкг адреналина кивот ним с аллоксановш.1 диабетом. Условные обозначения: I - здоровые животные; 2, 3 и 4 -аллоксановый диабет с небольшой, тавренной и выраженной гипергликемиеи. По оси абсписс - время после введения адреналина (с), по оси ординат -величина изменении частоты сердечных сокращений в процентах к исходному уровню. х -Р1-2,3,4

1-й и 2-й группах они были увеличены, а в 3-й группе не отличались от контрольных величин. В З-ii группе животных снижение давления перфузии сосудов конечности и падоние артериального давления после внутрикоронарного введения норадреналина были на 1,7^ +0,21 кПа (р < 0,001) и I,7±0,09 itlla (р <0,001) меньшо, чем в контроле. Прессорные реакции сосудов конечности на катехоламшш у этих животных также уменьшились: на 33,8+2,25/' (р <0,001) в реакциях на адреналин (5 мкг) и на 54,1+5,36$ (р < 0,001) - на норадраналин. У всех нивотных с аллоксановым диабетом возрастали реакции расширения сосудов конечности при введении в перфузионный кровоток ацетилхолина (в среднем на 34,1+8,56$, р < 0,02). Эти дынные свидетельствуют о преобладании нарушений нервных механизмов регуляции системного кровообращения над гормональными.

У животных с экспериментальным сахарным диабетом обнаружено ослабление положительного хроно- и нногрошюго действия на миокард блокады М-холинергических рецепторов (0,5 мг/кг массы атропина внутривенно). Вместе с тем, величина расширения коронарных сосудов, возникающего в условиях увеличения потребления энергетических- субстратов (преимущественно свободных жирных кислот) и f. X

ислорода, превышала контрольные показатели на 224,4^25,3$ р-< 0,001). Кроме того, блокада М-холиноргических рецепторов отранлла отрицательные хроно- и инотрошшо реакции сердца и способствовала возникновению альфа-адренергического суаения коронарных сосудов в ответ на стимуляцию сердца катехоламинами. Последнее обусловлено торможением рефлекторной холинсргической и уменьшением бета-адренергическоп реакций расширения коронарных сосудов (на 33,1^5,63/5, р <10,001 при введении (адреналина и на 33,0+7,Ш$, р^:о,01 - норадрсналина).

Блокада бета-адренергических рецепторов (0,5 мг/кг массы обзндана внутривенно) у животных с аллоксановым диабетом вызывала большее, чем в контроле увеличение- сопротивления коронарных сосудов (на 186,1+25,36/», р <0,001). Наибольшая степень прироста сопротивления коронарных сосудов была у животных 2-й группы (на 253,5+36,П%, р 0,001), а наименьшая (на 125,1^18,26^, p<L 0,001) - у животных 3-й группы с тяжелым течением диабета. В условиях блокада бета-адренергических рецепторов у животных с диабетом катехоламиш-вызывали прессорные альфа-адренергические реакции коронарных сосудов. Величина этих реакций была меньше, чем в контроле (на 40,0+2,58/á, р-с 0,001 при внутрикоронарном введении адреналина и на 38,5+5,39$, р<.0,01 - норадреналина).

Тдким образом, в действии М-холинергических и бета-адренергических блокаторов ча коронарные сосуда у здоровых животных и животных с экспериментальным сахарным диабетом установлены существенные различия, которые обусловлены высоким исходным уровнем холинергической и адренергическо:! активности коронарных сосудов при диабете.

Наш изучены особенности влияния инсулина (I tffi/кг массы внутривенно) на одренсргические и холинергические механизмы регуляции деятельности сердца и коронарного кровообращения при инсу-лигоависимом экспериментальном сахарном диабете. Восстановление инсулином сократительной функции миокарда обнаружено лишь при тяжелом течении диабета (3-я группа), которое выражалось в увеличен™ сердечного и систолического сердечного индексов (табл.2). У животных с диабетом легкой и средней тяжести (1-я и 2-я группы) изменения кардпогемодинамкки на внутривенное введение инсулина были такими, как в контроле: частота сокращений, минутный объем сердца и потребление миокардом кислорода уменьшались в результате снижения ацренергической реактивности сердца. Последнее выражалось в ослаблении бета-адренергических реакций расширения коронарных сосудов и вторичных рефлекторных отрицательных ино- и хронотропных реакций сердца на внутрикоронарное введение катехо-ламинов. В связи с ослаблением первой фазы холинергического расширения коронарных сосудов возникало кратковременное альфа-адре-нергическое их сужение.

У животных с диабетом легкой и средней тяжести обнаружена коррелятивная зависимость между величиной вызванного инсулином снижения минутного объема сердца и повышения насыщения кислородом крови из коронарного сшгуса, с одной стороны, и степенью уменьшения коэффициента экстракции НЭЖ миокардом, с другой стороны ( r=0,68; р <0,01 и r=0,69; р с 0,01, соответственно). При тяжелом течении диабета такая зависимость отсутствовала ( г =0,35; р > 0,2 и г =0,28; р>-0,'>, соответственно), что может быть обусловлено развитием иясулинорезистентности (Л.С.Ефи--1/10в, 1989; Keven et al. , 1977; Fraze et al., 1985) И

Влияние инсулина (I МЕ/кг массы в/в) на показатели кардиогемодкяамикк еивотякх с аллоксановым диабетом

Таблица 2.

