Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную функцию, оксидантную и антиоксидантную системы у больных инфарктом миокарда

На правах рукописи УДК: (616.127-005.8+616.379-008.64)-07-085.225.2

Лексина Ксения Сергеевна

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА НА ЭНДОТЕЛИАЛЬНУЮ ФУНКЦИЮ, ОКСИДАНТНУЮ И АНТИОКСИДАНТНУЮ СИСТЕМЫ У БОЛЬНЫХ ИНФАРКТОМ МИОКАРДА

14.00.06 - «Кардиология»

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

□□346 1634

Москва - 2009

003461634

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

Научный руководитель:

Заслуженный деятель науки РФ, доктор медицинских наук, профессор Владимир Семенович Задионченко

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Терещенко Сергей Николаевич

(ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»)

Доктор медицинских наук, профессор Барт Борис Яковлевич

(ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет

Росздрава»)

Ведущая организация:

ГОУ ВПО «Московская медицинская академия им. И.М.Сеченова Росздрава»

на заседании диссертационного совета Д 208.041.01 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава» (по адресу: 127473, Москва, ул. Делегатская, д.20/1).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет Росздрава»

(127206, Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

»

Защита состоится «, >/» //¿¿Ф/^ 2009 года в^

часов

Автореферат разослан

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор

Е.Н. Ющук

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Несмотря на успехи в изучении патогенеза, внедрение современных методов лечения и профилактики частота инфаркта миокарда (ИМ) не снижается. Смертность среди больных сахарным диабетом 2 типа (СД) от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза выше чем в общей популяции. Частота ишемической болезни сердца (ИБС) в структуре смертности больных СД составляет 40%. Развитию сердечно-сосудистых осложнений у этих больных способствует ускоренное атеросклеротическое повреждение сосудов, которое сопровождается оксидативным стрессом, ранним развитием эндотелиальной дисфункции, нарушений микроциркуляции.

В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей вазопротективной терапии и активации таких факторов защиты, как оксид азота (N0), стрессовые белки и антиоксидантная система, определяющие устойчивость миокарда к повреждениям.

Течение и прогноз ИМ определяются способностью левого желудочка адаптироваться к новым условиям работы. Поэтому медикаментозная реабилитация больных ИМ должна начинаться с первых дней. Доказана ключевая роль ингибиторов ангиотензинпревращающнго фермента (ИАПФ) в лечении больных ИМ. ИАПФ являются наиболее эффективным средством коррекции эндотелиальной дисфункции, преимущество которых связано с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Кроме того они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у пациентов с СД. В связи с этим вызывает особый интерес изучение влияния ИАПФ зофеноприла, который обладает дополнительным антиоксидантным действием. В исследовании SMILE применение зофеноприла у больных ИМ приводило к снижению риска смерти на 29%. Однако мало сведений о влиянии зофеноприла на механизмы клеточной защиты, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляторного русла и

выраженность эндотелиальной дисфункции у больных ИМ и СД 2 типа, чем и объясняется наш интерес к этой прблеме.

Цель исследования. Изучить влияние ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента на эндотелиальную функцию, показатели оксидативного стресса, системного воспаления у больных инфарктом миокарда и инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа.

Задачи исследования:

1. Изучить влияние сахарного диабета 2 типа на состояние центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, степень выраженности дисфункции эндотелия у больных в остром и отдаленном периодах ИМ.

2. На основании корреляционного анализа параметров центральной и периферической гемодинамики, частоты выявления ишемических событий, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления, показателей оксидативного стресса и уровня белков теплового шока Н8Р70 установить их прогностическое значение для определения тяжести течения заболевания.

3. Провести сравнительную оценку клинической эффективности зофеноприла и каптоприла в составе комплексной терапии больных ИМ. Оценить их антиангинальный и антиишемический эффект, влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Изучить влияние зофеноприла и каптоприла на показатели центральной гемодинамики, процессы постинфарктного ремоделирования, функциональное состояние эндотелия, оксидантной и антиоксидантной систем, показатели микроциркуляции, системного воспалениия и уровень защитных цитопротекторных стресс-белков Н8Р70.

5. Оценить динамику корреляционных взаимосвязей параметров микроциркуляторного русла, фактора Виллебранда, метаболитов оксида азота, С-реактивного белка, белков теплового шока с показателями

центральной гемодинамики, свободно-радикального окисления липидов, антиоксидантной системы и уровнем гликемии через шесть месяцев наблюдения у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Научная новизна исследования. Проведено комплексное исследование показателей гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, выраженности эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, определены их корреляции с параметрами капиллярного кровотока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа. Установлен вклад СД 2 типа в степень нарушений изучаемых параметров.

Впервые изучена роль активности фактора Виллебранда, уровня белков теплового шока, С-реактивного белка и метаболитов оксида азота в определении прогноза больных ИМ при сочетании с СД 2 типа.

Впервые изучено действие зофеноприла и каптоприла на показатели микроциркуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, клеточной защиты у больных ИМ и СД 2 типа.

Проведенная работа продемонстрировала большую клиническую эффективность зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, в сравнении с каптоприлом.

Практическая значимость работы. Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ИМ и СД 2 типа, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле. Для оптимизации лечения этих больных, рационально использование ИАПФ, и в большей степени зофеноприла, в связи с его более выраженным позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, показатели макро- и микрогемодинамики. У пациентов с СД необходим жесткий контроль уровня гликемии как на стационарном, так и на амбулаторном этапе наблюдения.

Для более полной характеристики тяжести течения, и для оценки

прогноза у больных ИМ, рекомендуется исследование в динамике уровня белков теплового шока, С-реактивного белка, метаболитов оксида азота и активности фактора Виллебранда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет 2 типа оказывает существенное негативное влияние на течение и прогноз ИМ, приводя к более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка, активности свободно-радикального окисления липидов и степени эндотелиальной дисфункции.

2. ИАПФ, в особенности зофеноприл, улучшают показатели центральной гемодинамики, уменьшают развитие постинфарктного ремоделирования сердца, усиливают антиишемический, антиангинальный и цитопротекторный эффект терапии, позитивно влияют на электрическую нестабильность миокарда, снижают выраженность дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и нарушений в системе микрогемодинамики у больных ИМ и ИМ сочетании с СД 2 типа.

3. Определение уровня белков НБР70 в лимфоцитах периферической крови, конечных метаболитов оксида азота в плазме крови, С-реактивного белка и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови имеет важное прогностическое значение для определения тяжести заболевания, риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а также эффективности проводимого лечения.

Внедрение результатов работы в практику. Полученные результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологических отделений ГКБ №11 города Москвы.

Публикации. По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы опубликованы в журналах, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Личное участие. Соискателем самостоятельно был проведен подбор

пациентов, удовлетворяющих критериям включения в исследование, обследование, наблюдение, ведение медицинской документации, освоены методики спектрофотометрии и хемилюминесценции. Из специальных методик больным проводилось исследование параметров микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии. Проведена систематизация полученных клинико-инструментальных показателей и их статистическая обработка. Личное участие в написании научных работ по теме диссертации - 85%.

Апробация диссертации. Материалы диссертации доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов - Москва, октябрь 2007 г.; XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2008 г.

Апробация диссертации проведена на совместном заседании кафедры терапии и семейной медицины МГМСУ, кафедры госпитальной терапии №1 лечебного факультета МГМСУ, кафедры скорой медицинской помощи ФПДО МГМСУ 28 октября 2008 г.

