Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние ингибиторов ангиотензин-превращающего фермента капторила и эналаприла и эналаприла на артериальную гипертензию, внутрипочечную гемодинамику и протеинурию у больных хроническим гломерулонефритом

VI О

ОД

На правах рукописи

УДК: 616.611:616.61072.72:615.225.2 МКИ: А 61 К 37/64

Герасименко Ольга Ивановна

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АНГИОТЕНЗИН-ПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА КАПТОПРИЛА И ЭНАЛАПРИЛА НА АРТЕРИАЛЬНУЮ ГИПЕРТЕНЗИЮ, ВНУТРИПОЧЕЧНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ И ПРОТЕИНУРИЮ У БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКИМ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТОМ

14.00.05 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1995

Работа выполнена в Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор И.М.Кутырина

Научный консультант: доктор медицинских наук, профессор, чл.-корр. РАМН Л. И.Ольбинская

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор В.М.Ермоленко доктор медицинских наук, профессор В.С.Моисеев

Ведущее учреждение: Учебно-научный центр Правительственного медицинского центра Российской Федерации

Защита состоится "_"_1995 г. в_часов на

заседании диссертационного Совета Д074.05.01 Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, ул.Б.Пироговская, д.2/6

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской медицинской академии им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, Зубовская площадь, д.1

Автореферат разослан "_"_1995 г.

Ученый секретарь диссертационного Совета, д.м.н. В.И.Подзолков

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Активация системной и локально-почечной ренин-ангиотензиновой системы (РАС) при хронических диффузных заболеваниях почек рассматривается в настоящее время как один из ведущих механизмов быстрого развития гломерулосклероза (Hostetter Т.Н. et al., 1981 г., Brenner В.М. et al.,1982 r.,Sakemi Т. et al.,1993 г.). Цепь взаимосвязанных процессов, которые являются следствием действия системного и (или) локально-почечного ангиотензина II, сводится к следующим основным процессам, определяющим быстрое склерозирование почки: развитию системной и (или) внутрипочечной гипертензии, гипертрофии почечных структур, развитию и нарастанию протеинурии (Anderson S., 1988г.,Brenner В.М.,1988 г.).

Роль системного ангиотензина в развитии артериальной гипертензии хорошо известна. В основе развития внутрипочечной гипертензии лежит нарушение соотношения тонуса почечных артериол. Локально-почечный ангиотензин II действует преимущественно на эфферентную артериолу, вызывая ее спазм, что и определяет увеличение градиента почечного транскапиллярного давления и развитие внутрипочечной гипертензии (Hall J.E. et al.,1977 r.Jchikawa J.,Brenner В.М.,1984 г.). Другой причиной внутрипочечной гипертензии может быть системная артериальная гипертензия (Anderson S.,1988 г.). У здоровых лиц сосуды почек "защищены" от передачи высокого АД феноменом ауторегуляции почечного кровотока. При заболеваниях почек ауторегуляция почечного кровотока нарушается и высокое давление передается на клубочковые капилляры (Wilcox C.S., Baylis С., 1985 г.). Локально-почечный ангиотензин II может способствовать развитию гломерулосклероза и

негемо динамическим путем. Он непосредственно действует на почечные структуры, вызывает их гипертрофию и гиперплазию (Kakinuma Y., Kawamura Т.,1992 r.,Sakemi Т., Baba N.,1993 г.).

Доказана роль локально-почечного ангиотензина II в развитии и в увеличении протеинурии (Ichikawa J.,Brenner В.М.,1984 r.,Raij L.,Keane W.F.,1985 г.). Этот факт представляется крайне важным,

так как протеинурия в настоящее время также рассматривается в числе причин развития гломерулосклероза. По данным Ре1 У. et а1.,1992 г., существующая более 6 месяцев массивная протеинурия прогнозирует быстрое падение почечных функций в 55-86% случаев.

