Автореферат и диссертация по медицине (14.01.02) на тему:Ингибиторы дипептидилпептидазы IV в управлении сахарным диабетом 2 типа

На правах рукописи 004616105

ПАКУС Елена Николаевна

ИНГИБИТОРЫ ДИПЕПТИДИЛПЕПТИДАЗЫ IV В УПРАВЛЕНИИ САХАРНЫМ ДИАБЕТОМ 2 ТИПА

14.01.02 - эндокринология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

- 2 ЛЕН 2010

Москва - 2010

004616105

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Аметов Александр Сергеевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Анциферов Михаил Борисович

доктор медицинских наук, профессор Петунина Нина Александровна

Ведущая организация:

ГОУ ВПО Российский государственный медико - стоматологический университет Росздрава

диссертационного совета Д.208.071.05 при ГОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Росздрава (123995, г. Москва, ул. Баррикадная, д. 2/1.)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «РМАПО» Росздрава ( 125445, г. Москва, ул. Беломорская, 19.)

Защита состоится «

часов на заседании

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета

Низовцова Л. А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Сахарный диабет (СД) 2 типа занимает важнейшее место в профилактических, лечебных и реабилитационных программах здравоохранения во всем мире. Это объясняется не только эпидемическими масштабами распространения СД 2 типа в популяции, но и высокой социально-экономической значимостью данной патологии, учитывая риск развития микро- и макрососудистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка новых, более эффективных, патогенетически обоснованных подходов к терапии данной патологии (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2007).

По современным представлениям при СД 2 типа имеется два основных дефекта - инсулинорезистентность и нарушение функции ß-клеток островков поджелудочной железы (Аметов A.C., 2008). В последней этиологической классификации нарушений гликемии указывается, что СД 2 типа может протекать с преобладанием дефектов секреции инсулина или с преобладанием инсулинорезистентности (Report of WHO Consultation, 1999). Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию СД 2 типа в течение многих лет, являясь первичным дефектом (Балаболкин М.И. с соавт., 2003). Если ß-клетки поджелудочной железы неспособны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Генетически обусловленная инсулинорезистентность по своей сути является положительным завоеванием эволюции, позволившим человечеству выжить в условиях голодания и стрессов. Однако, в современных условиях жизни, когда энергозатраты снижаются, а потребление пищи возрастает, инсулинорезистентность стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности ожирения, сахарного диабета и сердечно-сосудистых заболеваний.

Инициация порочного круга гетерогенных нарушений метаболизма при первичности инсулинорезистентности характерна для больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсулинемию, направленную на преодоление барьера инсулинорезистентности при проявлении биологического действия гормона. Компенсаторная гиперинсулинемия, снижая гликемию и повышая аппетит, вызывает прибавку веса, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность жировой ткани (Мкртумян A.C., 2008). Таким образом, развивается «порочный круг», когда каждый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление инсулинорезистентности, что приводит к стимуляции секреции инсулина. В связи с этим, при лечении больных СД 2 типа и ожирением

стоит задача преодоления как нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, так и инсулинорезистентности (Аметов А.С.с соавт.,2007).

Принципиально новым подходом к лечению СД 2 типа явилось открытие «инкретинового эффекта» и разработка препаратов, обладающим «инкретиновым эффектом», которые усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, стимулируют количество р-клеток поджелудочной железы, подавляют секрецию глюкагона, снижают потребление пищи и регулируют процесс опорожнения желудка (Анциферов М.Б. с соавт., 2009).

Большой интерес в связи с вышеизложенным представляет проведение сравнительного анализа терапии СД 2 типа инсулинами, таблетированными сахароснижающими препаратами и комбинацией метформина с инкретинами. Углубленное изучение комбинированного лечения, оценка показателей углеводного, липидного обменов, позволят разработать новые схемы лечения, удовлетворяющие современным критериям, улучшающие функцию р-клеток поджелудочной железы, минимизирующие риск развития осложнений сахарного диабета 2 типа, влияющие на инсулинорезистентность, что обеспечило актуальность выбранного направления работы.

Цель работы

Повышение эффективности комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа путем добавления ингибитора дипептидилпептидазы IV ситаглиптина к стандартной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние ситаглиптина в комбинации с метформином на показатели углеводного обмена, динамику выраженности инсулинорезистентности и индекса функциональной активности р-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

2. Изучить влияние терапии ситаглиптином в комбинации с метформином на липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

3. Определить изменение веса и морфометрических параметров на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

4. Выявить динамику содержания гормонов жировой ткани адипонектина и лептина на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

5. Оценить зависимость степени выраженности инсулинорезистентности и функциональной активности р-клеток островков поджелудочной

железы от гормональной активности жировой ткани в процессе применения различных схем сахароснижающей терапии.

6. Провести сравнительную оценку влияния ситаглиптина в комбинации с метформином, метформина и глибенкламида, инсулинотерапии на углеводный и липидный обмен, уровень инсулинорезистентности, вес тела и гормональную активность жировой ткани.

Научная новизна работы

• Диссертационная работа является первым сравнительным исследованием влияния терапии ситаглиптином в комбинации с метформином, а также комбинации метформина с глибенкламидом, инсулинотерапии на углеводный и липидный обмен, вес тела и гормональную активность жировой ткани.

• В диссертации впервые изучено влияние комбинированной терапии ситаглиптином и метформином на состояние инсулинорезистентности, функциональной активности р-клеток поджелудочной железы и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

• В работе впервые доказано, что важными патогенетическими механизмами, ответственными за снижением инсулинорезистентности и повышение функциональной активности р-клеток поджелудочной железы при добавлении ситаглиптина к метформину являются липидоснижающий эффект, снижение массы тела, отложения абдоминального жира и изменение гормональной активности жировой ткани.

• В диссертационном исследовании впервые показано, что на фоне комбинации ситаглиптина и метформина адипонектин крови повышался, а лептин снижался, что являлось отличительным признаком использования ингибитора дипептидилпептидазы IV.