Объем и структура работы. Диссертационная работа представлена на 150 страницах машинописного текста, иллюстрирована 22 таблицами и 5 рисунками. Состоит из введения, обзора литературы, характеристики материалов и методов исследования, 2-х глав результатов собственного исследования, 1-го клинического примера, обсуждения, выводов и практических рекомендаций. Список литературы состоит из 173 наименований, среди которых 70 отечественных и 103 иностранных источника.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования В исследование включено 100 больных в остром периоде инфаркта миокарда, средний возраст пациентов составил 62,5+2,2 года. Все пациенты давали согласие на участие в исследовании. Критериями исключения являлись: давность ИМ более 48 часов; нарушения ритма сердца (постоянная форма мерцательной аритмии, av-блокада II-III ст.); пороки сердца с регургитацией 23 ст.; облитерирующий атеросклероз магистральных артерий; поражение

периферических нервов различного генеза; сахарный диабет 1 типа; воспалительные заболевания за 1 месяц до включения в исследование; заболевания, которые значительно могли влиять на прогноз.

Все больные были разделены на 2 сравнимые группы, в зависимости от выявления у них сопутствующего сахарного диабета 2 типа. С учетом возраста, пола, факторов риска, длительности ИБС, глубины и локализации ИМ группы пациентов достоверно не различались.

В первую группу было включено 50 пациентов, не имеющих СД 2 типа. В зависимости от проводимой терапии данные пациенты были разделены на 2 подгруппы. I подгруппу составили 25 больных, которые в составе комплексной терапии получали зофеноприл («Зокардис», фирма «Берлин-Хеми», Германия) в дозе 15-60 мг/ сутки. Препарат назначался с момента стабилизации гемодинамики в 1-2-е сутки ИМ. Начальная доза зофеноприла составила 7,5 мг 2 раза в сутки. В процессе титрования подбиралась наибольшая переносимая доза, при этом, целевой была доза 30 мг 2 раза в сутки.

Во II подгруппу вошли 25 пациентов, которым проводилась традиционная терапия ИМ с включением каптоприла («Капотен», фирма «Акрихин», Россия) начиная с дозы 6,25 мг 3 раза в сутки и последующим увеличением ее до 37,5-150 мг в сутки в 3 приема.

Вторую группу составили 50 больных, у которых был выявлен сопутствующий СД 2 типа. Средняя продолжительность сахарного диабета составила 7,8±3,4 года. Исходный уровень гликемии натощак в данной группе в среднем составил 7,4±2,2ммоль/л, постпрандиальный - 10,8±2,4ммоль/л.

Пациенты также были разделены на 2 подгруппы: 25 пациентов составили I подгруппу, получавшие зофеноприл и 25 человек II подгруппу, получавшие каптоприл. ИАПФ назначались в тех же дозах, что и в первой группе. Для коррекции гипергликемии назначались пероральные сахароснижающие препараты из группы сульфонилмочевины или их комбинация с бигуанидами.

Общий срок наблюдения за пациентами, составил 180±2 дня.

Анализ состояния больных проводился в 3 этапа: в 1-2 сутки госпитализации, на 25-е сутки (перед выпиской из стационара) и через 6 месяцев от развития ИМ. Пациентам проводились общеклиническое обследование, эхокардиография на аппарате «VIVID 5» GE, суточное мониторирование ЭКГ, а также ряд специальных методик по определению сывороточной концентрации ацилгидроперекисей (АГП), активности антиоксидантных ферментов в эритроцитах крови - супероксиддисмутазы (СОД) и глутатионпероксидазы (ГПО) спектрофотометрическим методом на спектрофотометре SPECORD 205 фирмы AnalytikJena (Германия), определение общей антиоксидантной активности сыворотки (ОААС) методом хемилюминесценции. В качестве показателей функционального состояния эндотелия нами исследовались параметры микроциркуляции методом лазерной допплеровской флоуметрии, активность фактора Виллебранда, уровнь конечных метаболитов оксида азота (N0) - (нитритов/нитратов) в плазме крови. Интенсивность воспаления оценивали по концентрации С-реактивного белка в сыворотке крови иммунометрическим методом. Состояние клеточной защиты по уровню белков теплового шока (БТШ) - HSP70 в лимфоцитах периферической крови методом вестерн-блот-анализа. Исследование уровня HSP70 и нитритов/нитратов проводилось в лаборатории молекулярных механизмов адаптации института общей патологии и патофизиологии РАМН.

Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS 15.0. Для описания количественных признаков, соответствующих параметрическому распределению, рассчитывались среднее значение признака (М), стандартное отклонение (SD). Значения представлены в форме M+SD. В случае относительно небольшого объема выборки использовался его непараметрический аналог - критерий Манна-Уитни-Вилкоксона. Статистическая значимость качественных показателей проверялась с помощью критерия МакНемара для дихотомических

переменных. Корреляционный анализ был проведен с помощью определения коэффициента корреляции по Пирсону.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ При анализе исходного состояния центральной гемодинамики было установлено, что значения конечного систолического (КСО) и диастолического объемов (КДО) достоверно выше, а фракция выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) - ниже в группе пациентов с сопутствующим СД 2 типа (Таблица № 1). При оценке диастолической функции (ДФ) ЛЖ обнаружено, что наиболее неблагоприятный её псевдонормальный тип чаще выявлялся у пациентов 2-й группы: 40% против 22% в 1-й группе (р<0,001). Эти изменения отражают более выраженное раннее ремоделирование ЛЖ у пациентов с СД 2 типа.

Наджелудочковая экстрасистолия (НЖЭ), наджелудочковая и желудочковая тахикардия (НЖТ) были выше (р<0,01) в группе больных с СД 2 типа. Пароксизмы мерцательной аритмии зафиксированы у 10% и 16% пациентов. Ишемические события в виде депрессии и/или элевации сегмента БТ регистрировались у 30% и 38% пациентов 1-й и 2-й группы соответственно.

Исходно у всех обследованных больных отмечалось достоверное снижение среднего показателя микроциркуляции (ПМ), индекса эффективности микроциркуляции (ИЭМ), с одновременным повышением эндотелиальной активности (а/ЗСКО) и внутрисосудистого сопротивления (Аси/ПМ), что отражает гиперактивность нейрогормональных систем, уменьшение тканевого кровотока и повышение вазомоторной активности микрососудов.

В остром периоде ИМ в обеих группах регистрировался серьезный дисбаланс между активными и пассивными механизмами регуляции кровотока, в сторону возрастания пассивных модуляций, нарушение притока и оттока крови в системе микроциркуляции. У большинства больных как 1-й (52%), так и 2-й группы (32%) определялся спастический компонент, при котором имеет место активация САС и дисфункция эндотелия с преобладанием вазоконстрикторных агентов, у 16% и 12% пациентов выявлена гиперемия

капиллярного звена. Более тяжелые нарушения системы микроциркуляции, проявляющиеся стазом и застоем тока крови на уровне капилляров обнаружены у 16% и 8% пациентов 1-й группы и у 32% и 20% больных 2-й группы. Эти данные свидетельствуют о значительном вкладе СД в формирование и поддержание микроциркуляторных расстройств (Таблица№ 2).