В свете всего вышесказанного представляется перспективным использование препаратов, блокирующих синтез ангиотензина II, в том числе ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), в качестве антигипертензивных, антипротеинурических и корригирующих внутрипочечную гемодинамику средств. Однако, несмотря на большой интерес к ингибиторам АПФ, данные о их применении при заболеваниях почек все еще малочисленны и во многом противоречивы.

ЦЕЛЬЮ РАБОТЫ явилась оптимизация терапии хронического гломерулонефрита (ХГН) с использованием ингибиторов АПФ. В связи с поставленной целью были определены следующие задачи

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ

1.Изучить влияние ингибиторов АПФ (капотена, ренитека) на системное АД у больных ХГН и ГБ.

2.Исследовать влияние капотена, ренитека на внутрипочечную гемодинамику.

3. Исследовать влияние капотена, ренитека на протеинурию. Уточнить механизм антипротеинурического действия ингибиторов АПФ.

4.Оценить влияние капотена, ренитека на темпы прогрессирования почечной недостаточности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА

-Впервые доказан нефропротективный эффект ингибиторов АПФ капотена и ренитека при длительной терапии больных ХГН.

-Впервые доказана возможность улучшения внутрипочечной гемодинамики (оцененной по почечному функциональному резерву - ПФР) в ходе длительной терапии (до 2,5 лет) ингибиторами АПФ больных ХГН.

- Впервые доказана роль ингибиторов АПФ капотена и ренитека в торможении развития почечной недостаточности у больных ХГН и уточнен механизм этого действия.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ

1.Уточнены критерии отбора больных ХГН для лечения ингибиторами АПФ.

2.Разработана тактика применения ингибиторов АПФ у больных ХГН.

3.Доказана возможность получения антигипертензивного (в отношении системной и внутриклубочковой гипертензии), антипротеинурического действия при использовании малых и средних доз ингибиторов АПФ капотена (50-100 мг/сутки) и ренитека (10-20 мг/сутки) у больных ХГН.

4.Доказана возможность торможения темпов прогрессирования почечной недостаточности у больных ХГН при использовании ингибиторов АПФ капотена и ренитека.

5.Уточнены показания и противопоказания к назначению ингибиторов АПФ капотена и ренитека у больных ХГН.

ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты исследования используются при лечении больных ХГН в нефрологическом отделении клиники терапии и профессиональных заболеваний им.Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова и при лечении больных гипертонической болезнью (ГБ) в клинике госпитальной терапии ММА им. И.М.Сеченова.

Результаты исследования используются в лекционном курсе общей терапии для студентов медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова и для курсантов кафедры нефрологии факультета послевузовского профессионального образования ММА им. И.М.Сеченова.

ПУБЛИКАЦИИ

По теме диссертации опубликовано 12 научных работ, которые отражают сущность диссертации, а также изложенные в ней результаты, положения и выводы.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Апробация работы была проведена на совместном заседании кафедры нефрологии ФППО, проблемной лаборатории нефрологии НИЦ, кафедры терапии и профессиональных заболеваний медико-профилактического факультета ММА им. И.М.Сеченова.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА ДИССЕРТАЦИИ

Текст диссертации изложен на страницах машинописи и включает введение, обзор литературы, клиническую характеристику больных и методы исследования, результаты исследования, заключение, выводы и практические рекомендации. Диссертация иллюстрирована таблицами и рисунками.

Библио-графический список содержит отечественных и

зарубежных источников. Работа проведена на кафедре нефрологии ФППО ММА им. И.М.Сеченова, зав.кафедрой чл.-корр. РАМН профессор И.Е.Тареева. Обследованные больные находились на лечении и амбулаторном наблюдении в клинике терапии и профессиональных заболеваний им.Е.М.Тареева ММА им. И.М.Сеченова, директор клиники чл.-корр. РАМН профессор Н.А.Мухин и в клинике госпитальной терапии ММА им. И.М.Сеченова, директор клиники профессор А.В.Сумароков в течение 1992-1995 гг. Биохимические методики проводились в сотрудничестве с лабораторией проблем клинико-лабораторной диагностики ММА им. И.М.Сеченова, зав. лабораторией профессор В.В.Меньшиков.

