Автореферат и диссертация по медицине (14.00.16) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов больных инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией

На правах рукописи

19

ЕСЕНОКОВА АЛИНА КАРАЛЬБИЕВНА

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРА1ЦАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ И МЕТАБОЛИЗМ ТРОМБОЦИТОВ БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА И НЕСТАБИЛЬНОЙ СТЕНОКАРДИЕЙ

14.00.16 - патологическая физиология 14.00.06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

МОСКВА-

2002 г.

Работа выполнена в Российской медицинской академии последипломного образования МЗ РФ.

Научные руководители: Доктор медицинских наук

И.А. Рудько, Доктор медицинских наук, профессор А.Г. Автандилов.

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор ГШ. Александров

Ведущее учреждение". Российский университет дружбы народов.

заседании Диссертационного совета Д.001.03.01 при Научно-исследовательском институте общей патологии и патофизиологии Российской АМН по адресу: 125315, Москва, Балтийская ул., 8.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке института.

Доктор медицинских наук, профессор Б.А. Сидоренко

Защита состоится «_»

2002 г. в

часов на

Автореферат разослан «

»

2002 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета Кандидат медицинских наук

Л.Н. Скуратовская

р-///<<? '/г-ъгъ о

/О ¿/Уг? 4-6-У- О

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Последние десятилетия отмечены существенными успехами в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ). Использование современной схемы лечения ИМ, включающей нитраты, антитромбоцитарные препараты, ß-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иЛПФ) и тромболитнки, привело к ощутимому снижению смертельных исходов в течение первых 30 дней и 1 года с начала заболевания. (К.К. Тео , 1993; J.R. Kizer, С.Р. Cannon, 1999; W.L. Miller, G. S. Reeder, 2001; G. Mazzotta, M. Piccininno, 2000;). Ежегодно острый ИМ поражает сотни тысяч людей. Кроме того, прослеживается тенденция к неуклонному росту первичных случаев заболевания. У пациентов, перенесших ИМ, особенно в первый год имеется повышенный риск развития повторных инфарктов (О. Jurkovicova , S. Cagan, 1999; С.Е. Cannon, S.C. Jr. Smith, 1999; J.L. Velianou, S.U. Wilson, 2000). В связи с этим, внимание клиницистов привлекает не только лечение острого ИМ, но и вторичная профилактика коронарных заболеваний Mchta, KA. Eagle, 1998; СЕ. Cannon , Smith, 1999).

За последнее время назначение иАПФ при лечении больных острым ИМ и нестабильной стенокардией (НС) существенно возросло, и составляет по данным различных кардиологических центров мира примерно 31-53% (J.C. Prieto, R. Corbalan, 2001; О. Jurkovicova, 1999; M.G. Bourquin, G.V. Wietlisbach, 1998) Результаты многоцентровых клинических испытаний показали, что лечение иЛПФ в первую очередь, показано больным с обширным ИМ, клиническими признаками сердечной недостаточности и фракцией выброса левого желудочка сниженной до 45-40% (М.А. Pfeffer с соавт., 1992, AIRE Studylnvestigators, 1993, TRACE Stydy group, 1995, S. Yusuf, J. Lessem, P. Iha, E. Lonn, 1993). Особенно хорошие результаты (снижение смертности на 14%) дает применение иАПФ при лечении больных ИМ и высоким риском смертельного исхода, преимущественно, пациентов с повторным инфарктом, сахарным диабетом и артериальной гипертонией, инфарктом передней стенки миокарда, учащенным сердцебиением и систолической дисфункцией (АСЕ Inhibitor Myocardial Infarction Collaborative Group, 1998; С.Е. Cannon и Smith, 1999). Назначение больным ИМ с фракцией выброса левого желудочка более 45% иАПФ также дает хорошие результаты, приводя к снижению смертности в первые 30 дней с 10,1% до 5,2%, а в течение 1 года с 13,4% до 10,4% (J.L. Velianou , 1997; A. Prasad, 2000)

Раннее назначение иАПФ в течение 24-48 часов развития болевого симптома, особенно, больным с недостаточностью левого желудочка снижает риск развития сердечной недостаточности и смертность пациентов на 7% (E.G. Nabel с соавт., 1991, К. G. Oldroyd с соавт., 1991, J.H. Kingma с соавт., 1994, М.А. Pfeffer с соавт., 1997; Л.Р., Maggioni и R. Latini, 1999).

Ингибиторы АПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, среди которых можно выделить три основных химических класса по наличию в их структуре групп, связывающих ионы цинка в молекуле АПФ: сульфгидрил-, карбоксил- и фосфорил-содержащие иАПФ. Различие в химической структуре иАПФ, главным образом, определяет фармакокинетику, липофильность и специфические свойства разных препаратов. Известно, что иАПФ оказывают гипотензивное действие и препятствуют пролиферации кардиомиоцитов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируя кинин-каллюсреиновую систему и усиливая синтез кардиопротекторных простагландинов, а именно простагландина Е и простациклина, а также других вазодилататоров (оксида азота, медуллопина и др.). Оказывая кардиопротекторное действие иАПФ уменьшают ишемическое повреждение миокарда при ИМ и НС.

В то же время, специфика действия разных ингибиторов АПФ в зависимости от их химической структуры недостаточно изучена.

Роль тромбоцитов и биологически активных веществ тромбоцитарного происхождения в патогенезе ишемии миокарда хорошо известна, о чем, в частности, свидетельствует назначение ингибиторов тромбоцитарной активности 88-96% больных ИМ и НС (D.D. Waters, 2001; О. Jurkovicova, 1999; J.C. Prieto, 2001). Особенно перспективным в настоящее время представляется использование при лечении данных заболеваний антитромбоцитарных препаратов различного механизма действия и выбор их оптимальных сочетаний (G.N. Levine, 2001; J.D. Easton,2001; G.J. Hankey, 2001).

В связи с этим особый интерес представляет изменение функциональной активности и метаболизма тромбоцитов у больных НС и ИМ под влиянием иАПФ в зависимости от их химической структуры. Известно, что сульфгидрильные иАПФ (каптоприл) обладают более выраженной антиоксидантной активностью по сравнению с несульфгидрильными (эналаприл, лизиноприл) и, можно предполагать, будут более активно воздействовать на функцию и метаболизм тромбоцитов больных НС и ИМ.

Не вызывает сомнений, что сравнительное изучение клинической эффективности ингибиторов АПФ с разной химической структурой в составе комплексной терапии больных ИМ и НС и влияния их на функцию тромбоцитов имеет большой практический

интерес для разработки стратегии оптимальной терапии этой группы больных, и свидетельствует об актуальности настоящего исследования.

Цель работы

Цель настоящей работы - сравнительное изучение влияния ингибиторов ЛПФ в зависимости от химической структуры на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов у больных ИМ и НС, а также эффективность лечения ингибиторами ЛПФ в составе комплексной терапии больных ИМ и НС.

Задачи исследования

1. Изучить антиагрегационную активность БН- содержащего ингибитора АПФ каптоприла и БН- несодержащего ингибитора АПФ лизиноприла на больных острым ИМ и НС.

2. Выявить специфические особенности влияния каптоприла и лизиноприла на продукцию циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты в тромбоцитах и бедной тромбоцитами плазме крови больных острым ИМ и НС.

3. Сопоставить функционально-метаболические изменения в тромбоцитах и плазме крови больных острым ИМ и НС, подвергающихся лечению каптоприлом и лизиноприлом, с клинической эффективностью препаратов и влиянием их на основные показатели центральной гемодинамики.

4. Оценить дальнейшие перспективы использования ингибиторов АПФ с разной химической структурой в профилактике и терапии тромбоцитарных дисфункций у больных острым ИМ и НС.

Научная новизна исследования

Выявлено, что комбинированное применение иАПФ (лизиноирила или каптоприла) со стандартной терапией (нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты Са) приводит к повышению эффективности лечения: более выраженному улучшению клинического состояния, показателей центральной гемодинамики и электрокардиографических показателей у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией.

Впервые комплексно изучено влияние иАПФ с различной химической структурой (каптоприла и лизиноприла) на функциональное состояние тромбоцитов у больных ИМ и НС.