Важнейшую роль в развитии и поддержании сосудистого повреждения как при ИМ, так и СД 2 типа играет оксидативный стресс. Выявлена высокая активность процессов перекисного окисления липидов в виде повышения уровня ацилгидроперекисей, по сравнению с нормальными значениями, на 54% в первой группе и на 87,5% во второй группе (р<0,001). При этом активность эритроцитарного фермента антиоксидантной защиты - супероксиддисмутазы была сниженной по сравнению с нормой: в первой группе на 4,6%, во второй группе на 13,2% (р<0,05), что свидетельствует о срыве протективных механизмов в остром периоде ИМ, особенно у пациентов с сочетанной патологией. Однако активность второго фермента антиоксидантной защиты -глутатионпероксидазы, была не столь однозначной. Так в первой группе активность ГПО была выше нормальных значений на 5,9%, тогда как во второй группе была снижена на 20,6% (р<0,001). Этот разброс свидетельствует о его высокой лабильности, что подтверждается существенными колебаниями концентраций ферментативного глутатионзависимого пула (Таблица № 3).

Общая антиоксидантная активность сыворотки (ОААС) у пациентов как первой, так и второй группы была значительно повышена, что свидетельствует о мобилизации антирадикальной защиты в остром периде ИМ. При этом активность антиоксидантной системы у больных СД была менее выраженной.

Исследование исходного уровня активности фактора Виллебранда (ФВб), нитритов/нитратов и С-реактивного белка (СРБ) выявило их увеличение в обеих группах (Таблица № 4, 5). Прогностическая значимость этих показателей подтверждается наличием достоверных корреляционных связей активности фактора Виллебранда с ФВ ЛЖ (г=-0,26; р=0,01) и показателями

микроциркуляторного русла (г= от-0,33 до-0,38: р<0,001), а также с показателями свободнорадикального окисления липидов и системного воспаления: с АГП (г=0,31; р=0,002), ГПО (г=-0,29; р=0,003), СРБ (г=0,2; р=0,042), что указывает на взаимовлияние нарушений микроциркуляции, оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и системного воспаления. А наличие достоверных зависимостей ФВ ЛЖ с основными показателями микроциркуляции: с ПМ (г=0,32; р=0,001), эндотелиальной активностью (г=-0,34; р=0,001), индексом эффективности микроциркуляции (г=0,35; р<0,001), внутрисосудистым сопротивлением (г=-0,22; р<0,05) и с уровнем гликемии (г=-0,34; р=0,001) свидетельствую о том, что изменения центральной гемодинамики при ИМ играют важную роль в формировании микроциркуляторных нарушений, особенно на фоне сопутствующего СД 2 типа. Обнаружена также прямая взаимосвязь средней силы функционального класса сердечной недостаточности по ЫУНА с частотой выявления застойного и стазического типов микроциркуляции (г=0,39, р=0,001) и (г=0,25, р=0,05).

Можно сказать, что при развитии острого ИМ, за счет гиперактивации РААС и САС, нарастает эндотелиальная дисфункция, оксидативный стресс, с включением компенсаторных механизмов. Базальная мембрана эндотелиоцитов начинает синтезировать биологически активные вещества, такие как: фактор Виллебранда, оксид азота, С- реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГПО). Сопутствующий СД 2 типа увеличивает число неблагоприятных предикторов, что ведет к возрастанию у этих больных риска развития осложнений в остром и отдаленном периодах ИМ.

При оценке эффективности проводимого лечения учитывалось клиническое состояние больных, необходимость антиангинальной терапии, результаты холтеровского мониторирования ЭКГ (количество и продолжительность эпизодов ишемической депрессии сегмента БТ), прогрессирование сердечной недостаточности, возникновение постинфарктной стенокардии, рецидив/повторный ИМ, летальный исход и были приняты три

градации: хорошая, удовлетворительная, неудовлетворительная.

К концу стационарного периода наблюдения при применении как зофеноприла, так и каптоприла в первой и во второй группах летальность составила 4% и 8% соответственно. Ранняя постинфарктная стенокардия, потребовавшая интенсификации антиангинальной терапии, отмечена у 4% и 12,3% пациентов 1-й группы, у 8,7% и 21,7% - второй. Рецидивы инфаркта миокарда, летальные исходы, зафиксированы у 8% пациентов первой группы и у 21,7% второй (8,7% в подгруппе зофеноприла и 13% в подгруппе каптоприла). Прогрессирование сердечной недостаточности выявлено у 3 и 4 пациентов 1-й группы, у 3 и 5 - второй группы, в соответствующих подгруппах.

В течение полугодового периода наблюдения отмечено 10 летальных исходов, причиной которых явились рецидивы или повторные инфаркты миокарда, прогрессирование сердечной недостаточности. Общая смертность по группам составила 10,3 % (4% и 8,2% в первой группе, 12,3% и 16,7 во второй группе в соответствующих подгруппах).

В первой группе выявлено уменьшение среднего значения функционального класса стенокардии на 13,6% в подгруппе зофеноприла и на 8,7% в подгруппе каптоприла. Во 2-й группе больных зафиксирован рост этого показателя на 13,6% и 42,9% (р<0,01) в 1-й и 2-й подгруппах соответственно.

У всех больных отмечалось умеренное прогрессирование недостаточности кровообращения. Уменьшение её выраженности было наибольшим в первой группе, подгруппе зофеноприла - 22,7%, в подгруппе каптоприла оно составило 13%. Во второй группе улучшения ФК НК не отмечено. Получены статистически значимые различия (р<0,05) между группами по среднему значению III ФК НК, с преобладанием последнего во второй группе больных.

Можно сделать вывод о достаточной клинической эффективности терапии ингибиторами АПФ больных острым ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, а также о некотором преимуществе зофеноприла над капторилом, в

большем антиишемическом его действии, способности препятствовать развитию и прогрессированию постинфарктной сердечной недостаточности.

Таблица № 1.

Динамика основных показателей ЭХО-КГу больных ИМ на фоне лечения __MJSD, Ме (Min; Мах)

Показатели I группа (зофеноприл)

исход 25 день А% 180 день А%

КСО, мл 74,1±15,8 73,5 (54,9;98,7) 76,8±12,6 76,3 (56;98,4) 3,6 72,3±14,7 72,3 (44;97,4) -2,4

К ДО, мл 144,8±20,0 146,5(112,5;169,4) 150,9±21,9 151,7(114,3;194,7) 4,2 153,6±22,8 153,6(109,4:187,8) 6,1

ФВ, % 47,6±2,9 49,7±3,9** 4,3 53,5±3,8*** 12,3

/ группа (каптоприл)

КСО, мл 73,5±12,9 73,2 (56,2;96,8) 76,9±9,3 76,9 (58,0;96,9) 4,7 75,3±11,8 75,3 (52,8;97,3) 2,5

К ДО, мл 144,9±17,7 145,8 (108,3;168,6) 153,1±10,8 153,0 (130,5; 171,2) 5,6 156,4±20,3** 156,4(108,5:198,7) 7,9

ФВ, % 47,7±3,5 49,5±3,4*** 3,7 52,1±4,2*** 9,2

11 группа (зофеноприл)

КСО, мл 82,5±10,2 84,5 (67,3;99,8) 86,9±7,9* 86,9 (69,8;98,7) 5,4 87,5±10,0* 87,5 (65,3; 102,5) 6,1

К ДО, мл 158,1±22,2 158,5(116,8;198,5) 167,3±18,0*** 167,4(136,0:199,4) 5,8 169,8±17,5** 169,8(138,7;199,4) 7,4

ФВ, % 44,95±2,9 46,5±2,6*** 3,5 49,1 ±2,9*** 9,3

II группа (каптоприл)

КСО, мл 83,1±9,8 83,5 (67,8;99,6) 87,5±10,2 87,5 (68,5;99,8) 5,3 90,7±7,3** 90,7 (72,4; 99,6) 9,2

К ДО, мл 158,7±27,9 157,9(115,8;198,4) 167,8±17,7 168(138,4;199,7) 5,8 173,9±16,4* 173,9(139,7; 198,5) 9,6

ФВ, % 44,9±3,8 46,2±2,6 2,9 47,5±3,8** 5,8

Пуимечание: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001 - достоверности и Л% указаны по сравнению с исходными значениями.