Практическая значимость работы

• Результаты проведенного исследования доказывают эффективность ситаглиптина в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением относительно снижения уровня инсулинорезистентности, повышения функциональной активности р-клеток и улучшения динамики липидного спектра крови и показателей гормонов жировой ткани.

• Полученные результаты позволяют рекомендовать ситаглиптин в комбинации с метформином при сахарном диабете 2 типа и ожирении для эффективного лечения основных проявлений заболеваний и предупреждения осложнений.

• Результаты проведенного исследования показали, что схема сочетания ситаглиптина и метформина при лечении больных сахарным

диабетом 2 типа и ожирением имеет преимущество перед инсулинотерапией и комбинацией метформина и глибенкламида, поскольку сопровождается снижением веса тела и количества абдоминального жира.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, повышение секреции адипонектина, снижение лептина и индекса инсулинорезистентности наряду с увеличением активности В-клеток свидетельствуют о высокой эффективности ситаглиптина в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании ситаглиптина в комбинации с метформином механизмами, обеспечивающими коррекцию инсулинорезистентности, являются снижение веса тела, уменьшение отложения абдоминального жира и изменение гормональной активности жировой ткани.

3. Своевременное и сочетанное воздействие на факторы, обусловливающие инсулинорезистентность (вес тела, распределение жировой ткани, липидный обмен, гормональная активность жировой ткани) способствует повышению эффективности лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического отделения ГУЗ «Областной больницы №2» г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на кафедре эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФГЖ и ППС РостГМУ.

Апробация диссертационного материала

Основные положения диссертации представлены на съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), 2-й Всероссийской научно-практической конференции (Волгоград, 2010), доложены и обсуждены на кафедральном заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Публикация результатов исследования

По материалам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 3 статьи в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Объем и структура диссертации

Диссертационное исследование изложено на 143 страницах машинописного текста, состоит из введения, 4 глав, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Структура исследования обусловлена поставленными задачами. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 47 рисунками. Список литературы содержит 172 источника, в том числе 135 источников зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Дизайн исследования включал последовательные три этапа. На первом этапе среди 95 больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением были сформированы три клинические группы в зависимости от тактики лечения. 1-ю группу составили 31 пациент с СД 2 типа и ожирением на фоне терапии инсулином НПХ (протафан НМ, хумулин НПХ). Суточная доза терапии инсулином НПХ составила в среднем 56,6±2,25 ЕД. Длительность инсулинотерапии была в среднем 2,96±0,32 лет. Инсулин НПХ вводили дважды в день: перед завтраком и перед сном.

У 32 больных 2-й группы проводили комбинированную терапию сахароснижающими препаратами: метформин (от 500 до 1700 мг/сут) и глибенкламид (от 5 мг до 10 мг в сутки).

32 пациента 3-й группы получали комбинированное лечение метформином (от 500 до 2550 мг/сут) и ситаглиптином (100 мг).

Все пациенты страдали ожирением.

Критериями включения пациентов в исследование явились сахарный диабет 2 типа, диагностированный в соответствии с критериями ВОЗ не менее 1 года назад; возраст не менее 25 лет; показатель гликированного гемоглобина не ниже 6,5% и не выше 11%, измеренный в центральной лаборатории; индекс массы тела не ниже 27 кг/м2 и не выше 45 кг/м2.

На первом этапе исследования после формирования клинических групп было произведено комплексное клинико-инструментальное и лабораторное исследование (глюкоза плазмы крови, капиллярной крови натощак и постпрандиально, гликированный гемоглобин, показатели липидного спектра крови, индекс массы тела, окружность талии и бедер, содержание лептина и адипонектина крови, индексированные показатели для оценки инсулинорезистентности и секреторной активности Р-клеток).

На втором этапе исследования больным в течение 18 недель была проведена инсулинотерапия в 1-й группе, терапия по схеме метформин+ глибенкламид во 2-й группе и метформин+ситаглиптин в 3-й группе.

На третьем этапе через 18 недель врачебного наблюдения больные повторно проходили контрольное обследование в том же объеме, что и на первом этапе. На этом этапе анализировали эффективность проведенной терапии.

В 1-й группе больных было 5 мужчин (16,1%) и 26 женщин (83,9%). Во 2-й группе количество мужчин было 7 (21,9%), а женщин - 25 человек (78,1%). В 3-й группе мужчин было 8 (25%), а женщин - 24 (75%).

Возраст больных 1-й группы варьировал от 43 до 73 лет, в среднем составив 61,1±1,28 лет. Во 2-й группе возраст пациентов находился в диапазоне от 41 года до 72 лет, в среднем составив 59,6± 1,24 лет. Средний возраст в 3-й группе составил 63,6+1,43 года и варьировал от 40 до 73 лет.

Общая характеристика пациентов клинических групп представлена в табл.1.

Таблица 1

Характеристика больных СД 2 типа и ожирением при поступлении

в стационар

1-я группа 2-я группа 3-я группа

Параметры групп Р

1 2 3

Всего больных, абс. (%) 31 (100%) 32 (100%) 32 (100%) -

Мужчины, абс. (%) 5 (16,1%) 7(21,9%) 8 (25%) 1-2,1-3,2-3 р>0,05

Женщины, абс. (%) 26 (83,9%) 25 (78,1%) 24 (75%) 1-2,1-3, 2-3 р>0,05

Средний возраст, годы 61,1+1,28 59,6+1,24 63,6+1,43 1-2, 1-3, 2-3 р>0,05

Длительность СД 2 типа, годы 7,24±1,04 6,95±1,21 7,5 8± 1,25 1-2,1-3,2-3 р>0,05

Декомпенсация углеводного обмена, абс. (%) 25 (80,7%) 25 (78,1%) 28 (87,5%) 1-2,1-3, 2-3 р>0,05

Субкомпенсация углеводного обмена, абс. (%) 5 (16,1%) 3 (9,4%) 2 (6,25%) 1-2, 1-3, 2-3 р>0,05