Показатели ! Группы гквотных

\ контроль ; АллоксзнобыЕ диабет

I 1 1-я ; 2-я 3-я

! (П;3,6+0,12) Р ¡(5; 4,9+0,13) Р .( (6; 10,5+0,35) Р (8; 14,6+0,38) Р

СИ, о л/нан/иГ

ЧСС в мин

сси,2

Iлл/ыг

САЛ кПа

ОПС, с

ден. с. см "

РИ, о КТм/.ЧИНДГ

кги'/ь?

2,7+0,23 2,6+0,07

163,0+8,09 166,7+7,26

139,0+4, Ы

18,7+1,40 15,7+0,90

;0,02

р>0,1 <0,02 <0,02

1472+0; 60 13,7^0,28

11,7+0,94 _ 13,1+0,12

6,6+0,4б<Г0,!0:3 II, 0+0, 5Й

4635+304 __ 4589+119

5438+ 72 <0'05 5367+176

3,8^0,31 ' 3,5^0,07

Т^ОТЗО^'001 2,3+0,09

0,03+0,002 0,02+0,003

0,02+0,00302 0,01+0,001 <0'05

2,5+0,15

X1 5^0'05 <0-001 149,0+3,01134,3+2,33 <0'01 16,7+0,89 12,0+0,30 12,4+0,51 16,?+МЗ 4454+224

3,4+0,17

1<7±0>10 ^0,001

0,02^0,001 0,01^0,001

1,7+0,10

166,1+9,60 131,2+7,55 <0'02 10,4+0,58 16,1+0,31 <0'001 15,2+0,84 11,7+1,25 >0'1 . 6813+372

В&гиш

2,4+0,27

О О , П ГЗЦ > 0 Д 0,01+0-, 001 0,01+0,003

го

Примечание: в скобках - количество гивотных п уровень гликемии (ммоль/л); в числителе -исходные величины показателей, в знаменателе - после введения инсулина.

ослаблением влгошия инсулина на адронергическую реактивность сердца.

Кроме того, после введения инсулина у животных с диабетом возникало ослабление так называемых разгрузочных депрессорных системных рефлексов с- рецепторов сердца (падение периферического сосудистого сопротивления и артериального давления) на адренерги-ческую стимуляцию и острую ишемию миокарда. Эти. рефлексы в физиологических условиях имеют важное компенсаторно-приспособительное значение (Б.И.Ткаченко и соавт., 1375; А.А.МоКбенко, 1979; А.К. Хомазюк, 1985).

У животных с диабетом легкой и средней тяаести (гинерглике-мия до 12 ммоль/л) выявлена коррелятивная зависимость между вы- ■ звашшм инсулином в реакции на острую ишемию миокарда приростом величины паден1Ш насыщения кислородом крови из коронарного синуса, с одной стороны, степенью ограничения величины скорости повышения и снижения давления в левом желудочке сердца ( г =0,61; р^.0,01 и г =0,58; р <¿0,02, соответственно) и расширения коронарных сосудов в зоне ишемии, с дркой стороны. При тяжелом'течении диабета (глпергликемия свыше 12 ммоль/л) такая зависимость отсутствовала (табл.3). Следовательно, ослабление инсулином системных депрессорных рефлексов, отрицательных ипотропных решений сердца и расширения коронарных сосудов при острой ишемии миокарда у животных с диабетом легкой и средней тяжести способствовало увеличению степени снижения насыщения кислородом крови из коронарного синуса и ограничивало выраженность реактивной гиперемии в посгишемическш период. Изменения срочных компенсаторно-приспо-собктсдышх реакций сердца и системно :'о кровообращения могут бить причиной констатированной многими исследователям! ( awj.it

Таблица 3.

Кткякие инсулина (I МЕ/кг массы е/е) на реакции кповообраиенкя пси острой Езгекпж миокарда после вктслЕчекия перфузии огибапцей ветви коронарной 'артерии (на £0 с) у животных с аллоксановкм диабетом

Группы еевотшс:

!_

¡Аотешаль-' !ное !

!давление, !