Через месяц терапии стабилизация сократительной функции происходила на фоне прогрессирующего расширения ЛЖ, увеличения его сферичности и уменьшения степени асинергии миокарда. Через 6 месяцев терапии, пациенты 1-й группы, получавшие зофеноприл, имели достоверно лучшую динамику структурно-функциональных параметров сердца, отражающую процесс обратного ремоделирования ЛЖ. На фоне терапии каптоприлом отмечалось дальнейшее увеличение объемных показателей сердца, при меньшем увеличении ФВ ЛЖ. У пациентов 2-ой группы процессы постинфарктного

ремоделирования были более выраженными. Несмотря на увеличение объемных характеристик наблюдалось улучшение систолической функции ЛЖ, больше в группе зофеноприла. Улучшение глобальной сократимости происходит, по-видимому, за счет зон обратимой миокардиальной дисфункции, т.е. участков гибернирующего миокарда, уменьшения тканевой гипоксии и гиперактивации нейрогормональных систем {Таблица № 1).

Терапия ИАПФ достоверно снижала частоту и продолжительность ишемических событий, возникновение желудочковых и наджелудочковых нарушений ритма сердца. Менее выраженный противоишемический эффект закономерно наблюдался в группе больных с СД, что может быть объяснено сохранением сердечно-сосудистой и вегетативной нейропатии.

Установлено позитивное влияние изучаемых препаратов на состояние микроциркуляторного русла. Так, у всех пациентов через 6 месяцев лечения ПМ увеличился в среднем на 60,8%, максимальное увеличение отмечено во 2-й группе, подгруппе зофеноприла - 69,1% (р<0,001). Исходно повышенное внутрисосудистое сопротивление и эндотелиальная активность в обеих группах имели тенденцию к снижению, но они достигли нормальных значений только среди больных первой и второй групп, получавших зофеноприл.

В процессе лечения происходит частичное восстановление исходно нарушенных гемодинамических параметров микроциркуляторного русла. За счет увеличения числа пациентов с нормоциркуляторным типом, снижается частота гиперемического компонента, регрессируют явления спазма среди пациентов всех групп на 34%, 30%, 14% и 22% соответственно.

Несмотря на проводимую терапию, во всех группах отмечается тенденция к росту стазических и застойных явлений, особенно в группе пациентов с сопутствующим СД 2 типа, что вероятно, обусловлено наличием исходно более тяжелых нарушений микроциркуляции (Таблица № 2).

Улучшение глобальной сократимости миокарда способствует нормализации параметров микрогемодинамики, уменьшению спастических

явлений в системе микроциркуляторного русла. На фоне лечения выявлено усиление корреляционных связей ПМ, эндотелиальной активности и ИЭМ с ФВ ЛЖ (г=0,44; р<0,001; г=-0,47; р<0,001 и г=0,4; р<0,01 соответственно).

Таблица № 2.

Изменения гемодинамических типов микроциркуляции у больных ИМ па __фоне терапии (%)_

Групы I группа II группа

Препарат зофеноприл каптоприл зофеноприл каптоприл

Сутки исход 25 180 исход 25 180 исход 25 180 исход 25 180

ГТМ

нет нарушений 8 22 36 12 21 30 4 17 23 4 13 14

спазм 52 35 18 52 38 22 32 22 18 36 26 14

гиперемия 16 30 23 16 29 22 12 18 18 12 18 10

стаз 16 9 14 12 8 13 32 26 27 32 30 38

застой 8 4 9 8 4 13 20 17 14 16 13 24

При оценке процессов свободно-радикального окисления (СРО) к концу госпитального периода у пациентов как первой, так и второй группы отмечался дальнейший рост ацилгидроперекисей, что отражает сохранение высокой степени оксидативного стресса, при существенном и достоверном увеличении показателей антиоксидантной системы. Активность СОД, ГПО в эритроцитах крови, а также ОААС возросли во всех группах, что вероятно, обусловлено стимуляцией выработки как низкомолекулярных, так и ферментативных антиоксидантов в ответ на гиперпродукцию активных форм кислорода. При этом процессы активации антиоксидантной защиты были более выраженными во 2-й группе больных, что сопоставимо с более высокими концентрациями АГП (Таблица № 3). Через 6 месяцев наблюдения в обеих группах отмечены изменения, свидетельствующие об уменьшении оксидативного стресса, о тенденции к оптимизации ПОЛ и восстановлению равновесия между показателями оксидантной и антиоксидантной систем.

У больных 1-й и 2-й группы, получавших терапию зофеноприлом, зафиксировано снижение активности СОД, ГПО, ОААС и концентрации АГП, что отражает высокую степень антиоксидантной защиты проводимого лечения.

Таблица № 3.

Динамика основных показателей ПОЛ и антиоксиданншой системы у больных ИМ на фоне терапии

Показатель АГП, нмоль/мг СОД, ед.актУмг ГПО, ОААС,

липида НЬ ед.актУмг НЬ ммоль же. аск

Норма 4,8±1,3 32,6±6,3 3,4±0,6 27±12

5,0 (2,3; 6,7) 31,7 (22,1; 44,8) 3,4 (2,4; 4,4) 27 (12; 54)

I группа (зофеноприл)

Исход 7,4±1,4 31,1±7,3 3,7±0,8 136,9±51,3

7,3 (4,6;9,8) 31,05 (18,5;46,2) 3,4 (2,9; 4,7) 136,9(47,4;245,6)

25 день 7,9±2,3 38,9±9,9 4,9±0,9 156,8±55,1

7,8 (3,9;13,2) 38,9 (20,6;54,6) 5,0 (3; 6,3) 156,8(44,6;265,3)

А% 6,8 25,1** 32,4*** 14,5*

180 день 6,5±1,6*** 6,5 (3,3;9,9) 27,5±5,2*** 27,5 (17,9;39,5) 3,3±0,8*** 3,2(1,9; 4,7) 118,5±40,4*** 118,5(46,8;210)

А% -12,2** -11,6 -10,8 -13,5*

Iгруппа (каптоприл)

Исход 7,4±1,7 31,1±7,5 3,6±0,6 137,4±33,7

7,3 (5,3; 10,9) 31,1 (18,5;45,6) 3,5(1,9; 4,7) 137,4(69,8;216,7)

25 день 8,0±1,4 38,2±10,3 4,5±1,2 148,7±42,8

7,9 (5,6; 10,6) 38,2 (20,0;58,3) 4,7 (2,3; 6,1) 148,7(63,2;220,7)

А% 8,8 22,8** 25** 8,2

180 день 6,8±1,0*** 6,75 (5,2;8,7) 25,9±6,7*** 25,9 (15,7;48,4) 3,2±0,6*" 3,1 (2,6; 4,8) 116,9±34,0" 116,9(57,2;222)

А% -8,5 -16,7** -11,1* -13,5*

II группа (зофеноприл)

