Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Клинико-диагностическое значение выраженности воспаления и энедотелиальной дисфункции у больных хронической сердечной недостаточностью

На правах рукописи

САЖИНА ЕЛЕНА ЮРЬЕВНА

I

! КЛИНИКО-ДИАГНОСТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ВЫРАЖЕННОСТИ ВОСПАЛЕНИЯ И

ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ

НЕДОСТАТОЧНОСТЬЮ

14 00 05 - Внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саратов - 2005

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Саратовский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук профессор Ребров Андрей Петрович. Официальные оппоненты'

доктор медицинских наук профессор Гриценгер Виктор Романович; доктор медицинских наук профессор Шварц Юрий Григорьевич

Ведущая организация - Самарский государственный медицинский университет

Защита состоится «29» июня 2005 года в 1300 часов на заседании диссертационного совета Д 208 094 02 при ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет» по адресу: 410012, г. Саратов, ул. Б. Казачья, д. 112.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Саратовский государственный медицинский университет»

Автореферат разослан «27» мая 2005 года.

Учбный секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Елисеев Ю.Ю

U 1 ОЫЦАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ИССЛЕДОВАНИЯ

Актуальность работы

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространённых, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных исходов большинства заболеваний сердечнососудистой системы [Беленков Ю.Н, Мареев В.Ю , Агеев Ф.Т, 2002] Главными причинами ХСН являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия [Но К.К., Pinsky J.L., 1993].

В дополнение к кардиальной, кардиоренапьной, гемодинамической и нейрогумораль-ной концепциям прогрессировать ХСН в последние годы получили развитие теории циго-киновой активации и эндотелиальной дисфункции [Bachetti Т, Ferrari R , 1998].

В настоящее время в патогенезе ХСН установлена роль таких провоспалительных ци-токинов, как фактор некроза опухоли а (ФНО-а) и интерлейкин-6, биологические эффекты которых сходны друг с другом [Насонов Е Л ,1999, Ольбинская JIИ , Игнатенко С Б , 2001, 2003] Они являются главными индукторами синтеза С-реактивного белка (СРБ), повышение уровня которого ведёт к прогрессированию ХСН [Strandberg Т Е, 2000]. В последние годы большое внимание уделяется роли в патогенезе ХСН таких провоспалительных цитокинов, как интерлейкин-la (ИЛ-1а), интерлейкин-ip (ИЛ-lp), интерлейкин-8 (ИЛ-8) [Ольбинская JT И., 2001, 2003; Ситникова М Ю , 2001; Matsumori А., 1994] Однако их участие в развитии и прогрессировании ХСН до конца не определено Отсутствуют данные о взаимосвязи между уровнями этих цитокинов, СРБ и различными параметрами патологического процесса (возраст, наследственность, длительность заболевания, интенсивность курения, масса тела, птерхолестеринемия).

Эндотелий играет основную роль в регуляции тонуса сосудов и гемостаза [Furch-got R, Zawadzki J, 1980; Затейщиков A A, Затейщикова Д A , 1998], однако работ, посвя-щённых изучению вазорегулирукмцей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН, недостаточно В литературе нет данных о взаимосвязи между концентрацией цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-lp, ИЛ-8, ФНО-а) и СРБ, вазорегулирукмцей и антитромбогенной ак!Ивностью эндотелия стенки сосудов у больных ХСН.

В настоящее время стандартная терапия ХСН включает пять основных групп препаратов, эффект которых доказан и не вызывает сомнений: ингибиторы ангиотензинпревращаю-щего фермента (иАПФ), диуретики, p-адреноблокаторы, сердечные гликозиды и антагонисты рецепторов к альдостерону (альдактон) При этом назначение иАПФ показано всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации [Беленков Ю.Н, Мареев В.Ю., 2003] Однако не все эффекты иАПФ изучены достаточно хорошо Существуют данные о положительном влиянии иАПФ на некоторые гемостазиологические показатели больных с ХСН, что, возможно, снижает вероятность развития внутрисосудисто-го тромбообразования [Галин П.Ю., 2001; Карпов Ю.А, 2002]. В последние годы активно обсуждается вопрос о снижении концентрации цитокинов и СРБ в крови пациентов, страдающих ХСН, на фоне терапии иАПФ [Беленков Ю.Н., Мареев В Ю, 2003, Rettsma J.B., 1996; Визир В А., Березин А Е , 1999] Однако накопленных ^нных ещё недостаточно для окончательных выводов, что диктует необходимость jtaft^feiW ^Ц ШЫ IAUI BHjWf <j вопроса

БИБЛИОТЕК* С Пег» в

Все большую актуальность приобретает проблема комбинированного применения иАПФ и аспирина [Савенков МП, Иванов С.Н., 2001]. Изменения уровней провоспалитель-ных цитокинов, СРБ и выраженности дисфункции эндотелия у пациентов с ХСН на фоне стандартной терапии или стандартной терапии в комбинации с аспирином изучены недостаточно.

Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогепной активности эндотелия степки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности терапии Задачи исследования

1 Изучить клиническое и диагностическое значение изменения уровней провоспали-тельных цитокинов и СРБ у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение 90 дней.

2 Оценить клиническое и диагностическое значение изменения вазорегулирующей функции эндотелия стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение 90 дней.

3 Изучить клинико-диагностическое значение изменения ангитромбогенной (антиагре-гангной, антикоагулянтной, фибринолитической) активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение 90 дней

4 Изучить особенности изменения уровня провоспалительных цитокинов, СРБ, вазорегулирующей и ангитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН на фоте различной терапии при динамическом наблюдении в течение 90 дней

Научная новнзна

Впервые проведено сравнительное и динамическое исследование изменения уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а) и СРБ у больных ХСН на фоне различной терапии Выявлено, что для пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН характерно повышение уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, наиболее выраженное у больных с Ш функциональным классом (ФК) ХСН При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН происходит снижение уровня исследуемых цитокинов и СРБ

Впервые проведено сравнительное и динамическое исследование вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии. У пациентов со П и 1П функциональными классами ХСН выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, наиболее выраженное у больных с Ш функциональным классом ХСН Установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей функции эндотелия и концентрацией СРБ в плазме крови и ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, снижении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН достоверной положительной динамики вазорегулирующей функции эндотелия сосудов не выявлено. , и >•-. " '

, 4 ас '1' '

Впервые проведено сравнительное и динамическое исследование изменения антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии. У пациентов со П и III функциональными классами ХСН выявлено снижение антиаг-регантной, шггикоагулянтной и фибринолигической активности эндотелия стенки сосудов, наиболее выраженное у больных с Ш функциональным классом ХСН Установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений антиагрегантной и фибринолигической активности эндотелия стенки сосудов, снижением потокзависимой дилатадаи, уровнями провоспали-тельных нитокинов (ЙЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, снижении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН повышается фибринолитическая активность эндотелия стенки сосудов при сохранении нарушений антиагрегантной и антикоагулянтной активности

Исследовано изменение уровня провоспалителышх цитокинов, СРВ, показателей ва-зорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне стандартной терапии ХСН (включавшей иАПФ, диуретики, р-адреноблокаторы, а также назначаемые по показаниям сердечные гликозиды и нитраты) или стандартной терапии ХСН в комбинации с аспирином На фоне стандартной терапии ХСН при улучшении клинического состояния пациентов выявлено снижение уровня всех исследуемых цитокинов в сыворотке крови и СРВ в плазме крови, имелась тенденция к повышению вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов, отмечено улучшение антитромбогенной функции эндотелия, преимущественно за счёт повышения фибринолигической активности стенки сосудов Установлено, что на фоне стандартной терапии ХСН в комбинации с аспирином улучшение клинического состояния пациентов было выражено меньше, отсутствовало одновременное снижение уровней всех анализируемых цитокинов, снижалась вазорегулнрующая активность эндотелия сосудов

Практическая значимость

У пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН уровни провоспалителышх цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1 р, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови являются отражением тяжести заболевания и могут служить маркёрами эффективности проводимой терапии при динамическом наблюдении за пациентами

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия для определения тяжести состояния больных ХСН и оценки эффективности проводимой терапии

Для динамической оценки состояния эндотелия у пациентов с ХСН на фоне приёма препаратов, способных влиять на его функциональную активность, рекомендован неинва-зивный метод оценки вазорегулирующей активности сосудистой стенки

Основные положения, выносимые на защиту 1 Для пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН характерно повышение уровня провоспалителышх цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови, наиболее выраженное у больных с ТП функциональным классом ХСН.