I тт '

i кП& ¡

оеличста синения показателей ( is+и )

I

+dP/dt ,Í пах г

-аг/а

кПа/с

аазс' кПа/с

Насыщение 09 !¿явление ре-крою: 13 коро! перфузии наоного сину-¡корбнаиной са", % 'артерий,? к

! исходному ¡уровню

Контроль (25; 3,7+0,21) 3,3+0,21

i., 4+0,20

•X

1+7,32 105,3+11,22

5,5+0,45 26,6+2,72

48,2+4,25х 61,4+5,46* IO.S+I^o1

12 ,5+1,44'

34 ,2+5,99

6 ,7+0,75'

31 ,1+2,33

13 ,6+1,84'

21 ,9+3,85

«

с

3 е-< о

о о

о "h

й

<

.( В; 4,S+0;26) 2-я

( S; 10,4*0,33)

(18; 14',"2+0,76)

4,2+0,34 183,2+15,24 205,7+19,73

2,3+0,32" оЭ,5+7,35х 108,5+9,64 '* 3,0+0,29 154,5+12,28 173,4+19,34 1,1+0Д&х 7¿,З+ó,45х ¿2,7+10,25х

1,5+0,12 35,3+2,7? 45,4+4,75

1,0+0,05 30,1*1,55 45,3+4,68

2,5±0,38 17,3+2,75х

4,5+0,25 15,8+1,93 8,5+0,47 14,2+2,79 16,5+3,14

fo

tro

примечание: в числителе - исходные величина снкт-спил показателе:

введения снсул1ша; в скобках - количество животных к уровень гликемии (ммодъ/л); х - достоверность различий мекду величинами изменений показателей до е. после инсулина (p<c-0,05v.

а!. , 1985; Иайеи вг а1. , 1986) высокой легальности в остром периоде инфаркта миокарда у болышх сахарным диабетом, леченных инсулином.

Установленные у животных с аллоксоновш диабетом нарушения компенсаторно-приспособительных холпнергичесгах механизмов регуляции деятельности сердца, коронарного и системного кровообраще-' ния и изменения их под влиянием экзогенного инсулина могут быть одной из причин возникновения катехолашновых повреждений миокарда при активации сишато-адреналовой системы при сахарном диабете.

Особенности нарушении нейро-гормоналыюй регуляции кровообращения при аллоксановом диабете полностью совпадают с результатами исследований, полученными в опытах на животных с удален- . ной поджелудочной желез011 и спонтанным сахарным диабетом. При тяжелом течении диабета после удаления поджелудочной железы (гипергликемия 13,4+2,71 ммоль/л) наряду с ослаблением М-холинэр-гических и бета-одренергических реакций расширения коронарных сосудов и депрессоршх системных рефлексов обнаружено уменьшение отрицательных хроно- и инотропшх эффектов при стимуляции адре-нергических рецепторов сердца катехоламлиами. В этой группе животных установлено снижение '-рдечного и систолического сердечного индексов по сравнению с контролем (1,6+0,18 л/мин-м2 и 10,5+ +0,46 ил/м2; р< 0,001 при диабете, 2,7+0,23 л/мин.м2 и 18,7+ +1,40 гл/м2; р< 0,001 в контроле). .Введение-инсулина (I МЕ/кг массы внутривенно) вызывало повышение величин этих показателей (до 2,1+0,48 л/мин.м2; р <.0,001 и 1С,9+0,25 мл/м2; р< 0,001).

.Развитие острой гипергликемии при внутривенной инфузии глю-^ козы здоровым животным и животным с диабетом вызывало изменения

гемодинамики и адренергичвской реактивности- сердца и коронарных сосудов, сходные с темп, которые возникали после введения инсулина. Так, повышение гликемии (до 10-15 мшль/л) путем внутривенной инфузш глюкозы (I мл/мин 40$ р-ра) вызывало уменьшение М-холанергичйской (на 9Э,8.±1Й,35$, р<г0,01) и бета-адренаргкче-ской реакций расширения коронаршх сосудов на внутрикоронарное введение адреналина (5 мкг). Кроме того, в части опытов (в II из 23) острая гипергликемия способствовача возникновению непрсдол-кшельной альфа-адреиергической реакции сужения коронаршх сосудов. Поэтому реэкио колебания уровня гликоши при диабете могут бить дополнительным фактором, ох^раничиващим адаптационные реакции кровообращения, реализующиеся при участии адренергичаских и холшшргичаских систем.

В исследованиях на аллоксаною-стероидной модели диабета было показало, что повышение содержания глюкокортикоидов в крови при шсулшмвой недостаточности увеличивало не только тдаесть течения диабета, но и степень нарушений коронарного кровообращения и его неиро-горшналыюй регуляции. Если усиление адренерги-ческой реактивности сердца и сосудов на ранних этапах развития диабета может быть вызвано потенцирующим действием глюкокортк-коидов на кардиогемодпнамнчзские и метаболические аффекты катехо-ламинов (И.П.Герелык, 1977; Ю.М.Селезнев, 1982; напеу еъ а1., 1983), то снижение адренергической реактивности сердца при тяжелом течении диабета обусловлено уменьшением количества бата-- ■ ^

- адренергичеоких рецепторов в ответ, на повышение содержания глюкокортиковдов и катехолашнов: ( в.&гИп ег а1. , 198о;си1арре et а1. , 1986; Но;)! е1 а1. , 1986; ИаЫо ег а!., 1908).

В экспериментах на животных, которые длительно получали гидрокортизон (5 мг/кг массы внутримышечно в течение месяца), величина бета-адренергической реакции снижения давления перфузии коронарной артерии при внутрикоронарном введении катехоламинов была меньше, чем п контроле (2,3+1,15 Ша и 4,0+0,17 кПа; р С 0,01 - на 5 мет адреналина; 1,5+0,18 кПа и 3,9+0,20 кПа; р< 0,001 - на 5 мкг норадреналина).

