Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на некоторые показатели плазменного, сосудистого гемостаза, агрегацию тромбоцитов и липидный сектор крови у больных артериальной гипертонией

На правах рукописи

Дворянчикова Жанна Юрьевна УДК: 616.12. - 008.331.1 - 085. 225. 2

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПЛАЗМЕННОГО, СОСУДИСТОГО ГЕМОСТАЗА, АГРЕГАЦИЮ ТРОМБОЦИТОВ И ЛИПИДНЫЙ СПЕКТР КРОВИ У БОЛЬНЫХ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТОНИЕЙ.

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2002

Работа выполнена в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор

Научный консультант:

доктор медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Кириченко Людмила Леонидовна

Шарандак Александр Петрович

Глезер Мария Генриховна Балуда Михаил Викторович

Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский институт им. М. Ф. Владимирского МЗ РФ

Защита состоится « . $?.?.<?/?.<?./?(?.....2002 года в « /3 » часов на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 в Московском государственном медико-стоматологическом университете МЗ РФ.

Адрес: 103066, Москва, ул. Долгоруковская, 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (ул. Вучетича, д. 10а)

Автореферат разослан « 2002 года

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук,

профессор И. В. Маев

р 410.0$ о - • ?

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Среди важных проблем современной кардиологии артериальная гипертония (АГ) и профилактика ее осложнений занимает одно из ведущих мест. По данным Константинова В.В. и соавт. (1993, 1994) распространенность АГ в России в отдельных районах составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин-41,1%.

АГ - основной фактор риска развития ряда серьезных сердечнососудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда и мозгового инсульта. У пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раз [Guidelines Subcommittee. World Health Organization, 1999].

Известно, что у 85% лиц, страдающих артериальной гипертонией, возникают тромбозы сосудов [Ена Я.М. и соавт., 1994], и эти грозные осложнения являются непосредственной причиной смерти при артериальной гипертонии. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза отражает наиболее ранние нарушения гемостатического баланса. Вот почему, по-прежнему, весьма актуальным остается исследование функциональной активности тромбоцитов, а также изучение процессов гемокоагуляции и фибринолиза у больных АГ.

В последнее десятилетие в литературе приводятся данные о том, что достижение нормотензивных значений АД в процессе лечения не сопровождается синхронной нормализацией гемостаза [Некрутенко Л.А., 1994, Кочетов А.Г., 1999, Okrucka A. et. al., 1990, Gleerup G et.al., 1996, Trifiletti A., 1997, Sakata К et.al., 1999]. Вышеизложенное определяет необходимость исследований этой системы и поиск препаратов, оптимизирующих состояние гемостаза. В свете последних рекомендаций ВОЗ/МО АГ 1999 г. предложено стратифицировать больных АГ в зависимости от степени риска, так как с позиций знаний сегодняшнего дня ясно, что уровень АД далеко не единственный фактор из числа определяющих прогноз пациентов с гипертонией. Выявленные у больных АГ нарушения агрегационной активности тромбоцитов не изучены с позиции стратификации риска, а данных о влиянии антигипертензивных препаратов на сосудисто-тромбоцитар-ный и плазменный гемостаз недостаточно.

Принимая во внимание ведущую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы в патогенезе АГ, нами выбраны для изучения препараты из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего

фермента (АПФ). Антигипертензивная эффективность и влияние на гипертрофию левого желудочка (ГЛЖ) ингибиторов АПФ хорошо изучены и оценены во многих многоцентровых исследованиях (САРРР, PRESERVE, LIVE, НОРЕ и др.).

Позитивную характеристику этой группе препаратов дают авторы, исследования которых посвящены их метаболическим эффектам [Задионченко B.C., 2000, Frishman W.H, 1992, Materson В J., 1992, Schoenberger J.А., 1992, Vertes V.,1992], Имеются сообщения, что ингибиторы АПФ не оказывают влияния на липидный профиль [Терещенко С. Н. и соавт., 1997, Tatti Р., 1998]. В то же время некоторые авторы [Аметов А.С., 1993, Кобалава Ж.Д. и соавт., 1997, Costa F., 1988] установили достоверное снижение атерогенных и повышение антиатерогенных фракций липопротеидов под влиянием ингибиторов АПФ.

Накапливаются данные об антисклеротическом [Kovala М.С. et. al., 1995, Migclalis I.N., 1997, Sharpe N.et. al., 1998], антиишемическом [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 1999, Prasad A., 1999] и антитромботическом действии этих препаратов, реализующихся, в основном, через воздействие на функцию сосудистого эндотелия [Гогйн Е.Е., 1997, Sakata К. et. al., 1999]. Однако, эти исследования малочисленны и противоречивы.

Так, например, Someya N. et. al. (1984), James LN et. al (1988), Keidar S. et al. (1996) отмечают, что ингибиторы АПФ достоверно снижают показатели, характеризующие активность тромбоцитарного звена гемостаза уже через 1 месяц. И в то же время, не менее авторитетные ученые Gupta R.K. et. al. (1991), Zannad F. et. al. (1993), Gleerup G. et al. (1996) сообщают о том, что ингибиторы АПФ не оказывают влияние на агрегацию тромбоцитов, а в раннем исследовании Vandongen R. (1988) сообщается даже о стимулирующем влиянии каптоприла на факторы агрегации тромбоцитов. Все вышеизложенное определяет актуальность исследования. Кроме того, развитие и внедрение в практику здравоохранения новых методов быстрой оценки агрегационной функции тромбоцитов открывает новые перспективы в профилактической кардиологии.

Цель исследования. Объективизировать влияние ингибиторов АПФ на некоторые показатели плазменного, сосудистого гемостаза крови, агрегацию тромбоцитов и липидный спектр крови у больных АГ при эффективной терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности некоторых показателей плазменного гемостаза и агрегации тромбоцитов в зависимости от степени повышения АД и от степени риска у больных с АГ.

2. Оценить взаимосвязь скорости утреннего повышения артериального давления (по данным суточного профиля АД) и показателей агрегации тромбоцитов у больных АГ.

3. Выявить корреляции между поражением некоторых органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, поражение магистральных артерий головы) и агрегационной активностью тромбоцитов.

4. Изучить некоторые показатели плазменного гемостаза, агрегации тромбоцитов (АТ), липидный профиль крови на фоне длительного лечения ингибиторами АПФ разных генераций у лиц, страдающих АГ 1-П степени. Сравнить эти показатели на фоне эффективной и неэффективной терапии.

5. Определить динамику уровней простагландинов Р012, ТхА2 и оксида азота у больных с АГ в процессе лечения ингибиторами АПФ в течение 12 месяцев.

6. Оценить вклад наследственных и средовых факторов в формирование показателей АТ.

Научная новизна. В представленной работе впервые проведен анализ особенностей плазменного гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов в зависимости от степени риска у больных, страдающих АГ. Достоверно доказана связь такого важного показателя, как скорость утреннего подъема (СУП) АД с агрегацией тромбоцитов.

Впервые получены прямые корреляции между количественными признаками ГЛЖ, степенью и максимальным радиусом при спонтанной и АДФ-индуцированной АТ, а также обратная связь с временем индуцированной агрегации у больных АГ 1-Й степени.

Продемонстрирована связь показателей отношения интима/медиа и диаметра сонных артерий со степенью агрегации; а также показателей пиковой систолической скорости и времени агрегации.

При изучении состояния плазменного гемостаза и АДФ-индуциро-ванной АТ впервые показано, что достоверное улучшение этих показателей наблюдается через 6 месяцев, а спонтанной агрегации только через 12 месяцев. Впервые продемонстрировано, что как при эффективной, так и неэффективной терапии через один месяц АТ и показа-

тели коагулограммы не изменяются.

Исследование динамики уровня простагландинов, эндотелий-зависимого расслабляющего фактора показало значительное достоверное снижение уровня тромбоксана и повышение оксида азота, тенденцию к повышению простациклина, что может объяснить снижение агрега-ционной активности тромбоцитов и улучшение показателей плазменного гемостаза.

Впервые продемонстрировано при проведении близнецового анализа, что спонтанная агрегация определена генетическими факторами, а АДФ-индуцированную АТ определяют случайные и систематические средовые факторы.

Практическая значимость. Объективизирована связь скорости утреннего повышения АД и агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ, объясняющая высокую частоту «сосудистых катастроф» в утренние часы.

Результаты представленной работы свидетельствуют о том, что длительная нормализация АД при терапии ингибиторами АПФ приводит к улучшению агрегационной активности тромбоцитов и плазменного гемостаза.

Установлено, что спонтанная АТ определена в значительной степени генетическими факторами, а АДФ-индуцированная АТ находится под преимущественным контролем средовых факторов, что может объяснить наследственную предрасположенность к сосудистым катастрофам у больных АГ и позволяет обосновать проведение профилактических мероприятий тромботических осложнений.