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА БОЛЬНЫХ

В исследование были включены 78 больных: 63 - с ХГН ( 33 мужчины и 30 женщин в возрасте от 15 до 59 лет) и 15 больных гипертонической болезнью II стадии (ГБ) (12 женщин и 3 мужчин в возрасте от 41 до 65 лет). Из 63 больных ХГН у 55 был диагностирован ХГН и у 8 больных нефрит в рамках системных заболеваний - у 6 системная красная волчанка и у 2 -геморрагический васкулит.

У 56 больных был выявлен синдром АГ (АД больше 140/90 мм рт ст). У 29 больных имел место нефро-тический синдром. Функция почек была сохранной у 35 больных и была снижена у 28 (креатинин сыворотки от 1,5 до 3,2 мг%). Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

Таблица 1 Основные клинико-лабораторные показатели в группах больных ХГН и ГБ

Группы больных Показатели ХГН (п=63) ГБ (п=15)

Длительность заболевания (мес) 92,1+8,7 219,2+15,4

АДс (мм рт ст) 152,1±2,9 186,0±5,5

АДд (мм рт ст) 95,6±1,8 109,5±2,6

АДср.дин.(мм рт ст) 115,5+2,2 135,0±3,5

Креатинин сыворотки (мг %) 1,6±0,2 0,9±0,0

КФ (мл/мин) 94,0±6,1 114,2±10,8

Альбумин сыворотки (г%) 3,6±0,1 4,4+0,3

Протеинурия (г/сут) 4,9±0,7 0,08±0,03

Холестерин сыворотки (мг%) 266,4±12,5 299,2+17,3

Чрескожная пункционная биопсия почки с гистологическим, иммунофлюоресцентным исследованием биоптатов были произведена 37 больным ХГН. В соответствии с классификацией В.В.Серова, 1980 г., выявлены следующие морфологические варианты ХГН: мезангиопролиферативный -(15), мембранозный гломерулонефрит - (7), фокально-сегментарный гломерулосклероз - (7), фибропластический - (7), мезангиокапиллярный гломерулонефрит - (3), минимальные изменения - (1).

МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В комплекс обследования, которое проводилось всем больным до лечения и в его процессе, были включены общеклинические клинико-лабораторные методы исследования: суточную протеинурию определяли общепринятым методом с сульфасалициловой кислотой, биохимический анализ сыворотки крови проводили на аппарате "Technicon" SMA-12 и SMA-6, США. Скорость клубочковой фильтрации определяли по клиренсу эндогенного креатинина. Уровень креатинина сыворотки и мочи определяли по реакции Яффе при помощи биохимического анализатора СП-901 и набора реактивов фирмы "Lab-Systems".

Состояние внутрипочечной гемодинамики оценивали по почечному функциональному резерву (ПФР), который определяли методом белковой пероральной нагрузки (метод Bosch J.,1983 г.). Состояние внутрипочечной гемодинамики оценено у 50 больных ХГН и у 15 больных ГБ.

При определении ПФР в качестве стимулирующего вещества использовали постную свежесваренную без добавления соли говядину из расчета 5 г на 1 кг массы тела. Исследования проводили в условиях водной нагрузки (10 мл на 1 кг массы тела), которая обеспечивала достаточно высокий диурез, необходимый для расчета СКФ и исключала ошибки, связанные с неполным опорожнением мочевого пузыря. Расчет ПФР производился по формуле :

С К Ф г - С К Ф 1 0/ ™ -

ПФР = -„ т, ^-х 1 0 0 % где СКФ1

С К Ф 1

- скорость клубочковой фильтрации натощак, СКФ2 - после введения белковой нагрузки.

Скорость прогрессирования заболевания расчитывали по величине тангенса угла наклона прямой, показывающей изменение величины, обратной уровню креатинина сыворотки крови, во времени ( метод Mitch, 1976 г.). Оценка скорости прогрессирования заболевания проведена у 50 больных ХГН до назначения капотена или ренитека и после назначения препаратов.