Компенсация углеводного обмена, абс. (%) 1 (3,2%) 4 (12,5%) 2 (6,25%) 1-2,1-3, 2-3 р>0,05

САД при госпитализации, мм рт.ст. 136,9±2,31 138,2±2,64 135,7±2,12 1-2,1-3, 2-3 р>0,05

ДАД при госпитализации, мм рт.ст. 86,6± 1,65 81,1+1,82 85,4±1,52 1-2, 1-3, 2-3 р>0,05

ЧСС при госпитализации, в мин 82,2±2,22 80,8±2,94 79,2±2,14 1-2, 1-3, 2-3 р>0,05

Исходно углеводный обмен в состоянии декомпенсации был отмечен у 25 (80,7%) больных 1-й группы, 25 (78,1%) пациентов 2-й группы и у 28 (87,5%) больных 3-й группы. Субкомпенсация углеводного обмена имела место у 5 (16,1%) человек 1-й группы, 3 (9,4%) больных 2-й группы и у 2 (6,25%) пациентов 3-й группы. Компенсация углеводного обмена наблюдалась у 1 (3,2%) пациента 1-й группы, 4 (12,5%) больных 2-й группы и у 2 (6,25%) пациентов 3-й группы. Таким образом, большинство больных при поступлении в стационар находилось в состоянии декомпенсации углеводного обмена. Исходно в 1-й группе больных уровень глюкозы в плазме крови натощак в среднем составлял 8,97±0,53 ммоль/л, во 2-й группе - 8,42±0,39 ммоль/л и в 3-й группе - 8,53±0,46 ммоль/л. Гликированный гемоглобин в 1-й группе имел средний уровень 8,72±0,27%, во 2-й группе -8,29±0,46% и в 3-й группе - 8,15±0,31%. Таким образом, средние значения показателей углеводного обмена также указывали на декомпенсацию основного заболевания.

У всех больных ИМТ был более 30 кг/м2, то есть все пациенты страдали ожирением. Окружность талии у пациентов трех групп имела значительную величину, превышающую во многих случаях окружность бедер, что привело к высоким значения отношения ОТ/ОБ и свидетельствовало об абдоминальном типе ожирения. Абдоминальный тип ожирения был установлен в 1-й группе в 90,3%, во 2-й группе - в 93,75% и в 3-й группе - в 90,6%.

Для оценки состояния углеводного обмена у пациентов использовали показатели гликемии в плазме крови натощак и постпрандиально («ХИТАЧИ 912, ROCHE). Уровень гликозилированного гемоглобина в крови определяли методом ионно-обменной хроматографии на микроколонках фирмы «Boehringer Mancheim» (Австрия). Состояние функциональной активности р-клеток оценивали по индексу НОМА-Р, рассчитываемому по формуле, предложенной Matthews D.R. с соавт. (1985). При этом учитывали содержание глюкозы крови натощак и уровень иммунореактивного инсулина (ИРИ) в сыворотке крови больных. Содержание ИРИ в сыворотке крови определяли с помощью иммуноферментного метода с использованием тест-систем производства фирмы «DRG-Diagnostics» (Германия) (прибор ИФА -ридер Anthos 2020, фирмы Labtec instruments). С целью получения дополнительных данных о функцнональой активности р-клеток на фоне терапии сахароснижающими препаратами проводили определение содержания С-пептида в сыворотке крови. О степени выраженности инсулинорезистентности судили по индексу или коэффициенту инсулинорезистентности HOMA-IR (HOMA-IR Matthews D.R. et al., 1985).

Все показатели липидного профиля определяли ферментативными колориметрическими тест-системами «HUMAN» (Германия) на спектрофотометре «PV-1251C» (Беларусь). Общий холестерин оценивали с помощью тест-системы «CHOLESTEROL liquicolor» (СHOD - PAP Method). Определение концентрации Р-липопротеидов сыворотки крови (ЛПОНП и

ЛПНП) производили по методу Бурштейна М. с соавт. (1958) в присутствии 0,025 М раствора хлорида кальция. Результат выражали в г/л (Bursntein М. et al., 1958). Уровень лептина крови определяли с использованием стандартных наборов фирмы DSL (США) для иммуноферментного анализа. Определение адипонектина в крови осуществляли с помощью стандартных наборов фирмы «BioVendor» иммуноферментным методом.

Все статистические процедуры проводили с использованием пакета прикладных программ "Statistica 6.0».

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Показатели углеводного обмена в группах обследования исходно и на фоне 18 недель лечения инсулином НПХ, а также различными сахароснижающими препаратами представлены в табл.2

Таблица 2

Показатели углеводного обмена в группах обследования исходно и на фоне 18 недель лечения (М±ш) _

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я инсулин НПХ (п=31) 2-я метформин+ глибенкламид (п=32) 3-я метформин + ситаглиптин (п=32)

Гликемия тощаковая, ммоль/л исходно 8,97±0,53 8,42±0,39 8,53±0,46

18-я неделя 7,02±0,74 7,31±0,37 7,29±0,52

Р <0,05 <0,05 <0,05

Гликемия постпрандиаль ная, ммоль/л исходно 11,5210,29 10,99+0,42 11,01+0,38

18-я неделя 9,14±0,36 9,17±0,4 9 8,64±0,35

Р <0,01 <0,05 <0,01

HbAlc, % исходно 8,72±0,27 8,29±0,46 8,15±0,31

18-я неделя 7,58±0,34 7,34±0,31 7,31±0,28

Р <0,05 <0,05 <0,05

Во всех трех группах через 18 недель лечения независимо от применяемой тактики сахароснижающей терапии параметры углеводного обмена достоверно снижались. На рис.1 представлена амплитуда изменения показателей углеводного обмена в обследованных группах. Снижение глюкозы натощак и постпрандиально, гликозилироваиного гемоглобина было наибольшим по амплитуде в 1-й группе, где была использована инсулинотерапия. Амплитуда снижения постпрандиальной глюкозы в 3-й группе, где осуществляли назначение метформина и ситаглиптина была максимально приближена в таковой в 1-й группе. Так, в 1-й группе постпрандиальная глюкоза в конце наблюдения снижалась до 9,14±0,36 ммоль/л с исходного уровня 11,52±0,29 ммоль/л на 2,38 ммоль/л, а в 3-й

группе - на 2,37 ммоль/л (с уровня 11,01+0,38 ммоль/л до 8,64±0,35 ммоль/л). Динамика глюкозы крови натощак и гликозилированного гемоглобина во 2-й и 3-й группах была сходной (рис.1).