Практическому здравоохранению предложен дополнительный критерий эффективной гипотензивной терапии при решении долгосрочных задач ведения больных с АГ - изучение плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза.

Внедрение в практику. Результаты работы внедрены в терапевтических отделениях КБ №85, Центра диагностики и реабилитации ООО «Мострансгаз», а также используются в учебном процессе на кафедре терапии №2 ФПДО МГМСУ.

Апробация работы состоялась на расширенном совместном заседании кафедры терапии №2 ФПДО, кафедры терапии №1 ФПДО с курсом функциональной диагностики МГМСУ, кафедры неврологии и нейрохирургии МГМСУ, кафедры медицинской генетики МГМСУ, курса функциональной диагностики Института повышения квали-

фикации ФУ «Медбиоэкстрем» при МЗ РФ, кафедры оперативной хирургии и клинической анатомии с курсами андрологии и трансплантологии РУДЫ, отделений терапии, неврологии и функциональной диагностики КБ №85 29 ноября 2001 года. Материалы диссертации доложены на Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии» (июнь 2001 г., г. Москва), на научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в деятельности лечебно-профилактических учреждений в клинической практике» (июнь 2001 г., г. Москва).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 9 работ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 141 страницах и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, изложение результатов в 2 главах, обсуждение полученных результатов, выводы, практические рекомендации, указатель литературы, приложение. Содержит 37 таблиц, 29 рисунков. Библиография включает 90 отечественных и 194 зарубежных источников.

Автор выражает глубокую благодарность своему первому учителю и научному руководителю профессору Л.Л. Кириченко, научному консультанту доценту А.П. Шарандаку.

Считаю своим долгом высказать признательность за помощь в выполнении практической части работы д.б.н. [В. И. Трубникову), зав.

терапевтическим отделением КБ № 85 Королеву А.П., врачам КБ №

85 Русак 'Г.В., Клемашовой Т.Н., Елкиной Г.М., Кузнецовой Л.Ф.

Основные положения, выносимые на защиту:

1.При эффективной монотерапии ингибиторами АПФ достоверное улучшение АДФ - индуцированной АТ и плазменного гемостаза происходит через 6 месяцев, а спонтанной агрегации - через 12 месяцев, что сопровождается снижением уровня тромбоксана и повышением метаболитов оксида азота.

2. Существует связь скорости утреннего подъема АД (по данным суточного мониторирования), поражения органов - мишеней (ГЛЖ и поражение магистральных артерий головы) и АТ.

3. Формирование показателей АДФ-индуцированной АТ обусловлено преобладанием средовых факторов, что позволяет воздействовать на нее медикаментозными средствами. Спонтанная агрегация

находится под преимущественным контролем наследственных факторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Объем наблюдений составил 124 человека, средний возраст 57,1±1,2 г, из них 47 мужчин, 77 женщин. У 68 больных АГ диагностирована 1 степень, «мягкая» форма (мужчин 21, женщин 47) и у 56 человек (мужчин 26, женщин 30) - 2 степень повышения АД, «умеренная форма» (по классификации ВОЗ/МО АГ 1999 г.). В контрольную группу вошли 54 практически здоровых добровольца (средний возраст 54,7±3,9 г, 18 мужчин, 36 женщин) с нормальными цифрами АД, без признаков заболевания сердца, сосудов.

Набор пациентов для исследования проводился на базе поликлиники и терапевтического отделения КБ №85 Федерального Управления «Медбиоэкстрем» РФ, а также из регистра гипертензивных близнецов, созданного кафедрой терапии №2 ФПДО совместно с кафедрой генетики МГМСУ. Близнецовые пары были включены в исследование с целью проведения генетического анализа, позволяющего при оценке некоторых количественных признаков ответить на вопросы о соотношении роли наследственных и средовых факторов в формировании показателей АТ. Монозиготных близнецов было 42 человека (21 пара), из них 14 мужчин, 28 женщин, средний возраст 54,5±3,3, дизиготных близнецов было 52 человека (26 пар), из них 16 мужчин, 36 женщин, средний возраст 52,6±2,8).

Критерии не включения: 1) вторичный характер АГ; 2) клапанные пороки, сердца; 3) наличие ассоциированных состояний; 4) обострение хронических воспалительных заболеваний или других заболеваний, требующих проведения медикаментозной терапии; 5) наличие противопоказаний к назначению ингибиторов АПФ.

Для установления диагноза эссенциальной гипертонической болезни и дифференциальной диагностики со вторичными АГ использовалась двухэтапная схема обследования, рекомендованная ВКНЦ.

Первичное обследование проводили при введении пациента в группу или после 2-х недельного периода «вымывания препарата» в случае, если больной уже получал медикаментозную терапию по поводу повышения АД.

Повторные исследования включали клинический осмотр, суточное мониторирование АД (СМАД), забор крови на агрегацию тромбоци-

s

тов, коагулограмму, биохимический анализ крови через 1, 3, 6, 12 месяцев на фоне приема препаратов. Кровь на радиоиммунологические методы определения простациклина (PGI2), тромбоксана (ТхА2), метаболитов оксида азота (N0) забиралась до начала приема ингибиторов АПФ и через 12 месяцев терапии. Использовались препараты длительного действия для достижения 24-часового эффекта, разных генераций.

Периндоприл (престариум 0,04, фирма «Servier», Франция) по 4 мг (принимали 60 человек) или фозиноприл (моноприл 0,01, фирма «Bristol-Myers Squibb», США) по 10 мг (принимали 64 человека) в сутки назначался с учетом характера суточного профиля АД открытым способом без применения плацебо в виде монотерапии.

Больные были распределены в соответствии с критериями стратификации риска (ВОЗ/МОАГ 1999). Пациентов с низкой категорией риска было 28 (23%) человек, со средним риском 39 (31%) человек, с высоким 57 (46%). Больных с очень высоким риском, в наблюдаемой группе не было.

Для оценки состояния больных использовали общеклинические методы исследования. ЭКГ регистрировали на 3-х канальном аппарате "BIOSET - 3000"(Германия). Ультразвуковое исследование сердца и дуплексное сканирование экстракраниального отдела брахиоце-фальных артерий выполнялись в отделении УЗИ-диагностики КБ №85 врачом Русак Т.В. на аппарате Acusón хр\10 (США). Офтальмологическое обследование выполнено врачем-офтальмологом КБ №85 Елкиной Г.М.

Суточное мониторирование АД осуществлялось с помощью портативных аппаратов АВРМ-02, АВРМ-04 "MEDITECH" (Венгрия) по стандартной методике.

За нормальный или повышенный уровень АД нами были приняты величины для средних показателей СМАД, предложенные Staessen J. и соавт. в 1998 году. Гипертензивными считались дневное АД> 140/90, ночное АД > 125/75, АД за 24 часа > 135/85 мм рт.ст.

Критериями для диагностики АГ также служили уровень среднесуточного ДАД выше 80 мм рт.ст., а также превышение хотя бы одного из следующих показателей: индекса времени САД - день -40% и ночь - 25%, индекса времени ДАД - день - 30% , ночь - 10%.

Величину утреннего повышения АД определяли в период между 4 и 10 часами по разнице между максимальными и минимальными

значениями как САД, так и ДАД. Скорость утреннего повышения АД рассчитывали по формуле: АД макс - АД мин (мм рт. ст.): t АД макс -t АДмин; отдельно для САД и ДАД.

Лабораторные исследования проводились в лаборатории КБ № 85 (зав. Пуряева Н.Л., совместно с врачом-лаборантом Кузнецовой Л.Ф.). Определяли ряд показателей на коагулометре «Эмко-02» (Россия): активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ, сек), тромбиновое время (ТВ, сек), активированное время рекальцифика-ции (АВР, сек) и фибринолитическая активность (ФАК, мин), фибриноген по методу Рутберг Р. А. (г/л).

В работе использовали двухканальный лазерный анализатор агрегации тромбоцитов «Биола - 230 LA» (г. Москва). В качестве показателей AT изучались максимальное процентное увеличение светопро-пускания (метод Борна) после добавления индуктора (АДФ 0,5 мкМ, %), относительное увеличение размеров агрегатов в момент максимального эффекта (АДФ 0,5 мкМ, o.e.) и время индуцированной агрегации (Т АДФ 0,5, сек). В качестве индуктора использовался АДФ фирмы «Serva» в конечной концентрации 0,5 мкМ. Спонтанную агрегацию регистрировали в течение 6 минут без добавления АДФ и оценивали по кривым размера агрегатов как более стабильному показателю.

Исследование сосудистого гемостаза осуществлялось в лаборатории клинической иммунологии Российского кардиологического научно-производственного комплекса Минздрава РФ (зав. лаб. д.м.н., профессор Масенко В.П.). Определение нитритов (N02) и нитратов (N03) как продуктов метаболизма оксида азота проводилась методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на приборе Shímadzu (Япония). Результаты выражали в мкМ/л. Определение концентрации в крови тромбоксана и простациклина по уровню их стабильных метаболитов ТхВ2 и б-кето-ШТ ia методом радиоиммунологического анализа с помощью наборов фирмы Amersham Life Science (Германия).