2. У пациентов со II и Щ функциональными классами ХСН выявлено снижение вазорегулирующей функции эндотелия стенки сосудов, наиболее выраженное у больных с Ш функ-

циональным классом ХСН. Установлена обратная взаимосвязь между вазорегулирую-щей активностью эндотелия сосудов и уровнями провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови 3. Для пациентов со II и ГО функциональными классами ХСН характерно снижение антиаг-регантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов. Повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови отрицательно, а показатели потокзависимой дилатации положительно коррелируют с антиагрегантной и фибринолитической активностью эндотелия стенки сосудов.

4 У пациентов со П и III функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии при улучшении клинического состояния снижается уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ- 1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, улучшается антитромбогенная, прежде всего фибринолитическая, активность эндотелия стенки сосудов, имеется тенденция к улучшению вазорегулирующей функции эндотелия

Внедрение

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Саратовской областной клинической больницы Оформлено рационализаторское предложение

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 64-й научной конференции молодых учёных Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2003 год), на V ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2004» (Москва, 2004 год) По материалам диссертации опубликовано 5 работ

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвящённой материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 отечественных и 115 зарубежных источников Текст диссертации изложен на 164 страницах, содержит 35 таблиц

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Клиническая характеристика больных

Критериями включения в исследование являлись: 1) наличие у пациентов признаков ХСН (использовались большие и малые Фремингемские критерии ХСН). Для оценки тяжести ХСН использовалась функциональная классификация ХСН, предложенная Нью-Йоркской ассоциацией сердца (1ЧУНА) в 1964 году. Для объективизации функциональных классов ХСН проводился тест 6-минугной ходьбы и осуществлялась оценка клинического состояния пациентов по модифицированной В Ю Мареевым в 2000 году шкале оценки клинического состояния (ШОКС) при ХСН, 2) согласие больного на участие в исследовании, подтвержденное его подписью в протоколе наблюдения.

Критериями исключения пациентов из исследования являлись' 1) свежие очаговые изменения по данным ЭКГ, 2) перенесённый менее чем за шесть месяцев до обследования инфаркт миокарда, 3) воспалительные заболевания сердца и других органов (в стадии обост-

рения); 4) хроническая обструктивная болезнь легких (по результатам спирометрии), 5) артериальная гипертония 2 и 3-й степеней; 6) пороки сердца; 7) алкогольное поражение сердца; 8) гипертиреоз и гипотиреоз; 9) заболевания соединительной ткани; 10) ревматическая лихорадка; 11) сахарный диабет, 12) хроническая почечная и печёночная недостаточности; 13) заболевания крови; 14) онкологические заболевания

Обследовано 145 человек, из которых 120 пациентов с ХСН составили основную группу, 25 практически здоровых лиц - контрольную группу

В контрольную группу включались лица в возрасте от 25 до 44 лет (средний возраст составил 31,4±1,7 лет) с нормальным артериальным давлением, не страдающие сахарным диабетом, не имеющие сосудистых заболеваний в анамнезе, без отягощенной наследственности по ИБС, с концентрацией общего холестерина плазмы менее 5,2 ммоль/л, не курящие, с нормальной массой тела

В основную группу вошли лица обоих полов - 72 мужчины (60%) и 48 женщин (40%), в возрасте от 45 до 74 лет Средний возраст пациентов составил 63,7±0,8 года Все больные были разделены на две группы, соответствующие П и Ш функциональным классам ХСН. Обследованы 58 (48,3%) пациентов со П функциональным классом ХСН, среди которых 45 (77,6%) - мужчин и 13 (22,4%) - женщин Средний возраст пациентов со П функциональным классом ХСН составил 60,Ш,3 лет Обследованы 62 (51,7%) пациента с Ш функциональным классом ХСН, среди которых 35 (56,5%) - женщин и 27 (43,5%) - мужчин. Средний возраст пациентов с III функциональным классом ХСН составил 67,2±0,8 лет Все больные находились на лечении в кардиологическом и терапевтическом отделениях 1-й городской клинической больницы города Саратова.

Причиной развитая ХСН у всех обследуемых больных явилась ИБС (перенесенный инфаркт миокарда); диагноз подтверждался данными анамнеза, ЭХО-КГ и ЭКГ, зарегистрированной в 12 общепринятых отведениях У 75 (62,5%) пациентов на момент исследования имелась стабильная стенокардия напряжения у 39 (32,5%) больных она относилась ко П функциональному классу, а у 36 (30%) пациентов - к Ш функциональному классу (согласно функциональной классификации стенокардии Канадского сердечно-сосудистого общества 1976 года в модификации ВКНЦ РАМН).

При поступлении в стационар пациенты как со П функциональным классом ХСН, так и с Ш функциональным классом ХСН, были разделены на две подгруппы В первую подгруппу вошли больные, получавшие стандартную терапию, включавшую иАПФ ("Эналаприл", НЕМОРАРМ, Югославия) в дозе 10-20 мг в сутки и аспирин ("Тромбо АСС", ЬАШАСНЕИ, Австрия) в дозе 100 мг в сутки Во вторую подгруппу вошли больные, получавшие стандартную терапию, включавшую иАПФ ("Эналаприл", НЕМОРАЯМ, Югославия), также в дозе 1020 мг в сутки, без аспирина в связи с наличием у них противопоказаний к назначению аспирина Стандартная терапия включала диуретики, р-адреноблокаторы, а также назначаемые по показаниям сердечные гликозиды и нитраты

Обследование больных проводили при поступлении (1-е сутки), а также на 20-е и 90-е сутки амбулаторного наблюдения Методы исследования

1. Общеклиннческое обследование больных включало в себя: общий анализ крови; биохимическое исследование крови с определением содержания общего холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов высокой плотности,

индекса атерогенносги, аспартатаминотрансферазы, аланинаминотрансферазы, глюкозы, общего белка, билирубина, мочевины, креатинина; общий анализ мочи; ЭКГ в динамике; ЭХО-КГ в динамике.

2. Тест 6-минутной ходьбы.

3. Опенка клинического состояния пациентов по шкале оценки клинического состояния при ХСН (модификация В.Ю. Мареева, 2000).

4. Исследование вазорегулирующей функции эндотелия проводилось с использо-нием проб с реактивной гиперемией и нитроглицерином (Удостоверение №2589 на рационализаторское предложение Способ оценки эндотелийнезависимой вазодилатации /Е Ю Са-

жина, А.П. Ребров, И.О. Тома, Е Ю Трущелёва (РФ; СГМУ)). Для получения изображения ~

правой плечевой артерии, измерения ее диаметра и скорости кровотока использовали систему ACUSON 128 ХР/10 (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц Изменения скорости кровотока при реактивной гиперемии, диаметра плечевой артерии при реактивной гиперемии и диаметра плечевой артерии после приема нитроглицерина оценивали в процентном отношении к исходной величине.

5. Исследование уровня цитокинов сыворотки крови проводилось методом твердофазного иммуноферментного анализа, используя тест-системы и реагенты ТОО «Цито-кин» (С-Петербург) В сыворотке крови больных определяли уровни ИЛ- 1а, ИЛ-lß, ИЛ-8 и ФНО-а Результаты реакции учитывали при длине волны, указанной в тест-наборе на ридере гипа «Multiskan plus» непосредственно в стрипах Концентрацию конкретного цигокина в образце определяли по калибровочной кривой соотношения оптической плотности раствора в лунке и известной концентрации данного цигокина, умножая на соответствующее разведение образца.

6. Исследование уровня С-реактивного белка плазмы крови проводилось фотометрическим турбидиметрическим методом, с применением наборов жидких реагентов фирмы «DiaSys» (Германия) Результаты реакции учитывали при длине волны 340 нм на спектрофотометре типа «Multiskan plus» непосредственно в стрипах. Концентрация СРБ в образце находилась по калибровочной кривой при 3-точечной калибровке, с использованием набора жидких стабильных калибраторов «С-реактивный белок» различных уровней, изготовленных на основе человеческой сыворотки

7. Определение антитромбогенной активности стенки сосудов (антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической) основано на создании кратковременной (5 минут) локальной ишемии, вызываемой накладыванием манжеты сфигмоманометра на плечо испытуемого и созданием в ней давления, превышающего систолическое давление на 10 мм ртутного столба, что ведет к освобождению из эндотелия сосудов здоровых людей в кровь про-стациклина, плазменного антитромбина, активатора плазминогена Определение содержания или активности этих факторов в крови, взятой до и после кратковременной искусственной окклюзии сосудов, позволяет судить о состоянии антитромбогенной активности стенки сосудов [Балуда В П., Лукьянова Т.Н., Балуда М.В., 1983].