Распределение больных в группах обследования в зависимости от компенсации углеводного обмена через 18 недель лечения отражено на рис.2. Обращает на себя внимание, что количество больных с декомпенсацией на фоне 18 недель терапии было наименьшим в 3-й группе, где была использована комбинация метформина и ситаглиптина. Причем, снижение встречаемости декомпенсации углеводного обмена в 3-й группе происходило за счет повышения частоты компенсирования. Встречаемость компенсации углеводного обмена у больных 3-й группы через 18 недель лечения приближалась к половине случаев (43,75%).

! ■ 1-я группа ;ы 2-я группа | У 3-я группа

Гликемий тощаковая (ммоль/л) Гликемия постпрандиальиая (ммоль/л) НЬАк [%)

-1,95 -2,38 -1,14

-1,11 -1,82 -0,95

-1,24 -2,37 -0,84

Рис. 1. Амплитуда изменения показателей углеводного обмена у больных СД 2 типа и ожирением через 18 недель лечения в группах обследования

100% 1

90% 80% * 70% 60% 50% 40% 30% 20% .10% 0%

1 к | _

и Ш

щ

25,8 31,2 43,75

/

в Декомпенсация УСубномпенсацмя

У Компенсации

ггруппа 2 группа 3 группа

Рис. 2. Распределение больных в зависимости от степени компенсации углеводного обмена на фоне 18 недель лечения

Показатели содержания в крови базапьного инсулина, С-пептида, индексов функциональной активности р-клеток и инсулинорезистентности в группах обследованных до и на фоне 18 недель лечения представлены в табл.3.

Таблица 3

Показатели содержания в крови базального инсулина, С-пептида, индексов функциональной активности р-клеток и инсулинорезистентности в группах

Показатель Период Группа больных

наблюдения 1-я инсулин НПХ (п=31) 2-я метформин+ глибенкламид (ч=32) 3-я метформин + ситаглиптин (п=32)

ИРИ, мкЕД/мл исходно 14,21±3,5 13,73±2,8 15,62±2,7

18-я неделя 13,62±3,1 11,51±3,3 15,23±3,4

Р >0,05 >0,05 >0,05

С-пептид, исходно 4,11±0,35 3,57±0,27 3,94±0,34

нг/мл 18-я неделя 3,75±0,26 3,18±0,22 3,71±0,21

Р >0,05 >0,05 >0,05

НОМА-Р исходно 52,35±6,25 53,17±5,02 61,21 ±6,25

18-я неделя 64,72±5,27 69,23±4,87 83,29±6,23

Р >0,05 <0,05 <0,05

НОМА-Ж исходно 5,58±0,38 5,12±0,42 6,15±0,39

18-я неделя 4,53±0,26 3,89±0,33 4,56±0,28

<0,05 <0,05 <0,05

Через 18 недель терапии в трех группах содержание базального инсулина в крови и С-пептида достоверно не изменялось. Значимое повышение индекса НОМА-Р было отмечено только во 2-й и 3-й группах. Индекс инсулинорезистентности снижался во всех трех группах больных. Наибольшее снижение наблюдалось в 3-й группе, где использовали комбинацию метформина и ситаглиптина. Благоприятное влияние ситаглиптина на функциональную активность островкового аппарата поджелудочной железы и инсулинорезистентность было доказано в исследовании Вашей А. й а1. на животных (2007). ГПП-1, накапливающийся при действии ингибитора ДПП-4 ситаглиптина, действует как вещество, повышающее чувствительность р-клеток поджелудочной железы к глюкозе. Кроме того, ГПП-1 способствует образованию АТФ в митохондриях клеток поджелудочной железы, что усиливает секреторный инсулиновый ответ. ГПП-1 способен ингибировать апоптоз Р-клеток (РапПа Ь. е1 а1., 2003). Все это позволяет предположить, что ГПП-1 может стимулировать образование новых Р-клеток у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и недостаточным количеством функционирующих клеток. ГПП-1 усиливает регенерацию островковых клеток путем воздействия на факторы транскрипции, такие как РОХ-1 (Вагпей А. е1 а1., 2007). Этот ростовый эффект ГПП-1 может играть роль в адаптации островков к возрастающим требованиям к Р-клеткам, например, в условиях инсулинорезистентности, на фоне ожирения. Анализ полученных клинических результатов позволил заключить, что комбинация метформина и ситаглиптина позволяет воздействовать на все основные патогенетические механизмы развития СД 2 типа — инсулинорезистентность, секреторный дефект Р-клеток и гиперпродукцию глюкозы печенью.

Таким образом, комбинация метформина и ингибитора дипептидилпептидазы-4 ситаглиптина, воздействуя на несколько основных патогенетических механизмов развития сахарного диабета 2 типа — инсулинорезистентность, секреторный дефект бета-клеток поджелудочной железы, является перспективной в терапии больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Снижение постпрандиальной глюкозы в группе применения метформина и ситаглиптина сходно по амплитуде с группой пациентов, где использовалась инсулинотерапия. Снижение глюкозы крови натощак и гликозилированного гемоглобина по амплитуде было сходным в двух группах, где использовались метформин с ситаглиптином и метформин с глибенкламидом.

В табл.4 обобщены данные по динамике показателей липидного обмена через 18 недель лечения различными лекарственными веществами.