Проводился близнецовый анализ количественных признаков. Выделяли количественные признаки AT в близнецовых парах: максимальный радиус агрегатов, максимальное светопропускание плазмы. Генетико-математическую обработку материала осуществляли с использованием программ GEN-1 и GEN-2, разработанных д.б.н. Трубниковым В.И. (1992 г). Варьирование признаков изучали с помощью

средних квадратов отклонений от средней арифметичес-кой - фено-типической вариансы. Полная фенотипическая варианса это сумма компонент, отражающих влияние генетических и средовых факторов на количественное выражение признака. Доля влияния отдельных компонент определялась по формуле Ga+ Gd + Ес + Ew=l, где Ga- показатель, оценивающий вклад аддитивной части генотипа, суммирующее действие многих генов в общее фенотипическое разнообразие признака (коэффициент наследуемости в «узком смысле»), Gd- доминантная часть генотипа, определяющая эффекты «главного гена», Ес-показатель, оценивающий вклад систематических (межсемейных) средовых факторов (географические условия, климат и пр.), Ew -показатель, характеризующий вклад случайных (внутрисемейных) факторов среды (особенности диеты, проживания, сон, условия труда и пр.). Результаты близнецового анализа обобщались с учетом следующих положений: 1. Если конституциональные факторы для рассматриваемого параметра составляют более 70% - то признак детерминирован генетически. 2. Если роль конституциональных факторов определена в диапазоне 40-70%, то констатируется наследственно-средовая обусловленность признака. 3. Если влияние генотипических факторов составляет менее 40% - констатируется средовая детерминация признака.

Зиготность близнецовых пар устанавливалась полисимптоматическим, дерматоглифическим и серологическим методами. Был использован перечень общепризнанных диагностических признаков. При серологическом анализе использованы системы ABO, Р, MN и резус (№)-фактор. Единственное различие свидетельствовало о дизи-готности близнецовой пары.

Статистическую обработку результатов исследования проводили методом вариационной статистики на IBM-совместимом персональном компьютере с использованием пакета прикладных программ EXCEL 7,0 для Microsoft и программы для статистического анализа данных в среде Windows STATISTICA 5,0, предусматривающих возможность как параметрического, так и непараметрического анализа.

Для средних величин (средняя арифметическая - М) приведены значения статистической ошибки- ± т. Различия средних величин признавалось достоверным при уровне значимости р < 0,05 .

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Исследование некоторых показателей плазменного гемостаза у больных АГ1-П степени

При исследовании коагулогических показателей у больных АГ 1-П степени до назначения гипотензивного препарата по сравнению с контрольной группой установили, что хотя показатели коагулограм-мы у всех обследуемых пациентов находились в пределах нормальных колебаний, все же отмечены достоверные различия у больных АГ и практически здоровых лиц.

Отмечено достоверное (р<0,05) укорочение АЧТВ до 30,5±0,9 сек (на 7,9%), ТВ до 11,1±0,2 сек (на 5,1%), и тенденцию к уменьшению АВР до 51,3+2,1 сек. (на 8,6%) уже у пациентов с мягким течением АГ (I степень повышения АД). При АГ II степени наблюдается усугубление коагуляционных нарушений. Отмечено укорочение АЧТВ до 28,1±0,8 сек (на 15%, р<0,001), АВР до 49,9±2,1 сек (на 11%, р<0,02 ), ТВ до 10,5±0,2 сек (на 10,2%, р<0,001). Как при АГ I ст., так и при АГ II ст. наблюдается повышение содержания фибриногена на 14,3% и 25 % соответственно по сравнению с контрольной группой.

Различия в группах больных I ст. и II ст. также достоверны по всем изучаемым нами параметрам коагулограммы.

В группе больных АГ I степени у 16 % отмечено замедление фибринолиза, ФАК была в норме у 28 %, у 56 % - повышена. У больных АГ II степени преобладало замедление фибринолиза (у 79%), ФАК была в норме у 14 % больных АГ II ст, только у 7% ФАК повышена.

Обращает на себя внимание повышение ФАК до 179±10,1 мин (на 13,1%, р<0,05) у больных I ст. по сравнению с контрольной группой. У больных II ст. обнаружено снижение ФАК 285+7,4 (на 27,7%, р<0,001), что свидетельствует об угнетении фибринолиза.

У пациентов с I ст. повышения АД выявлено достоверное увеличение как спонтанной, так и АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Максимальное значение агрегатов тромбоцитов в этой группе по сравнению с контрольной при индуцировании 0,5 мкМ АДФ увеличено до 11,3±0,6 (на 24,7%, р<0,05), при спонтанной агрегации до 2,1+0,1 от. ед.(на 19 %, (р<0,05). Светопропускная

способность плазмы повышена до 48,2+7,2 % (на 39,2%, р<0,05), что свидетельствует об увеличении количества агрегатов тромбоцитов.

У больных с АГ II ст. агрегационная функция тромбоцитов еще больше повышается. Максимальное значение агрегатов увеличено при индуцировании 0,5 мкМ АДФ до 13,2±0,4 (на 35,6%, р<0,001), при спонтанной до 2,8±0,3 отн.ед. (на 39,2%, р<0,005) по сравнению с контрольной группой. Светопропускание плазмы увеличивается до 67,7±6,5% (на 56,7%, р<0,001).

Обращает на себя внимание, что также изменяется время индуцированной агрегации. Происходит укорочение его до 35,6±0,7 сек. (на 6,5%, р<0,01) при АГ I ст. и до 33,0+1,1 сек. (на 13,3%, р<0,001) при АГ II ст. по сравнению с контрольной группой.

Таким образом, у больных с АГ I ст. обнаружено повышение агрегационной активности тромбоцитов и по мере увеличения степени АД эти изменения усугубляются.

Полученные результаты могут свидетельствовать о постепенной активации свертывающих и депрессии противосвертывающих факторов крови. Так, у больных с АГ I ст. отмечены укорочение АЧТВ, АВР, ТВ и увеличение фибриногена, повышение агрегационной активности тромбоцитов. Компенсаторная реакция на активацию свертывающей системы крови проявлялась увеличением фибрино-литической активности по сравнению с контрольной группой.

Еще более выраженные изменения этих показателей наблюдаются у больных АГ II степени. Все это свидетельствует в пользу постепенного увеличения коагуляционной активности у больных с АГ.

Зависимость плазменного гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов от степени риска

Как видно из таблицы №1, по основным показателям плазменного гемостаза достоверно отличаются между собой только группы низкого и высокого риска. Различия между группами среднего и высокого риска недостоверны. По АВР все три группы достоверно не различаются. Не отмечено достоверных отличий по данным показателям между группой больных АГ низкого риска и контрольной группой. Тем не менее, при анализе отмечена тенденция к укорочению АЧТВ, ТВ, АВР, к увеличению фибриногена и снижению фибринолиза по мере повышения категории риска.

Однако, наибольшие изменения наблюдаются у больных высокого риска, т.е. чем выше уровень АД и больше факторов риска при

наличии пораженных органов-мишеней, тем более выражены изменения плазменного гемостаза.

Та же тенденция прослеживается в показателях агрегации тромбоцитов у больных АГ в зависимости от стратификации риска. Различия между контрольной группой и больными АГ I ст., не имеющих факторов риска, поражения органов-мишеней и ассоциированных заболеваний (низкий риск) достоверны по спонтанной агрегации и АДФ-индуцированной агрегации по максимальным значениям агрегатов и светопропусканию. Не отмечено отличий по времени АДФ-индуцированной агрегации.

Все четыре группы достоверно отличаются между собой по показателям АДФ-индуцированной и спонтанной АТ. Чем больше степень повышения АД и факторов риска, тем выше агрегационная активность тромбоцитов, а при поражении органов-мишеней эти изменения усиливаются. У группы больных АГ высокого риска наблюдаются наиболее выраженные изменения тромбоцитарного и плазменного гемостаза, следовательно, эта группа имеет наибольшую предрасположенность к тромботическим осложнениям.

Таблица №1

Показатели плазменного гемостаза и агрегации тромбоцитов в зависимости от степени риска больных АГ, М+т_

Показатели Конт- Низкий Средний Высокий Р Р Р Р

рольная риск риск риск 1-2 2-3 3-4 2-4

группа 1 2 3 4

(п=54) (п= 28) (п=39) (п=57)

АЧТВ 33,1±0,9 31,7±0,9 28,3±2,1 27,8±1,2 нд нд нд <0,05

АВР 5б,1±1,4 53,3±2,4 51,2±2,3 49,7±1,5 ид нд нд нд

ТВ 11,7±0,2 11,4±0,2 10,9±0,5 10,4±0,2 нд нд нд <0,05

фибриноген 3,0±0,1 3,2±0,3 3,5±0,2 3,8±0,1 НД нд нд <0,05

ФАК 206±9,9 184+15,6 235,0±17,9 296,5±8,7 нд нд нд <0,05

ЛДФ 0,5 8,5±1,1 11,5±0,3 12,6±0,5 14,1±0,4 <0,05 <0,05 <0,05 <0,01

мкМ, о. е.