Скорость прогрессирования до назначения ингибитора АПФ оценивалась за период, равный году. Скорость прогрессирования нефропатии после назначения ингибитора АПФ - за период от 1-3 месяцев до 2-2,5 лет. Угол наклона прямой оценивался по величине тангенса угла а , который обозначали R. Отрицательное значение тангенса угла наклона свидетельствует о быстром прогрессировании, положительное - о замедлении темпов прогрессирования.

Всем 78 больным назначали ингибитор АПФ: капотен (каптоприл) фирмы "Synbiotics Ltd. "-"Squibb" либо ренитек (эналаприл) фирмы "Merck, Sharp and Dohme". Из 63 больных ХГН 33 получали капотен в суточной дозе 50-100 мг в виде монотерапии, 15 - в той же дозе в виде сочетанной терапии с цитостатиками и преднизолоном и 15 больных получали ренитек в суточной дозе 10-20 мг в виде монотерапии. Больные ГБ получали капотен в дозе 37,5-100 мг в сутки в течение 3-х месяцев. При назначении ингибитора АПФ предшествующая

антигипертензивная терапия отменялась за 5-7 дней до назначения препарата. При проведении терапии ингибитором АПФ больным рекомендовалась диета с ограничением поваренной соли до 5 г в сутки. Исследования, включающие общеклиническое обследование, определение ПФР, проводились до назначения препарата и затем в динамике через 1,3,6,12,18,24,30 месяцев от начала терапии.

СТАТИСТИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ПОЛУЧЕННЫХ ДАННЫХ проводили методами вариационной статистики с использованием пакета компьютерных программ "Statgraphics". Применялись простой корреляционный анализ в парных корреляциях и многофакторный регрессионный анализ с пошаговым отбросом переменных. Различия считались достоверными при р<0,05.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ НА СИСТЕМНОЕ АД

Влияние ингибиторов АПФ капотена и ренитека на системное АД исследовали у всех больных ХГН и ГБ. Из 63 больных с ХГН у 56 диагностирована АГ и у 7 выявлены нормальные цифры АД. Анализ изменений АД под влиянием лечения ингибиторами АПФ проводился отдельно в каждой из этих групп (табл.2).

В группе больных ХГН с синдромом АГ и у больных ГБ уже через 1 месяц лечения обнаружен выраженный гипотензивный эффект препаратов. Максимальный гипотензивный эффект был отмечен спустя 1-3 месяца от начала терапии, снижение АДс, АДд и АДср.дин. составляло 15,2, 13,8 и 15,7% - в группе больных ХГН с синдромом АГ; и 21,9, 18,5 и 19,9% - в группе больных ГБ. В дальнейшем в ходе терапии ингибитором АПФ отмечено нарастание гипотензивного эффекта у больных с синдромом АГ, но снижение АД было менее выраженным на более поздних сроках наблюдения, составив по сравнению с исходными данными 17,4, 14,8 и 16,7% - к 6-12 месяцу наблюдения и 20,6, 18,5 и 20,9% - к 18-30 месяцу наблюдения.

Данные изменений АД в зависимости от вида гипотензивной терапии представлены в табл.3. При сравнении эффекта капотена и ренитека достоверных различий не получено, хотя снижение АД на сроках наблюдения 6-12 месяцев в группе больных ХГН, леченных ренитеком было более выраженным: значения АДс, АДд и АД среднединамического у больных, получавших ренитек, составили 19,6, 16,5 и 17,3%, тогда как в группе больных, леченных капотеном, в эти же сроки эти показатели составили 15,8, 13,9 и 14,8% . Гипотензивный эффект ренитека сопровождался развитием отчетливой положительной динамики изменений на глазном дне. Практически у одной трети больных (у 4 из 13 пациентов) отмечено улучшение состояния сосудов глазного дна через 3 месяца лечения ренитеком. В то время как в группе больных ХГН, получавших капотен, положительная динамика отмечена лишь у одной восьмой (у 5 из 43 больных).