Таблица 4

Показатели липидного обмена в группах обследования исходно и на фоне 18 недель лечения в группах обследования (М±т)_

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я инсулин НПХ (п=31) 2-я метформин+ глибенкламид (п=32) 3-я метформин + ситаглиптин (п=32)

Общий холестерин, ммоль/л Исходно 6,21+0,4 6,42+0,3 6,21+0,4

18-я неделя 5,45±0,3 5,29±0,5 5,39±0,3

Р <0,05 <0,05 <0,05

ХС ЛПВП, ммоль/л Исходно 1,01+0,08 1,04±0,09 1,05+0,07

18-я неделя 1,09±0,06 1,22+0,06 1,07±0,05

Р >0,05 <0,05 >0,05

ХС ЛПНП, ммоль/л Исходно 4,01 ±0,06 3,96+0,08 4,13+0,05

18-я неделя 3,62±0,07 3,15±0,09 3,44+0,06

Р <0,001 <0,001 <0,001

ТГ, ммоль/л Исходно 2,82±0,04 2,52±0,07 2,73±0,06

18-я неделя 1,91±0,13 1,67±0,14 1,88+0,17

Р <0,001 <0,001 <0,001

Коэффициент атерогенности Исходно 3,97±0,05 3,84±0,04 3,9210,09

18-я неделя 3,21+0,18 2,54+0,21 3,18+0,14

Р <0,001 <0,001 <0,001

Во всех трех группах общий холестерин крови, ХС ЛПНП, триглицериды крови и коэффициент атерогенности эффективно снижались. Более выраженные изменения липидного спектра крови были отмечены при использовании комбинации метформина с глибенкламидом. В этой же группе в отличие от всех других групп обследованных достоверно повышался ХС ЛПВП.

Важнейшим клиническим признаком, занимающим центральное место в патогенезе инсулинорезистентности, является абдоминально-висцеральное ожирение. Открытиями последних лет в физиологии жировой ткани показано, что она выполняет функцию не только энергетического депо, но и является своеобразным секреторным органом, производящим более 90 цитокинов (адипокинов), включающих лептин, адипонектин, фактор некроза опухоли-а, интерлейкин-6, резистин, ангиотензиноген (Дедов И.И., Мельниченко Г.А., 2004). Наибольший интерес вследствие потенциального влияния на развитие инсулинорезистентности представляет адипонектин и лептин.

Показатели содержания в крови лептина и адипонектина в группах обследования исходно и на фоне 18 недель лечения представлены в табл.5.

Таблица 5

Показатели содержания в крови лептина и адипонектина в группах обследования исходно и на фоне 18 недель лечения (М±т)_

Показатель Период наблюдения Группа больных

1-я инсулин НПХ (п=31) 2-я метформин+ глибенкламид (п=32) 3-я метформин + ситаглиптин (п=32)

Адипонектин, нг/мл Исходно 18,96±3,6 19,52±2,9 20,14±2,6

18-я неделя 21,34±3,1 25,71 ±2,2 31,92±3,4

Р >0,05 <0,05 <0,05

Лептин, нг/мл Исходно 27,63±2,9 23,42±2,8 25,91±2,7

18-я неделя 26,95±2,4 20,13±3,3 14,43±3,1

Р >0,05 >0,05 <0,05

В 1-й группе инсулинотерапия в течение 18 недель не приводила к изменениям синтеза гормонов жировой ткани. Терапия метфромином и глибенкламидом сказывалась только на повышении адипонектина, а при использовании метформина и ситаглиптина наблюдалось как повышение содержания адипонектина, так и снижение лептина крови. Следовательно, при терапии метформином и ситаглиптином в регуляции инсулинорезистентности и распределении висцерального жира активно участвовали адипокины -гормоны жировой ткани.

Гормоны жировой ткани регулируют выраженность инсулинорезистентности. Лептин принимает участие в регуляции аппетита, поэтому снижение в крови лептина может способствовать снижению массы тела (Балаболкин М.И. с соавт., 2004). Повышение уровня адипонектина в сыворотке крови способствовало нивелированию отрицательного влияния других адипокинов на степень выраженности инсулинорезистентности, поскольку адипонектин является практически единственным гормоном жировой ткани, нейтрализующим влияние резистина, фактора некроза опухоли-альфа на выраженность инсулинорезистентности (ТпуШо М.Е. й а1., 2005).

Изменения гормональной секреции жировой ткани при лечении метформином и ситаглиптином сказались на эффективности коррекции веса больных и количестве абдоминального жира. Достоверное снижение веса больных и уменьшение окружности талии встречались только в 3-й группе пациентов при терапии метформином и ситаглиптином (рис.3).

140 |...........................................................................................................................................................................................................................................................

I 117,1+3,0 114,3+1,8

120109,6+1,2 Ю6,3+1,6*----------------=|= 107,6±2,3*^" 113,2+2,2

И ^н ^и

ИН В

40 | ^И 20

38,1+0,5 36,510,6*

: 1,02±0,03 0,94+0,04

Вес (кг) ИМТ (кг/м2) ОТ (см) ОБ (см) ОТ/ОБ

■ Исходно ■ 18-я неделя

Рис. 3. Динамика морфометрических показателей у больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии метформином и ситаглиптином

* - р<0,05 по сравнению с исходными данными

Дополнительное назначение ситаглиптина к метформину привело к снижению веса с 109,6+1,2 кг до 106,3+1,6 кг, ИМТ - с 38,1±0,5 кг/м2 до 36,5±0,6 кг/м2. При этом снижалось и количество абдоминального жира, поскольку окружность талии уменьшалась с 117,1+3,0 см до 107,6+2,3 см. Таким образом, вес больных СД 2 типа и ожирением в этой группе снижался на 3,3 кг, а окружность талии - на 9,5 см.