АДФ 0,5 мкМ, % 29,3±6,1 45,2±4,9 58,5±4,5 70,6±4,1 <0,01 <0,05 <0,05 <0,01

Т на АДФ 38,1±0,6 36,9±1,1 34,0±0,8 30,6±1,2 ид <0,05 <0,05 <0,01

0,5 мкМ,

сек

СА, о. е. 1,7±0,2 2,1±0,1 2,5±0,2 3,2±0,2 <0,05 <0,05 <0,05 <0,05

Примечание, р 1-2 - достоверность отличий между 1 и 2 группами, р 2-3 - достоверность отличий между 2 и 3 группами, р 3-4 - достоверность отличий между 2 и 3 группами, р 2-4 - достоверность отличий между 2 и 3 группами.

Большее количество достоверных положительных корреляций отмечено между СУП САД и СУП ДАД и показателями АДФ-инду-цированной агрегации и спонтанной АТ. Чем больше СУП САД и ДАД, тем больше количество, радиус и скорость образования агрегатов тромбоцитов при АДФ-индуцировании, и больше радиус агрегатов при спонтанной агрегации (таблица №2).

Таблица № 2

Наиболее значимые корреляционные связи утреннего подъема АД с агрегационными ответами тромбоцитов.

П/п CA, о. е. АДФ 0,5 мкМ, o.e. АДФ 0,5мкМ, % Т АДФ 0,5 мкМ

СУП САД г =0,64 р = 0,01 г = 0,71 р = 0,01 г =0,42 р = 0,03 г = -0,68 р = 0,03

СУП ДАД г =0,54 р = 0,03 г = 0,63 р = 0,03 г = - 0,64 р = 0,05

Примечание: г - коэффициет корреляции, р-уровень достоверности

Взаимосвязь между поражением некоторых органов-мишеней и агрегацией тромбоцитов

Таблица №3

Показатели агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ III ст. с ультразвуковыми признаками поражения МАГ и с интактными сосудами, (М±т). _

показатели Больные АГ с интактными МАГ ( п=68) Больные АГ с УЗ-признаками поражения МАГ, (ц= 56)

АДФ 0,5 мкМ,о.е. 12,2 ±0,6 14,1 ± 0,4**

АДФ 0,5 мкМ,% 52,1 ±4,2 70,3 ±4,9**

Т АДФ 0,5 мкМ 35,5 ± 1,4 30,7 ± 1,2**

CA, o.e. 2,3 ±0,1 3,2 ±0,5*

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01

На основании полученных данных можно сделать вывод, что показатели агрегационной активности тромбоцитов достоверно выше у пациентов с ультразвуковыми признаками поражения магистральных сосудов головы.

Выявлены положительные корреляционные связи отношения И/М с величиной агрегационного ответа спонтанной и АДФ-индуциро-

ванной АТ, отрицательная связь с временем индуцированной АТ. Отмечена обратная связь между диаметром ОСА и максимальным радиусом агрегации на 0,5 мкМ АДФ. С другой стороны существует положительная корреляционная связь пиковой систолической скорости в ОСА и временем образования агрегатов тромбоцитов (таблица №4).

Таблица №4

Значимые корреляционные связи между показателями дуплексного сканирования МАГ и показателями АТ у больных АГ1-П ст.

П/п СА, о.е АДФ 0,5 мкМ,о.е. АДФ 0,5мкМ% Т 0,5 мкМ АДФ

Отношение И/М г = 0,56 р = 0,004 г = 0,47 р =0,03 г = 0,32 р = 0,05 г = - 0,38 р = 0,05

Диаметр ОСА правой г = - 0,53 р = 0,02

ОСА д урю г = 0,70 р = 0,0001

Диаметр ОСА левой г = - 0,43 р = 0,02

ОСА л урю г = 0,67 р = 0,0004

Примечание: г - коэффициет корреляции, р-уровень достоверности

В таблице № 5 представлены данные агрегации тромбоцитов в зависимости от наличия ГЛЖ.

Таблица № 5

Показатели агрегационной активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией в зависимости от ИММЛЖ (М ± ш).

Больные АГ без ГЛЖ Больные АГ с ГЛЖ

показатели ИММЛЖ, г/м2 ИММЛЖ, г/м2

муж жен муж жен

п=18 п=49 п=29 п=28

<134 <110 >134 >110

АДФ 0,5 мкМ о.е. 11,9 ±0,6 12,1±0,5 14,0±0,4** 14,2±0,5**

АДФ 0,5 мкМ, % 51,9 ±4,2 52,3±5,2 70,1±3,9** 70,4±4,9**

Т на АДФ 0,5 мкМ 35,6 ± 1,3 35,4±1,4 30,5±1,2** 30,8±1,3*

СА, о.е. 2,2 ±0,1 2,4±0,1 3,2±0,3** 3,3±0,4*

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01

Анализируя данные таблицы №5, следует отметить, что группа больных с наличием ГЛЖ имеет достоверно более высокие агрега-ционные ответы как спонтанной, так и АДФ-индуцированной АТ. АДФ-индуцированная АТ, определенная по методу Борна, выше на 26% в группе больных АГ с ГЛЖ по сравнению с больными без ГЛЖ. Такие же закономерности выявлены и при измерении размеров радиусов агрегатов тромбоцитов, однако, они носили менее выраженный характер (на 15%). Чтобы выявить взаимосвязи между показателями агрегации тромбоцитов и Эхо-КГ, нами проведен корреляционный анализ.

Выявлена достоверная положительная корреляционная связь между АТ и толщиной ЗСЛЖ. Менее тесная связь получена с толщиной МЖП. Также отмечена взаимосвязь между величиной агрегационного ответа спонтанной и индуцированной АДФ и ММЛЖ и ИММЛЖ (таблица №6).

Таблица № 6.

Значимые корреляционные связи между толщиной МЖП, ЗСЛЖ, ММЛЖ и ИММЛЖ и показателями агрегации тромбоцитов у больных АГ.

П/п СА, о.е. АДФ 0,5 мкМ, о.е. АДФ 0,5мкМ %

МЖП, см г =0,47 р=0,05 г =0,34 р=0,04 г =0,53 р=0,05

ЗСЛЖ, см г =0,57 р=0,05 г =0,47 р=0,02 г =0,56 р=0,03

ММЛЖ, г г =0,51 р=0,03 г =0,49 р=0,01 г =0,53 р=0,01

ИММЛЖ, г/см2 г =0,52 р=0,01 г =0,38 р=0,02 г =0,57 р=0,02

Примечание: г - коэффициет корреляции, р-уровень достоверности

Таким образом, выраженность ГЛЖ у больных АГ коррелирует с повышением уровня АТ (спонтанной и АДФ-индуцированной). По-видимому, развитие ГЛЖ и повышение агрегации отражают наличие однонаправленного дефекта в различных типах клеток (тромбоциты, кардиомиоциты, гладкомышечные клетки).

Динамика показателей суточного мониторирования АД на фоне лечения больных АГ 1-Й степенью ингибиторами АПФ

После первичного обследования 60 человек с АГ 1-П ст. начали принимать фозиноприл по 10 мг в сутки, 64 человека - периндоприл по 4 мг в сутки. Через один месяц монотерапия указанными препаратами была признана неэффективной у 37 больных АГ II ст. (у 17 че-

ловек, принимающих фозиноприл, у 20 человек, получающих перин-доприл). В течение года наблюдались 87 больных, которым проводилась регулярная терапия. 3 человека были исключены из исследования из-за несоблюдения графика контрольных обследований, нерегулярного приема препарата в течение 3-х месяцев наблюдения. У 2 человек возникла необходимость использования других видов медикаментозного лечения в связи с присоединением или обострением сопутствующего заболевания (острая внебольничная пневмония, обострение язвенной болезни).

Критериями эффективной терапии были нормализация профиля артериального давления (снижение диастолического АД до 90 мм рт. ст. и ниже или, по крайней мере, на 10 % от исходного), отсутствие признаков ухудшения коронарного и мозгового кровотока, и хорошая переносимость препаратов.

Таблица № 7.

Динамика показателей СМАД в дневной период у больных АГ 1-П ст. на фоне лечения ингибиторами АПФ (п = 82).