Установлено, что в зависимости от структуры иАПФ в разной степени корригируют повышенную активность тромбоцитов, преимущественно, вследствие подавления процессов перекисного окисления липидов и нормализации синтеза тромбоксана и простациклина.

Впервые выявлено практически одинаковое увеличение синтеза простациклина в обеих группах больных в процессе лечения независимо от структуры принимаемых иАПФ.

Теоретическая и практическая значимость исследования

Обоснована целесообразность назначения иАПФ в комплексе со стандартной терапией больным ИМ и НС в ранние сроки для оптимизации лечения, восстановления функциональной активности тромбоцитов и улучшения прогноза выживаемости данной категории больных.

Продемонстрирована эффективность применения лизиноприла и каптоприяа при НС и в раннем периоде ИМ в отношении клинических параметров, состояния гемодинамики и лабораторных показателей повреждения миокарда.

Показано, что определение уровней малонового диальдегида и тромбоксана В2 в тромбоцитах, являющихся специфическими маркерами активации кровяных пластинок, позволяет оценить действие иАПФ в зависимости от их структуры на функцию и метаболизм тромбоцитов у больных ИМ и НС и дает основание рекомендовать эти показатели в качестве критериев оценки антитромбоцитарной активности иАПФ.

Положения, выносимые на защиту.

1. Применение иАПФ в комплексной терапии больных ИМ ( в остром периоде) и НС является целесообразным в ранние сроки и способствует повышению эффективности лечения и улучшению прогноза выживаемости больных.

2. Ингибиторы АПФ в зависимости от структуры отличаются по антитромбоцитарной активности, которую можно оценить, учитывая наиболее информативные критерии функционального состояния тромбоцитов: величину и скорость развития агрегации на разные виды и концентрации индукторов, а также сдвиги в количественном содержании малонового диальдегида и тромбоксана В2.

Апробация работы

Основные положения работы были представлены на XVIII конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу (Париж, 2000), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), Российской конференции по тромбозу и гемостазу (Москва, 2002).

Объем и структура диссертации

Диссертация состоит из введения, литературного обзора, характеристики материала и методов исследования, описания полученных результатов и их обсуждения, заключения, выводов и списка литературы. Работа содержит страниц текста,

иллюстрирована 30 таблицами. Список литературы включает 278 отечественных и зарубежных авторов.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Характеристика обследованных больных

Обследовали 61 человека (30 мужчин и 31 женщину) с ИМ (29 больных) и НС (32 пациента), в возрасте от 49 до 82 лет, средний возраст больных составил 66,4 ±1,1 года.

Пациенты были распределены в три группы. Все обследованные больные находились на лечении нитратами, 32 пациента (52,5%) получали бета-адреноблокаторы и 46 больных (75,4%) принимали антагонисты Ca. У 59% больных при поступлении была артериальная гипертензия (в пределах от 160/95 до 180/110 мм рт. ст.), сердечная недостаточность (НК IIA функционального класса) наблюдалась у 20 больных (30%).

Больные 1-ой группы (25 человек), среди которых 15 пациентов с ИМ и 10 человек с НС, получали лизиноприл в дозе 5 - 7,5 мг в сутки один раз в день ( в среднем 6,6±0,24 мг/с) и традиционную терапию. Течение основного заболевания было осложнено СИ (НК ILA функционального класса) у 10 больных (40%) и артериальной пшертензией у 14 человек (56%). Среди больных 2-ой группы 13 человек (52%) находились на лечении бета-блокаторами, тогда как антагонисты Ca получали 20 больных (80%).

Больные 2-ой группы (15 человек), из них 4 с ИМ и 11 с НС, получали каптоприл в дозе 12,5 - 25 мг 3 раза в сутки (в среднем 17,8±2,3 мг/с) в дополнение к комплексной терапии, включавшей нитраты, бета-адреноблокаторы и антагонисты Ca. У 5 больных (33%) наблюдалась сердечная недостаточность (НК IIA функционального класса) и артериальная гипертензия у 10 пациентов (67%). Бета-адреноблокаторы получали 5 больных (33%), антагонисты Ca назначались 12 пациентам (80%).

Больные 3-сй (контрольной) группы (21 человек), в которую вошли 10 человек (48%) с ИМ и 11 пациентов (52%) с НС, получали традиционную терапию нитратами (нитросорбид (в среднем 80 мг/с) или сустак-форте (в среднем по 6,4 мг 4 раза в сутки), бета-адреноблокаторами (пропранолол (в дозе от 40 до 120 мг/с) или атенолол ( в среднем 50 мг/с) и антагонисты Ca (верапамил в дозе от 160 до 240 мг в день, коринфар 30 - 40 мг в день или норваск 5-10 мг/с) без применения ингибиторов АПФ. Сердечная недостаточность (НК НА функционального класса) была диагностирована у 4 больных (19%), наличие артериальной шпертензии у 12 (57%) пациентов. Бета-блокаторы принимали 14 человек (67%), антагонисты Ca - 14 пациентов (67%).

Больные всех групп не различались существенно по демографическим

параметрам и длительности болезни.

Методы исследования

1. Все больные были обследованы с применением стандартной электрокардиографии непосредственно после поступления в стационар.

По локализации ИМ пациенты распределились следующим образом: передний инфаркт с патологическим зубцом Q был диагностирован у 13 больных (45%), нижне-задний с зубцом Q у 8 больных (27,5%) и инфаркт без зубца Q у 8 больных (27,5%). Среди больных с ИМ 10 человек (34%) имели инфаркт миокарда в анамнезе. Нарушение проводимости на ЭКГ было выявлено у 19 больных (31%), в том числе у 5 больных (33%) 1-ой группы, 10 человек (40%) 2-й группы и 4 пациентов (19%) контрольной группы.

2. Для определения состояния центральной гемодинамики проводились эхокардиографические исследования на приборе "Toshiba 60" (Япония) датчиком 3,0 мГц в реальном масштабе времени с использованием режимов двухмерной и одномерной эхокардиограммы по стандартной методике. Изучались следующие показатели: конечный систолический (КСР) и конечный диастолический (КДР) размеры (см), конечный систолический (КСО) и конечный диастолический (КДО) объемы левого желудочка (мл), ударный объем левого желудочка (УО) (мл) и фракцию выброса левого желудочка в % (ФВ).

3. Исследовали активность ферментов в сыворотке крови: аланинаминотрансферазы (AJIT) и аспартатаминотрансфсразы (ACT) унифицированным методом по Варбургу, креатинфосфокиназы (КФК), используя креатинфосфатную реакцию, и лактатдегидрогеназы (ЛДГ) - спектрофотометрическим методом.

Исследование всех показателей проводилось в динамике: при поступлении в стационар (ЭКГ), на 2-й день после госпитализации (Эхо-КГ, определение уровня сывороточных ферментов и функциональной активности тромбоцитов) и через 7 дней лечения - все перечисленные исследования.

4. Изучение функционального состояния тромбоцитов.

Кровь брали из локтевой вены, используя 3.8% раствор цитрата натрия в соотношении

1:10 в качестве стабилизатора. Исследования проводили в богатой тромбоцитами плазме и

суспензии клеток. Богатую плазму получали центрифугированием крови (120g;10 мин;

25°С). Для получения суспензии тромбоцитов богатую плазму смешивали в соотношении

1:10 с цитратно-ацетатным буфером (2% глюкозы, 0.065 М лимонной кислоты, 0.085 М цитрата Na) и центрифугировали ( 640 g; 4 мин; 25°С). Образовавшийся тромбоцитарный осадок растворяли в аликвоте буфера. Количество тромбоцитов считали в камере Горяева с использованием фазово-контрастного микроскопа МБИ-15 и доводили до 200-250x10% клеток.