Статистическая обработка матернала проводилась с использованием программы Microsoft Excel ХР. По каждой группе указывались объёмы, средние арифметические значения и ошибки среднего (М±т), уровень значимости, проводился корреляционный анализ Для сравнения средних величин двух групп применялся расчёт t-критерия Стыодента Для анализа нормальности распределения вычислялся критерий у2 Во всех процедурах статистического анализа принимался уровень значимости р<0,05

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Концентрация провоспалительных питокипов, С-реактивного белка, вазорегулирующая и антитромбогеяная активность эндотелия стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью И и Ш функциональных классов

Для объективизации функциональных классов ХСН нами проводилось определение толерантности больных к физической нагрузке с помощью теста 6-минутной ходьбы и оценка клинического состояния пациентов по ШОКС при ХСН Результаты проведенного обследования представлены в таблице 1

Таблица 1

Клинические показатели у больных со П и П1 функциональными классами

хронической сердечной недостаточности

Показатели Контроль, п=25 Больные со П ФК ХСН, я=58 Больные с ШФК ХСН, №=62

Количество баллов по ШОКС 0 4,9±0,3** 6,9±0,7** °

Тест 6-минутной ходьбы, м 583,4±21,5 351,4±10,3** 171,8±15,2** 00

Примечание

* - уровень значимое™ различий между группой контроля и больными (*-р<0,05, **-р<0,01), ° - уровень значимости различий между пациентами со П функциональным классом ХСН и

пациентами с ПТ функциональным классом ХСН (°-р<0,05; р<0,01)

Полученные данные свидетельствуют о значительном снижении способности к выполнению физических нагрузок у пациентов со II и Ш функциональными классами ХСН, что сопровождается выявлением ряда характерных для ХСН признаков

При исследовании сыворотки крови у здоровых лиц уровни ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и ФНО-а были меньше нижней границы области определения, а диапазон плазменной концентрации СРВ составил 0,1-0,7мг/л, что свидетельствует об отсутствии риска сосудистых осложнений (таблица 2)

Таблица 2

Уровни провоспалительных цитокинов и СРВ у больных со П и Ш функциональными классами ХСН

Показатели Контроль, п-25 Больные со П ФК ХСН, п=58 Больные с Ш ФК ХСН, п=62

СРВ (мг/л) 0,5±0,05 0,9±0,1** 1,4±0,24**

ИЛ-1а (пг/мл) 0 80,9+9,9** 109,7±10,4** 0

ИЛ-1р (пг/мл) 0 6,6±0,2** 8,9±0,3** 00

ИЛ-8 (пг/мл) 0 12,1±3,7** 20,1±0,8** °

ФНОа (пг/мл) 0 0 1,1±0,1** 00

Примечание:

* - уровень значимости различий между группой контроля и больными (*-р<0,05, **-р<0,01), ° - уровень значимости различий между пациентами со П функциональным классом ХСН и

пациентами с Ш функциональным классом ХСН (°-р<0,05, р<0,01).

У больных со П и Ш функциональными классами ХСН выявлено повышение уровня СРБ, ИЛ-1а, ИЛ-1р и ИЛ-8 по сравнению со здоровыми лицами (таблица 2), что свидетельствует о наличии у них воспалительного процесса, который играет важную роль в развитии и прогрессировании ХСН Появление в сыворотке крови больных с Ш функциональным классом ХСН ФНО-а является прогностически неблагоприятным фактором, так как ФНО-а стимулирует синтез оксида азота в кардиомиоцитах. Последний оказывает прямое токсическое действие на миокард, активируя процессы интерстяциального роста и фиброза [Тогге-Атюпе &, КарасИа 8., 1996]. Кроме того, доказано, что ФНО-а индуцирует процесс запрограммированной гибели клеток (апоптоз), в результате чего происходит снижение количества жизнеспособных кардиомиоцитов [Ольбинская Л И., Игнатенко С.Б , 2003] Всё это приводит к геометрическому ремоделированию и снижению сократительной функции миокарда, способствуя прогрессированию ХСН.

Нами обнаружена положительная корреляционная связь между уровнями ИЛ-1а и ИЛ-1Р (г=0,54, р<0,05), ИЛ-1а и ИЛ-8 (г=0,58, р<0,05), ИЛ-1р и ИЛ-8 (1=0,51; р<0,05), ИЛ-1а и СРБ (г=0,46, р<0,05), ИЛ-1(3 и СРБ (г=0,43; р<0,05), ИЛ-8 и СРБ (1=0,38; р<0,05) у пациентов со П функциональным классом ХСН и между уровнями ИЛ-1а и ИЛ-1 р (г=0,61; р<0,01), ИЛ-1а и ИЛ-8 (г=0,51, р<0,01), ИЛ-1Р и ИЛ-8 (1=0,49; р<0,05), ИЛ-1а и СРБ (г=0,47; р<0,05), ИЛ-1Р и СРБ (г=0,39, р<0,05), ИЛ-8 и СРБ (г=0,38, р<0,05), ФНО-а и СРБ (г=0,41, р<0,05), ФНО-а и ИЛ-1 Р (г=0,62; р<0,01) у пациентов с Ш функциональным классом ХСН.

Отмечена положительная корреляционная связь между функциональными классами стабильной стенокардии напряжения и уровнями СРБ (1=0,68, р<0,01), ИЛ-1а (1=0,48; р<0,05), ИЛ-1р (1=0,68, р<0,01), ИЛ-8 (г=0,39; р<0,05) у пациентов со П функциональным классом ХСН и между функциональными классами стабильной стенокардии напряжения и уровнями СРБ (1=0,61; р<0,01), ИЛ-1а (г=0,42; р<0,05), ИЛ-1Р (1=0,47, р<0,01), ИЛ-8 (г=0,43, р<0,05) и ФНО-а (г=0,42; р<0,05) у пациентов с Ш функциональным классом ХСН. Обнаружена положительная корреляционная связь между индексом массы тела и исходным уровнем СРБ (1=0,37, р<0,05), ИЛ-1а (г=0,7; р<0,01), ИЛ-ф (г=0,73; р<0,01), ИЛ-8 (1=0,49; р<0,01) у пациентов со П функциональным классом ХСН и между индексом массы тела и исходным уровнем СРБ (г=0,36, р<0,05), ИЛ-1а (1=0,72; р<0,01), ИЛ-1р (г=0,75, р<0,01) и ИЛ-8 (г-0,39, р<0,05) у больных с Ш функциональным классом ХСН Установлена связь между уровнем холестерина и исходными показателями СРБ (1=0,51, р<0,01), ИЛ-1а (1=0,38, р<0,05), ИЛ-1р (1=0,43; р<0,05), ИЛ-8 (г=0,39; р<0,05) у пациентов со П функциональным классом ХСН и между уровнем холестерина и исходными показателями СРБ (г=0,5; р<0,01), ИЛ-1а (г=0,41; р<0,05), ИЛ-1Р (г=0,44; р<0,05) и ИЛ-8 (1=0,38, р<0,05) у больных с Ш функциональным классом ХСН.

Таким образом, у пациентов со П и 1П функциональными классами ХСН выявлено повышение уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, что свидетельствует о наличии у них воспалительного процесса, который является прогностически неблагоприятным фактором и играет важную роль в развитии и прогрессировании ХСН Причиной повышения уровня цитокинов при ХСН, вероятнее всего, является повреждение миокарда с последующей дилата-цией полости и падением сердечного выброса в сочетании с гипоксией периферических тканей и неизбежным при этом отёком в стенке кишечника, что приводит к активации всех основных источников цитокинов - кардиомиоцитов, скелетной мускулатуры и иммунокомпе-тентных клеток Результатом этого является критическое повышение уровня циркулирую-

щих цитокинов, негативные сердечно-сосудистые эффекты которых способствуют еще большему повреждению миокарда [Беленков Ю Н , Агеев Ф Т, Мареев В.Ю., 2004]

Проанализировано состояние вазорегулирующей функции эндотелия у больных со П и Ш функциональными классами ХСН (таблица 3).