П/п Исходно Через 12 мес

Фозиноприл п=43 Периндоприл п =44 Фозиноприл п=40 Периндоприл п =42

Период дневного бод зствования

САД ср. 146,4+1,6 143,7+1,5 127,8+2,9** 130,1+2,7**

ИВ САД 47,4+3,3 47,0±3,1 21,8+5,8** 22,9+6,1**

ДАД ср. 87,6+1,0 87,2±1,1 80,4+1,9* 80,9+1,7*

ИВДАД 34,1+2,9 34,5+3,1 22,0+4,1* 26,0+3,9*

п ериод ночного отдыха

САД ср. 129,3+1,7 127,7+1,6 110,2+3,1** 114,8+2,1**

ИВ САД 53,8+5,6 52,1±5,2 23,2+5,8** 24,8±6,3**

ДАД ср. 78,4+2,9 76,2±2,1 65,7+1,8** 66,2+2,4**

ИВДАД 31,9+4,1 32,8±4,1 18,8+4,1* 20,9+4,3*

Примечание: * р<0,05; ** р<0,01

Уже через 1 месяц у 70,2% больных, принимающих ингибиторы АПФ, произошло достоверное улучшение ряда среднедневных и средненочных показателей.

Особенно существенные изменения были получены для показателей, характеризующих утренний подъем АД. Так, величина и скорость утреннего повышения САД достоверно уменьшилась с 54,9±4,7

до 28,5±2,7 (на 48%) и с 45,9+4,3 до 22,4+2,8 (на 51,1%) соответственно для фозиноприла; с 54,1+4,5 до 29±3,1 (на 46,4 %) и с 45,2±4,1 до 23,1+3,1 (на 48,9%) соответственно для периндоприла. Величина утреннего повышения ДАД в группе фозиноприла уменьшилась с 36,2±3;1 до 16,5+2,2 мм рт. ст. (на 54,4%), в группе периндоприла - с 35,9+3,2 до 16,9±2,1(на 52,9%). Скорость утреннего подъема ДАД также уменьшилась и в группе'фозиноприла, и в группе периндоприла с 26,8±2,3 до 14,9±1,9 (на 44,4%) и с 26Д±2,4 до 15,1+1,9 (на 42,1%) соответственно. На фоне приема фозиноприла и периндоприла через 12 месяцев происходит нормализация суточного ритма как САД, так и ДАД у ряда больных АГ 1-Н ст.

Как уже было отмечено выше у 37 (29,8%) больных АГ II ст. терапия ингибиторами АПФ в виде монотерапии в течение 1 месяца была признана неэффективной: не улучшилось самочувствие, отмечалось недостаточное снижение АД по данным СМАД как в дневной, так и ночной периоды, а также и при «офисных» измерениях. Потребовалась комбинированная терапия, поэтому они были исключены из дальнейшего исследования.

Влияние ингибиторов АПФ на липидный спектр и биохимические показатели крови у пациентов с АГ в течение года Наши результаты исследования липидного спектра крови у больных АГ 1-П ст., получавших лечение ингибиторами АПФ в течение 12 месяцев, свидетельствуют об отсутствии достоверных изменений в этих показателях. Отмечена лишь тенденция к снижению общего холестерина, триглицеридов, липопротеидов низкой плотности и повышению липопротеидов высокой плотности. Достоверно снижался лишь индекс атерогенности через один год непрерывного лечения периндоприлом с 3,3±0,2 до 2,7+0,2 (на 18%, р<0,05) и фозиноприлом с 3,8±0,2 до 2,7±0,3 (на 29%, р<0,05).

Нами не отмечено ухудшения основных биохимических показателей крови. Не изменялся также гликемический профиль.

Динамика показателей плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза на фоне лечения больных АГ ингибиторами АПФ в течение года Достоверные изменения в плазменном гемостазе начинается с 6 месяца с удлинения ТВ, АЧТВ, АВР, уменьшения концентрации фибриногена. Через 12 месяцев улучшились все изучаемые нами показатели и достигли верхней границы нормы (таблица №8). На фоне

регулярного приема ингибиторов АПФ постепенное уменьшение максимального радиуса агрегатов тромбоцитов при индуцировании 0,5 мкм АДФ происходит к 3 месяцу, но достоверное снижение отмечено только через б месяцев и сохраняется через 12 месяцев. В группе, принимающей фозиноприл, этот показатель снизился через 6 месяцев на 40,3%, в группе, получающих периндоприл - на 34,9%.

Таблица № 8

Динамика некоторых показателей плазменного гемостаза и агрега-ционной активности тромбоцитов на фоне эффективной терапии ингибиторами АПФ в течение года пациентов, страдающих АГ 1-П ст. (М+ш)__

Показатель До лечения п=124 через 1 месяц п=87 через 3 месяца п=82 через 6 месяцев п=82 через 12 месяцев п=82

АЧТВ, с фозиноприл 29,7+1,1 30,3+0,8 33,2+1,9 37,1+2,4* 37,8±0,7**

периндоприл 28,9+1,1 ¿0,410,9 30,9+1,2 33,1+1,1* 37,1±0,9**

АВР, с фозиноприл 50,1 +1,8 52,6+1,4 51,7±3,3 58,7±2,2* 64,8±1,3**

периндоприл 49,8±1,7 53,1+1,5 52,9+2,2 54,4±2,7* 61,6±1,8**

ТВ, с фозиноприл 10,8+ 0,3 11,1+0,4 10,9±0,3 12,4±0,4** 12,6+0,3**

периндоприл 10,3 ±0,2 10,7+0,3 11,2±0,4 12,3+0,5** 12,0±0,4**

Фибриноген фозиноприл 3,7+ 0,1 3,8±0,1 3,5+0,3 2,9+0,4* 2,5+0,1**

периндоприл 3,6±0,2 3,7+0,2 3,5±0,2 2,8±0,4* 2,4±0,2**

ФАК фозиноприл 258,4±8,7 252,6±9,9 245,7+10 231,1+10,2* 225,2±9,8**

периндоприл 246,7±11,5 245,9+8,9 242,8+9,8 216Д±9,9* 212,1±7,5**

CA, o.e. фозиноприл 2,5±0,2 2,2±0.2 2,3+0,3 1,9+0,3 1,8+0,3*

периндоприл 2,6+0,3 2,1±0,3 2,3+0,2 2,0+0,2 1,9+0,2*

АДФ 0,5 мкМ,о.е фозиноприл 11,9±0,6 12,2±2,1 10,7+1,1 7,1 ±2,3* 7,3±1,1**

периндоприл 12,6+0,5 13,1+1,1 11,6+1,2 8,2+1,0** 8,6+1,5**

АДФ 0,5 мкМ, % фозиноприл 59,7±4,8 55,5+7,5 37,2±9,2* 23,1±7,6** 29,6±7,5**

периндоприл 62,7+5,5 54,6+6,3 51,4±8,4 36,3±8,1** 38,1±7,2**

Т АДФ 0,5 мкМ, | сек фозиноприл 33,6+1,5 34,1+1,7 37,7+1,6* 40,3±2,1* 41,3±1,8**

периндоприл 33,4±1,7 36,4+2,1 37,8±1,7 40,0±2,2* 40,9±1,9**

Примечание: *- р<0,05, ** - р<0,01

Среднее значение АТ, индуцированной АДФ 0,5 мкМ и измеренной как процентное изменение светопропускания (по методу Борна), в группе фозиноприла 59,7±4,8%, в группе периндоприла 62,7±5,5%, через 1 месяц недостоверно уменьшилось на 7% и 12,9% соответственно. Достоверное уменьшение светопропускания плазмы при АДФ-индуцированной агрегации в группе, принимающей фозиноприл,

происходит уже через 3 месяца лечения на 37,7%, через 6 месяцев на 61,3%

В группе, принимающей периндоприл, через 3 месяца происходит недостоверное снижение светопропускания на 18%, и только через 6 месяцев наблюдается достоверное изменение светопропускания на 42%. Через 12 месяцев эти изменения светопропускания в обеих группах сохраняются.

Время АДФ-индуцированной АТ в обеих группах достоверно увеличивается через 6 и 12 месяцев лечения на 16,6% в группе фозино-прила и на 16,5% в группе периндоприла.

Спонтанная агрегация тромбоцитов в обеих группах на фоне терапии ингибиторами АПФ имеет тенденцию к снижению, но достоверное уменьшение спонтанной агрегации отмечается только через 12 месяцев.

Таким образом, на фоне регулярного приема ингибиторов АПФ достоверное снижение всех показателей АДФ-индуцированной агрегации отмечено только через 6 месяцев, а спонтанной через 12 месяцев. И хотя группы сравнимы по исходным показателям агрегации тромбоцитов, но в процессе лечения значение агрегации тромбоцитов, измеренной по методу Борна при приеме фозиноприла происходит раньше, уже через 3 месяца. При контрольном исследовании агрегационной активности тромбоцитов через 12 месяцев на фоне адекватного гипотензивного эффекта ингибиторов АПФ достоверное снижение показателей индуцированной АТ сохранялось.