Агрегационную активность тромбоцитов изучали по методу Борна в модификации O'Brien на агрегометре «Chronolog Corporation», модель 300, (США) с графической регистрацией процесса и компьютерной приставкой, автоматически проводящей обсчет агрегационной кривой. В качестве индукторов агрегации использовали аденозиндифосфат (АДФ) (Sigma), в конечной концентрации 1мкМ и 5 мкМ, гидрохлорид адреналина фирмы «Sigma» - 1мкМ, ристомицина сульфат отечественного производства - 0,9мкг/мл и 1,2мкг/мл, коллаген (Chronolog Со) (США) - 2мкг/мл и 4мкг/мл, тромбин отечественного производства в - 0,5 ед/мл. Оценивали показатель максимальной агрегации тромбоцитов, определяемый как % от оптической плотности бедной тромбоцитами плазмы. Скорость агрегации определяли как прирост % агрегации в минуту в начальной точке (% в мин).

Уровень МДА определяли спектрофотометрическим методом с использованием спектрофотометра "Beckman", модель DU-50 (США) по методу М.С. Smith, 1976, в суспензии интактных тромбоцитов и при активации тромбином (0,5 ед/мл).

Содержание тромбоксана В2 (ТхВг) и 6-кето-простагландина Fia - (6-кето-ПГ Fia) -стабильных метаболитов тромбоксана Аг и простациклина (ПГ12), соответственно, определяли в бедной тромбоцитами плазме методом иммуноферментного анализа с использованием наборов: Thromboxane В2 EIA и б-keto-Prostaglandin Fia EIA, производства Biotrak, Amprep & Amersham, Англия.

Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета программ «STATISTICA 5.1» (StatSoft, США). Описание изучаемых параметров в группах проводилось путем расчета средних значений и стандартной ошибки средних. Парные групповые сравнения производились непараметрическим методом Фишера и параметрическим с использованием t критерия для относительных величин. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Обследован 61 больной ИМ и НС, у которых течение основного заболевания было осложнено артериальной гипертонией у 59% больных (из них у 52% больных с ИМ и 66% больных с НС) и у 32.8% больных отмечались признаки сердечной недостаточности (СН), соответствующей НК IIA по классификации Ф.И. Комарова и Л.И. Ольбинской, 1992.

При поступлении у больных острым ИМ на электрокардиограмме наблюдалось увеличение зубца Q и отрицательный зубец Т, наряду с характерными изменениями сегмента ST у 43 (70.5%) больных и нарушением проводимости (главным образом, блокадой ножек пучка Гиса) у 19 (31%) пациентов. Нарушение функции реполяризации миокарда левого желудочка, проявляемое удлинением интервала QT более 0.43 сек (верхней границы продолжительности у здоровых лиц) отмечалось у 22 (36%) больных.

Не было выявлено достоверных различий по клинико-электрокардиографическим показателям у больных с ИМ и НС, что свидетельствует о общности патогенеза заболеваний и позволяет сопоставлять данные в обеих подгруппах больных.

При поступлении у большинства больных ИМ отмечалось повышение уровня сывороточных ферментов: АЛТ у 10 (36%), ACT у 9 (32%), ЛДГ у 17 (63%) и КФК у 8 (31%) больных. У больных с НС в меньшем числе случаев наблюдалось возрастание уровня сывороточных ферментов: АЛТ у 8 (25%), ACT у 5 (16%), ЛДГ - 17 (53%) и КФК у 5 (16%) больных (Табл. 1).

Таблица 1.

УРОВНИ СЫВОРОТОЧНЫХ ФЕРМЕНТОВ (ЕД/л) У БОЛЬНЫХ ИМ И НС .

контроль Больные ИМ Больные НС

АЛТ до 35 45.9 ±8.3* 30.2 ±1.9

ACT до 40 50.9 +10.9 32.0 ± 1.8

ЛДГ до 450 532.1 ±33.3* 455.4 ±20.2

КФК до 235 222.4 ± 44.9 132.7 ±14.1

* - р<0,05- по сравнению с контролем.

Следует отметить, что повышение уровня КФК отмечалось только у 13 (23%)

больных (у 8 (31%) больных с ИМ и 5 (16%) больных с НС). Отсутствие увеличения концентрации КФК у наших больных, вероятно, обусловлено тем, что определение ферментов проводилось на 2-е сутки после госпитализации, когда уже отмечается уменьшение максимальной концентрации КФК в сыворотке крови у большинства пациентов (Р. Пастернак с соавт., 1995).

На фоне терапии была выявлена положительная динамика электрокардиографических параметров, уровней сывороточных ферментов и показателей гемодинамики у больных всех подгрупп, которые отличались в зависимости от проводимой терапии. В Табл. 2 представлены данные о влиянии терапии лизиноприлом и каптоприлом в сочетании со стандартной терапией на частоту артериальной гипертонии, сердечной недостаточности, нарушения сердечного ритма и проводимости, длительности интервала ОТ у больных ИМ и НС.

Таблица 2.

Показатель 1 группа 2 группа Контрольная группа

Исходно 7 дней Исходно 7 дней Исходно 7 дней

Частота артериальной гипертонии (число и % больных) 24 (56%) 1 (4%)* 10 (67%) 3 (20%)* 12(57%) 7(33%)

Частота сердечной недостаточности (число и % больных) 6(24%) 5 (20%) 5 (33%) 5 (33%) 9 (43%) 8 (38%)

Частота нарушений сердечного ритма и проводимости (число и % больных) 10 (40%) 7 (28%) 5 (33%) 6 (40%) 4 (19%) 4(19%)

Продолжительность интервала ОТ (сек) 0,43+0,01 0,38+0,01* 0,41+0,01 0,3910,01* 0,40+0,01 0,39+0,01

* - р<0,05 - по сравнению с показателем до лечения (точный тест Фишера).

Лечение ингибиторами АПФ (лизиноприлом и каптоприлом) в сочетании со стандартной терапией способствовало достоверному снижению числа больных, у которых сохранялось повышенное артериальное лечение через 7 дней терапии. Несмотря на то, что больные контрольной группы принимали бета-блокаторы, нитраты и антагонисты кальция в составе стандартной терапии, у трети пациентов этой группы сохранялась артериальная гипертония. Полученные данные свидетельствуют о том, что оба иЛПФ оказывают выраженное антигипертензивное действие на больных ИМ и НС по сравнению со стандартной терапией. Различия в динамике числа пациентов с сохраняющейся артериальной гипертонией среди больных, получавших лизиноприл, и теми, кто находился на лечении каптоприлом, по-видимому, объясняется тем, что в последней группе больше было больных с СН (33%) по сравнению с таковыми, леченных лизиноприлом (24%).

Левожелудочковая недостаточность была выявлена у 34,5% больных с ИМ и 31,3% пациентов с НС, что выражалось в наличии одышки, акроцианоза, тахикардии, глухости сердечных тонов и наличии влажных хрипов в нижних отделах легких. Лечение в течение 7 дней как каптоприлом, в средней дозе 55,3 мг в сутки, так и лизиноприлом, в среднем 6.6 мг в сутки, в сочетании со стандартной терапией не способствовала значительному исчезновению клинических признаков сердечной недостаточности у больных ИМ и НС по сравнению с больными контрольной группы, что, по-видимому, обусловлено, прежде всего, непродолжительностью приема иАПФ пациентами, у которых СН соответствовала НК ПА.

До начала исследования нарушения ритма были выявлены у 19 (31%) больных ИМ и НС, в том числе, фибрилляция предсердий у 5 больных (8.2% случаев), атриовснтрикулярная блокада 1 степени у 1 больного (1.6% случаев), блокада правой ножки пучка Гиса у 6 больных (9.8% случаев), блокада передней ветви левой ножки пучка Гиса у 6 больных (9.8% случаев), и блокада задней ветви лево ножки пучка Гиса у 1 больного (1.6%). При анализе состояния больных при поступлении наблюдалось неодинаковое распределение больных с нарушениями ритма в группе пациентов, принимавших лизиноприл (40%), и контрольной группе (19%), что, на наш взгляд, обусловлено случайным распределением больных при небольшом объеме выборке.

Однако, на фоне лечения лизиноприлом отмечалось уменьшение (на 12%) числа больных, у которых были выявлены нарушения сердечного ритма и проводимости. В контрольной группе количество больных с нарушениями сердечного ритма и проводимости оставалось неизменным. Полученные результаты позволяют предположить, что, несмотря на непродолжительный прием (в течение 1 недели) лизиноприл оказывает благоприятное воздействие на проводящую систему сердца и способствует восстановлению сердечного ритма и проводимости в условиях ишемии миокарда.