При аллоксалою-стеровдном диабете выявлено усиление прес-сорных альфа-адренергических реакций периферических сосудов. Введение адреналина (5 мкг) в перфузиошшй кровоток сосудов конечности вызывало большее повышение давления перфузии, чем в контдоле (на 9,9+0,49 кПа и 7,5+0,59 кПа, р 0,05). Зги изменения адре- . нергнческой реактивности периферических сосудов могут принимать участие, в патогенезе артериальных пшертензий при сахарном диабете (Б. Л.Зелинский, 1984).

Бета-одрснергическая десенсибилизация сердца и уменьшение реакций расширения коронарных сосудов на катехоламины могут быть следствием обнаруженного у кивотни/ с диабетом снижения поглощения кальция миокардом в связи с нарушениями его обмена и механизмов входа В метку ( В1е1т<3 et а1. , 1983; (¡^гзЬе , 1983, 1985). ■ .

Подводя итоги проведенного исследования,представляется возможным отметить следующее.

Инсулиновая недостаточность при экспериментальном сахарном диабетё может вести к нарушению сократительной функции миокарда в связи с расстройствами энергетичоск го обмена, повышению потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения утилиза--иди глюкозы, усиления лшюлиза и увеличения потребления свободных

жирных кислот. В зависш»»сти от тяжести диабета наблюдаются два варианта изменений нейро-горыональной регуляции деятельности сердца, коронарного и системного. кровообращения. Першй из них обнаруживается при легкой и средней тяжести диабета и проянляет-ся Б увеличении М-холинергцческих и бага-адренергических реакций расширения коропарши сосудов, положительных хроно- и инотропних реакций, сердца и системных депрессоршх рефлексов при симуляции одронергических рецепторов миокарда и коронарных сосудов, а также . увеличении артериальной гипертензии при прессорном синокаротид-ном рефлексе. Второй вариант наблюдается при тяжелом течении диабета и характеризуется сочетанием значительного ослабления сократительной функции миокарда, повышения сопротивления коронарных и периферических сосудов с резким ослаблением М-холшергиче-ских и бета-адренвргических реакций сердца и сосудов, а таше значитзльки!Д ограничением или шшолд отсутствием отрицательных хроно- и инотропних реакций сердца в ответ на адренергическую • стимуляцию, угнетение непосредственных альфа-адренергичаских реакций коронарных и периферических сосудов.

Направленность и виракенность сордечно-сосудистих реакций на блокатори М-холшю- и бета-адренорацептороь при сахарном диабете зависят от исходного функционального состояния Ы-холинерги-ческой и"бета-адронергической систем, степени изменений метаболических процессов в ииокардо и адренергической реактивности сердца п коронарных сосудов.

Действие инсулина на сердце и сосуды при сахарном диабете реализуется в результате взаимодействия иго с холиньргической и адренергической системами. Благоприятное действие инсулина при

катехоламиновых повреждениях, а также шемических поражениях миокарда, возникающих при ттъпяон течения спхврпого дтбетп, обусловлено оптимизацией энергетического обмена в миокарде, ограничением бетп-адреиергической реактивности сердца, уменьшением его потребности в энергетических субстратах.« кислорода и ослаблении системных депрессоршх рефлексов. Ннсулшютергшил сахарного диабета должна проводиться с учетом возможной величины таких эффектов инсулина, кот уменьшение рефлекторных холинерглческих и бета-адренергическнх реакций сердца, коронарных сосудов и потенцирование просторных ольфа-адренергических реакций коронор-ных и периферических сосудов.

выводи

1. Нарушения кардяогемодинамики у животшх с экспериментальным сахарным диабетом происходят на фоне повышения чувствительности сердца к ишемичеекпм И катеколашковым повреждениям

и проявляются в снижении сердечного и систолического индексов, рабочего и ударного индексов' левого желудочка, уменьшении периода изгнания и увеличении периода напряжения, повышении сопротивления коронарных и периферических сосудов, возникновении электрокардиографических признаков гипоксии миокарда.

2. При экспериментальном сахарном диабете с небольшим (до 8 ммоль/л) к умеренным (8-12 ммоль/л) повышением гликемии резко усиливаются рефлекторные М-хол':шергические и бета-адренер-гические реакции расширения коронарных сосудов на внутрикоронор-ное введение катехоламииов. • '

3. При тяжелом течении экспериментального сахарного диабета . (гилергликешя свыше 12 ммоль/л) М-холинергические и бета-адре-цергические реакции расширения коронарных сосудов на вн^трикоро-нарное введение катехолашнов ослабляются.

4. У кивотшх с экспериментальным сахарным диабетом прессор-ные альфа-адренергические реакции коронарных сосудов па катехо-ламшш возникают только в условиях блокада М-холинергических и бета-адренергкческих рецепторов, и величина их не превышает таковые у здоровых животных.