Таблица 2 .Динамика АД у больных ХГН и ГБ в ходе лечения ингибиторами АПФ

Группы Сроки наблюдения

больных исходно 1-3 мес 6-12 мес 18-30 мес

Больные

ХГН с

АГ (п=56) АДс (мм рт ст) 156,0±2,7 132,3±1,8* А=15,2% 128,9+1,9* А=17,4% 123,9±3,5* А=20,6%

АДд (мм 98,2±1,6 84,6+1,1* 83,7±1,4* 80,0±1,9*

рт ст) А=13,8% А=14,8% Д=18,5%

АДср.дин. 118,6±1,9 100,1+1,2* 98,8+1,5* 93,8±2,5*

(мм рт ст) А=15,7% А=16,7% Д=20,9%

Больные ХГН с

норм. АД 117,6±2,3 115,0±2,2 109,3+4,3 118,3±1.7

(п =7) АДс (мм рт ст) А=2,2% Д=7,1% А=-0,6%

АДд (мм 72,0+1,2 71,0+1,0 68,8+1,3 70,0±0,0

рт ст) Д=1,4% Д=4,4% А=2,8%

АДср.дин. 87,2+1,3 84,2+2,4 84,3±0,7 89,0±4,0

(мм рт ст) А=3,4% д=з,з% А=-2,1%

Больные ГБ (п =15)

АДс (мм 186,0±5,5 145,3+4,0* - -

рт ст) А=21,9%

АДд (мм 109,5±2,6 89,2+1,9* - -

рт ст) Д=18,5%

АДср.дин. (мм рт ст) 135,0±3,5 108,1±2,5* А=19,9%

* р < 0,05, показатель достоверно отличается от исходного А - % снижения по сравнению с исходными данными. АД ср.дин. расчитывали по формуле:

* тт АДс - АДц

АД ср.дин.— о—— + АДц •

о

В группе больных ХГН с нормальными цифрами АД достоверного снижения АД не отмечено (табл.2). Однако, через 6 месяцев от начала приема препарата у 4 из 7 пациентов развилась

нерезкая гипотония: у 3 - на фоне приема капотена в суточной дозе 50мг и у 1 - через 3 месяца на фоне приема ренитека в суточной дозе 10мг. Отмены препарата не потребовалось, снижение дозы на 50% от исходной привело к нормализации АД.

Таблица 3. Изменение АД у больных ХГН в ходе терапии капотеном и ренитеком._

Группы больных Сроки наблюдения

исходно 1-3 мес 6-12 мес 18-30 мес

Больные ХГН (п =63) АДс152,1±2,9 АДд 95,6±1,8 130,5±1,8* 83,2+1,2* 126,5±2,0* 81,8+1,5* 123,9±3,5* 78,0+2,0*

Леченные капотеном (п=33) АДс150,4±5,2 АДд 94,0±2,9 129,0+3,4* 81,2+2,2* 126,7±3,4* 80,9±2,6* 122,5±4,4* 76,0±4,0*

Леченные капотеном и цито-статиками (п =15) АДс152,7±4,4 АДд 96,7±2,1 130,1±2,7* 84,5±1,6* 128,0±2,1* 84,0±1,5* 121,8±1,2* 80,0±0,0*

Леченные ренитеком (п=33) Адс154,2+6,3 АДд 96,7±5,0 133,3±3,1* 84,3±2,3* 123,9±2,0* 80,7±3,7* -

* р < 0,05, показатель достоверно отличается от исходного.

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ КАПОТЕНА И РЕНИТЕКА НА ВНУТРИПОЧЕЧНУЮ ГЕМОДИНАМИКУ

Влияние ингибиторов АПФ капотена и ренитека на внутрипочечную гемодинамику оценивалось методом определения ПФР. ПФР исследовали у 50 больных ХГН и у всех больных ГБ.