Наряду с улучшением проводимости сердца у больных ИМ и НС на фоне терапии лизиноприлом и каптоприлом в сочетании со стандартной терапией выявлена нормализация длительности интервала (}Т по сравнению с таковой у пациентов контрольной группы (Табл. 2). Данные проведенного исследования согласуются с результатами П. Ком с соавт., 1995, и позволяют предположить, что лечение иАПФ способствует улучшению процессов реполяризации у больных ИМ и НС. Положительное влияние иАПФ на реполярнзацию в миокарде желудочков, вероятно, обусловлено улучшением микроциркуляции миокарда относительно интактных областей левого желудочка, а также прямым влиянием ИАПФ на транспорт ионов в кардиомиоцитах (К.А. Юопег, К. РггуЫепк, 1993).

Независимо от проводимого лечения на 7 день отмечалось достоверное снижение активностей сывороточных ферментов у больных ИМ и НС, что подтверждает адекватность получаемой терапии (Табл.3).

Таблица 3.

Изменение активности ЛДГ и КФК в сыворотке крови у больных ИМ и НС на фоне

лечения (М±ш).

Показатель 1 группа 2 группа Контрольная группа

Исходно 7 дней Исходно 7 дней Исходно 7 дней

ЛДГ (Ед/л) 504,8+33,2 404,5+24,8* 473,6+40,6 422,3+35,7* 486,5+28,3 428,4+31,3*

КФК (Ед/л) 231,3+48,1 132,2+11,8* 153,9+28,0 119,5+21,3* 118,6+17,8 102,1+13,6*

* - р<0,05 - по сравнению с показателем до лечения

Необходимо отметить, что за период наблюдения во всех группах больных не наблюдалось случаев рецидива ишемии или же инфаркта миокарда.

Сравнительное изучение влияния терапии иАПФ на активность сывороточных ферментов у больных с острым ИМ было проведено в группе пациентов, принимавших лизиноприл, и контрольной группе, в связи с тем, что в группу больных, получавших каптоприл, вошли только 4 иациента с острым ИМ, поэтому невозможно было оценить статистически изменение активностей КФК и ЛДГ из-за малого числа выборки. У больных с ИМ наблюдается, как правило, более выраженная активация ферментов в сыворотке крови в первые дни заболевания.

Таблица 4.

Динамика активностей КФК И ЛДГ (Ед/л) в сыворотке кровн больных ИМ на фоне

лечения (М+т).

СрШки наблюдения Группа больных, принимавших лизиноприл. (п=25) Контрольная группа (п=21)

КФК ЛДГ КФК ЛДГ

Начало наблюдения 300,8 + 80,4 541,0 ±48,5 139,7 ± 32,7 482,6 ±49,9

Через 7 дней 146,7 ± 17,4* 439,3 ± 38,3* 120,2 ± 25,2 412,7 ± 62,7*

* - р<0,05 - по сравнению с показателем до лечения.

Проведенный анализ изменения активности сывороточных ферментов показал, что у больных, получавших лизиноприл в комплексе со стандартной терапией, снижение акгивности сывороточных ферментов на 7 день терапии было более выраженным по сравнению с контрольной группой.

Лечение каптоприлом и лизиноприлом не сопровождалось развитием побочных эффектов. Необходимо отметить, что за период наблюдения у больных не было выявлено гипотонии при приеме каптоприла и лизиноприла.

Влияние терапии иАПФ (лизиноприлом и каптоприлом) на центральную гемодинамику у больных ИМ и НС изучали эхокардиографически по изменению

следующих показателей: конечного диастоличсского диаметра (КДЦ), конечного систолического диаметра (КСД), конечного диастолического объема (КДО), конечного систолического объема (КСО), ударного объема (УО) и фракции выброса (ФВ).

Снижение ФВ до 57,9 ± 1,1 % (менее 51 %) наблюдалось у 37 обследованных больных ИМ и НС (в 62% случаев), в том числе в 55% случаев при ИМ (16 больных) и 66% случаев при НС (21 больной), которое существенно не отличалось у больных ИМ и НС. В то же время, уменьшение УО менее 70 мл было обнаружено у 10 больных (16,4% случаев), из них у 3 больных ИМ (10,3% случаев) и 7 пациентов с НС (21,9% случаев). Полученные нами данные подтверждают результаты исследования Fletcher с соавт. (1981), что при ИМ и НС имеется прямая корреляция между изменением фракции выброса и распространенностью гистологически выявляемой зоны повреждения (размер инфаркта), поэтому этот эхокардиографический показатель является наиболее чувствительным и изменяется в первую очередь при ИМ и НС. В отличие от фракции выброса, отражающего способность миокарда к сокращению, ударный объем меняется более медленно благодаря действию компенсаторных механизмов, направленных на его поддержание (М. Pfeffer с соавт., 1986).

В процессе лечения во всех группах наблюдалась положительная динамика показателей центральной гемодинамики, а именно, возрастание ФВ (в среднем с 57,9+1.1% до 61,6±0,9% (р<0,01)) и УО (в среднем с 82,8+1,6 мл до 89,0+1,5 мл (р<0,01).

Изменение показателей центральной гемодинамики (УО и ФВ) у больных ИМ и НС в зависимости от проводимого лечения представлено в Табл. 5.

Таблица 5.

Изменение показателей гемодинамики у больных ИМ и НС на фоне терапии(М+т).

Показатель 1 группа 2 группа Контрольная группа

Исходно 7 дней Исходно 7 дней Исходно 7 дней

УО (мл) 82,7+2,9 92,0+2,3* 87,2+2,7 92,3±2,6 82,0+1,3 81,1+2,1

ФВ (%) 49,6±1,6 61,8±1,3** 57,1+1,3 63,9±1,4* 58,3+1,4 60,1+1,8

* - р<0,05 - по сравнению с показателем до лечения.

Увеличение УО было недостоверным (р>0,05) у больных, получавших каптоприл в сочетании со стандартной терапией, а в контрольной группе наблюдалось незначительное снижение УО. В то же время, лизиноприл способствовал достоверному увеличению УО уже к 7 дню терапии.

При изучении изменений ФВ у больных ИМ и НС в зависимости от проводимой терапии отмечено незначительное повышение ФВ у больных контрольной группы (р>0,05), и значительное возрастание на фоне терапии ингибиторами АПФ (каптоприлом и лизиноприлом) (р<0,05), которое было более выраженным при приеме лизиноприла (р<0,01).

Полученные нами результаты свидетельствуют о том, что лечение больных ИМ и НС ингибиторами ЛПФ уже к концу 1-й недели способствует восстановлению показателей центральной гемодинамики (УО и ФВ) в большей степени по сравнению с изменениями гемодинамики, наблюдающимися у пациентов, принимающих комплекс стандартных препаратов (нитратов, бета-блокаторов и блокаторов кальциевых каналов).

Изучение влияния терапии иАПФ на размеры полости левого желудочка и внутрисердечные объемы у больных острым ИМ представляет особый интерес, поскольку позволяет оценить возможность возникновения ремоделирования левого желудочка, а также прогноз в отношении летальности и инвалидизации больных вследствие развития СН. В Табл. 6 представлены результаты измерения внутрисердечных объемов и размеров в динамике у больных, получавших лизиноприл в сочетании со стандартной терапией, и контрольной группе пациентов, находившихся на лечении нитратами, бета-блокаторами и антагонистами кальция. К сожалению, не представлены результаты исследования больных, лечившихся каптоприлом в сочетании со стандартными препаратами, из-за малочисленности больных с острым ИМ (4 человека).

Полученные нами результаты указывают на лучшее восстановление размеров полости левого желудочка под влиянием терапии лизиноприлом, чем при использовании стандартных препаратов, что подтверждает возможность использования иАПФ для предотвращения ремоделирования левого желудочка.

Таблица 6.

Изменение показателей центральной гемодинамики, внутрисердечных диаметров и объемов у больных ИМ на фоне лечения (М+т).