5. В реакциях кровообращения на адренергическую стимуляции сердца у всех кивопшх с аллоксановым диабетом уменьшаются ¡сонтр-регуляторные отрицательные хронотропние и первоначально усияпва-ются, а затем по мере увеличения тяжести диабета ослабевают положительные иногрошше реакции сердца. Уровень потребления кислорода и степень снижения насыщения кислородом крови из коронарного синуса определяются взаимоотношениями ыекду величиной бета-ацре-нергического усиления деятельности сердца и степенью ее контр-регулеторного холпнергического торшкения.

6. При экспериментальном сахарном диабете происходит перестройка рефлекторных системных адаптационных реакций кровообращения. Величина артериальной гилертензии при прессорпом сннокаро-твдном рефлексе возрастает преимущественно за счет повышения сопротивления периферических сосудов. Рефлекторные депрассорные системные реакции при адренергической стимуляции сердца у кшзот-них с небольшим и умеренным повышением уровня гликемии увеличиваются, .а при тяжелом течении диабета уменьшаются.

7. При экспериментальном сахарном диабете уменьшаются положительные хроно- и иготропкые зф{екти блокады М-холкнергических

рецепторов, снижается степень прироста частота и силы сердечних сокращений и увеличивается степень вторичного метаболического расширения коронарных сосудов. Блокада М-холинергических рецепторов увеличивает положительные инотрошше реакции и повитает потребление миокардом кислорода при адренерппеской стимуляции сердца.

8. Блокада бвта-апренергических рецепторов у животных с экспериментальным сахарным диабетом вызывает значительно большее увеличение сопротивления коронарных сосудов, чем в контроле. Выявлена зависимость между выраженностью ослабления деятельности сердца, степенью увеличения сопротивления коронарных сосудов и снижения потребления кислорода миокардом.

■ 9. При тяжелом течении эксиер1,ментального сахарного диабета возникает ограничение кардиогемодинамических и метаболических . эффектов сердца на внутрщзенное введение инсулина: уменьшаются отрицательные хроно- и инотрошше влияния на сердце и степень падения потребления кислорода миокардом. В реакциях кровообращения, вызванных стимуляцией адренорецепторов сердца после введения инсулина, наблюдается уменьшение рефлекторных М-холинергических и бета-адренергических реакций расширения коронарных сосудов, ослабление отрицательных, и усиление положительных ино- и хронотрошшх реакций-сердца, возникновение альфа-адренергических реакций сужения коронарных сосудов и увеличение потребления кислорода миокардом. ' •

10. В соответствии с конкретными задачами патогенетической . терапии сердечно-сосудистых осложнений сахарного диабета тактика использования холино- и адреношметшив, М-холшю- и бета-адрено- .

¿локаторов, инсулина и других лекарственных средств, взаимодействующих с адренергической системой, должна разрабатываться с учетом динамики функционального состояния сердца, коронарного и системного кровообращения и их н&йро-гормональной регуляции при этом заболевании.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Нещерет А.П. Адренергические и холишргические реакции коронарных и периферических сосудов при аллоксаноьом диабете у собак Ц Механизм действия гормонов: Материалы республ. научн. конф,- Киев, 1975.- С.79-80.

2. ГорбаньЕ.Н., Ноцерет А.Л., Хомазш A-.II., Шурупова'Э.Н., Якушева Л.Ф. Дшшмшса сокращения сердца при аллоксановом даабета

. у собак // Пробл. эндокринологии.- 1576.- Г.22, й 3.- С.91-94,

3. Комиссаренко В.П., Кравченко ВЛ1., Нещерет А.П. Функциональ--. ное состояние надпочечников и связывание кортшсостероидов

транскортином у собак с аллоксаноьш диабетом // Иатол. физиология и экспершл. терапия.- 1977.- & 4.- С.29-32.

4. Хомазюк А.И., Нецерет А.П., Яворский Л.А., Якушева Л.Ф.,-Шуруп о ва З.Н. Влияние гидрокортизона на развитие аллоксаноього диабета // Эндокринология. Киев: Здоров"я, 1977.- Вып.7,-

С.33-36. ' •

5. Хомазюк А-1 Нещерет 0.11., Яворсыиш Л.О., Якушева Л.Ф., Лубенець Е.М. Вплив 1асул1ну на адренерг!чн1 та хол1нерг1чн1 реадсцИ серця, ь1нцев.1х та перифернчнпх судин // X з"1яд УкраХнського Ф1з1олог1чного товаристьа: Тези доп., Одеса, 1977,- Ки1Б, 1977.- С.340-341.

6. Нещере г А.П. Механизм ы нарушений яейро-гормопальной регуляции деятельности сердца, коронарного и системного кровообращения при экспериментальном сахарном диабете // Механизм действия гормонов, патогенез, лечение, профилактика и эпидемиология эндокринных заболеваний: "'еэ. докл. П съезда эндокринологов

УССР.- Киев, 1977.- С.55-56.