Исход 9,0±2,3 28,6±8,9 2,8±0,7 128,9±48,9

9,05(5,2; 13,6) 28,6(16,8;50,6) 2,8 (1,7; 4,1) 128,5(56;251,9)

25 день 9,3±2,0 40,6±12,5 4,2±1,2 149,3±47,6

9,3(5,97; 12,6) 40,6(23,6;68,3) 4,4 (2,0; 6,3) 149,3(40,2;220,7)

А% 2,9 4] д*** 50*** 16,2*

180 день 7,5±1,5*** 7,5(4,7; 10,6) 28,9±8,6*** 28,9(16,4;51,9) 3,1±1,1" 2,9 (1,4;4,9) 120,5±43,Г* 120,5(46,8;268)

А% -17** -1Д 10,7 -6,2

II группа (каптоприл)

Исход 9,0±1,5 28,2±8,3 2,6±0,6 129,3±50,2

9,1 (6,8; 11,8) 28,2(16,8;52,4) 2,6 (1,7; 4,7) 129,3(56;218,7)

25 день 9,4±2,0 37,9±7,5 3,8±1,0 143,4±67,7

9,4 (4,8; 12,6) 37,9(21,6;51,8) 3,6(1,6; 5,9) 143,4(56;422,5)

А% 3,5 34,4*** 2*** 10,9

180 день 7,8±1,3*" 7,8(5,6;10,9) 26,8±5,6*" 26,8(15,9;36,6) 2,8±0,5*" 2,7 (2,0; 4,0) 117,2±32,2** 117,2(59;212,8)

А% -13,7** -5,0 7,7 -9,3

Примечание: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001; достоверность и А%указаны по

сравнению с исходными значениями; **р<0,01; ***р<0,001 - достоверность различий между 25-и и 180-и сутками наблюдения.

В результате терапии каптоприлом, происходит более существенное снижение антиоксидантной защиты, при сохраняющемся уровне АГП, что указывает на преобладание процессов перекисного окисления липидов. Концентрация ацилгидроперекисей после лечения была значимо выше во второй группе пациентов, что способствует развитию и прогрессированию сердечной недостаточности, и подтверждается сохранением достоверных корреляционных взаимосвязей ФВ ЛЖ с уровнем АГП и ГПО (г=-0,2; р=0,043; г=0,21;р=0,034).

Это можно объяснить превалированием процессов оксидативного стресса на фоне хронической гипергликемии, что подтверждается наличием достоверных отрицательных корреляционных связей средней силы между уровнем глюкозы крови натощак и концентрацией антиоксидантных ферментов СОД (г=-0,32; р=0,024) и ГПО (г=-0,29; р=0,038) у пациентов с СД 2 типа.

Оба исследуемых препарата продемонстрировали свою способность опосредованно влиять на усиление выработки противорадикальной защиты и способствовать уменьшению патологических влияний АФК на эндотелий. При этом, пациенты как первой, так и второй группы на фоне терапии зофеноприлом имели достоверно лучшую динамику параметров СРО, что свидетельствует о его более выраженном антиоксидантном эффекте.

Улучшение макро- и микрогемодинамики, уменьшение дисбаланса оксидантной и антиоксидантной систем способствовали положительным сдвигам параметров эндотелиальной функции и воспаления.

В течение полугодового периода наблюдения активность ФВб, уровень нитритов/нитратов плазмы крови и СРБ достоверно снизились во всех группах. При сравнительном анализе выявлено, что значения активности ФВб и нитритов/нитратов плазмы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа были на 27,7% (р<0,001) и 26% выше (Таблицам 4, 5).

Уровнь С-реактивного белка в течение острого периода ИМ претерпевал закономерные изменения в виде снижения его концентрации во всех группах и

практически не зависел от использования того или иного ИАПФ в комплексной терапии. Через полгода разница в уровне СРБ между первой и второй группами была более выраженной: если в первой продолжалось его снижение, причем в большей степени на фоне терапии зофеноприлом, то у пациентов с СД, несмотря на проводимую терапию, выявлен рост данного показателя на 27,3% и 50% (р<0,05) (Таблица Мз 4). Что, по-видимому, связано с повышенными значениями гликемии к концу исследования.

Таблица N° 4.

Динамика активности ФВб и уровня С-реактиеного белка у больных ИМ

в процессе лечения

_М±5Р, Ме (Мт; Мах)

Показатель I группа (зофеноприл)

исход 25 день А% 180 день А%

ФВб, % 164,5±24,6 171 (76,5; 188,4) 127,1±19,8 127,9 (91,1; 156,3 -22 7*** 102,8±23,9"* 95,3 (73,6; 149,8) -37,5***

СРБ, мг/л 46±40,7 46 (5; 146) 9±5,1 9 (5; 28) -80,4*** 6±1,Г" 6 (5; 8) -86,9***

/группа (каптоприл)

ФВб, % 164,7±23,1 165 (94,6; 196,5) 130,9±22,5 131 (83,9; 168,3) -20,5*** 116,0±29,Г* 115,8 (76,8; 169,7) -29,6***

СРБ, мг/л 46±40,6 46 (5; 150) 12±7,0 12 (5; 31) 73,9*** 10±5,5 10 (5; 32) 78 3***

II группа (зофеноприл)

ФВб, % 186,8±17,7 186,7(148,6; 218,7) 154,9±18,9 155,8 (98,6; 188,4) _17 ¡а** 148,7±22,0 148,7 (98,7; 188,4) -20,4***

СРБ, мг/л 64±45,1 64 (5; 150) 11±5,5 11 (5; 26) -82,8*** 14±10,1 14 (5; 49) -78,1***

II группа (каптоприл)

ФВб, % 186,3±16,1 188,7(146,8; 210,5) 158,8±19,9 158,8 (96,5; 188,4) -14,8*** 154,0±23,9 154,5 (107,5; 198,4) -17,3***

СРБ, мг/л 65±50,5 64(5; 150) 14±11,1 11 (5; 26) -78,5*** 21±22,4" 14 (5; 49) -67,7***

Примечание: *р<0,05; **р<0,01; ***р<0,001, р и А%указаны по сравнению с исходными значениями; **р<0,01; ***р<0,001 - достоверность различий между 25-и и 180-и сутками наблюдения; нормальные значения (ФВб - 50-150 %; СРБ < 5 мг/л).

Таким образом, на фоне проводимой терапии, и в большей степени зофеноприлом отмечено существенное снижение активности фактора Виллебранда, уровня С-реактивного белка и метаболитов оксида азота, что отражает замедление прогрессирования эндотелиальной дисфункции и как следствие снижает риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых осложнений и повторных ишемических событий. Однако эти показатели не достигли нормальных значений, особенно у пациентов с сочетанной патологией, что свидетельствует о сохраняющейся гиперактивации нейрогуморальных систем, провоспалительном состоянии организма, эндотелиальной дисфункции, процессах постинфарктного ремоделирования ЛЖ, развитии и прогрессировании сердечной недостаточности и является предиктором неблагоприятного прогноза у данной категории пациентов. Это подтверждается наличием корреляционных взаимосвязей активности ФВб и уровня СРВ с параметрами центральной гемодинамики: с ФВ ЛЖ (г=-0,489; р<0,001), (г=-0,43; р<0,001), с КДО (г=-0,30; р=0,002), (г=0,20; р<0,05) и КСО (г=0,59; р<0,001) (г=0,33; р=0,001), с показателями СРО липидов: с АГП (г=0,35; р<0,001), (г=0,22; р=0,026) и между собой (г=0,46; р<0,001).