Показатель Группа больных, принимавших лизиноприл. (п=25) Контрольная группа (п=21)

Начало наблюдения Через 7 дней терапии Начало наблюдения Через 7 дней терапии

КДД (мм) 52,5+1,3 46,2 ± 0,9** 49,0 ± 1,4 48,4 ± 1,5

КСД (мм) 34,3 ± 1,6 30,2 ± 0,8 33,2 + 1,9 31,2 ± 1,1

КДО (мл) 168,2 + 4,3 142,5 + 2,2* 173,514,9 154,0 + 5,8*

КСО (мл) 81,5 ±2,6 54,2 ±3,8** 88,2 ± 3,9 68,8 ±4,2*

УО (мл) 75,9 ± 1,3 88,1 ±2,5** 80,7 ± 2,9 82,1 + 4,3

ФВ (%) 56,3 ± 1,3 62,4 ± 1,5* 52,6 ± 1,3 55,3 + 2,9

* - р<0,05 - по сравнению с показателем до лечения

** - р<0,01 - по сравнению с показателем до лечения.

На фоне приема лизиноприла у больных ИМ отмечена нормализация ФВ в

большей степени по сравнению с больными, которые находились на стандартной терапии.

После 7 дней лечения лизиноприлом среднее значение ФВ в этой группе больных превышало таковое в контрольной группе. Повышение ФВ указывает на способность лизиноприла ослаблять ремоделирование левого желудочка, что было показано ранее для других иАПФ, и непосредственно сочетается с уменьшением смертности пациентов (С.Р. Гиляревский с соавт., 1993). При сравнении изменений УО в зависимости вида терапии больных ИМ отмечено более значительное повышение УО у больных, получавших лизиноприл по сравнению с пациентами на стандартной терапии.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о выраженном положительном влиянии ингибиторов АПФ на центральную гемодинамику, а именно на систолическую функцию левого желудочка, у больных ИМ и НС.

Функциональное состояние тромбоцитов и изменение его на фоне различных схем терапии исследовали у 61 больных и 15 здоровых доноров, служивших контролем.

У больных ИМ и НС средние значения интенсивности и скорости агрегации при использовании всех индукторов были существенно выше, чем в контрольной группе. При этом агрегационная активность тромбоцитов больных ИМ и НС была практически одинаковой. Достоверное различие было выявлено только по величине агрегации, индуцированной 0,9 мкг/мл ристомицина: у больных ИМ - (30,6±4,3)%, у больных НС -(22,2±4,9)%. Можно предположить, что это различие обусловлено более высоким содержанием у больных ИМ фактора фон Виллебранда (З.С. Баркаган, 2001; Eto К., 1999; Goto Sh. 1999).

Для характеристики функционального состояния тромбоцитов изучали уровень образования МДА как индикатора активности перекисного окисления липидов в клетках (Smith J.B. -1976., Серяков В.В. и соавт., 1992).

Обнаружено, что у больных ИМ и НС базальный уровень МДА выше, чем в контроле примерно в 2 раза (1,02±0,04; 0,99+0,05 и 0,49+0,05 нМ/109 кл„ соответственно). При активации тромбоцитов тромбином концентрация МДА также была в 2,2 раза выше у больных (1,34±0,02, 1,31+0,05 и 0,60±0,06 нМ/109 кл.). Таким образом, при активации тромбином в тромбоцитах больных ИМ и НС образуется почти в 3 раза больше МДА, чем у здоровых лиц (р<0,01), что согласуется с наблюдаемой повышенной агрегацией тромбоцитов и свидетельствует о повышенной активности ПОЛ. Различий по уровню МДА в тромбоцитах между группами больных ИМ и НС не выявлено.

Концентрация ТхВг в плазме больных была примерно в 2 раза выше, чем у доноров (р<0,01). При этом между двумя исследованными группами больных (с ИМ и НС)

статистически достоверных различий не выявлено, хотя имелась тенденция к более высокому содержанию ТхВг в плазме больных ИМ. Содержание б-кето-ПП^а в плазме больных обеих групп напротив, в 1,4 раза ниже, чем в плазме доноров (р<0,05). Таким образом, соотношение ТхВг/б-кето-НГР],,, характеризующее баланс синтеза тромбоксана Ах и простациклина 12, существенно выше у больных, чем в контроле (р<0,001): в 3,1 раза у больных ИМ и в 2,8 раза у больных НС. Достоверные различия между группами больных с НС и ИМ, не выявлены.

Нарушение баланса между уровнем простагландинов и простациклинов в сторону значительного увеличения синтеза первых отмечали при развитии острых и хронических коронарных нарушений (Т. Некгет с соавт., 2001, О. 81а1^сг с соавт., 2001), что согласуется с нашими результатами. Известно, что состояние простациклин-тромбоксановой системы оказывает существенное влияние и на агрегационяую активность тромбоцитов (На>эту1о\У1С2 С.М. 1993; Но1пксп Н.,1985), поскольку тромбоксан является самым мощным природным проагрегантом и вазоконстриктором, а простациклин, напротив - мощнейший вазодилятатор и антиагрегант (Вгоекшап МЛ. 1986; Нйа1а М., 1991).

Может возникнуть вопрос, почему повышенный уровень МДА и соотношения тромбоксан/простациклин, а также высокая агрегациоиная активность тромбоцитов наблюдалась при уже начатой терапии, включающей аспирин?

В ряде работ показано, что аспирин, ингибируя циклоксигеназу, снижал активность тромбоцитов больных ИМ только через 48 часов после начала приема. При этом максимальное повышение активности тромбоцитов у больных ИМ, не смотря на проводимое лечение, наблюдалось через 24 часа после начала лечения, что коррелировало с нарастанием уровня МДА также в течение первых 48 часов после появления симптоматики ИМ и НС (Д. Ьосрег, 1991; БаМот А., 1998).

При анализе результатов лечения иАПФ, принимая во внимание отсутствие достоверных различий по изучаемым параметрам функциональной активности тромбоцитов между группами больных ИМ и НС, мы сочли целесообразным разделить больных на группы в зависимости от применяемой терапии, а не имеющейся патологии.

Через 7 дней комплексной терапии с использованием каптоприла выявлено достоверное снижение исходно повышенной агрегации тромбоцитов под действием всех использованных индукторов (таблица 7). В отдельных случаях величина и скорость агрегации практически достигли контрольного значения, однако чаще оставались

Изменение величины агрегационной активности тромбоцитов (%)

при лечении больных ИМ и НС иАПФ в составе комплексной терапии

Таблица 7_

Индуктор агрегации Конц-ия индуктора Доноры КТ+Каптоприл КТ+Лизиноприл КТ

Начало лечения 7 суток лечения Начало лечения 7 суток лечения Начало лечения 7 суток лечения

АДФ 1 мкМ 19,0+1,5* 59,8+2,1 24,0±1,3*. 56,3+2,4 39,5+3,1*« 57,2+2,9 43,9±2,1*.

5 мкМ 74,0±5,4* 92,1±2,8 80,0±3,7*. 89,5+3,3 83,2+3,4*. 89,5+3,1 82,6±2,8*.

Ристомицин 0,9 мкг/мл 11,0+3,4* 28,6±4,3 16,1±3,4* 29,3±3,9 19,1±3,2*» 29,3±3,9 24,1 ±3,2«

1,2 мкг/мл 56,6±3,7* 74,8±4,8 46,2±2,7*. 73,2±4,8 62,2+2,9*. 73,2±4,8 64,2±2,9*

Коллаген 2мкг/мл 61,б±1,8* 72,5±2,2 63,2±1,4* 74,4+3,9 66,3±2,7* 74,4+3,9 68,4±2,4»

4 мкг/мл 75,2+1,6* 86,1+3,0 74,б±1,7* 85,9±2,5 74,2±3,6* 8б,3±4,7 77,8±4,3*

Тромбин 0,5 ед/мл 73,0+2,0* 94,9+2,5 70,3±3,4* 94,9±2,5 80,3±3,4*» 92,3±4,0 82,8+4,2*.

Адреналин 1мкМ 46,1+1,3* 69,5+1,8 54,7±3,2*« 68,1±3,7 58,1±2,8*. 67,6+3,3 59,7+3,0*.