7. Нещерет A.D., Хомазюк А.И., Яворский Л.А., Якушева Л.Ф., Шу-рупова Э.Н. Влияние инсулина на адренергические реакции коронарных сосудов // Кардиология.- 1970.- Т.18, № 6.- C.I26-I3I.

Э. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Яворский Л.А., Якушева Л.Ф., Ла^ . рененко Л.Д. Влияние инсулина да адренергические реакции сердца и коронарных сосудов при острой гипоксии // Стресс и адаптация: Тез. дот. Всесоюзн. симпозиума.- Кишинев, 1978.-С.393. " ' -

9. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Разумная Н.М., Болтивец B.C., Соколова Г.Г. Исследования патогенеза нарушений коронарного кровообращения при экспериментальном сахарном диабете // Краевые вопросы эндокринологии:.Tea. докл; 10—II ноября 1978.-Ташкейг, 1978.- С.63-64.

10. Зубкова С.Т., Нещерет А.П., Яворский Л.А., Щербак A.B. Кисло-родообеспечеяие тканей, газы крови и кислотно-щелочное со- -стояние у- больных сахарным диабетом и их родственников // 7-я республ. конф. эндокринол. Белоруссии: Тез.докл,- Брест, 1979.- С.36-37. _ ,

11. Нещерет А.П. Влияние блокады М-холг норе акт immix и бета-адренергичесетх систем на коронарное кровообращение при аЛлок-сановом диабете у собак // Нервные и гуморальные механизмы .

возникновения-основных заболеваний сердечно-сосудистой системы: Тез. докл. научн. icoнф. Укр. реснубл. общества патофизиологов.- Полтава, 1979.- С.112.

12. Нэщерет А.П. Исследования реакилй кровообращения на острую ишемию шокарда при экспериментальном сахарном диабете // Актуальные проблемы экспериментальной к клинической эндокринологии: Тез. докл. республ. конф. 18-19 декабря 1979.--Харьков, 1979.- C.II3-II4.

13. ХомазюкА.И., Нещерет А.П., Яворский Л.А. Катетер. A.c.

■ 659154 СССР /1 Открытия. Изобретения.- 1979.- 16 16.- С.14.

14. Хомазюк А.И., Иещерет А.П., Яворский I.A., Литвинешш В.В., Якушева Л.Ф. О патогенезе нарушений кислотно-основного равновесия при экспериментальном сахарном диабете // Э£!докрнноло-гия,- Киев, Здоров"я, 1979.- Вып.9.- С.3-6.

15. ХомазюкА.И., Иещерат А.П. Взаимодействие инсулина и катехо-лашшов в регуляции коронарного кровообращения при экспари-' ментальном сахарном диабете // П Всесоюзный съезд эндокринологов: Тез. докл. 16-19 декабря i960.-Ленинград,'1980.--С.235.

16. Нецерет А.П. Влияние гипергликемии при экспериментальном сахарном диабете на адренергичоские и холинергические реакции коронарных сосудов // Эндокринология. Киев: Здоров"я, 1981.-Вып.И.- С.52-56.

17. Хомазюк А.И., Нецерет А.Ii., 'Яворский Л.А. Об участии глюко-кортикоидов в патогенезе нарушений коронарного кровообращения при аллоксановом диабете // Актуальные вопросы эндокринологии.» Алма-Ата, 1901С.75-60.

18. Яворский Л.А., Нещерет А.П., Щербак A.B., Деревянно Л.П., Гардашук Т.В. Исследования кислотно-щелочного состояния и газов крови при сахарном диабете // Вопросы эндокринологии: Тез. дом. менреспубл. юнф.- Вильнюс, 1982.- Г.9,- С.148-149.

19. Глебова Л.М., Хомшюк A.I., Нещерет 0.11., Яворський Л.О., Туманова Л.I., Кириченко В.М., Дерев"янко Л.П., Гардшиук

Т.В. Метабол1зм м1окарду при цукровому д1абет1 // 1У Укра1н-ський ÖIoxIm. з'Чзд: Тези доп.- КиГв, 1982.- 4.1.- С.221-22".

20. Хомазюк A.I., Нещерет О.П., Яворсъкий Д.О., Якушева Л.Ф., Глебова Л.М., Гардашук Т.В. Взаенодйя 1нсул1ну та катехола-

• mIhIb в адренерг1чних системах серця I коронарних судин // XI з"1зд Укра1нського,Ф1з1олог. товариства: Тези доп. Дн1п-ропетровсыс, вересень 1982.- Ки1в, IS82.- С.429-430.

21. Хомазюк А.Н., Нещерет A.II., Яворский Л.А., Якушева Л.Ф., Глебова Л.Н., Туманова Л.И., Гардааук Т.В., Шепеленко И,В., Деревянно Л.П. Влияние инсулина на Р-адренергическое расширение коронарных сосудов и функцию сердца при гипоксии и ишемии // IX Всемирный конгресс кардиологов: Тез. докл.-U.; 1982.- Т.2.- C.I57.

22. Нещерет А.П. Влияние глюкокортпкоидов на адренергические и холинергические реакции сердца и коронарных сосудов при экспериментальном сахарном диабете Ц Актуалыше вопросы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез. докл. Ш съезда эндокринологов УССР, Винш-да, I9G2.- Киев.- 1982.-

G.63-64.