Полученные нами данные, касающиеся достоверного снижения активности тромбоцитов, потребовали дополнительных исследований, объясняющих наши результаты. Была изучена функция эндотелия в виде исследования простагландинов (РО 12 и Тх2) и эндотелий-зависимого расслабляющего фактора (оксида азота). Нами была отслежена динамика этих показателей у 19 больных АГ1-П ст. (11 человек получало фозиноприл, 8 человек - периндоприл) 12 месяцев эффективного лечения.

Через 12 месяцев лечения отмечено повышение уровня простацик-лина с 34,2+4,1 до 49,2+4,9 пг/мл (на 30,5%), но оно не достоверно. Однако, отмечается достоверное значительное снижение уровня тромбоксана с 312,9±22,4 до 118,9+12 пг/мл (на 62%, р<0,01). Также отмечено достоверное повышение метаболитов оксида азота с 47,4±4,8 до 78,7+11,2 мкМ/л (на 39,8%,р<0,05).

Оценка агрегации тромбоцитов и плазменного гемостаза у больных с неэффективной гипотензивной монотерапией ингибиторами АПФ

У 17 человек, принимающих фозиноприл (28,3%), и у 20 человек, принимающих периндоприл (31,3%) монотерапия в течение первого месяца лечения была неэффективной.

В группе больных АГ, получающих фозиноприл, исходно АЧТВ составило 29,7±1,2 сек, АВР-50,1±2,5 сек, ТВ-10,7±0,2 сек, фибрино-ген-3,6±0,1 г/л, ФАК-259,9±9,2 мин. Через 1 месяц неэффективного лечения не произошло достоверных изменений этих показателей: АЧТВ-30,4±0,8 сек, АВР-53Д±2,1 сек, ТВ-11,1±0,2 сек, фибриноген-3,8+0,2 г/л, ФАК-258,7+8,9 мин.

Аналогичные результаты получены в группе, получающей периндоприл. Так, исходно у этих больных АЧТВ было 29,5±1,1 сек, стало 30,3+0,9 сек; АВР было 49,9±2,4 сек, через 1 месяц-52,9+2,4 сек; ТВ исходно-10,6+0,3 сек, через 1 месяц-11,1 ±0,3 сек; ФАК до лечения-248,3±Ю,1 мин, после-247,6+9,8 мин. Также не изменился уровень фибриногена (исходно-3,7±0,1, через 1 месяц неэффективного лече-ния-3,8+0,2 г/л).

В таблице № 9 представлены данные агрегации тромбоцитов у этих пациентов. В дальнейшем им назначена комбинированная терапия, что могло повлиять на «чистоту» исследования, и их данные в последующем не учитывались.

Таблица № 9

Некоторые показатели агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ 1-И степени на фоне неэффективной терапии ингибиторами АПФ в виде монотерапии (п=37), М+ю._

показатель До лечения через 1 месяц

СА, о.е. фозиноприл 2,5±0,2 2,5±0,2

периндоприл 2,6±0,2 2,5+0,3

АДФ 0,5 мкМ, о. е. фозиноприл 12,0±0,7 12,6+0,9

периндоприл 12,7+0,5 13,5+0,9

АДФ 0,5 мкМ, % фозиноприл 60,2±4,1 60,8+4,5

периндоприл 63,5±5,б 63,9±7,1

Т АДФ 0,5 мкМ фозиноприл 33,0+0,9 33,3+1,3

периндоприл 29,9+1,2 30,1+1,5

Таким образом, как при эффективной, так и при неэффективной антигипертензивной терапии ингибиторами АПФ в виде монотерапии в течение 1 месяца не происходит изменений агрегационной активности тромбоцитов и показателей гемостаза.

Анализ соотносительной роли наследственности и среды в

формировании показателей агрегации тромбоцитов Для того, чтобы определить в какой мере показатели агрегационной активности тромбоцитов определяются наследственными факторами был проведен близнецовый анализ у наблюдаемых пациентов.

Таблица№ 10

Оценка генетических и средовых компонент дисперсии показателей агрегационной активности тромбоцитов у близнецов с АГ 1-П ст.

Наследственные Средовые

Параметры Rmz Rdz факторы факторы

Ga Gd Ее Ew

CA, o.e. 0,921 0,432 80,75 11,37 0 7,88

АДФ 0,5 мкМ, o.e. 0,139 0,796 12,16 0 32,88 54,96

АДФ 0,5 мкМ, % 0,190 0,621 13,24 0 38,53 48,23

Rmz и Rdz - коэффициенты внутриклассовой корреляции моно- и

дизиготных близнецов.

На основании анализа показателя спонтанной агрегации можно сделать вывод, что в его формировании принимают участие преимущественно наследственные факторы. АДФ-индуцированная агрегация находится под практически полным контролем средовых факторов (как за счет систематической, так случайной компоненты).

ВЫВОДЫ

1.При анализе показателей плазменного гемостаза, агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ I степени («мягкая форма») достоверно обнаружены признаки увеличения коагуляционной активности по сравнению с контрольной группой. У больных с АГ II степени («умеренная форма») эти изменения были более выражены.

У больных с АГ I ст. отмечается нормальная или повышенная фибринолитическая активность крови, при АГ II степени отмечается снижение фибринолиза.

2. Исследование связи скорости утреннего подъема АД показало прямую корреляцию с агрегационным ответом тромбоцитов. Чем

больше скорость утреннего повышения систолического и диастолического артериального давления, тем больше степень и радиус агрегатов, а также скорость образования агрегатов при АДФ-индуцированной агрегации и больше радиус агрегатов при спонтанной агрегации.

3.Поиск связи между показателями агрегационной активности тромбоцитов и поражением органов-мишеней у больных АГ выявил прямые корреляции между показателем отношения интима /медиа и величиной агрегационного ответа при спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов и обратную связь с временем образования агрегатов. С другой стороны отмечена положительная корреляционная связь пиковой систолической скорости в общих сонных артериях и временем образования агрегатов тромбоцитов, отрицательная связь между диаметром общих сонных артерий и максимальным радиусом агрегатов при индуцированной агрегации тромбоцитов.

Установлены прямые корреляции между агрегацией тромбоцитов и толщиной задней стенки и межжелудочковой перегородки левого желудочка, а также массой и индексом массы миокарда левого желудочка.

4. Как при эффективной, так и при неэффективной терапии ингибиторами АПФ в течение 1 месяца изменений агрегационной активности и показателей плазменного гемостаза у больных АГ не происходит. При эффективной терапии в течение 6 месяцев определяется достоверное улучшение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов и плазменного гемостаза. Достоверное снижение спонтанной агрегации происходит через 12 месяцев. Выявляется также тенденция к снижению уровня холестерина, триглицеридов и

. липопротеидов низкой плотности, а также достоверное снижения индекса атерогенности через 12 месяцев.

5. У больных АГ на фоне эффективной терапии ингибиторами АПФ в течение года отмечается достоверное снижение уровня тромбо-ксана и повышение метаболитов оксида азота, зафиксирована тенденция (не достоверно) к повышению уровня простациклина.

6. Анализ роли наследственных и средовых факторов, участвующих в формировании показателя спонтанной агрегации тромбоцитов показал преобладание вклада наследственности. АДФ-индуциро-

ванная агрегация находится под контролем средовых факторов, как за счет систематической, так и случайной компоненты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным артериальной гипертонией с угрозой тромботических осложнений для выработки профилактических мероприятий и оптимизации лечения, учитывая связь агрегационной активности тромбоцитов и скорости утреннего подъема АД, рекомендуется проведение суточного мониторирования АД.

2. Для профилактики тромботических осложнений у больных АГ рекомендован прием ингибиторов АПФ - периндоприла и фозино-прила.

3.При решении долгосрочных задач ведения больных артериальной гипертонией рекомендуется исследование плазменного гемостаза и агрегации тромбоцитов как отражение эффективной терапии.

4. Больным АГ 1-И степени при длительном лечении ингибиторами АПФ антиагреганты следует назначать под контролем агрегации тромбоцитов.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.0пыт лечения мягкой и умеренной1 артериальной гипертонии моноприлом под контролем суточного мониторирования артериального давления в условиях стационара. //Международный сборник научных трудов VI научно-практической конференции по созданию и апробации новых лекарственных средств "Лекарства-человеку". Том IX. Минск 1999. С. 98-103. /Кириченко Л.Л., Радзевич А.Э., Шарандак А.П., Ольхин В.А., Лукшин К.В., Королев А.П., Полякова Ы.А., Дворянчикова Ж.Ю.

2. Современные подходы к назначению гипотензивной терапии. //Труды Первого Международного Научного Форума «Кардиология 99», Москва. МорагЭкспо. 28-31 января 1999 г., с. 178-181. /Кириченко Л.Л., Радзевич А.Э., Шарандак А.П., Ольхин В.А., Лукшин К.В., Королев А.П., Дворянчикова Ж.Ю., Петрунина М.С.