Изменение содержания МДА, ТхВг и б-кето-ПГРю в плазме больных ИМ и НС при лечении иАПФ в составе комплексной терапии

Таблица 8_ ___

МДА-нМ/10укл, ТхВ2, б-кето-ПГБт - пг/мл Доноры КТ+Каптоприл КТ+Лизиноприл КТ

Начало лечения 7 суток лечения Начало лечения 7 суток лечения Начало лечения 7 суток лечения

Базальная конц-ия МДА 0,49±0,04* 1,01±0,04 0,62+0,04*. 0,99±0,04 0,70+0,04*. 0,97+0,10 0,82+0,08*.

Индуцированная кон-ция МДА 0,60+0,06* 1,32±0,05 0,81+0,04*. 1,31+0,04 0,94+0,05*. 1,30+0,09 1,10±0,08*.

Образование МДА в кл.: 0,11±0,02* 0,31±0,03 0,19±0,02*. 0,32±0,02 0,24+0,02*. 0,33+0,04 0,28±0,02 •

ТхВ3 110,9 ±11,2* 231,2 ± 11,1 160,2±12,1*. 225,7 + 12,1 172,0 +13,2*. 227,1 ± 13,7 183,0+13,2*.

6-кеТО-ППгт 148,7 ±12,8* 103,7 ±12,7 132,4±11,3* 107,7+11,5 139,4+10,9* 106,1 ±12,3 115,5+12,4 •

ТхВз/б-кето-ПГРкх 0,74 + 0.09* 2,23+0,12 1,21+0,10*. 2,09 + 0,10 1,23+0,12*. 2,14 + 0,4 1,58 ±0,4*.

* - различия по сравнению с началом лечения достоверны (р<0,05)

• - различия по сравнению с донорами достоверны (р<0,05) КТ - комплексная терапия

повышенными по сравнению с контролем. Образование МДА в тромбоцитах больных после лечения снижалось примерно в 1,6 раза, оставаясь при этом достоверно выше, чем у доноров. Концентрация в плазме ТхВг понижалась, но также оставалась существенно выше контрольной. Концентрация 6-кето-ПГр1а, напротив, значительно возрастала, достигая контрольного уровня. Отношение ТхВ^/б-кето-ПГр!, после лечения снижалось практически в 2 раза, но оставалось повышенным, относительно контрольного.

Лизиноприл в комплексе со стандартной терапией, как и каптоприл, способствовал значимому снижению агрегации тромбоцитов у больных ИМ и НС практически до донорского уровня при использовании в качестве индукторов коллагена и тромбина. При использовании остальных индукторов величина агрегации оставалась повышенной по сравнению с контролем. Интересно, что агрегация тромбоцитов при лечении лизиноприлом оставалась повышенной на большее количество индукторов, чем при лечении каптоприлом (таблица 7). На фоне терапии, включающей лизиноприл, наблюдалось снижение базальной и тромбин-индуцированной концентрации МДА и ТхВг, наряду с нормализацией концентрации б-ксто-ПГР],, в плазме крови. Отношение ТхВг/б-кето-ПГр1а, снижалось примерно в 1,7 раза, но при этом оставалось достоверно повышенным относительно контрольного (таблица 8).

В группе больных, получавших стандартную терапию, не включавшую иАПФ, выявлено снижение агрегации тромбоцитов по сравнению с наблюдаемой в начале лечения. Тем не менее, агрегация оставалась существенно выше, чем в контроле. Наблюдалась тенденция к снижению образования МДА в тромбоцитах. Выявлено снижение концентрации ТхВг, однако при этом концентрация ТхВг оставалась выше, чем в контроле. Концентрация 6-кето-ПГР1г< практически не изменилась. Отношение ТхВг/б-ксто-ШТ1а, снижалось в 1,35 раза, но при этом оставалось более, чем в 2 раза выше донорского (таблица 8).

Наши исследования показали, что применение БН-содержащего иАПФ - каптоприла у больных ИМ и НС приводит к максимальному снижению агрегации тромбоцитов как по величине, так и по скорости на 7 сутки лечения и сопровождается значительным снижением концентраций МДА и ТхВз, а также соотношения ТхПз/б-кето-ПГРн«-

Лизиноприл, несодержащий сульфгидрильную группу, обладает менее выраженным антиагрегационным действием, чем каптоприл. Снижение концентраций МДА, ТхВг, и соотношения ТхВг/б-кето-ППЧц также выражено в меньшей степени.

Интересно, что содержание б-кето-ПГТш в плазме больных, принимавших лизиноприл или каптоприл, возрастало в равной мере, что свидетельствует об одинаковом эндотелийпротекрторном действии этих препаратов.

Минимальный антиагрегационный эффект выявлен при использовании стандартной схемы лечения, не включавшей иАПФ. При этом обнаружено также минимальное снижение концентрации МДА, ТхВг, и соотношения ТхВг/б-кего-ППча.

Различия в изменении функциональной активности тромбоцитов у больных, принимавших каптоприл и лизиноприл, вероятно, связаны со спецификой действия иАПФ в зависимости от структуры. Показано, что иАПФ, содержащие SH-группу, (каптоприл, эпикаптоприл, зофеноприл) обладают более выраженной антиоксидантной активностью в отношении ПОЛ, индуцированного свободными радикалами, по сравнению с иАПФ, не содержащими SH-группу (эналаприл, лизиноприл). По-видимому, это обусловлено свойством SH-содержащих иАПФ связывать большинство свободных радикалов, включая гидроксильный радикал и атомарный кислород, в то время, как иАПФ, не содержащие SH-группу, проявляют антиоксидантные свойства только по отношению к липоперекисям (М. Chopra с соавт., 1992). Более выраженное кардиопротекторное действие сульфгидрильных иАПФ по сравнению с несульфгидрильными, кроме того, вероятно, связано и с тем, что первые могут выступать в качестве донора SH-групп, препятствуя развитию непереносимости нитратов и усиливая эффективность их действия (G.L. Plosker, D. McTavish, 1995; J.S. Juggi с соавт., 1991).

Полученные нами данные, как и результаты исследований других авторов, позволяют предположить, что антиагрегационное действие иАПФ связано с угнетением ими активности тромбоксан синтетазы тромбоцитов, приводящим к снижению соотношения TxA2/PgI2 (X.R. Wei с соавт., 1998; Каган-Пономарев, 1996; Хасан Ахмед,1986). Ингибиторы АПФ и, в частности, каптоприл, не влияют на связывание агонистов с рецепторами ТхАг. Однако в присутствии аспирина ингибирующее действие иАПФ на тромбоксан синтетазу возрастает (I. I. Guerra-Cuesta с соавт., 1999), что, безусловно, свидетельствует в пользу сочетанного применения антитромбоцитарных препаратов различного механизма действия.

В то же время иАПФ способны модулировать функцию тромбоцитов, через концентрацию цитоплазматического Са2. Блокируя действие ангиотензина II, являющегося активатором транспорта Са2* в тромбоцитах, иАПФ снижают содержание в них цитоплазматического Са2+ и тем самым препятствуют активации кровяных пластинок (X.R. Wei с соавт., 1998). На фоне введения каптоприла больным ИМ отмечается снижение на 30% экспрессии гликопротеином IIb/Ша на поверхности тромбоцитов уже на 12 день терапии, что также свидетельствует о непосредственном антитромбоцитарном действии каптоприла (M.J. Zurbano с соавт., 1999). Каптоприл также способен снижать уровень тромбоцит-активирующего фактора (ТАФ) и ТАФ-подобных соединений в плазме крови (S.E. Crawford с соавт, 1999), что приводит к подавлению активации тромбоцитов.

Наряду с антиагрегационной активностью иАПФ обладают антитромботическим действием, препятствуя росту венозных тромбов и уменьшая скорость об разования и вес тромба. Поскольку при этом на количество тромбоцитов в системе не изменяется, можно, по всей видимости, говорить о протекторном действии иАПФ на кровяные пластинки (R. Pawlak с соавт., 1996).