23. Хомазюк АЛЬ, Нещерет А.П., Яворский Л.А., Якушева Л.Ф.., Глебова Л.II. Лдронергические реакции'сердца и коронарного

кровообращения .у собак с экспериментальным сахарным диабетом // Поврездения и регулягорные процессы организма: Тез. докл. Ш Воесоюзн. съезда патофизиологов. Тбилиси, 16-19 ноября 1982.- М., 1982.- С.95-96.

24. Нещерет А.II., Яворский Л.А., Хомазюк А.И. Влияние глюкокорти-коидов на венечное кровообращение при экспериментальном сахар ном диабете II Эндокринология. Киев: Здоров"я, 1983.- В.ш.13.-С.58-62."

25. Хомазкк А.И., Якушева Л.Ф., Яворский I.A., Нецерет А,П. Влип-ние инсулина и ^-здренергических блокаторов на коронарное кровообращение в реакциях на гипоксию // Кардиология.- 1983.-Т.23, И 2.- С. 104-109.

26. Нещерет А.П., Разумная U.M., Якушева Л.Ф., Яворский Л.А., Глебова Л.Н., Щепеленко П.В., Дер&вянко Л.П., Фетисова Т.В., Хомазюк А.И. О механизме действия инсулина при острой ищзм'.ы к инфаркте миокарда // И съезд кардиологов УССР: Тез.докл.

. Харьков, 29 ноября - I декабря 1963.- Киев, 1983.- С.113.

27. Яьорсгаш Л. А., Деревянно I.II., Нещерет А.И., Хомазюк А.И. Исследования кислотно-щелочного состояния и газов крови при сахарном диабете.// Актуальные вопросы эндокринологии.- -Алма-Ата, 1984.- С.77-82.

28. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебова 1.11., Якушева Л.Ф., Шепе-ленко И.В., Деревянно-Л.П. Механизмы профилактического действия инсулина при катехоламшювих повреждениях сордца II Международный конгресс по профилактической медицине.- М., 1985.- С.136. ..

28. Нещерет А«П. Влияние инсулина на кардиогемодинамику и адре-кергическую реактивность сердца и коронарных сосудов при

экспериментальном сахарном диабете у собак // Нервные и гормональные механизмы компенсации в условиях действия патогенных факторов: Тез. докл. конф. патофизиол. УССР.- Запорожье, 1985.- С.101.

30. Хомазюк А.И., Глебова Л.!,'., Нещерет А.П., Галич Е.Л., Деревянко Л.П. Энергетический обмен и функция миокарда при экспериментальном сахарном диабете // Современные проблемы патологической физиологии: Тез. докл. УТ Закавказской конф. патофизиол. Ереван, 1-3 ноября 1985.- Ереван, 1985.- С.183-184.

31. Глебова Л.Н., Галич Е.Л., Нещерет А.П. ^ Деревянно Л.П., Хома ■ . зюк А.И. Изучение энергетического обеспечения миокарда в норме и при экспериментальном сахарном диабете в опытах 1п т1т(// Матер. У Всесоюзн. конф. по биохимии мышц.- Телавл, 1985.-С.138. ■

32. Нещерет А.П. Изменения вдренергических механизмов регуляции деятельности сердца и коронарного кровообращения при экспериментальном сахарном диабете // Кардиология.- 1985,-.Т.25, № 4.- С.94-98.

¡3. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Литвиненко А.Ф., Глебова Л.Н., Шепеленко И.В.,' Деревянко Л.П., Галич Е.Л. Метаболизм, кровоснабжение и функция миокарда при сахарном диабете // Ш Международный симпозиум "Метаболизм, структура и функция сердечной клетки": Тез. докл. Баку, 5-8 октября 1986.- Баку, 1986,-С.112.

4. Шепеленко И.В., Деревянко Л.П., Нещерет А.П., Хомазюк А.И. Ваишие инсулина на адренергическу} реактивность сердца и коронарных сосудов // Там же.- С.44.

35. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебоза Д.Н., Якушева Л.Ф., Шепеленко И.В., Деревянно Л.П. Взаимодействие инсулина о адренер-гической системой сердца // Эндокринология. Киев: Здоров"я, 1986.- Вил.16.- С.94-98.

36. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебоза Л.Н., Шепеленко И.В., Деревянко Л.П., Галич Е.Л. Некоторые механизмы действия инсулина на функцию и метаболизм миокарда //-Успехи современной эндокринологии и проблемы механизма действия гормонов: Тез. докл. республ. конф,- Ташкент, 1986.- С.74-75.

37. ХомазюкА.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н. Способ исследования метаболизма миокарда. A.C. 1347ÔI6 СССР // Открытий. Изобретения.- IS87.- Jk 39.- С.198.

38. Нещерет А.П., Шепеленко И.В., Деревянко Л.II. Адренергж.еская реактивность сердца и коронарных сосудоз при сахарном диабе-

. ' те // ф13иология и патофизиология сердца и коронарного кровообращения. П Всесоюзн. симпозиум: Тез. докл.- Киев, 1987,- • ■ С.70-71.