Таблица 3

Параметры вазорегулирующей функции эндотелия у больных со П и III функциональными классами ХСН

Показатели Контроль, п=25 Больные со П ФК ХСН, п=58 Больные с III ФК ХСН, п=62

Потокзависимая дилатация, % 27,1±4,6 10,6±1,3** 4,5±1** °

Примечание:

* - уровень значимости различий между группой контроля и больными (*-р<0,05, **-р<0,01), ° - уровень значимости различий между пациентами со П функциональным классом ХСН и пациентами с Ш функциональным классом ХСН (°-р<0,05, р<0,01)

У обследуемых больных выявлен более низкий уровень потокзависимой дилатации по сравнению с аналогичным показателем у здоровых лиц.

Изучены взаимосвязи между вазорегулирующей функцией эндотелия и уровнями про-воспалительных цитокинов и СРБ Установлена обратная взаимосвязь между плазменной концентрацией СРБ и уровнем потокзависимой дилатации у пациентов со П (г=-0,44, р<0,05) и Ш (г—0.41; р<0,05) функциональными классами ХСН Имеется зависимость между концентрацией ИЛ-1а в сыворотке крови больных и уровнем потокзависимой дилатации у пациентов со П (г=-0,4, р<0,05) и Ш (г=-0,47, р<0,05) функциональными классами ХСН. Установлена взаимосвязь между концентрацией ИЛ-8 и уровием потокзависимой дилатации у пациентов со П (г--0,61; р<0,01) и Ш (г=-0,66; р<0,01) функциональными классами ХСН Выявлена обрагная зависимость между сывороточной концентрацией ФНО-а и уровнем поюкзависимой (г=-0,4, р<0,05) дилатации у пациентов с Ш функциональным классом ХСН.

Проанализированы показатели антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных со П и Ш функциональными классами ХСН (таблица 4).

Таблица 4

Показатели антитромбогсшой активности эндотелия стенки сосудов у больных со П и Ш функциональными классами ХСН

Показатели Контроль, п=25 Больные со П ФК ХСН, п=58 Больные с Ш ФК ХСН, п=62

Индекс АААСС (усл. ед.) 1,3±0,1 1,07±0,02* 0,9±0,07** °

Индекс АКАСС (усл. ед) 1,15±0,01 1,05±0,01** 1,04±0,03**

Индекс ФАСС (усл. ед.) 1,5±0,1 1,03±0,01** 1,01±0,01**

Примечание:

* - уровень значимости различий между группой контроля и больными (*-р<0,05; **-р<0,01), ° - уровень значимости различий между пациентами со П функциональным классом

ХСН и пациентами с Ш функциональным классом ХСН (°-р<0,05, р<0,01).

Установлено снижение антиагрегантной активности стенки сосудов (ЛААСС), анти-коагулянтной активности стенки сосудов (АКАСС) и фибринолитической активности стенки сосудов (ФАСС) у больных со П и Ш функциональными классами ХСН по сравнению с аналогичными показателями у здоровых лиц Это свидетельствует об уменьшении способности эндотелиальных клеток синтезировать и выделять в кровоток вещества с антиагрегантной активностью (простациклин, оксид азота), плазменный антитромбин и активатор плазмино-гена тканевого типа в ответ на дополнительный стимул При этом у пациентов с Ш функциональным классом ХСН АААСС была достоверно ниже аналогичного показателя у пациентов со П функциональным классом ХСН

Изучена зависимость между параметрами антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов и уровнем провоспалительных цитокинов и СРБ. Установлена отрицательная взаимосвязь между концентрацией СРВ в плазме крови, АААСС (г=-0,41; р<0,05) и ФАСС (г=-0,69, р<0,01) у пациентов со II функциональным классом ХСН, а также АААСС (1=-0,38; р<0,05) и ФАСС (г=-0,59, р<0,01) у пациентов с Ш функциональным классом ХСН Имеется зависимость между концентрацией ИЛ-1а в сыворотке крови, АААСС (г=-0,47; р<0,05) и ФАСС (г—-0.48, р<0,01) у больных со П функциональным классом ХСН, а также АААСС (1=-0,41, р<0,05) и ФАСС (г=-0,48, р<0,01) у больных с Ш функциональным классом ХСН Имеется отрицательная зависимость между концентрацией ИЛ-1р в сыворотке крови, АААСС у пациентов со П функциональным классом ХСН (г=-0,55; р<0,01), а также АААСС (1=-0,55; р<0,01) у пациентов с Ш функциональным классом ХСН У пациентов со П и ТП функциональными классами ХСН установлена отрицательная зависимость между концентрацией ИЛ-8 в сыворотке крови, АААСС (г=-0,39; р<0,05, г=-0.39; р<0,05 соответственно) и ФАСС (г=-0,5б; р<0,01; 1=-0,46; р<0,05 соответственно)

Установлены взаимосвязи между параметрами вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов У больных со П и 1П функциональными классами ХСН выявлена положительная корреляционная зависимость между показателями потокза-висимой дилатации и АААСС (г=0,62, р<0,01; г=0,54; р<0,01 соответственно), а также между значениями потокзависимой дилатации и ФАСС (г=0,53; р<0,01, 1=0,48; р<0,01 соответственно)

Таким образом, у пациентов с ХСН развивается дисфункция эндотелия, которая обусловлена длительно существующей гемодинамической перегрузкой проводящих артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией симпатоадреналовой и ренин-ангиотензин-альдосгероновой систем, а также гиперпродукцией провоспалительных цитокинов Это проявляется снижением дилааирующей реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой действия брадикинина, оксида азота, простациклина, усилением синтеза вазоконстрикторных веществ, возрастанием его агрегационной и прокоагулянтной активности (за сч&г снижения продукции тромбомодулина и угнетения фибринолиза, вследствие снижения продукции тканевого активатора плазминогена и увеличения продукции ингибитора активатора плазминогена) [Беленков Ю Н, 2004; Окороков А.Н., 2004].

Изменение концентрации провоспалнтельных цитокннов, С-реактивного белка, вазорегулирующей и аититромбогеиной активности эндотелия стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью П и П1 функциональных классов за 90 дней клинического мониторинга

Нами изучены клиническая эффективность и изменение исследуемых показателей у больных со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии, а также стандартной терапии в комбинации с аспирином за 90 дней наблюдения

В первый день-обследования количество баллов по ШОКС и дистанция, пройденная во время теста 6-минутной ходьбы, между подгруппами пациентов, получающих стандартную терапию или стандартную терапию в комбинации с аспирином достоверно не отличались (таблицы 5, 6)

Таблица 5

Изменение количества баллов по ШОКС

у больных со IT и ГП функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии

День исследования ХСН П ФК, п=58 ХСН Ш ФК, п=62

ИАПФ + аспирин, п=33 ИАПФ, п=25 ИАПФ + аспирин, п=35 ИАПФ, п=27

1-й день 4,8*0,6 4,8±0,5 7,1±1,3 6,8±0,9

20-й день 4,5±0,2 3,3±0,3* 4 6,5±0,5 6,3±0,3

90-й день 4,3±0,1 3,1±0,5А* 6,2±0,4 5,8±0,3

Примечание'

* - уровень значимости различий между 1 и 20-м днями обследования (*- р<0,05; **- р<0,01) ° - уровень значимости различий между 20 и 90-м днями обследования (°- р<0,05; р<0,01) А - уровень значимости различий между 1 и 90-м днями обследования (л- р<0,05;лл- р<0,01) А - уровень значимости различий между подгруппами на 20-й день обследования (А- р<0,05;А А- р<0,01)

* - уровень значимости различий между подгруппами на 90-й день обследования (*- р<0,05;м- р<0,01)

Таблица 6

Изменение дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, у больных со П и III функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии

День ХСН П ФК, п=58 ХСН Ш ФК, п=62

исследова- ИАПФ + аспирин, ИАПФ, ИАПФ + аспирин, ИАПФ,

ния п=33 п=25 п=35 п=27

1-й день 345,3±15,1 349,3+12,8 163,2±10,2 175,6±14,1

20-й день 350,4±20,3 426,4±24,1* А 180,5±15,3 220,6±25,6

90-й день 364,3±23,9 448,5±29,3ЛЛ* 210,4+24,7 260,3±20

Примечание:

* - уровень значимости различий между 1 и 20-м днями обследования (*- р<0,05; **- р<0,01) ° - уровень значимости различий между 20 и 90-м днями обследования р<0,05; р<0,01) Л - уровень значимости различий между 1 и 90-м днями обследования (Л- р<0,05; ЛА- р<0,01) А- уровень значимости различий между подгруппами на 20-й день обследования (А-р<0,05; АА-р<0,01)

* - уровень значимости различий между подгруппами на 90-й день обследования (*- р<0,05;т- р<0,01)

На фоне стандартной терапии у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН уже к 20-му дню наблюдения выявлены уменьшение количества баллов по ШОКС и увеличение дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы К 90-му дню наблюдения эта тенденция сохранилась.

На фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином у пациентов со II и III функциональными классами ХСН также отмечено уменьшение количества баллов по ШОКС и увеличение дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, как к 20-му, так и к 90-му дням наблюдения Однако эти изменения носили только характер тенденции

У пациентов со П функциональным классом ХСН обнаружены достоверные различия между подгруппой, получающей стандартную терапию, и подгруппой, получающей стандартную терапию в комбинации с аспирином, по количеству баллов по ШОКС как на 20-й, так и на 90-й дни лечения, и по дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, также на 20-й и 90-й дни наблюдения При этом положительная динамика была более выражена у больных, получающих стандартную терапию У пациентов с ПТ функциональным классом ХСН также обращало на себя внимание более выраженное улучшение клинических показателей в подгруппе, получающей стандартную терапию, по сравнению с подгруппой, получающей стандартную терапию в комбинации с аспирином, как по количеству баллов по ШОКС, так и по дистанции, пройденной во время теста 6-минутной ходьбы, на 20-й и 90-й дни лечения, однако эти различия были недостоверны

У больных со П функциональным классом ХСН, получавших стандартную терапию, к 90-му дню наблюдения количество баллов по ШОКС и дистанция, пройденная во время теста 6-минутной ходьбы, у 20 пациентов (80%) соответствовали I функциональному классу ХСН У 5 пациентов (20%) определяемые показатели также улучшились, но не достигли уровня, соответствующего I функциональному классу ХСН

У 33 пациентов (100%), получавших стандартную терапию в комбинации с аспирином, к 90-му дню наблюдения количество баллов по ШОКС и дистанция, пройденная во время теста 6-минугной ходьбы, улучшились, но не достигли уровня, соответствующего I функциональному классу ХСН

У больных с III функциональным классом ХСН в обеих обследуемых подгруппах к 90-му дню наблюдения количество баллов по ШОКС и дистанция, пройденная во время теста 6-минутной ходьбы, улучшились, но не достигли уровня, соответствующего П функциональному классу ХСН.

Таким образом, у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии установлена более выраженная положительная клиническая динамика, чем на фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином

Проанализировано изменение уровня провоспалигельных щггокинов и СРБ у больных со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии (таблица 7) Содержание СРБ и провоспалигельных цитокинов в первый день обследования между подгруппами пациентов, получающих стандартную терапию или стандартную терапию в комбинации с аспирином, достоверно не отличалось.

К 90-му дню наблюдения у больных, получающих стандартную терапию, на фоне клинического улучшения выявлено достоверное снижение концентраций Ю1-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и СРБ как у пациентов со П функциональным классом ХСН, так и у пациентов с Ш функциональным классом ХСН по сравнению с первым днём обследования Концентрация

Изменение уровня провоспалительных цитокинов и С-реактивного белка у больных со II н Ш функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии

ХСН II, п=58 ХСН Ш, п=62

Показа ИАПФ+асггирин, п=33 ИАПФ, п=25 ИАПФ+аспирйн, п=35 ИАПФ, п=27

тели 1-й 20-й 90-й 1-й 20-й 90-й 1-й 20-й 90-й 1-й 20-й 90-й

день день день день день день день день день день день день

СРБ 0,8±0,1 0,11±0,02 0,48±0,02 1,1 ±0,2 0 0 1,2±0,2 0,03^,01 0 1,3*0,1 0 0

(мг/л) ** ОО А ** АА АЛ № * Л ** АА ОО АА

ИЛ-1а 78,1±15,2 54,5±5,9 9,7 ±3,1 84,7±11,2 93,3±12,7 50,6±10,3 80,Ш2,7 51,1±10,4 32,6±113 102,2±17,5 48,8±14,4 43,9±9,4

(пг/мл) ОО АА ** ^ ОО А М Л * А

ИЛ-1Р 6,5±0,4 14,1±2,8 9,8±3,1 6,8±0,1 6,1 ±0,1 4,7±0,2 8,9±0,5 4,9г0,2 33,5±4,8 8,8±0,4 5,1±0,6 4,8±0,4

(пг/мл) * ** А ОО ЛА * *+ ОО АЛ ** АЛ **

ИЛ-8 17,9±6,7 49,1±9,8 24,1±4,6 4,5±0,9 6,2±2,4 0 19,1±10,9 9,9±2,4 8,8±1,6 21,2±1,4 7,2±3,3 1,1±0,4

(пг/мл) * О ▲ А ОО АЛ № ** ом'*

ФНО-а (пг/мл) 0 0 0 0 0 0 0,6±0,1 0 *« 0 ЛЛ 0,2±0,1 0 * 0 Л

Примечание.

*-уровень значимости различий между 1 и 20-м днями обследования (*-р<0,05; **-р<0,01)

"-уровень значимости различий между 20 и 90-м днями обследования р<0,05;р<0,01)

л-уровень значимости различий между 1 и 90-м днями обследования (А- р<0,05;ЛА- р<0,01)

А- уровень значимости различий между подгруппами на 20-й день обследования (А- р<0,05;А р<0,01)

* -уровень значимости различий между подгруппами на 90-й день обследования (*- р<0,05,р<0,01)

ФНО-п в сыворотке крови пациентов с Ш функциональным классом ХСН к 90-му дню наблюдения также достоверно понизилась При этом уже к 20-му дню наблюдения отмечалось достоверное снижение концентрации СРБ и ИЛ-1 [5 у пациентов со П функциональным классом ХСН и концентрации СРБ, ИЛ-1а, ИЛ-1Р, ИЛ-8 и ФНО-а у пациентов с П1 функциональным классом ХСН по сравнению с первым днём обследования

На фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином у больных в обеих обследуемых подгруппах клиническое улучшение носило менее выраженный характер При этом у пациентов со ГГ функциональным классом ХСН к 90-му дшо обследования выявлено достоверное снижение уровня СРБ и ИЛ-1 а. К 20-му дню наблюдения отмечены достоверное снижение концентраций СРБ и повышение концентрации ИЛ-1р и ИЛ-8 по сравнению с первым днем обследования У больных с Ш функциональным классом ХСН к 90-му дню наблюдения выявлены достоверное снижение концентраций СРБ, ИЛ-1а и ФНО-а и повышение концентрации ИЛ-1Р по сравнению с первым днём обследования При этом к 20-му дню наблюдения отмечалось достоверное снижение концентраций СРБ, ИЛ-1Р и ФНО-а по сравнению с первым днём обследования

У пациентов со П и III функциональными классами ХСН обнаружены достоверные различия между подгруппами, получающими стандартную терапию, и подгруппами, получающими стандартную терапию в комбинации с аспирином, по уровню исследуемых цито-кинов и СРБ, как на 20-й, так и на 90-й дни лечения При этом у пациентов со П функциональным классом ХСН, как к 20-му. так и к 90-му дням наблюдения выявлены более низкий уровень СРБ, ИЛ-1 р, ИЛ-8 и более высокий уровень ИЛ-1а в подгруппе, получающей стандартную терапию У пациентов с Ш функциональным классом ХСН в подгруппе, получающей стандартную терапию, к 20-му дню лечения отмечен более низкий уровень СРБ, а к 90-му дню наблюдения - ИЛ-1Р и ИЛ-8 по сравнению с подгруппой, получающей стандартную терапию в комбинации с аспирином

Таким образом, на фоне стандартной терапии к 90-му дню обследования у пациентов со П и III функциональными классами ХСН установлено снижение уровней всех исследуемых провоспалительных цитокинов и СРБ, в то время как на фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином одновременное снижение уровней анализируемых показателей отсутствовало, а нередко наблюдалось их возрастание Обращал на себя внимание тот факт, что снижение уровня провоспалительных цитокинов и СРБ происходило одновременно с улучшением клинического состояния больных, что свидетельствует о тесной взаимосвязи между этими показателями.