Наряду с антиоксидантными свойствами иАПФ, как SH-содержащие (каптоприл), гак и SH-нссодержащие (лизиноприл), способствуют образованию простациклина в эндотелии сосудов, препятствуя перекисному окислению липидов (М. Chopra с соавт., 1992, G. Hoffmann и R. Dusing, 1992, Т. Obata и Y Yamanaka, 1998). Кроме того, иАПФ активируют образование оксида азота, сильного вазодилататора, и усиливают его действие через повышение уровня брадикинина в крови (P.M. Vanhoutte с соавт., 1995; F.V. Mombouli 1997). Исходя из этого, можно заключить, что, усиливая атромбогенные ;войства эпителия, иАПФ опосредовано способствуют снижению адгезии и агрегации тромбоцитов.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют о 1елесообразности назначения больным ИМ и НС иАПФ в ранние сроки начала терапии, гго способствует восстановлению функциональной активности тромбоцитов и улучшает грогноз выживаемости. Необходимо учитывать, что SH-содержащие препараты обладают юлее выраженным антиагрегационным действием на тромбоциты.

ВЫВОДЫ

1. Применение ингибиторов ЛПФ каптоприла или лизиноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и НС в течение первых 7 суток ФК оказывает положительное влияние на клинические течение заболевания: купирует артериальную гипертензию, улучшает параметры центральной гемодинамики и систолическую функцию левого желудочка, способствует реполяризации миокарда.

2. Каптоприл или лизиноприл в составе комплексной терапии, включающей аспирин, способствуют более эффективному снижению исходно повышенной агрегационной активности тромбоцитов у больных ИМ и НС. Антиагрегационное действие каптоприла более выражено.

3. Использование каптоприла или лизиноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и НС приводит к более существенному снижению уровня образования МДА в тромбоцитах, свидетельствующему об ингибировании процессов перекисного окисления липидов в клетках. Каптоприл более эффективен, чем лизиноприл.

4. Каптоприл или лизиноприл в составе комплексной терапии больных ИМ и НС способствуют выраженному снижению образования естественного проагреганта ТхАз . Эффект каптоприла более выражен.

5. Включение каптоприла или лизиноприла в состав комплексной терапии больных ИМ и НС приводит к значительному усилению синтеза простациклина, мощнейшего вазодилататора и антиагреганта. Эффективность каптоприла и лизиноприла одинакова.

6. Уровень агрегационной активности и образования МДА в тромбоцитах, а также имеющееся нарушение баланса тромбоксан/простациклин у больных ИМ и НС через 7 суток лечения свидетельствует о том, что функциональная активность тромбоцитов к этому сроку лечения еще не нормализована.

7. Ингибиторы АПФ каптоприл или лизиноприл в составе комплексной терапии больных ИМ и НС способствуют улучшению состояния сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, улучшению реологических свойств крови и тромборезистентности.

8. Различия эффективности действия на тромбоцитарный гемостаз каптоприла и лизиноприла, по-видимому, вызваны структурным различием препаратов, а именно наличием 8Н-групп в каптоприле.

9. Включение ингибиторов АПФ каптоприла или лизиноприла в состав комплексной терапии больных ИМ и НС существенно повышает эффективность лечения и является обоснованным и целесообразным.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения эффективности лечения больным с острым ИМ и НС на ранних сроках показано включение иАПФ (каптоприла или лизиноприла) в состав комплексной терапии нитратами, бета-адреноблокаторами и антагонистами Ca. При назначении иАПФ больным с острым ИМ и НС следует исходить не только из результатов наблюдения за состоянием центральной гемодинамики, но и способности препаратов подавлять функциональную активность тромбоцитов.

2. При выборе иАПФ для лечения больных ИМ, на наш взгляд, необходимо учитывать, что SH-содержащие ингибиторы АПФ (каптоприл) в сочетании с традиционной противоишемической терапией, оказывают не только кардиопротекторное действие, но и эффективно улучшают сосудисто-тромбоцитарный гемостаз.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Some aspects of lymphocyte-platelet interaction // Abstract CD-ROM of XVIII Congress of the International Society on Thrombosis and Haemostasis. Paris: 2001. (соавт. A.A. Кубатиев, З.Т. Ядигарова, Л. Корнелиус, Е.П. Романова, И.А. Рудько, Г. Аргимбекова).

2. Функциональное состояние тромбоцитов больных инфарктом миокарда при лечении ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Тезисы докладов VII Научной конференции Всероссийской Ассоциации по изучению тромбозов, геморрагий и патологии сосудов «Новое в изучении патогенеза, диагностике, профилактике и лечении патологии гемостаза» 27-29 марта, М,- 2002. - С.61-62. (соавт. А.Г. Автандилов, Е.П. Романова, И.А. Рудько, A.A. Кубатиев)

3. Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на функциональное состояние клеток крови больных инфарктом миокарда // Тезисы докладов IX Российского национального конгресса «Человек и лекарство». М.- 2002. - С. 237 (соавт. А.Г. Автандилов, E.II. Романова, A.A. Кубатиев)

4. Влияние лизиноприла на функциональную активность тромбоцитов у больных инфарктом миокарда // Клиническая фармакология и терапия - 2002. - № 3. - С.80-81 (соавт. А.Г. Автандилов, Е.П. Романова, И.А. Рудько)

5. Влияние каптоприла и лизиноприла на агрегацию тромбоцитов и соотношение тромбоксан/простациклин в плазме крови при инфаркте миокарда // Рукопись деп. в ВИНИТИ № 796-В2002, М.- 2002 г. - 14с. (соавт. А.Г. Автандилов, Е.П. Романова, И.А. Рудько)

Актуальность темы. Последние десятилетия отмечены существенными успехами в лечении острого инфаркта миокарда (ИМ). Использование современной схемы лечения ИМ, включающей нитраты, антитромбоцитарные препараты, Р-блокаторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (иАПФ) и тромболитики, привело к ощутимому снижению смертельных исходов в течение первых 30 дней и 1 года с начала заболевания. (136; 163; 169; 247). Тем не менее, ежегодно острый ИМ поражает сотни тысяч людей, и прослеживается тенденция к неуклонному росту первичных случаев заболевания. Кроме того, у пациентов, перенесших ИМ, имеется повышенный риск развития повторных инфарктов, особенно в первый год. (40; 131; 265). В связи с этим, внимание клиницистов привлекает не только лечение острого ИМ, но и вторичная профилактика коронарных заболеваний (40; 165). '

За последнее время назначение иАПФ при лечении больных острым ИМ и нестабильной стенокардией (НС) существенно возросло, и составляет по данным различных кардиологических центров мира примерно 31-53% (36; 131; 206). Результаты многоцентровых клинических испытаний показали, что лечение иАПФ в первую очередь, показано больным с обширным ИМ, клиническими признаками сердечной недостаточности и фракцией выброса левого желудочка сниженной до 45-40% (195; 249; 267). Особенно хорошие результаты (снижение смертности на 14%) дает применение иАПФ при лечении больных ИМ и высоким риском смертельного исхода, преимущественно, пациентов с повторным инфарктом, сахарным диабетом и артериальной гипертонией, инфарктом передней стенки миокарда, учащенным сердцебиением и систолической дисфункцией (16; 40). Назначение больным ИМ с фракцией выброса левого желудочка болеё 45% иАПФ также дает хорошие результаты, приводя к снижению смертности в первые 30 дней с 10,1% до 5,2%, а в течение 1 года с 13,4% до 10,4% (204; 265)

Раннее назначение иАПФ в течение 24-48 часов развития болевого симптома, особенно, больным с недостаточностью левого желудочка снижает риск развития сердечной недостаточности и смертность пациентов на 7%. (135;157; 179; 183; 195).

Ингибиторы АПФ представляют собой гетерогенную группу препаратов, среди которых можно выделить три основных химических класса по наличию в их структуре групп, связывающих ионы цинка в молекуле АПФ: сульфгидрил-, карбоксил- и фосфорил-содержащие иАПФ. Различие в химической структуре иАПФ, главным образом, определяет фармакокинетику, липофильность и специфические свойства разных препаратов. Известно, что иАПФ оказывают гипотензивное действие и препятствуют пролиферации кардиомиотЬетов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируя кинин-калликреиновую систему и усиливая синтез кардиопротекторных простагландинов, а именно простагландина Е и простациклина, а также других вазодилататоров (оксида азота, медуллопина и др.). Оказывая кардиопротекторное действие, иАПФ уменьшают ишемическое повреждение миокарда при ИМ и НС.