Основанием для исследования уровня белков теплового шока у больных ИМ, послужил тот факт, что защитная система Н8Р70 играет ключевую роль в адаптационной стабилизации клеточных структур, в реализации стресс-реакции. Смысл накопления белков теплового шока в ядре клетки заключается в защите генетического материала от повреждающих агентов. Клеточное повреждение манифестируется резким нарастанием продукции свободных форм кислорода, активацией процессов перекисного окисления липидов, нарушением структуры внутриклеточных мембраносвязанных белков, и в этот момент происходит активация синтеза Н8Р70.

Исходно в остром периоде ИМ, средний уровень ШР70 в лимфоцитах периферической крови в первой и во второй группе превышал нормальные значения на 9% (р<0,05) и 15% (р<0,05) соответственно (Таблица № 5). При

детальном анализе выявлена неоднородность в исходных показателях НБР70. Так, у семи пациентов первой группы и восьми пациентов второй базальный уровень стресс-белков не определялся. Это оказалось идентичным здоровым людям. Однако течение заболевания у этих больных было значительно тяжелее, осложнялось развитием острой левожелудочковой недостаточности и симптомами ранней постинфарктной стенокардии, выявлялись значительные нарушения нейрогормональной регуляции, высокий уровень гликемии натощак, патология со стороны микроциркуляторного русла, выраженная эндотелиальная дисфункция и оксидативный стресс, количество летальных исходов среди них было больше. Обнаружены достоверные взаимосвязи между содержанием стресс-белков в лимфоцитах крови и ФВ ЛЖ г=-0,49 (р<0,01), уровнем СРБ г=0,37 (р<0,05), показателями перекисного окисления липидов (АГП) г=-0,57 (р<0,05) и состоянием микроциркуляторного русла (ПМ) г=0,71 (р<0,01). Таким образом, отсутствие повышения уровня стресс-белков в остром периоде инфаркта миокарда свидетельствует об истощении их синтеза, несостоятельности клеточных механизмов защиты и является неблагоприятным фактором для прогнозирования течения и исхода заболевания.

В процессе лечения отмечалось снижение содержания защитных белков теплового шока: на 75,5% и 54,1% в первой группе, на 65,3% и 42,5% во второй группе, в подгруппах зофеноприла и каптоприла соответственно. Максимальное снижение базального уровня ШР70 выявлено в первой группе на фоне терапии зофеноприлом. Вероятно, именно у этих пациентов происходит максимальная стабилизация нейрогуморальных систем организма, уменьшение гипоксии и окислительного стресса, снижение выраженности эндотелиальной дисфункции с последующим восстановлением и активацией цитопротекторных механизмов.

Анализ корреляционной взаимосвязи в динамике уровня НБР70 с основными показателями центральной гемодинамики (ФВ) г=-0,18 (р=0,27), микроциркуляторного русла (ПМ) г=-0,02 (р=0,92), СРО липидов (АГП) г=-0,08

(р=0,61), эндотелиальной дисфункции (ФВб) г=0,12 (р=0,46) и маркерами системного воспаления (СРВ) г=-0,08 (р=0,62) показал значительное ее ослабление связи и исчезновение достоверности. Вероятно, уменьшение силы корреляционных связей между HSP70 и вышеописанными показателями в процессе лечения обусловлено снижением нейрогуморальной активности, стабилизацией параметров микро- и макрогемодинамики, уменьшением оксидативного стресса, эндотелиальной дисфункции и, следовательно, достаточно быстрым регрессом синтеза стресс-белков.

Таблица № 5.

Изменение уровня конечных метаболитов оксида азота (нитритов, нитратов) и белков теплового шока на фоне терапии

MdSD, Ме (Min; Мах)

Показатели Iгруппа

зофенопрал каптоприл

исход 180 день А% исход 180 день А%

N0, мкмоль/л 24,7±10,2 15,5±6,7 23,9±10,4 16,7±8,9

26,5 (7,2; 14,2 (8,4; -37,2* 23,6(10; 14,9 (7,2; -30,1*

42,3) 31,5) 41,3) 36,8)

HSP70, Нг/мкг 0,094±0,1 0,023±0,05 -75,5 0,085±0,06 0,039±0,06 -54,1

II группа

зофеноприл каптоприл

N0, мкмоль/л 30,5±13,6 18,2±9,9 29,9±13,8 21,3±12,1

34,6 (4,7; 14,3 (7,2; -40,3* 31,5 (8,7; 17,0 (7,2; -28,8

46,2) 32,6) 48,3) 38,5)

HSP70, Нг/мкг 0,15±0,36 0,052±0,07 -65,3 0,146±0,07 0,084±0,26 -42,5

Примечание: *р<0,05; достоверность (р) и А%указаны по сравнению с исходньши

значениями;нормальные значения (N0 - 14,2±1.8 мкмоль/л;. НБР70 - 0 Нг/мкг)

Вместе с тем, обнаружено появление достоверной сильной корреляционной связи между уровнем Н8Р70 и глюкозой крови натощак г=0,78 (р<0,001). Можно сделать заключение, что особенностью дуэта ИМ и СД является значительное снижение антиоксидантной защиты, которое в сочетании с повышением содержания в крови глюкозы и проинсулина формирует дисфункцию эндотелия, с потерей его способности к адекватному синтезу вазодилятаторов. Данное состояние поддерживается высокой степенью

воспаления и угнетением синтеза защитных белков НБР 70. Выше сказанное диктует необходимость жесткого контроля уровня гликемии у таких больных.

Таким образом, нашим исследованием было показано, что определение концентрации первичных продуктов метаболизма ПОЛ - ацилгидроперекисей в сыворотке крови, активности эритроцитарных ферментов антиоксидантной защиты, общей антиоксидантной активности сыворотки крови, показателей эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, а также содержание защитных белков теплового шока у больных ИМ может являться дополнительным критерием оценки тяжести течения, прогноза заболевания и эффективности проводимого лечения.

В целом, применение ИАПФ и в большей степени зофеноприла в составе комплексной терапии острого инфаркта миокарда, способствовало более благоприятному клиническому течению раннего и отдаленного постинфарктного периодов с развитием меньшего количества осложнений, более быстрому улучшению параметров центральной и периферической гемодинамики, восстановлению функции эндотелия сосудов, то есть оказало положительное влияние на ближайший и отдаленный прогноз заболевания у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

ВЫВОДЫ

1. Инфаркт миокарда сопровождается оксидативным стрессом, прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, приводящих к гиперпродукции биологически активных веществ, таких как фактор Виллебранда, оксид азота, С-реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГПО) и белки теплового шока (Н8Р70).

2. Нарушения углеводного обмена оказывают существенное влияние на течение и прогноз инфаркта миокарда. У больных ИМ в сочетании с СД 2 типа отмечаются более выраженные процессы постинфарктного ремоделирования, признаки электрической нестабильности миокарда, преобладание оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, с

большим истощением синтеза внутриклеточных защитных белков НБР70, говорящих об угнетении антистрессовой защиты клеток.

3. Включение ингибиторов АПФ, и в большей степени зофеноприла, в комплексную терапию больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, усиливая антиангинальный и антиишемический эффект терапии, способствует более быстрой стабилизации показателей макро- и микрогемодинамики, улучшению систолической функции левого желудочка, тормозит развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Применение зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа способствует уменьшению оксидативного стресса, путем увеличения активности антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО) и общей антиоксидантной емкости сыворотки крови, что приводит к снижению первичных продуктов перекисного окисления липидов (АГП), уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции с последующей активацией цитопротекторных механизмов (синтез Н8Р70).