В целом по группе ХГН в процессе лечения ингибиторами АПФ отмечен рост ПФР. В группе больных ГБ исходно сохранный ПФР снизился, но оставался в пределах нормальных значений.

Принципиальным явилось оценить возможность улучшения внутрипочечной гемодинамики под влиянием лечения ингибиторами АПФ. В этой связи анализ результатов был проведен отдельно в группах больных с исходной гиперфильтрацией (отсутствующим ПФР (ПФР<5%) и у больных с неизмененной внутрипочечной гемодинамикой (ПФР>5%).

Из 50 пациентов ХГН к моменту начала терапии ингибиторами АПФ у 17 отмечено отсутствие ПФР (ПФР <5%), у 33 ПФР был сохранен (ПФР>5%). Эти 2 группы значимо не отличались по возрасту, длительности заболевания, длительности АГ и НС.

Изменения внутриклубочковой гемодинамики у больных ХГН с исходно отсутствующим и сохранным ПФР в процессе лечения ингибиторами АПФ представлены в таблице.

Таблица 4. Динамика ПФР в ходе терапии ингибиторами АПФ у больных ХГН с исходно отсутствующим и сохранным

ПФР.

Группы больных Сроки наблюдения

исходно 1-3 мес 6-12 мес 18-30 мес

ПФР< 5% (п=17) -13,7+5,6 29,7±10,4* А =316,8% 29,8+4,8* А =316% 55,0±0 А =501,4%

ПФР >5% (п=33) 33,0±5,0 23,3±4,9 А =-30,3% 42,9±9,4 А =30% 52,3±34,2 А =58,5%

* р < 0,05, результат статистически значимо отличается от исходного ; А - % изменения показателя от исходного.

Как следует из таблицы, в группе больных ХГН с отсутствующим исходно ПФР отмечен достоверный рост ПФР в сроки наблюдения от 1 до 3 месяцев (А прироста 316,8%), ПФР оставался сохранным и в более поздние сроки наблюдения: 6-12 месяцев и 18-30 месяцев. В группе пациентов ХГН с исходно сохранным ПФР в сроки наблюдения от 1 до 3 месяцев наблюдения отмечалось незначительное его снижение в пределах нормальных значений: А снижения 30,3% и последующий рост через 6-12 и 18-30 месяцев лечения. Из 17 больных с исходно отсутствующим ПФР у 13 пациентов ПФР восстановился (77%), у 1 пациентки (5,9%) в течение 3-х месяцев терапии восстановить ПФР не удалось. У 3 больных из этой группы контрольное исследование не проводилось. В группе больных ХГН с исходно сохранным ПФР (п=33) у 12 пациентов отмечен рост ПФР, у 5 -ПФР не изменился, у 9 - отмечалось снижение ПФР, причем у 4 пациентов в сроки от 1 до 3 месяцев было отмечено ухудшение внутрипочечной гемодинамики вплоть до отрицательных значений ПФР. В ходе дальнейшей терапии ингибиторами АПФ ПФР у этих больных восстановился и оставался сохранным.

У 7 пациентов этой группы контрольное исследование ПФР провести не удалось.

В группе больных ХГН с синдромом АГ (п=43) отмечался рост исходно сохранного ПФР с 18,8±5,9% до 32,5±22,5%. В группе больных ХГН с нормальными цифрами АД (п=7) исходный ПФР, равный 8,8±6,9%, возрос до 73,5±46,5% (табл.5).

Таблица 5. Динамика ПФР в ходе лечения ингибиторами АПФ у больных ХГН с синдромом АГ и с нормальным АД._

Группы больных Сроки наблюдения

исходно 1-3 мес 6-12 мес 18-30 мес

АД5140/90 мм рт ст (п=43) 18,8±5,9 26,3±5,0 Д =39,9% 38,2±7,0 Д =103,2% 32,5±22,5 Д =72,9%

АД <140/90 мм рт ст (п=7) 8,8±6,9 17,4+9,4 Д =97,7% 44,0±27,2 Д =400% 73,5±46,5 Д =735,2%

р < 0,05, показатель достоверно отличается от исходного

Д - % изменения показателя от исходного.