Проанализировано изменение показателей вазорегулирующей функции эндотелия у больных соПиШ функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии (таблица 8). В первый день обследования показатели вазорегулирующей функции эндотелия между подгруппами пациентов, получающих стандартную терапию или стандартную I ер алию в комбинации с аспирином, достоверно не отличались

У пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии, как к 20-му, так и к 90-му дням наблюдения, обнаружено недостоверное повышение потокза-висимой дипатации На фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином, у пациентов со II функциональным классом ХСН, как к 20-му, так и к 90-му дням наблюдения выявлено достоверное снижение готокзависимой дилатащш по сравнению с первым днём обследования, у пациентов с Ш функциональным классом ХСН, как к 20-му, так и к 90-му дням наблюдения

Изменение вазорегулирующей функции эндотелия у больных со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии

Показа тели ХСН Л, п=58 | ХСН Ш, п=б2

ИАПФ+аспирин, п=33 ИАПФ,п=25 ИАПФ+аспирин, п=35 ИАПФ, и=27

1-й день 20-й день 90-й день 1-й день 20-й день 90-й день 1-й день 20-й день 90-й день 1-й день 20-й день 90-й день

Поток зависимая дилата ция, % 10,2± 1,7 3,7± 1 4** 3,8± 1,4™ 11,2± 2,1 11,8± 2,5 А 12,8± 1,9** 7,6± 3,1 7,1± 1,7 5,1± 2,1 6,3± 2,8 9,5± 2,3 9,1± 1,6

Примечание:

♦-уровень значимости различий между 1 и 20-м днями обследования (*-р<0,05, **-р<0,01) "-уровень значимости различий между 20 и 90-м днями обследования р<0,05, р<0,01) л-уровень значимости различий между 1 и 90-м днями обследования (Л- р<0,05; АЛ- р<0,01)

уровень значимости различий между подгруппами на 20-й день обследования (А-р<0,05; р<0,01) "-уровень значимости различий между подгруппами на 90-й день обследования ("-р<0,05;р<0,01)

достоверной динамики анализируемого показателя не выявлено, однако имелась тенденция к снижению потокзависимой дилагацни по сравнению с первым днём обследования.

У пациентов со П функциональным классом ХСН обнаружены достоверные различия между больными, получающими стандартную терапию, и больными, получающими стандартную терапию в комбинации с аспирином, по уровню потокзависимой дилатации как на 20-й, так и на 90-й дни лечения При этом более высокий уровень потокзависимой дилатаций был выявлен у пациентов, получающих стандартную терапию У пациентов с Щ функциональным классом ХСН достоверных различий между подгруппами по уровню анализируемого показателя, как на 20-й, так и на 90-й дни лечения, не обнаружено Однако более высокий уровень потокзависимой дюигаций был отмечен у больных, получающих стандартную терапию

Таким образом, у пациентов со П и III функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии и при клиническом улучшении выявлена тенденция к повышению ъазарегут-рующей активности эндотелия стенки сосудов Тог факт, что увеличение потокзависимой дилатации у пациентов, получающих стандартную терапию, являлось статистически недостоверным, вероятнее все1 о, связан с коротким периодом наблюдения за больными

Проанализировано изменение показателей антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов на фоне проводимой терапии у больных со П и 1П функциональными классами ХСН (таблица 9) В первый день наблюдения исследуемые показатели между пациентами, получающими стандартную терапию, и пациентами, получающими стандартную терапию в комбинации с аспирином, достоверно не отличались

На фоне стандартной терапии ЛААСС у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН к 20-му дню лечения достоверно увеличилась К 90-му дню наблюдения АААСС у пациентов со II функциональным классом ХСН достоверно уменьшилась, а у пациентов с III функциональным классом ХСН - достоверно не изменилась по сравнению с первым днем обследования АКАСС у пациентов со П функциональным классом ХСН к 20-му дню наблюдения достоверно не изменилась, а к 90-му дню лечения достоверно уменьшилась по сравнению с первым днём обследования У пациентов с 1ГГ функциональным классом ХСН АКАСС за весь период наблюдения достоверно не изменилась по сравнению с первым днём обследования ФАСС у пациентов со П функциональным классом ХСН как к 20-му, так и к 90-му дням лечения, а у пациентов с Ш функциональным классом ХСН к 90-му дню лечения достоверно увеличилась по сравнению с первым даём обследования

На фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином АААСС у пациентов со П функциональным классом ХСН, как к 20-му, так и к 90-му дням лечения, достоверно уменьшилась, а у пациентов с Ш функциональным классом ХСН достоверно не изменилась за весь период наблюдения по сравнению с первым днём обследования АКАСС у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН за весь период мониторинга существенно не изменилась по сравнению с первым днём обследования ФАСС у пациентов со П функциональным классом ХСН, как к 20-му, так и к 90-му дням лечения, достоверно повысилась по сравнению с первым днём обследования, а у пациентов с П1 функциональным классом ХСН данный показатель за весь период наблюдения существенно не изменился.

Нами обнаружены достоверные различия между больными, получающими стандартную терапию, и больными, получающими стандартную терапию в комбинации с аспирином, по уровню АААСС на 20-й день лечения у пациентов со II функциональным классом ХСН

Изменение показателей антвтромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных со II и Ш функциональными классами ХСН на фоне проводимой терапии

ХСН И, п=58 ХСН III, п=62

Показатели ИАПФ+аспирин, п=33 ИАПФ, п=25 ИАПФ+аспирин, п=35 , ИАПФ, п=27

1-й 20-й 90-й 1-й 20-й 90-й 1-й 20-й 90-й 1-й 20-й 90-й

день день день день день день день день день день день день

Индекс 1,09± 0,96± 0,93± 1,04± 1,12± 0,91± 0,7± 0,9± 0,9± 0,6± 0,9± 0,9±

АААСС (усл. ед.) 0,02 0,01** 0,01ОЛЛ 0,02 0,02* АА 0,01оолл 0,2 0,1 од 0,1 0,1* 0,2

Индекс 1,05± 1,04± 1,02± 1,09± 1,08± 1,06± 1,01± 1,03± 1,04± 1,07± 1,1± 1,1±

АКАСС (усл. ея ) 0,01 0,02 0,01 0,02 0.02 0,02л 0,02 0,02 0,03 0,03 0,1 0,1

Индекс 0,99± 1,05± 1,03± 1,01± 1,08± 1,11± 1,15± 1,18± 1,05± 0,9± 1,07± 1,3±

ФАСС (уел ед.) 0,01 0 02* 0,02л 0,01 0,02** 0,02л# 0,05 0,04 0,06 0,1 0,05 0>1ол«

Примечание.

♦-уровень значимости различий между 1 и 20-м днями обследования (*-р<0,05, **-р<0,01) "-уровень значимости различий между 20 и 90-м днями обследования (°-р<0,05; °°-р<0,01) Л-уровень значимости различий между 1 и 90-м днями обследования (Л-р<0,05,ЛА- р<0,01) А-уровень значимости различий между подгруппами на 20-й день обследования (А-р<0,05; АА-р<0,01) "-уровень значимости различий между подгруппами на 90-й день обследования (*-р<0,05, **-р<0,01)

и уровню ФАСС на 90-й лень лечения у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН При этом более выраженная положительная динамика показателей была выявлена в подгруппах, получающих стандартную терапию

Таким образом, при улучшении клинического состояния у пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии установлено повышение фибри-нолитической активпости эндотелия стенки сосудов при сохраняющейся в течение всего периода наблюдения сниженной антиагрегантной и антикоагулянтной активности

ВЫВОДЫ

1 У пациентов со П и 1П функциональными классами ХСН установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-lß, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови, наиболее выраженное у больных с ТП функциональным классом ХСН При улучшении клинического состояния пациентов (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) происходит снижение уровня исследуемых цитокинов и СРВ

2 У пациентов со П и III функциональными классами ХСН выявлено нарушение вазоре-гулируюшей функции эндотепия, наиболее выраженное у больных с ИГ функциональным классом ХСН За 90 дней клинического мониторинга при улучшении клинического состояния пациентов (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) нормализации вазорегулирующей активности эндотелия не происходит

3 У пациентов со П и П1 функциональными классами ХСН отмечено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, наиболее выраженное у больных с Ш функциональным классом ХСН При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со П и ТП функциональными кчассами ХСН повышается фибринолитическая активность эндотелия стенки сосудов при сохранении нарушений антиагрегантной и антикоагулянтной активности

4 Улучшение клинического состояния пациентов со П и Ш функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-la, ИЛ-lß, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови, тенденцией к улучшению вазорегулирующей функции и повышением анти-тромбогенной активности эндотелия, преимущественно за счёт повышения фибринолитической активности стенки сосудов.