5. Низкий уровень ШР70 свидетельствует о несостоятельности клеточной защиты при ИМ. А корреляционные взаимосвязи показателей дисфункции эндотелия и системного воспаления с параметрами центральной гемодинамики и показателями свободно-радикального окисления липидов свидетельствуют о большом вкладе этих параметров в процессы прогрессирования сердечной недостаточности, высоком риске повторных ишемических событий, отражают тяжесть течения и прогноз заболевания, а также являются дополнительными критериями оценки эффективности проводимой терапии у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексном обследовании больных инфарктом миокарда особое

внимание следует уделять коррекции гипергликемии как в остром, так и в отдаленном периодах ввиду доказанных взаимосвязей с ухудшением систолической функции сердца, прогрессированием недостаточности кровообращения.

2. У больных ИМ, с целью ранней диагностики нарушений микроциркуляции, дифференцированного подхода к лечению и оценке его результатов, необходимо широко применять метод лазерной допплеровской флоуметрии.

3. Для повышения эффективности лечения больных инфарктом миокарда, непосредственно с момента стабилизации гемодинамики (1-2-е сутки), показано включение зофеноприла в состав комплексной терапии. Его положительное действие на показатели центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантой систем, функциональное состояние эндотелия улучшает клиническое течение заболевания.

4. Для более полной оценки тяжести состояния, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа рационально определение в динамике уровня белков теплового шока, активности фактора Виллебранда, уровня С-реактивного белка и метаболитов оксида азота.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Лексина К.С., Задионченко B.C., Тимофеева Н.Ю., Багатырова K.M., Шехян Г.Г., Мациевич М.В., Федорова И.В., Ялымов A.A. Динамика интенсивности перекисного окисления липидов и показателей центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда. Материалы Российского национального конгресса кардиологов. - М., 2007.-С.181

2. Лексина К.С., Тимофеева B.C., Задионченко B.C., Шехян Г.Г., Алдушина К.А. Оксидативный стресс и возможности его коррекции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента у больных инфарктом миокарда в

сочетании с сахарным диабетом 2 типа // Рациональная фармакотерапия в кардиологии, №2 (3), 2007 г., С. 53-58

3. Задионченко B.C., Лексина К.С., Тимофеева Н.Ю., Шехян Г.Г., Миронова М.А. Возможности коррекции оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции у больных инфарктом миокарда в сочетании с сахарным дибетом 2 типа ингибитором ангиотензинпревращающего фермента // Российский кардиологический журнал, №5,2008 г., С.40-45

4. Лексина К.С., Задионченко B.C., Тимофеева Н.Ю., Шехян Г.Г., Ялымов A.A. Динамика интенсивности перекисного окисления липидов и показателей центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда. Материалы XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - М., 2007. - С.201

5. Ялымов A.A., Щикота A.M., Лексина К.С. Липидные и нелипидные эффекты аторвастатина у больных ОКС. Материалы XXIX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2007. - С. 493-494

6. Задионченко B.C., Гринева З.О., Лексина К.С., Шехян Г.Г., Ялымов A.A. Плейотропные эффекты аторвастатина у больных острым коронарным синдромом. Материалы Всероссийского форума «Вопросы неотложной кардиологии». - М., 2008.- С.32-33

7. Задионченко B.C., Тимофеева Н.Ю., Шехян Г.Г., Багатырова K.M., Ялымов A.A., Лексина К.С. Динамика показателей оксидативного стресса и центральной гемодинамики у больных острым инфарктом миокарда в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Материалы Всероссийского форума «Вопросы неотложной кардиологии». - М., 2008.- С.34-35

8. Лексина К.С., Яковлева М.С., Ялымов A.A.. Особенности течения инфаркта миокарда в остром и отдаленном периодах в сочетании с сахарным диабетом 2 типа. Материалы XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ. - М., 2008. - С. 343-344

Заказ №22/01/09 Подписано в печать 12.01.2009 Тираж 150 экз. Усл. п.л. 1,5

ООО "Цифровичок", тел. (495) 797-75-76; (495) 649-83-30 ^Л j) www.cfr.ru; e-mail:info@cfr.ru

Инфаркт миокарда (ИМ) продолжает оставаться одной из наиболее актуальных проблем в медицине. Несмотря на несомненные успехи в изучении патогенеза и клиники, внедрение современных методов лечения и профилактики частота развития инфаркт миокарда не снижается. Остается на высоком уровне смертность, как в остром, так и отдаленном периодах ИМ [9,49,58,145].

Сахарный диабет 2 типа в настоящее время носит характер глобальной эпидемии. Особую тревогу вызывает тот факт, что смертность среди больных СД 2 типа от сердечно-сосудистых заболеваний в три-четыре раза превышает аналогичные показатели в общей популяции [25,61,88,167].

Как показали результаты Фрамингемского исследования ишемическая болезнь сердца и СД тесно взаимосвязаны и взаимоотягощают прогноз [2,25,35,54,158,166]. Частота ИБС в структуре смертности больных СД составляет 40%. Развитию сердечно-сосудистых осложнений у больных данной категории способствует ускоренное атеросклеротическое повреждение сосудов, которое сопровождается оксидативным стрессом, что приводит к раннему развитию эндотелиальной дисфункции, усугублению нарушений микроциркуляции.

В последние годы большое внимание уделяется изучению возможностей вазопротективной терапии и активации таких факторов защиты, как оксид азота (NO), стрессовые белки и антиоксидантная система, определяющие устойчивость миокарда к повреждениям.

Течение и прогноз ИМ определяются способностью левого желудочка адекватно адаптироваться к новым условиям работы. Поэтому медикаментозная реабилитация больных ИМ должна начинаться с первых дней развития заболевания. Данные международных исследований определили ключевую роль ИАПФ в медикаментозном лечении больных ИМ. ИАПФ являются наиболее эффективным средством коррекции эндотелиальной дисфункции, преимущество которых связано не столько с уменьшением синтеза ATII, сколько с замедлением деградации брадикинина и восстановлением функции рецепторного аппарата эндотелия. Кроме того они обладают нефропротективным эффектом и снижают резистентность к инсулину, что особенно важно у пациентов с СД. В связи с этим вызывает особый интерес изучение влияния ИАПФ зофеноприла, который обладает дополнительным антиоксидантным действием. Так в исследовании SMILE применение зофеноприла у больных ИМ приводило к снижению риска смерти на 29%. Однако мало сведений о влиянии зофеноприла на механизмы клеточной защиты, состояние оксидантной и антиоксидантной систем, микроциркуляторного русла и выраженность эндотелиальной дисфункции у больных ИМ и СД 2 типа, чем и объясняется наш интерес к этой прблеме.

Цель исследования

Целью работы было изучение особенностей центральной и периферической гемодинамики, показателей оксидативного стресса, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления, уровня белков теплового шока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, а также динамика этих показателей на фоне терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента: зофеноприлом и каптоприлом.

Задачи исследования

1. Изучить влияние сахарного диабета 2 типа на состояние центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, степень выраженности дисфункции эндотелия у больных в остром и отдаленном периодах ИМ.

2. У больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа в исходе заболевания провести корреляционный анализ параметров центральной и периферической гемодинамики, частоты выявления ишемических событий, степени дисфункции эндотелия, системного воспаления и показателей оксидативного стресса с уровнем белков теплового шока Н8Р70. Изучить их прогностическое значение для определения тяжести течения заболевания и прогрессирования сердечной недостаточности.