Из 15 больных ГБ к моменту начала терапии капотеном у 3 отмечено отсутствие ПФР (ПФР <5%) и у 12 ПФР был исходно сохранным (ПФР>5%). Из 3 пациентов ГБ с исходно отсутствующим ПФР у 1 почечный резерв восстановился в течение 3-х месяцев терапии капотеном, у 1 - не изменился и у 1 - контрольное исследование не проводилось. Из 12 пациентов ГБ с исходно сохранным ПФР у 1 ПФР вырос, у 3 - не изменился и у 5 - отмечено снижение ПФР в рамках нормальных значений. У 3 больных контрольное исследование не проводилось.

Для уточнения влияния различных видов терапии на ПФР при разделении больных на группы в зависимости от вида проводимой терапии выявлено, что монотерапия капотеном и ренитеком вызвала постепенный рост показателя. В группе больных, получавших капотен и цитостатики в сроки 1-3 месяца наблюдения, определялось некоторое снижение ПФР, но абсолютные значения его сохранялись в пределах нормальных через 6-12 месяцев лечения. Значения показателя почти в 2 раза превышали исходные.

При сравнении капотена и ренитека отмечался более выраженный прирост ПФР в группе пролеченных ренитеком: на 444,7% - в сроки от 1 до 3 месяцев, на 403,5% -от 6 до 12 месяцев, тогда как при монотерапии капотеном эти показатели составили 87,7% и 162,3%. В ходе исследования была отмечена разница в темпах развития эффекта между капотеном и ренитеком: капотен восстанавливал отсутствующий почечный резерв через 1 месяц терапии, тогда как ренитек в сроки от 3 до 6 месяцев лечения.

Изучая связь внутрипочечной и системной гемодинамики, мы пришли к выводу, что нормализация внутрипочечной гемодинамики не опосредуется изменениями системного АД, а связана с прямым действием препаратов на почечные артериолы.

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ НА ПРОТЕИНУРИЮ

Влияние ингибиторов АПФ капотена и ренитека на протеинурию изучено у всех больных ХГН и ГБ (табл.6). Антипротеинурический эффект препаратов, выявленный к концу 1-го месяца лечения, сохранялся в течение всего периода наблюдения. К 18-30 месяцу протеинурия снизилась на 65% от исходного.

В группе больных ГБ антипротеинурический эффект не только не был достигнут, но и отмечалась тенденция к росту протеинурии (табл.6).

Сравнивая антипротеинурический эффект 2 препаратов -капотена и ренитека, мы выявили, что в сроки наблюдения от 6 до 12 месяцев капотен оказывает более выраженный антипротеинурический эффект, чем ренитек (табл.6).

Для того, чтобы выяснить механизм

антипротеинурического действия ингибиторов АПФ, мы оценивали динамику протеинурии при лечении капотеном и ренитеком раздельно в группах больных с синдромом АГ и с нормальным АД, а также в группах больных ХГН с исходно сохранным и с исходно отсутствующим ПФР (табл.7). В группах больных как с синдромом АГ, так и при нормальном АД отмечено достоверное снижение протеинурии к 6-12 месяцу наблюдения.

Полученный антипротеинурический эффект в группе

больных с нормальным АД свидетельствует о том, что

ингибиторы АПФ могут снижать протеинурию за счет

механизмов, не связанных с гипотензивным эффектом препаратов.