В табл.6 обобщены характеристики взаимосвязи между гормонами жировой ткани и индексами инсулинорезистентности, функциональной активности р-клеток для трех изучаемых групп. Как видно из представленных в табл.6 результатов достоверная тесная корреляционная связь между индексами инсулинорезистентности, функциональной активности р-клеток и гормонами жировой ткани была обнаружена только при применении метформина и ситаглиптина. Умеренная достоверная корреляционная связь была установлена между индексами инсулинорезистентности, функциональной активности Р-клеток и адипонектином при применении метформина и глибенкламида.

Таблица 6

Коэффициенты корреляции и их достоверность между гормонами жировой ткани и индексами инсулинорезистентности, функциональной активности р-клеток в группах обследования_

Показатель Группа больных

1-я 2-я 3-я

Адипонект ин Лепти н Адипонект ин Лепти н Адипонек тин Лепти н

HOME-IR -0,05 0,09 -0,45* 0,32 -0,76** 0,72**

НОМЕ- р 0,012 -0,04 0,40* -0,28 0,82** -0,76**

* - достоверность коэффициента корреляции при р<0,05 ** - при р<0,001

Таким образом, нормализация углеводного обмена при назначении комбинации метформина и ситаглиптина достигается не только за счет глюкозозависимой стимуляции синтеза инсулина, но и за счет реализации таких важных эффектов, как снижение липотоксичности, продукции жировой тканью адипонектина и лептина, веса тела, количества абдоминального жира, что способствовало снижению выраженности инсулинорезистентности и повышению функциональной активности р-клеток поджелудочной железы.

ВЫВОДЫ

1. У больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии ситаглиптином в комбинации с метформином происходит улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения гликемии натощак на 14,5% (р<0,05), постпрандиальной гликемии на 21,5% (р<0,01), гликозилированного гемоглобина на 10,3% (р<0,05) относительного исходных уровней. Улучшение компенсации углеводного обмена на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином сопровождается снижением инсулинорезистентности (на 25,9% (р<0,05) по индексу НОМА-III), повышением функциональной активности р-клеток поджелудочной железы (на 36,1% (р<0,05) по индексу НОМА-Р).

2. Гиполипидемический эффект ситаглиптина в комбинации с метформином у больных СД 2 типа и ожирением проявляется снижением общего холестерина крови на 13,2% (р<0,05), ХС ЛПНП на 16,7% (р<0,05), триглицеридов на 31,1% (р<0,05) и коэффициента атерогенности на 18,9% (р<0,05) относительного исходных уровней.

3. Терапия ситаглиптином в комбинации с метформином ведет в снижению веса тела на 3,3 кг (р<0,05), индекса массы тела на 4,2% (р<0,05),

окружности талии на 9,5 см (р<0,05), что является дополнительным фактором повышения клинической эффективности сочетания ингибитора дипептидилпептидазы IV с метформином при лечении больных СД 2 типа и ожирением.

4. Гормональная активность жировой ткани при лечении больных СД 2 типа и ожирением ситаглиптином и метформином изменяется в виде повышения адипонектина на 58,5% (р<0,05) и снижения лептина на 44,3% (р<0,05) относительно исходных уровней.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании комбинации ситаглиптина и метформина дополнительным механизмом, обеспечивающим коррекцию инсулинорезистентности, является изменение гормональной активности жировой ткани.

6. Сравнительные исследования эффектов лечения больных СД 2 типа и ожирением путем назначения комбинации ситаглиптина и метформина, а также метформина и глибенкламида, инсулинотерапии показали высокую клиническую эффективность, однако при добавлении ингибитора дипептидилпептидазы IV снижение инсулинорезистентности, повышение функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы происходит с большей выраженностью, наблюдается снижение веса тела и окружности талии, снижение лептина крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на механизмы, обеспечивающие инсулинорезистентность, необходимо контролировать гормональную активность жировой ткани путем определения в крови адипонектина и лептина.

2. Комбинация ситаглиптина и метформина может быть рекомендована как клинически эффективная схема лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

3. При лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением приоритетные усилия необходимо направлять в сторону целенаправленного снижения инсулинорезистентности и повышения функциональной активности ß-клеток поджелудочной железы, что достигается путем дополнительного назначения ситаглиптина к метформину.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Пакус E.H. Новые подходы к коррекции ожирения на фоне нарушений углеводного обмена // IV Национальный конгресс терапевтов. Москва. 2009. С.191.

2. Пакус E.H. Динамика гормональной активности жировой ткани у больных ожирением на фоне нарушений углеводного обмена при

использовании инкретиномиметиков // IV Национальный конгресс терапевтов. Москва. 2009. С.191-192.

3. Пакус E.H. Клиническая эффективность инкретиномиметика ситаглиптина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением // Съезд терапевтов Юга России: «Врач XXI века:сегодня и завтра. Ростов-на-Дону. 2009. С.70.

4. Бова Е.В., Пакус E.H. Использование инкретиномиметиков в лечении больных сахарным диабетом 2 типа // Фундаментальные исследования. 2009. №10. -С.6-9

5. Элланский Ю.Г., Пакус E.H. Распространенность сахарного диабета 2 типа среди взрослого населения Ростовской области // Кубанский научный медицинский вестник. 2010. -Т.116. -№2.-С. 108-110

6. Пакус E.H., Воробьев C.B., Демидов И.А. Динамика гормональной активности жировой ткани и инсулинорезистентности у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании инкретиномиметиков // Вестник новых медицинских технологий. -2010. -T.XVII.- №1. -С.130-132.

7. Аметов A.C., Пакус E.H. Изменение гормональной активности жировой ткани в условиях хронической гипергликемии и ожирения // Материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации». Волгоград. 22-24 июня 2010 г. -С.235-236.

8. Аметов A.C., Пакус E.H. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы IV на инсулинорезистентность и функциональную активность островкового аппарата поджелудочной железы // Материалы 2-й Всероссийской научно-практической конференции «Физиология адаптации». Волгоград. 22-24 июня 2010 г. -С.231-234.