3. Лечение артериальной гипертонии фозиноприлом под контролем суточного мониторирования АД у пациентов с поражением органов мишеней. //Актуальные вопросы клинической медицины. Сборник трудов научно-практической конференции. МГМСУ, ГКБ №52. Москва 2000. С 48-50. /Кириченко Л.Л., Ярыгина М.А., Дворян-

чикова Ж.Ю., Лукшин КВ., Шарандак А.П., Лещинский П.М., Зинина Е.А., Полякова Н.А., Иванова М.Д., Королев А.П.

4. Вариабельность артериального давления, агрегация тромбоцитов, показатели плазменного гемостаза у больных гипертонической болезнью. Кластерный анализ. //Научно-практическая конференция «Новые медицинские технологии в деятельности лечебно-профилактических учреждений в клинической практике». Москва 2001. С. 63-65 /Шарандак А.П., Кириченко Л.Л., Дворянчикова Ж.Ю., Королев А.П.

5. Возможности профилактики осложнений артериальной гипертонии в свете генотип-средовых взаимодействий, формирующих особенности функциональной активности тромбоцитов и некоторых показателей свертывающей системы крови (близнецовые исследования). //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии». Москва 2001. С.35. /Кириченко Л.Л., Шарандак А.П., Дворянчикова Ж.Ю., Лильин Е.Т., Королев А.П.

6. Генетические и средовые компоненты дисперсии некоторых лабораторных показателей, полученные на близнецовой модели. Возможности профилактики артериальной гипертонии. //Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Современные возможности эффективной профилактики, диагностики и лечения артериальной гипертонии». Москва 2001. С.38. /Кириченко Л.Л., Шарандак А.П., Дворянчикова Ж.Ю., Лильин Е.Т.

7. Агрегация тромбоцитов при эссенциальной гипертонии. Генетическая детерминация или определяющая роль средовых факторов? //Научно-практическая конференция «Новые медицинские технологии в деятельности лечебно-профилактических учреждений в клинической практике». Москва 2001. С. 61-62. /Дворянчикова Ж.Ю., Шарандак А.П., Кириченко Л.Л., Королев А.П., Полякова Н. А.

8. Динамика функциональной активности тромбоцитов при эффективной гипотензивной терапии у больных с артериальной гипертонией. //Сборник тезисов XXIII Итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых и межфакультетской тематической конференции по проблеме «Новые технологии в медицине». Москва 2001 .С.37. /Дворянчикова Ж.Ю., Ярыгина М. А.

9. Изменения функциональной активности тромбоцитов у больных артериальной гипертонией на фоне терапии ингибиторами АПФ. //Тезисы докладов II Российского национального конгресса-кардиологов «Кардиология: эффективность и безопасность диагностики и лечения». Москва 2001 г. С 180. /Кириченко Л. Л., Дворянчикова Ж.Ю., Шарандак А.П., Ярыгина М.А.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АВР активированное время рекальцификации АГ артериальная гипертония АД артериальное давление АДФ аденозиндифосфат АПФ ангиотензин-превращающий фермент AT агрегация тромбоцитов

АЧТВ активированное частичное тромбопластиновое время

ГЛЖ гипертрофия левого желудочка

ДАД ср. среднее диастолическое артериальное давление

ЗСЛЖ задняя стенка левого желудочка

ИВ индекс времени

И/М отношение интима/медиа

ЛПВП липопротеиды высокой плотности

ЛПНП липопротеиды низкой плотности

ЛПОНП липопротеиды очень низкой плотности

МАГ магистральные артерии головы

МЖП межжелудочковая перегородка

ММЛЖ масса миокарда левого желудочка

ИММЛЖ индекс массы миокарда левого желудочка

ОСА общая сонная артерия

САД ср. среднее систолическое артериальное давление СА спонтанная агрегация

СМАД суточное мониторирование артериального давления

СУП скорость утреннего подъема

ТВ тромбиновое время

ТГ триглицериды

ФАК фибринолитическая активность крови

ХС холестерин

PGI2 простациклин

ТхА2 тромбоксан

Rdz коэффициент корреляции дизиготных близнецов

Rmz коэффициент корреляции монозиготных близнецов V pic пиковая систолическая скорость

Актуальность проблемы. Среди важных проблем современной кардиологии артериальная гипертония (АГ) и профилактика ее осложнений занимает одно из ведущих мест. АГ является наиболее распространенным заболеванием, как в саранах Западной Европы, США, так и в России [1, 22]. Так по данным Константинова В.В. и соавт. (1993, 1994) распространеность АГ в России в отдельных районах составляет среди мужчин 39,2%, а среди женщин -4!Д% [42, 43].

АГ является основным фактором риска развития ряда серьезных сердечно-сосудистых осложнений, прежде всего инфаркта миокарда и мозгового инсульта. У пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-5 раз [162].

При гипертонической болезни нередко наблюдаются нарушения в системе гемостаза, которые и обусловливают высокий процент тромбогеморрагических осложнений, развивающихся у этой категории больных. Так, у 85 % лиц, страдающих артериальной гипертонией, возникают тромбозы сосудов [29]. Эти грозные осложнения являются непосредственной причиной смерти при артериальной гипертонии. Данные секционных протоколов, приводимые разными авторами, свидетельствуют о том, что тромбозы и тромбоэмболии является причиной смерти у 49-65% больных гипертонической болезнью, а кровоизлияния, в основном в мозг - у 35% [24]. Начальным этапом в развитии тромбозов является образование тромбоцитарных агрегатов в сосудах. Состояние тромбоцитарного звена гемостаза отражает наиболее ранние нарушения гемостатического баланса. Вот почему, по-прежнему, весьма актуальным остается исследование функциональной активности тромбоцитов, а также изучение процессов гемокоагуляции и фибринолиза у больных артериальной гипертонией.

Несмотря на богатый арсенал медикаментозных средств для коррекции повышенных цифр артериального давления (АД), эффективность антигипертензивной терапии в отношении профилактики ишемической болезни сердца и ее осложнений, таких как инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, внезапная смерть, по данным крупных мировых исследований остается неполной [162].

В последнее десятилетие в литературе приводятся данные о том, что достижение нормотензивных значений АД в процессе лечения не сопровождается синхронной нормализацией гемостаза [44, 60, 157, 229, 246, 270].

Вышеизложенное позволяет сделать вывод об актуальности исследований этой системы и поиске препаратов, оптимизирующих состояние гемостаза. Данные отечественных авторов свидетельствуют о нарушениях в системе гемостаза у больных АГ. Исследователи отмечают определенную зависимость между стадиями АГ [52], типами гемодинамики [60] и нарушениями в системе гемостаза. В свете последних рекомендаций ВОЗ/МОАГ 1999 г. предложено стратифицировать больных АГ в зависимости от степени риска, так как с позиций знаний сегодняшнего дня ясно, что уровень АД далеко не единственный фактор из числа определяющих прогноз пациентов с гипертонией. Установлена отчетливая зависимость индивидуального прогноза от поражения органов - мишеней, спектра сопутствующих факторов риска, а также наличия сердечно-сосудистых заболеваний [63].

Во многих исследованиях показано, что у больных гипертонической болезнью увеличивается агрегационная активность тромбоцитов [2, 9, 14 100, 141, 186,212, 229].

Но выявленные у больных АГ нарушения агрегационной активности тромбоцитов не изучались с позиции стратификации риска. Данных о влиянии антигипертензивных препаратов на сосудисто-тромбоцитарный и плазменный гемостаз недостаточно. Важно, чтобы гипотензивные препараты не усугубляли нарушений в свертывающей системе.

Как известно, артериальная гипертензия сопровождается нарушениями обмена углеводов, липидов, что само по себе является дополнительными факторами риска развития сердечно-сосудистых осложнений. В связи с этим в целях рациональной терапии АГ необходим учет влияния гипотензивных препаратов на данные параметры.

Принимая во внимание ведущую роль ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) в патогенезе АГ, нами выбраны препараты из группы ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента (АПФ). Антигипертензивная эффективность и влияние на гипертрофию левого желудочка ингибиторов АПФ хорошо изучены и оценены во многих многоцентровых исследованиях (САРРР, PRESERVE, LIVE, HOPE и др.).

Позитивную характеристику этой группе препаратов дают авторы, исследования которых посвящены их метаболическим эффектам [30, 147, 207, 253, 254, 279]. Имеются сообщения, что ингибиторы АПФ не оказывают влияния на липидный профиль [76, 264]. В то же время некоторые авторы [1, 39, 125] установили достоверное снижение атерогенных и повышение антиатерогенных фракций липопротеидов под влиянием ингибиторов АЬФ.

Накапливаются данные об антисклеротическом [190, 214, 250], антиишемическом [72, 236] и антитромботическом действии этих препаратов, реализующихся в основном через воздействие на функцию сосудистого эндотелия [22, 246]. Однако, эти исследования малочисленны и противоречивы.