В то же время, специфика действия разных ингибиторов АПФ в зависимости от их химической структуры недостаточно изучена.

Роль тромбоцитов и биологически активных веществ тромбоцитарного происхождения в патогенезе ишемии миокарда хорошо известна, о чем, в частности, свидетельствует назначение ингибиторов тромбоцитарной активности 88-96% больных ИМ и НС. (131; 206; 268). Особенно перспективным в настоящее время представляется использование при лечении данных заболеваний антитромбоцитарных препаратов различного механизма действия и выбор их оптимальных сочетаний (73; 110; 148).

В связи с этим особый интерес представляет изменение функциональной активности и метаболизма тромбоцитов у больных НС и ИМ под влиянием иАПФ в зависимости от их химической структуры. Известно, что сульфгидрильные иАПФ (каптоприл) обладают более выраженной антиоксидантной активностью по сравнению с несульфгидрильными (эналаприл, лизиноприл) и, можно предполагать, будут более активно воздействовать на функцию и метаболизм тромбоцитов больных НС и ИМ.

Не вызывает сомнений, что сравнительное изучение клинической эффективности ингибиторов АПФ с разной химической структурой в составе комплексной терапии больных ИМ и НС и влияния их на функцию тромбоцитов имеет большой практический интерес для разработки стратегии оптимальной терапии этой группы больных, и свидетельствует об актуальности настоящего исследования.

Цель исследования. Сравнительное изучение влияния ингибиторов АПФ в зависимости от химической структуры на функциональную активность и метаболизм тромбоцитов у больных ИМ и НС, а также эффективность лечения ингибиторами АПФ в составе комплексной терапии больных ИМ и НС.

Для осуществления этой цели поставлены следующие задачи исследования:

1. Изучить антиагрегационную активность БН- содержащего ингибитора АПФ каптоприла и 8Н- несодержащего ингибитора АПФ лизиноприла на больных острым ИМ и НС.

2. Выявить специфические особенности влияния каптоприла и лизиноприла на продукцию циклооксигеназных метаболитов арахидоновой кислоты в тромбоцитах и бедной тромбоцитами плазме крови больных острым ИМ и НС.

3. Сопоставить функционально-метаболические изменения в тромбоцитах и плазме крови больных острым ИМ и НС, подвергающихся лечению каптоприлом и лизиноприлом, с клинической эффективностью препаратов и влиянием их на основные показатели центральной гемодинамики.

4. Оценить дальнейшие перспективы использования ингибиторов АПФ с разной химической структурой в профилактике и терапии тромбоцитарных дисфункций у больных острым ИМ и НС.

Научная новизна работы. Проведенная работа продемонстрировала эффективность включения иАПФ (лизиноприла и каптоприла) в состав комплексной терапии (нитраты, бета-адреноблокаторы, антагонисты Са) больных ИМ и НС. Показано, что комбинированное применение лизиноприла или каптоприла со стандартной терапией приводит к повышению эффективности лечения: более выраженному улучшению клинического состояния, показателей центральной гемодинамики и электрокардиографических показателей у больных острым инфарктом миокарда и нестабильной стенокардией. Впервые комплексно изучено влияние и показано корригирующее воздействие ингибиторов АПФ с различной химической структурой (каптоприла и лизиноприла) на функциональное состояние тромбоцитов у больных ИМ и НС. Установлено, что в зависимости от структуры иАПФ в разной степени корригируют повышенную активность тромбоцитов, преимущественно, вследствие подавления процессов перекисного окисления липидов и нормализации синтеза тромбоксана и простациклина.

Впервые выявлено практически одинаковое увеличение синтеза простациклина в обеих группах больных в процессе лечения независимо от структуры принимаемых иАПФ.

Теоретическая и практическая значимость исследования. Обоснована целесообразность назначения иАПФ в комплексе со стандартной терапией больным ИМ и НС в ранние сроки для оптимизации лечения, восстановления функциональной активности тромбоцитов и улучшения прогноза выживаемости данной категории больных.

Продемонстрирована эффективность применения лизиноприла и каптоприла при НС и в раннем периоде ИМ в отношении клинических параметров, состояния гемодинамики и лабораторных показателей повреждения миокарда.

Показано, что определение уровней малонового диальдегида и тромбоксана В2 в тромбоцитах, являющихся специфическими маркерами активации кровяных пластинок, позволяет оценить действие иАПФ в зависимости от их структуры на функцию и метаболизм тромбоцитов у больных ИМ и НС, и дает основание рекомендовать эти показатели в качестве критериев оценки антитромбоцитарной активности иАПФ. Положения, выносимые на защиту:

1. Применение иАПФ в комплексной терапии больных ИМ (в остром периоде) и НС является целесообразным в ранние сроки и способствует повышению эффективности лечения и улучшению прогноза выживаемости больных.

2. Ингибиторы АПФ в зависимости от структуры отличаются по антитромбоцитариой активности, которую можно оценить, учитывая наиболее информативные критерии функционального состояния тромбоцитов: величину и скорость развития агрегации на разные виды и концентрации индукторов, а также сдвиги в количественном содержании малонового диальдегида и тромбоксана В2.

Апробация работы. Основные положения работы были представлены на XVIII конгрессе международного общества по тромбозу и гемостазу (Париж, 2000), IX Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2002), Российской конференции по тромбозу и гемостазу (Москва, 2002).

ВЫВОДЫ:.

1. Включение ингибиторов АПФ каптоприпа и im лизиноприла в состав комплексной терапии больных ИМ и IIC в течение первых 7 суток Ф1\ оказьшает положительное влияние на клинические течение заГнпевания купирует артериальную гипертензию, улучшает параметры центральной гемодинамики и систолическую функцию левого желудочка, способствует реноляризации миокарда.

2. Каптоприл или лизиноприл в составе комплексной терапии, включающей аспирин, способствуют более эффективному снижению исходно повышенной агрегационной активности тромбоцитов у больных ИМ и НС Антиатрегационное действие каптоприла более выражено

3. Включение каптоприла или шзиноприла в состав комплексной терапии больных ИМ и НС приводит к оо ice с\ гн с tbchhomy снижению уровня образования МДА в тромбоцитах сви ieic н.с ib\ ютему об иш ибировании процессов перекисного окисления ниш юв i к к тках Кагионрил более эффективен, чем лизиноприл.

4. Каптоприл или лизиноприл в составе комплексной терапии оольных ИМ и НС способствуют выраженном\ снижению образования ее ¡ественного проагреганта ТхА;. Эффект каптопри та богк е выр.'жен

5 Включение каптоприла ити шипюпрпла в состав комплексной терапии больных ИМ и НС способствует значите п.ном\ poci\ синтеза нростациклина, мощнейшего вазодилататора и антатремпта )ф(|к чтивноегь каптоприла и лизиноприла одинакова.

6 Уровень агрегационной активности и образования МДА в тромбоцитах, а также имеющееся нарушение баланса фомбоксан прос мциклин у оо п.ных ИМ и НС через 7 суток лечения свидете тьемвхет о юм ■ то ф\ нкциональная активность тромбоцитов к этому сроку лечения eine не норма шзована

7. Ингибиторы АПФ каптопри i или ипиноприi в составе комплексной терапии больных ИМ и НС способствую! \л\ чтению состояния сосудистотромбоцитарного гемостаза, способствуя улучшению peo югических свойств крови и тромборезистентности.

8. Различия эффективности пейсшия на громбоцитарныи гемостаз каптоприла и лизиноприла, по-видпмом\ вышаны структурным различием препаратов, а именно наличием SH-i р\ пп в кашопри ie

9. Включение ингибиторов А11Ф капгопртиа или лишноприла в состав комплексной терапии больных ИМ и ИС смиес п-.енно повышает >ффективность лечения и является обоснованным и не lecoo-ipa шым