9. Пакус E.H. Влияние ингибиторов дипептидилпептидазы IV при лечении сахарного диабета 2 типа и ожирения на функциональную активность эндокринного аппарата поджелудочной железы и инсулинорезистентность. // «Инновационные технологии и прогресс терапевтической клиники». Ростов-на-Дону. -2010. -С.97-98

10. Аметов A.C., Пакус E.H. Эффективность и безопасность комбинации метформина и ситаглиптина в лечении больных сахарным диабетом 2 типа с ожирением. // Сахарный диабет. № 3/2010.-С.63-65.

Печать цифровая. Бумага офсетная. Гарнитура «Тайме». Формат 60x84/16. Объем 1,0 уч.-изд.-л. Заказ № 1945. Тираж 120 экз. Отпечатано в КМЦ «КОПИЦЕНТР» 344006, г. Ростов-на-Дону, ул. Суворова, 19, тел. 247-34-88

Актуальность работы

Сахарный диабет (СД) 2 типа занимает важнейшее место в профилактических, лечебных и реабилитационных программах здравоохранения во всем мире. Это объясняется не только эпидемическими масштабами распространения СД 2 типа в популяции, но и высокой социально-экономической значимостью данной патологии, учитывая риск развития микро- и макросо-судистых осложнений, приводящих к ранней инвалидизации и смертности. В связи с этим особую актуальность приобретает разработка новых, более эффективных, патогенетически обоснованных подходов к терапии данной патологии (Дедов И.И., Шестакова М.В., 2007).

По современным представлениям при СД 2 типа имеется два основных дефекта - инсулинорезистентность и нарушение функции р-клеток островков поджелудочной железы.(Аметов* А.С., 2008). В последней этиологической классификации нарушений гликемии* указывается, что- СД 2 типа может протекать с преобладанием дефектов секреции инсулина или с преобладанием инсулинорезистентности (Report ofWHO Consultation, 1999). Инсулинорезистентность, как правило, предшествует развитию СД 2 типа в течение многих лет, являясь первичным дефектом (Балаболкин М.И. с соавт., 2003). Если р-клетки поджелудочной железы неспособны поддерживать достаточно высокий уровень секреции инсулина, чтобы преодолеть инсулинорезистентность, развивается гипергликемия. Генетически обусловленная инсулинорезистентность по своей сути является положительным завоеванием эволюции, позволившим- человечеству выжить в условиях голодания и стрессов. Однако, в современных условиях жизни, когда энергозатраты« снижаются, а потребление пищи возрастает, инсулинорезистентность стала не благоприятным, а отрицательным фактором, ведущим к прогрессированию распространенности ожирения, сахарного диабета и сердечно - сосудистых заболеваний.

Инициация порочного круга гетерогенных нарушений метаболизма при первичности инсулинорезистентности характерна для больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением. Снижение чувствительности периферических тканей к действию инсулина вызывает компенсаторную гиперинсу-линемию, направленную на преодоление барьера инсулинорезистентности при проявлении биологического действия гормона. Компенсаторная гипе-ринсулинемия, снижая гликемию и повышая аппетит, вызывает прибавку веса, что, в свою очередь, усугубляет инсулинорезистентность жировой ткани (Мкртумян A.C., 2008). Таким образом, развивается «порочный круг», когда каждый более высокий уровень компенсаторной гиперинсулинемии вызывает еще большее усугубление инсулинорезистентности, что приводит к стимуляции секреции инсулина. В связи с этим, при лечении больных СД 2 типа и ожирением стоит задача преодоления как нарушения секреции инсулина поджелудочной железой, так и инсулинорезистентности (Аметов, А.С.с соавт.,2007).

Принципиально новым подходом к лечению СД 2 типа явилось открытие «инкретинового эффекта» и разработка препаратов, обладающим «инкретиновым эффектом», которые усиливают глюкозозависимую секрецию инсулина, стимулируют количество ß-клеток поджелудочной железы, подавляют секрецию глюкагона, снижают потребление пищи и регулируют процесс опорожнения желудка (Анциферов М.Б. с соавт., 2009).

Большой интерес в связи с вышеизложенным представляет проведение сравнительного анализа терапии СД 2 типа инсулинами, таблетирован-ными сахароснижающими препаратами и комбинации метформина с инкре-тинами. Углубленное изучение комбинированного лечения, оценка показателей углеводного, липидного обменов, позволят разработать новые схемы лечения, удовлетворяющие современным критериям, улучшающие функцию ß-клеток поджелудочной железы, минимизирующие риск развития осложнений сахарного диабета 2 типа, влияющие на инсулинорезистентность, что обеспечило актуальность выбранного направления работы.

Цель работы

Повышение эффективности комбинированной терапии сахарного диабета 2 типа путем добавления ингибитора дипептидилпептидазы IV ситаглиптина к стандартной терапии.

Задачи исследования

1. Оценить влияние ситаглиптина в комбинации с метформином на показатели углеводного обмена, динамику выраженности инсулинорезистентно-сти и индекса функциональной, активности* Р-клеток поджелудочной железы у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

2. Изучить влияние терапии ситаглиптином в комбинации с метформином на липидный обмен у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

3. Определить изменение веса и морфометрических параметров на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

4. Выявить динамику содержания гормонов жировой ткани адипонектина и лептина на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

5. Оценить зависимость степени выраженности инсулиновой резистентности и функциональной активности Р-клеток островков поджелудочной железы от гормональной активности жировой ткани в процессе применения различных схем сахароснижающей терапии.

6. Провести сравнительную оценку влияния ситаглиптина в комбинации с метформином, метформина и глибенкламида, инсулинотерапии на углеводный и липидный обмен, уровень инсулинорезистентности, вес тела и гормональную активность жировой ткани.

Научная новизна работы

• Диссертационная работа является первым сравнительным исследованием влияния терапии ситаглиптином в комбинации с метформином, а также комбинации метформина с глибенкламидом, инсулинотерапии на углеводный и липидный обмен, вес тела и гормональную активность жировой ткани.