5 На фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином, установлена меньшая положительная динамика клинического состояния пациентов с ХСН, отсутствовало одновременное снижение уровней всех анализируемых цитокинов, снижалась вазорегу-лирующая активность эндотелия сосудов.

6 Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-la, ИЛ-lß, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей

функций эндотелия являются параметрами, объективизирующими тяжесть состояния пациентов с ХСН

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Определение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРВ в плазме крови может быть использовано для оценки тяжести состояния больных с ХСН и осуществления динамического наблюдения за пациентами с оценкой клинической эффективности проводимой терапии В обследование больных с ХСН целесообразно включать динамическое исследование антигромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудистой стенки у больных ХСН и может быть использовано для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности проводимой терапии.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

Сажина Е Ю Агрегация тромбоцитов у больных с хронической сердечной недостаточностью /Е Ю Сажина, О А Гришина //Молодые ученые - здравоохранению региона' Материалы науч -практ конф СГМУ -Саратов, 2003 -С 40-41 Сажина Е Ю Некоторые показатели системы гемостаза у больных с хронической сердечной недостаточностью /Е Ю Сажина, А П Ребров //Современные проблемы развития регионального здравоохранения- Сб науч тр - Казань, 2003 -С 221-222 Сажина Е.Ю Изменение показателей иммунного воспаления у больных хронической сердечной недостаточностью различных функциональных классов /АП Ребров, Е Ю Сажина //Сердечная недостаточность, 2004- Тез докл I Общерос съезда, V ежегодной конф общества специалистов по сердечной недостаточности -М, 2004 -С 153-154

Сажина Е Ю Особенности изменения уровня цитокинов и С-реакгивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью /Е Ю Сажина, А П Ребров //Саратовский научно-медицинский журнал -2004 -№ 4 (6) -С.49-56 Сажина Е Ю Ондотелиальная дисфункция и особенности изменения уровня цитокинов и С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью /А П Ребров, Е Ю Сажина, М И Тома //Российский кардиологический журнал -2005-№ 2 (52)-С 26-31

СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АААСС - антиагрегангная активность стенки сосудов АКАСС - антикоагулянтная активность стенки сосудов иАПФ - ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента ИБС - ишемическая болезнь сердца ИЛ-1а- интерлейкин-1а ШТ-1 р - интерлейкин-1 р ИЛ-8 - интерлейкин-8 СРБ - С-реакшвный белок

ФАСС - фибринолитическая активность стенки сосудов

ФК - функциональный класс

ФНО-а - фактор некроза опухоли а

ХСН - хроническая сердечная недостаточность

ШОКС - шкала оценки клинического состояния

Подписано к печати 23 05 2005. Формат 60 х 84 1/16. Бумага офсетная Гарнитура Times. Печать RISO. Объём 1 печ. л. Тираж 100. Заказ №1006 Отпечатано с готового оригинал-макета Типография «Орион» 410031, г. Саратов, ул. Московская, д.55, офис 13

IM 1 O30

РНБ Русский фонд . п

2006-4 14197

Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о том, что хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является одним из самых распространённых, прогрессирующих и прогностически неблагоприятных исходов большинства заболеваний сердечно-сосудистой системы [22]. Результаты Фре-мингемского исследования показали, что в США, в популяции лиц старше 45 лет, число больных с клинически выраженной ХСН составляет примерно 2,5% или 5 миллионов человек в абсолютных цифрах. Ежегодно их число пополняется еще 400 ООО пациентов [121]. Распространённость симптоматической ХСН в европейской популяции колеблется от 0,4% до 2,0% [188]. Это означает, что среди 900 миллионов населения Европы, по крайней мере, у 10 миллионов человек имеются клинические признаки ХСН и ещё у такого же количества имеется дисфункция миокарда без признаков недостаточности кровообращения [188]. Согласно данным эпидемиологического исследования ЭПОХА-ХСН, проведённого на репрезентативной популяционной выборке Европейской части России, распространённость больных с симптомами ХСН, соответствующими тяжёлым стадиям заболевания, составляет 2,3%, а лёгким в 4 раза больше — 9,4% [49]. В целом, в последние годы распространённость ХСН не только не снижается, но неуклонно возрастает [22].

Главными причинами ХСН, составляющими более половины всех случаев, являются ишемическая болезнь сердца (ИБС) и артериальная гипертензия (АГ) или сочетание этих заболеваний. Данные Фремингемского исследования свидетельствуют, что ведущей причиной ХСН является ИБС (по 40% у мужчин и женщин), на втором месте идет АГ (37% у женщин и 30% у мужчин). Кроме того, часть больных имеет сочетание ИБС и АГ [121]. В России основными причинами развития как «лёгкой», так и «тяжёлой» ХСН также являются АГ (17,8% и 80% соответственно) и ИБС (67% и 66% соответственно) [49]. При ИБС развитие острого инфаркта миокарда (ИМ) с последующим очаговым снижением сократимости миокарда и дилатацией полости левого желудочка (ЛЖ)(ремоделированием) является наиболее частой причиной ХСН [20].

В дополнение к кардиальной, кардиоренальной, гемодинамической и нейрогуморальной концепциям прогрессировать ХСН, в последние годы получили: развитие теории цитокиновой активации и эндотелиальной дисфункции [21, 96]. В патогенезе ХСН установлена роль таких провоспалительных цито-кинов, как фактор некроза опухоли а (ФНО-а) и интерлейкин-6 (ИЛ-6), биологические эффекты которых сходны друг с другом [55, 58, 61]. Доказано, что ФНО-а индуцирует процесс запрограммированной гибели кардиомиоцитов (апоптоз) [61]. Кроме того, ИЛ-6 и ФНО-а являются главными индукторами синтеза С-реактивного белка (СРВ), повышение уровня которого ведёт к про-грессированию XCII [183]. В последние годы большое внимание уделяется роли в патогенезе ХСН другого провоспалительного цитокина - интерлейкина-1 [58, 61, 77], который существует в двух биологических формах: растворимой (интерлейкин-ip (РШ-ip)) и связанной с мембраной моноцитов/макрофагов (ин-терлейкин-la (ИЛ-1а)). Однако его участие, также как и участие хемокинов (в частности, интерлейкина-81 (ИЛ-8)), в развитии и прогрессировании ХСН до конца не: определено. Отсутствуют данные о взаимосвязи между уровнями ИЛ-1 а, ИЛ-1Р, ИЛ-8; ФНО-а, СРВ и различными параметрами патологического процесса (возраст, наследственность, длительность заболевания, интенсивность курения; масса тела, гиперхолестеринемия).

Эндотелий: играет основную роль в регуляции тонуса сосудов и гемостаза [32, 112], однако работ, посвященных изучению вазорегулирующей и анти-тромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у пациентов с ХСН, недостаточно. В литературе нет данных о взаимосвязи между концентрацией цито-кинов (Ш1-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8, ФНО-а) и СРВ, вазорегулирующей и антитромбо-генной активностью эндотелия стенки сосудов у больных ХСН.

В настоящее время стандартная терапия ХСН включает пять основных групп препаратов, эффект которых доказан и не вызывает сомнений: ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ), диуретики, (З-адреноблокаторы, сердечные гликозиды и антагонисты рецепторов к альдостерону (альдак-тон). При этом назначение иАПФ показано всем больным с ХСН вне зависимости от этиологии, стадии процесса и типа декомпенсации [50]. Однако не все эффекты иАПФ изучены достаточно хорошо. Существуют данные о положительном влиянии иАПФ на некоторые гемостазиологические показатели больных с ХСН, что, возможно, снижает вероятность развития внутрисосудистого тромбообразования [28, 37]. В последние годы активно обсуждается вопрос о снижении концентрации цитокинов и СРБ в крови пациентов, страдающих ХСН, на фоне терапии иАПФ [19, 24, 51, 134]. Однако накопленных данных ещё недостаточно для окончательных выводов, что диктует необходимость дальнейшего изучения этого вопроса.