Someya N. et. al. (1984), James I.N et. al. (1988), Keidar S. et al. (1996) отмечают, что ингибиторы АПФ достоверно снижают показатели, характеризующие активность тромбоцитарного звена гемостаза уже через 1 месяц [176, 186, 258].

Но в то же время Gupta R.K. et. al. (1991), Zannad F. et. al. (1993), Gleerup G. et al. (1996) сообщают о том, что ингибиторы АПФ не оказывают влияние на агрегацию тромбоцитов [156, 163, 283]. Кроме того, в исследовании Vandongen R. (1988) сообщается даже о стимулирующем влиянии каптоприла на факторы агрегации тромбоцитов. Поэтому требуются дальнейшие исследования [274].

Кроме того, развитие и внедрение в практику здравоохранения новых методов быстрой оценки агрегационной функции тромбоцитов открывает новые перспективы в кардиологии.

Цель исследования. Объективизировать влияние ингибиторов АПФ на некоторые показатели плазменного, сосудистого гемостаза, агрегацию тромбоцитов и липидный спектр крови у больных артериальной гипертонией при эффективной терапии.

Задачи исследования:

1. Выявить особенности некоторых показателей плазменного гемостаза и агрегации тромбоцитов в зависимости от степени повышения АД и от степени риска у больных АГ.

2. Оценить взаимосвязь скорости утреннего повышения артериального давления (по данным суточного профиля АД) и показателей агрегации тромбоцитов у больных артериальной гипертонией.

3. Выявить корреляции между поражением некоторых органов-мишеней (гипертрофия левого желудочка, поражение магистральных артерий головы) и агрегационной активностью тромбоцитов.

4. Изучить некоторые показатели плазменного гемостаза, агрегации тромбоцитов, липидный профиль крови на фоне длительного лечения ингибиторами АПФ разных генераций у лиц, страдающих гипертонической болезнью 1-II степени. Сравнить эти показатели на фоне эффективной и неэффективной терапии.

5. Определить динамику уровней простагландинов PGI2, ТхА2 и оксида азота у больных с артериальной гипертонией в процессе лечения ингибиторами АПФ в течение 12 месяцев.

6. Оценить вклад наследственных и средовых факторов в формирование показателей агрегации тромбоцитов.

Научная новизна.

В представленной работе впервые проведен анализ особенностей плазменного гемостаза и агрегационной активности тромбоцитов в зависимости от степени риска у больных, страдающих гипертонической болезнью.

Достоверно доказана связь такового важного показателя, как скорость утреннего подъема артериального давления с агрегацией тромбоцитов.

Впервые получены прямые корреляции между количественными признаками гипертрофии левого желудочка, степенью и максимальным радиусом при спонтанной и АДФ - индуцированной агрегацией тромбоцитов, а также обратная связь - с временем индуцированной агрегации у больных артериальной гипертонией I—II степени.

Нами впервые продемонстрирована также связь показателей отношения интимы к медии, диаметра сонных артерий со степенью агрегации; пиковой систолической скорости и времени агрегации.

При изучении состояния плазменного гемостаза и АДФ -индуцированной агрегации тромбоцитов впервые показано, что достоверное улучшение этих показателей наблюдается через 6 месяцев, а спонтанной агрегации только через 12 месяцев. Впервые продемонстрировано, что как при эффективной, так и при неэффективной терапии через один месяц агрегация тромбоцитов и показатели коагулограммы не изменяются.

Исследование динамики уровня простагландинов, эндотелийзависимого расслабляющего фактора показало значительное достоверное снижение уровня тромбоксана и повышение оксида азота, тенденцию к повышению простацикпина, что может объяснить снижение агрегационной активности тромбоцитов и улучшение показателей плазменного гемостаза.

Впервые продемонстрировано при проведении близнецового анализа, что спонтанная агрегация определена генетическими факторами, а АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов определяют случайные и систематические средовые факторы.

Практическая значимость.

Объективизирована связь скорости утреннего подъема артериального давления и агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ, объясняющая высокую частоту «сосудистых катастроф» в утренние часы.

Результаты представленной работы свидетельствуют о том, что длительная нормализация АД при терапии ингибиторами АПФ приводит к улучшению агрегационной активности тромбоцитов и плазменного гемостаза.

Установлено, что спонтанная агрегация тромбоцитов определена в значительной степени генетическими факторами, а АДФ-индуцированная агрегация тромбоцитов находится под преимущественным контролем средовых факторов, что может объяснить наследственную предрасположенность к сосудистым катастрофам у больных АГ и позволяет обосновать проведение профилактических мероприятий тромботических осложнений.

Практическому здравоохранению предложен дополнительный критерий (показатели плазменного и сосудисто-тромбоцитарного гемостаза) эффекгавнной гипотензивной терапии при решении долгосрочных задач ведения больных с артериальной гипертонией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1 При эффективной монотерапии ингибиторами АПФ достоверное улучшение АДФ - индуцированной агрегации тромбоцитов и плазменного гемостаза происходит через 6 месяцев, а спонтанной агрегации - через 12 месяцев, что сопровождается снижением уровня тромбоксана и повышением метаболитов оксида азота

2 Существует связь скорости утреннего подъема АД (по данным суточного мониторирования), поражения органов- мишеней (ГЛЖ и поражение магистральных артерий головы) и агрегационной активности тромбоцитов

3 Формирование показателей АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов обусловлено преобладанием средовых факторов, что позволяет воздействовать на нее медикаментозными средствами Спонтанная агрегация находится под преимущественным контролем наследственных факторов

ВЫВОДЫ

1. При анализе показателей плазменного гемостаза, агрегационной активности тромбоцитов у больных АГ I степени («мягкая форма») достоверно обнаружены признаки увеличения коагуляционной активности по сравнению с контрольной группой. У больных с AT II степени («умеренная форма») эти изменения были более выражены. У больных с АГ I ст. отмечается нормальная или повышенная фибринолитическая активность крови, при АГ II степени отмечается снижение фибринолиза.

2. Исследование связи скорости утреннего подъема АД показало прямую корреляцию с агрегационным ответом тромбоцитов. Чем больше скорость утреннего повышения систолического и диастолического артериального давления, тем больше степень и радиус агрегатов, а также скорость образования агрегатов при АДФ-индуцированной агрегации и больше радиус агрегатов при спонтанной агрегации.

3. Поиск связи между показателями агрегационной активности тромбоцитов и поражением органов-мишеней у больных АГ выявил прямые корреляции между показателем отношения интима /медиа и величиной агрегационного ответа при спонтанной и индуцированной агрегацией тромбоцитов и обратную связь с временем образования агрегатов. С другой стороны отмечена положительная корреляционная связь пиковой систолической скорости в общих сонных артериях и временем образования агрегатов тромбоцитов, отрицательная связь между диаметром общих сонных артерий и максимальным радиусом агрегатов при индуцированой агрегации тромбоцитов.

Установлены прямые корреляции между агрегацией тромбоцитов и толщиной задней стенки и межжелудочковой перегородки левого желудочка, а также массой и индексом массы миокарда левого желудочка.

4. Как при эффективной, так и при неэффективной терапии ингибиторами АПФ в течение 1 месяца изменений агрегационной активности и показателей плазменного гемостаза у больных АГ не происходит. При эффективной терапии в течение б месяцев определяется достоверное улучшение АДФ- индуцированной агрегации тромбоцитов и плазменного гемостаза. Достоверное снижение спонтанной агрегации происходит через 12 месяцев. Выявляется также тенденция к снижению уровня холестерина, триглицеридов и липопротеидов низкой плотности, а также достоверное снижения индекса атерогенности через 12 месяцев.

5. У больных АГ на фоне эффективной терапии ингибиторами АПФ в течение года отмечается достоверное снижение уровня тромбоксана и повышение метаболитов оксида азота, зафиксирована тенденция (не достоверно) к повышению уровня простациклина.

6. Анализ роли наследственных и средовых факторов, участвующих в формировании показателя спонтанной агрегации тромбоцитов показал преобладание вклада наследственности. АДФ-индуцированная агрегация находится под контролем средовых факторов, как за счет систематической, так и случайной компоненты.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ.

1. Больным артериальной гипертонией с угрозой тромботических осложнений для выработки профилактических мероприятий и оптимизации лечения, учитывая связь агрегационной активности тромбоцитов и скорости утреннего подъема АД, рекомендуется проведение суточного мониторирования АД.

2. Для профилактики тромботических осложнений у больных АГ рекомендован прием ингибиторов АПФ - периндоприла и фозиноприла.

3. При решении долгосрочных задач ведения больных артериальной гипертонией рекомендуется исследование плазменного гемостаза и агрегации тромбоцитов как отражение эффективной терапии.

4. Больным АГ I-II степени при длительном лечении ингибиторами АПФ антиагреганты следует назначать под контролем агрегации тромбоцитов.