• В диссертации впервые изучено влияние комбинированной терапии ситаглиптином и метформином на состояние инсулиновой резистентности, функциональной активности |3-клеток поджелудочной железы и секреции гормонов жировой ткани у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

• В работе впервые доказано, что важными патогенетическими механизмами, ответственными за1 снижением инсулинорезистентности и повышение функциональной активности (З-клеток поджелудочной железы при добавлении ситаглиптина к метформину являются липидоснижающий эффект, снижение массы тела, отложения абдоминального жира и изменение гормональной активности жировой ткани.

• В диссертационном исследовании впервые показано, что на фоне комбинации ситаглиптина и метформина адипонектин крови повышался, а леп-тин снижался, что являлось отличительным признаком использования ин

• гибитора дипептидилпептидазы IV.

Практическая значимость работы

• Результаты проведенного исследования доказывают эффективность ситаглиптина в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом

2 типа и ожирением относительно снижения уровня инсулинорезистент-ности, повышения функциональной активности (З-клеток и улучшения динамики липидного спектра крови и показателей гормонов жировой ткани.

• Полученные результаты позволяют рекомендовать ситаглиптин в комбинации с метформином при сахарном диабете 2 типа и ожирении для эффективного лечения основных проявлений заболеваний и предупреждения осложнений.

• Результаты проведенного исследования показали, что схема сочетания ситаглиптина и метформина при лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением имеет преимущество перед инсулинотерапией и комбинацией метформина и глибенкламида, поскольку сопровождается снижением веса тела и количества абдоминального жира.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Улучшение показателей углеводного и липидного обмена, повышение секреции адипонектина, снижение лептина и индекса инсулиновой резистентности наряду с увеличением активности В-клеток свидетельствуют о высокой эффективности ситаглиптина в комбинации с метформином у больных сахарным диабетом 2 типа*и ожирением.

2. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании ситаглиптина в комбинации с метформином механизмами, обеспечивающими коррекцию инсулинорезистентности, являются снижение веса тела, уменьшение отложения абдоминального жира и изменение гормональной активности жировой ткани.

3. Своевременное и сочетанное воздействие на факторы, обусловливающие инсулинорезистентность (вес тела, распределение жировой ткани, ли-пидный обмен, гормональная активность жировой ткани) способствует повышению эффективности лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

Внедрение результатов работы

Результаты проведенного диссертационного исследования внедрены и используются в работе эндокринологического отделения ГУЗ Областной больницы №2 г. Ростова-на-Дону, а также применяются при чтении лекций на кафедре эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены на съезде терапевтов Юга России «Врач XXI века: сегодня и завтра» (Ростов-на-Дону, 2009), IV Национальном конгрессе терапевтов (Москва, 2009), 2-й Всероссийской научно-практической конференции (Волгоград, 2010), доложены и обсуждены на кафедральном заседании кафедры эндокринологии с курсом детской эндокринологии ФПК и ППС РостГМУ.

Публикации

По результатам диссертации опубликовано 10 научных работ в отечественной печати, в том числе 4 журнальные статьи и 3 журнальные статьи в изданиях, рекомендованных ВАК России.

выводы

1. У больных СД 2 типа и ожирением на фоне терапии ситаглиптином в комбинации с метформином происходит улучшение показателей углеводного обмена в виде снижения гликемии натощак на 14,5% (р<0,05), постпрандиальной гликемии на 21,5% (р<0,01), гликозилированного гемоглобина на 10,3% (р<0,05) относительного исходных уровней. Улучшение компенсации углеводного обмена на фоне лечения ситаглиптином в комбинации с метформином сопровождается снижением инсули-норезистентности (на 25,9% (р<0,05) по индексу НОМА-Ш.), повышением функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы (на 36,1% (р<0,05) по индексу НОМА-Р).

2. Гиполипидемический эффект ситаглиптина в комбинации с метформином у больных СД 2 типа и ожирением проявляется снижением общего холестерина крови на 13,2% (р<0,05), ХС ЛПНП на 16,7% (р<0,05), триглицеридов на 31,1% (р<0,05) и коэффициента атерогенности на 18,9% (р<0,05) относительного исходных уровней.

3. Терапия ситаглиптином в комбинации с метформином ведет в снижению веса тела на 3,3 кг (р<0,05), индекса массы тела на 4,2% (р<0,05), окружности талии на 9,5 см (р<0,05), что является дополнительным фактором повышения клинической эффективности сочетания ингибитора дипептидилпептидазы IV с метформином при лечении больных СД 2 типа и ожирением.

4. Гормональная активность жировой ткани при лечении больных СД 2 типа и ожирением ситаглиптином и метформином изменяется в виде повышения адипонектина на 58,5% (р<0,05) и снижения лептина на 44,3% (р<0,05) относительно исходных уровней.

5. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением при использовании комбинации ситаглиптина и метформина дополнительным механизмом, обеспечивающим коррекцию инсулинорезистентности, является изменение гормональной активности жировой ткани.

6. Сравнительные исследования эффектов лечения больных СД 2 типа и ожирением путем назначения комбинации ситаглиптина и метформина, а также метформина и глибенкламида, инсулинотерапии показали высокую клиническую эффективность, однако при добавлении ингибитора дипептидилпептидазы IV снижение инсулинорезистентности, функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы происходит с большей выраженностью, наблюдается снижение веса тела и окружности талии, снижение лептина крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для объективизации влияния сахароснижающих препаратов на механизмы, обеспечивающие инсулинорезистентность, необходимо контролировать гормональную активность жировой ткани путем определения в крови адипонектина и лептина.

2. Комбинация ситаглиптина и метформина может быть рекомендована как клинически эффективная схема лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением.

3. При лечении больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением приоритетные усилия необходимо направлять в сторону целенаправленного снижения инсулинорезистентности и повышения функциональной активности Р-клеток поджелудочной железы, что достигается путем дополнительного назначения ситаглиптина к метформину.