Все большую актуальность приобретает проблема комбинированного применения иАПФ и аспирина [70]. Изменения уровней провоспалительных цитокинов, СРБ и выраженности дисфункции эндотелия у пациентов с ХСН на фоне стандартной терапии или стандартной терапии в комбинации с аспирином изучены недостаточно.

Цель работы

Определить клиническое и диагностическое значение выраженности воспаления, изменений вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных хронической сердечной недостаточностью для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности терапии.

Задачи исследования

1. Изучить клиническое и диагностическое значение изменения уровней провоспалительных цитокинов и СРБ у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение 90 дней.

2. Оценить клиническое и диагностическое значение изменения вазорегули-рующей функции эндотелия стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение 90 дней.

3. Изучить клинико-диагностическое значение изменения антитромбоген-ной (антиагрегантной, антикоагулянтной, фибринолитической) активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН при динамическом наблюдении в течение 90 дней.

4. Изучить особенности изменения уровня провоспалительных цитокинов, СРБ, вазорегулирующей и антитромбогенной активности стенки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии при динамическом наблюдении в течение 90 дней.

Научная новизна

Впервые проведено сравнительное и динамическое исследование изменения уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ- 1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а) и СРБ у больных ХСН на фоне различной терапии. Выявлено, что для пациентов со II и III функциональными классами (ФК) ХСН характерно повышение уровня СРБ и провоспалительных цитокинов, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со II и III функциональными классами ХСН происходит снижение уровня исследуемых цитокинов и СРБ.

Впервые проведено сравнительное и динамическое исследование вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. Установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений вазорегулирующей функции эндотелия и концентрацией СРБ в плазме крови и ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а в сыворотке крови. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, снижении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со II и III функциональными классами ХСН достоверной положительной динамики вазорегулирующей функции эндотелия сосудов не выявлено.

Впервые проведено сравнительное и динамическое исследование изменения антитромбогенной активности эндотелия стенки сосудов у больных ХСН на фоне различной терапии. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН выявлено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолити-ческой активности эндотелия стенки сосудов, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. Установлены взаимосвязи между выраженностью нарушений антиагрегантной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, снижением потокзависимой дилатации, уровнями про-воспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1р, ИЛ-8) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, снижении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со II и III функциональными классами ХСН повышается фибринолитическая активность эндотелия стенки сосудов при сохранении нарушений антиагрегантной и антикоагулянтной активности.

Исследовано изменение уровня провоспалительных цитокинов, СРБ, показателей вазорегулирующей и антитромбогенной активности эндотелия у больных ХСН на фоне стандартной терапии ХСН (включавшей иАПФ, диуретики, Р-адреноблокаторы, а также назначаемые по показаниям сердечные гли-козиды и нитраты) или стандартной терапии ХСН в комбинации с аспирином. На фоне стандартной терапии ХСН при улучшении клинического состояния пациентов выявлено снижение уровня всех исследуемых цитокинов в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, имелась тенденция к повышению вазорегулирующей активности эндотелия стенки сосудов, отмечено улучшение антитромбогенной функции эндотелия, преимущественно за счёт повышения фибринолитической активности стенки сосудов. Установлено, что на фоне стандартной терапии ХСН в комбинации с аспирином улучшение клинического состояния пациентов было выражено меньше, отсутствовало одновременное снижение уровней всех анализируемых цитокинов, снижалась вазорегулирующая активность эндотелия сосудов.

Практическая значимость

У пациентов со II и III функциональными классами ХСН уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови являются отражением тяжести заболевания и могут служить маркёрами эффективности проводимой терапии при динамическом наблюдении за пациентами.

Полученные данные позволяют рекомендовать исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия для определения тяжести состояния больных ХСН и оценки эффективности проводимой терапии.

Для динамической оценки состояния эндотелия у пациентов с ХСН на фоне приёма препаратов, способных влиять на его функциональную активность, рекомендован неинвазивный метод оценки вазорегулирующей активности сосудистой стенки.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Для пациентов со II и III функциональными классами ХСН характерно повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. г

2. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН выявлено снижение вазорегулирующей функции эндотелия стенки сосудов, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. Установлена обратная взаимосвязь между вазорегулирующей активностью эндотелия сосудов и уровнями провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови.

3. Для пациентов со II и III функциональными классами ХСН характерно снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов. Повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-10, ИЛ-8) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови отрицательно, а показатели потокзависимой дилатации положительно коррелируют с антиагрегантной и фибринолитической активностью эндотелия стенки сосудов.

4. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии при улучшении клинического состояния снижается уровень провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, улучшается антитромбогенная, прежде всего фибринолитическая, активность эндотелия стенки сосудов, имеется тенденция к улучшению вазорегулирующей функции эндотелия.

Внедрение

Материалы диссертации используются в учебном процессе кафедры госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского государственного медицинского университета. Результаты исследования внедрены в практику диагностической и лечебной работы Саратовской областной клинической больницы. Оформлено рационализаторское предложение.

Апробация работы

Материалы диссертации доложены на 64-й научной конференции молодых учёных Саратовского государственного медицинского университета (Саратов, 2003 год); на V ежегодной конференции Общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность, 2004» (Москва, 2004 год). По материалам диссертации опубликовано 5 работ.

Объём и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, главы, посвягцён-ной материалам и методам исследования, двух глав собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы, включающего 85 отечественных и 115 зарубежных источников. Текст диссертации изложен на 164 страницах, содержит 35 таблиц.

ВЫВОДЫ

1. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН установлено повышение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-ip, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. При улучшении клинического состояния пациентов (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) происходит снижение уровня исследуемых цитокинов и СРБ.

2. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН выявлено нарушение вазорегулирующей функции эндотелия, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. За 90 дней клинического мониторинга при улучшении клинического состояния пациентов (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) нормализации вазорегулирующей активности эндотелия не происходит.

3. У пациентов со II и III функциональными классами ХСН отмечено снижение антиагрегантной, антикоагулянтной и фибринолитической активности эндотелия стенки сосудов, наиболее выраженное у больных с III функциональным классом ХСН. При улучшении клинического состояния (уменьшении выраженности симптомов ХСН, увеличении дистанции 6-минутной ходьбы, уменьшении суммы баллов по шкале оценки клинического состояния при ХСН) у пациентов со II и III функциональными классами ХСН повышается фибринолитическая активность эндотелия стенки сосудов при сохранении нарушений антиагрегантной и антикоагулянтной активности.

4. Улучшение клинического состояния пациентов со II и III функциональными классами ХСН на фоне стандартной терапии сопровождается снижением уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, тенденцией к улучшению вазорегулирующей функции и повышением антитромбогенной активности эндотелия, преимущественно за счёт повышения фибринолити-ческой активности стенки сосудов.

5. На фоне стандартной терапии в комбинации с аспирином, установлена меньшая положительная динамика клинического состояния пациентов с ХСН, отсутствовало одновременное снижение уровней всех анализируемых цитокинов, снижалась вазорегулирующая активность эндотелия сосудов.

6. Уровни провоспалительных цитокинов (ИЛ-1а, ИЛ-1|3, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови, состояние антитромбогенной и вазорегулирующей функций эндотелия являются параметрами, объективизирующими тяжесть состояния пациентов с ХСН.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Определение уровня провоспалительных цитокинов (ИЛ- 1а, ИЛ-1(3, ИЛ-8, ФНО-а) в сыворотке крови и СРБ в плазме крови может быть использовано для оценки тяжести состояния больных с ХСН и осуществления динамического наблюдения за пациентами с оценкой клинической эффективности проводимой терапии.

2. В обследование больных с ХСН целесообразно включать динамическое исследование антитромбогенной и вазорегулирующей активности эндотелия, что позволяет оценить степень нарушения функциональной активности сосудистой стенки у больных ХСН и может быть использовано для объективизации тяжести состояния пациентов и оценки эффективности проводимой терапии.