3. Провести сравнительную оценку клинической эффективности зофеноприла и каптоприла в составе комплексной терапии больных ИМ. Оценить их антиангинальный и антиишемический эффект, влияние на развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Изучить влияние зофеноприла и каптоприла на показатели центральной гемодинамики, процессы постинфарктного ремоделирования, функциональное состояние эндотелия, оксидантной и антиоксидантной систем, показатели микроциркуляции, системного воспалениия и уровень защитных цитопротекторных стресс-белков Н8Р70.

5. Оценить динамику корреляционных взаимосвязей параметров микроциркуляторного русла, фактора Виллебранда, метаболитов оксида азота, С-реактивного белка, белков теплового шока с показателями центральной гемодинамики, свободно-радикального окисления липидов, антиоксидантной системы и уровнем гликемии через шесть месяцев наблюдения у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

Научная новнзна исследования

Проведено комплексное исследование показателей гемодинамики, оксидантной и антиоксидантной систем, выраженности эндотелиальной дисфункции и системного воспаления, определены их корреляции с параметрами капиллярного кровотока у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа. Установлен вклад СД 2 типа в степень нарушений изучаемых параметров.

Впервые изучена роль активности фактора Виллебранда, уровня белков теплового шока, С-реактивного белка и метаболитов оксида азота в определении прогноза больных ИМ при сочетании с СД 2 типа.

Впервые изучено действие зофеноприла и каптоприла на показатели микроциркуляции, оксидантной и антиоксидантной систем, клеточной защиты у больных ИМ и СД 2 типа.

Проведенная работа продемонстрировала большую клиническую эффективность зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, в сравнении с каптоприлом.

Практическая значимость

Полученные данные комплексного обследования, отражают необходимость индивидуального подхода к лечению больных ИМ и СД 2 типа, с учетом исходного состояния центральной гемодинамики, эндотелиальной функции, оксидативного стресса и нарушений в микроциркуляторном русле. Для оптимизации лечения этих больных, рационально использование ИАПФ, и в большей степени зофеноприла, в связи с его более выраженным позитивным влиянием на эндотелиальную дисфункцию, оксидативный стресс, показатели макро- и микрогемодинамики. У пациентов с СД необходим жесткий контроль уровня гликемии как на стационарном, так и на амбулаторном этапе наблюдения. Для более полной характеристики тяжести состояния, и для оценки прогноза у больных ИМ, рекомендуется исследование в динамике уровня белков теплового шока, С-реактивного белка, метаболитов оксида азота и активности фактора Виллебранда.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Сахарный диабет оказывает существенное негативное влияние на течение и прогноз ИМ, приводя к более выраженным процессам постинфарктного ремоделирования левого желудочка, активности свободно-радикального окисления липидов и степени эндотелиальной дисфункции.

2. ИАПФ, в особенности зофеноприл, улучшают показатели центральной гемодинамики, предотвращают развитие постинфарктного ремоделирования сердца, усиливают антиишемический, антиангинальный и цитопротекторный эффект терапии, позитивно влияют на электрическую нестабильность миокарда, уменьшают выраженность дисфункции эндотелия, оксидативного стресса и нарушений в системе микрогемодинамики у больных ИМ и ИМ сочетании с СД 2 типа.

3. Определение уровня белков Н8Р70 в лимфоцитах периферической крови, конечных метаболитов оксида азота в плазме крови, С-реактивного белка и активности фактора Виллебранда в сыворотке крови имеет важное прогностическое значение для определения тяжести заболевания, риска развития и прогрессирования сердечной недостаточности, а также эффективности проводимого лечения.

Внедрение результатов работы в практику.

Результаты исследования и практические рекомендации внедрены в клиническую практику кардиологически) и кардиореанимационного отделений ГКБ №11 города Москвы.

Публикации и доклады

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ, в том числе 2 работы опубликованы в журналах, рекомендованном ВАК Минобрнауки РФ. Основные положения работы доложены на Российском национальном конгрессе кардиологов — Москва, октябрь 2007год; XXX итоговой конференции общества молодых ученых МГМСУ - Москва, март 2008 год.

выводы

1. Инфаркт миокарда сопровождается оксидативным стрессом, прогрессирующей эндотелиальной дисфункцией, приводящих к гиперпродукции биологически активных веществ, таких как фактор Виллебранда, оксид азота, С-реактивный белок, ферменты антиоксидантной защиты (СОД, ГПО) и белки теплового шока (ШР70).

2. Нарушения углеводного обмена оказывают существенное влияние на течение и прогноз инфаркта миокарда. У больных ИМ в сочетании с СД 2 типа отмечаются более выраженные процессы постинфарктного ремоделирования, признаки электрической нестабильности миокарда, преобладание оксидативного стресса и эндотелиальной дисфункции, с большим истощением синтеза внутриклеточных защитных белков Н8Р70, говорящих об угнетении антистрессовой защиты клеток.

3. Включение ингибиторов АПФ, и в большей степени зофеноприла, в комплексную терапию больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа, оказывает благоприятное влияние на течение заболевания, усиливая антиангинальный и антиишемический эффект терапии, способствует более быстрой стабилизации показателей макро- и микрогемодинамики, улучшению систолической функции левого желудочка, тормозит развитие и прогрессирование недостаточности кровообращения.

4. Применение зофеноприла в составе комплексной терапии больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа способствует уменьшению оксидативного стресса, путем увеличения активности антиоксидантных ферментов (СОД, ГПО) и общей антиоксидантной емкости сыворотки крови, что приводит к снижению первичных продуктов перекисного окисления липидов (АГП), уменьшению выраженности эндотелиальной дисфункции с последующей активацией цитопротекторных механизмов (синтез Н8Р70).

5. Низкий уровень Н8Р70 свидетельствует о несостоятельности клеточной защиты при ИМ. А корреляционные взаимосвязи показателей дисфункции эндотелия и системного воспаления с параметрами центральной гемодинамики и показателями свободно-радикального окисления липидов свидетельствуют о большом вкладе этих параметров в процессы прогрессирования сердечной недостаточности, высоком риске повторных ишемических событий, отражают тяжесть течения и прогноз заболевания, а также являются дополнительными критериями оценки эффективности проводимой терапии у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. При комплексном обследовании больных инфарктом миокарда особое внимание следует уделять коррекции гипергликемии как в остром, так и в отдаленном периодах ввиду доказанных взаимосвязей с ухудшением систолической функции сердца, прогрессированием недостаточности кровообращения.

2. У больных ИМ, с целью ранней диагностики нарушений микроциркуляции, дифференцированного подхода к лечению и оценке его результатов, необходимо широко применять метод лазерной допплеровской флоуметрии.

3. Для повышения эффективности лечения больных инфарктом миокарда, непосредственно с момента стабилизации гемодинамики (1-2-е сутки), показано включение зофеноприла в состав комплексной терапии. Его положительное действие на показатели центральной и периферической гемодинамики, оксидантной и антиоксидантой систем, функциональное состояние эндотелия улучшает клиническое течение заболевания.

4. Для более полной оценки тяжести состояния, прогноза заболевания и эффективности проводимой терапии у больных ИМ и ИМ в сочетании с СД 2 типа рационально определение в динамике уровня белков теплового шока, активности фактора Виллебранда, уровня С-реактивного белка и метаболитов оксида азота.