39. ХомазюкА.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н., Шепеленко И.В., Деревянко Л.П., Галич Е.Л. Физиологические механизмы влияния инсулина на фушадзо сердочио-сосудистой системы // Физиологические науки и научно-технический прогресс. ХУ съезд Всесоюзн. физиологии, общества и д. И. П .Павлова: Тез. научн.сообщ. Кишинев, 28 сентября — 2 октября 1987 г.- Ленинград, 1987.-Т.2.- С.400.

40. Нещерет A.Ii;, Шепеленко Я.В., .Деревянко Л.П., Хомазюк А.И. Коронарное крою обращение и функция сердца при сахарном дпа-бето // Со временные проблемы экспериментальной и клинической эндокринологии: Тез. докл. 1У съезда эндокринологов УССР.

Львов, 29 сентября - Г октября 1987 г.- Киев, IS87.- С.265-266.

41. Деревянко Л.II., Нещерет Л.П., Шепеленко 11.13., Хомазюк А.И. Влияние инсулина на кардгогемодинамику и потребление кислорода миокардом // Доклады АН УССР,- Сер.£.~ 1908.- № 2.-

С.67-70.

42. Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Глебова Л.Н., Деревянко Л.П., Шепеленко И.В., Галич В.Л. Изменения функции и энергетического обмена миокарда при экспериментальном сахарном диабете у собак // Бои. эксперим. биологии и медицины.-.1988.- T.I05,

' № I.- C.II-I3.

43i Хомазюк А.И., Нещерет А.П., Гапич Б.Л., Деревянко Л.II., Шепеленко И.В., Глебова Л.Н. Действие инсулина на функцию и метаболизм миокарда при экспериментальном сахарном диабете // Эндокринология. Киев: Здоров"я, 1968.- Вып.18.- С.36-39.

44. Khomazjuk A..I., Hesohsret А.Р., Glebova L.N., Gapitch H.L., Shepelenko I.V., Derevyanko L.P. Membrane mechanlsmn of the interaction of insulin and catecholamines In the regulation of myocardial blood supply, metabolism and function • // "Insulin and the Cell Membrane": At>sti>» Intern; Symp. Bratislava, 1988. - CzSSR, 1988. - P.' 28.

45. Нещерет А.П., Шепеленко И.В., Деревянко Л.П., Хомазюк А.И.■ Сердечно-сосудистые реакции на острую ишемию миокарда при сахарном диабете // 111 съезд кардиологов УССР: Тез. докл. Черновцы, 12-14 октября 1988.г.- лиев, 1988,- С.152.

46. Глебова Л.Н.', Галич Е.Л., Нещерет А.П., Хомазюк А.И. НЭЖК в' патогенезе'нарушений метаболизма миокарда при сахарном диа-

бето jj Биохимии - медицине: Тез. докл» научн. конф. Ленинград, 29 ноября - I декабря 1968 г.- Ленинград, 1988.- С.65.

47. Нещерет A.D. Особенности действия блокатороы М-холшергиче-ских и бета-адренергическвх систем на кардиогешдинамкку при сахарном диабете Ц Актуальные проблемы диагностики и лечения эндокринных заболеваний: Тез. докл. симпозиума Латвийского научн. общества эндокринологов. Рига, 11-12 октября 1988 г.- Рига,' 1988.- T.I.- С.Ш-Ц2.

48. Хоиеош А.И., Нещерет А.П., Шепеленко Н.В., Деревянко Л.П. Механизмы действия инсулина на сердечно-сосудистую систему при экспериментальном сахарном диабете // Эндокринология.

■ Киев: Здоров"я, 1989.- Бш.19,- С.34-38.

49. Хомезпк А.И., Нещерет А.П., Шепеленко И.В., Деревянко Л.П.', Глебова Л.Н., Галич Е.Л. Механизмы взаимодействия инсулина и катехоламинов в регуляции кровоснабжения, функции и метаболизма миокарда ¡/ И Всесоюзн. съезд эндокринологов 16-19 мая

. IS89 г.: Тез. докл. Ташкент: -Ыедацша УзССР, 1989.- С. 123.

50. Глебова Л.Н., Галич Е.Л., Гончар И.В., Семенова H.H.,'Нещерет А.П., Деревянко Л.П., Хомазгас А.II. Адреналин и инсулин в регуляции энергетических процессов в миокарде // У1 Всесоюзн. конф. по биохишк мышц: Тез. докл.-'Тбилиси, 1989,- С.40-41.

51. Нещерет А*П., Шепеленко И.В., Деревянко Л.П., Хомазюх А.И. Действие пнсулша на кровоснабжение и функцию миокарда при экспериментальном сахарном диабете // Нарушение механизмов регуляции и юс коррекция: Тез.. докл. 1У Всесоюзн. съезда патофизиологов 3-6 октября 1989 г. Кишинев.- Ы., 1989.-T.I.- С.193.