Таблица 6. Динамика протеинурии у больных ХГН в ходе терапии капотеном и ренитеком._

Группы больных Сроки наблюдения

исходно 1-3 мес 6-12 мес 18-30 мес

Больные ХГН (п=63) 4,9±0,7 3,9+0,7 2,7±0,6* 1,7±0,7*

1. Леченные капотеном (п=33) 4,0±0,6 2,6±0,7 2,1±1,0 1,2±0,4*

2. Леченные капотеном и цитостатиками (п=15) 6,1±0,6 4,6±1,2 2,3±0,7* 2,2±0,5*

3.Леченные ренитеком (п=15) 4,6±1,3 4,7±1,7 4,4±1,6

ГБ (п=15) 0,08±0,03 0,1±0,03 - -

* р < 0,05, показатель достоверно отличается от исходного

Таблица 7. Динамика протеинурии у больных ХГН в зависимости от ПФР и уровня АД в ходе терапии ингибиторами

АПФ

Группы больных Сроки наблюдения

исходно 1-3 мес 6-12 мес 18-30 мес

ПФР< 5% (п=17) 4,9±0,7 3,9±1,3 3,5±0,7* 1,6±1,5

ПФР >5% (п=33) 4,9±0,9 3,9+0,8 2,7+0,5* 1,7+0,7*

АД>140/90 мм рт ст (п=56) 5,3+0,7 4,1±0,7 2,9+0,6* 2,2±0,8

АД <140/90 мм рт ст (п=7) 1,7±0,7 1,7+0,8 0,3±0,1 0,2+0,1

* р < 0,05, показатель достоверно отличается от исходного

Сравнивая группы больных и пытаясь объяснить различия в выраженности антипротеинурического действия ингибиторов АПФ, мы обнаружили различия в группах по потреблению соли. У больных ГБ потребление соли было самым высоким -экскреция натрия превышала 5 г в сутки, достигая у отдельных больных 8 г в сутки. У больных ХГН, получавших лечение ренитеком, этот показатель был меньше, составив 4,6 г/сутки и наименьшим потребление соли было в группе больных, получавших капотен - 3,4 г/сутки. Представляется, что высокое потребление соли тормозит снижение протеинурии. Наши данные согласуются с данными Brunner F. и соавт.,1989 г., Jong Р. и соавт.,1989 г., которые также обнаружили тесную связь антипротеинурического эффекта ингибиторов АПФ с количеством потребляемой соли.

Обнаружив антипротеинурический эффект ингибиторов АПФ, мы попытались объяснить его механизм. С этой целью была изучена зависимость протеинурии и АД и протеинурии и ПФР. При корреляционном анализе была обнаружена прямая связь между АД и уровнем протеинурии (г=0,88,р=0,008, г=0,88,р=0,008 и г=0,89,р=0,006 - для АДс, АДд и АДср.дин., соответственно, и обратная связь между значением ПФР и уровнем протеинурии (исходно г=-0,58, р=0,02 и спустя 1-3 месяца терапии - г=-0,72, р=0,003). Пытаясь определить вклад каждого из перечисленных факторов, мы провели многофакторный регрессионный анализ с пошаговым отбросом переменных. В развитии антипроте-инурического эффекта в ходе терапии ингибиторами АПФ выявлена приоритетная роль нормализации внутрипочечной гемодинамики.

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРОВ АПФ НА СКОРОСТЬ ПРОГРЕССИРОВАНИЯ ГЛОМЕРУЛОНЕФРИТА

Скорость прогрессирования ХГН изучена у 50 больных до и в процессе лечения ингибиторами АПФ.

В группе больных, получавших капотен в виде монотерапии, отмечено достоверное замедление скорости прогрессирования заболевания:

Ш= -0,02±0,01 мл/мг/мес, 112=0,03+0,02 мл/мг/мес (Р=0,01).

У больных, получавших ренитек в виде монотерапии, получен результат, сходный с капотеном, хотя и недостоверный, что, возможно, объясняется меньшими сроками наблюдения (до 612 месяцев) по сравнению с капотеном (до 2- 2,5 лет). В этой группе скорость прогрессирования заболевания составила

Ш=-0,0167±0,01 мл/мг/мес и И2=-0,0014±0,007 мл/мг/мес (р>0,05).

Замедление темпов прогрессирования заболевания отмечено нами для всей группы больных ХГН: 111=-0,0058±0,01 мл/мг/мес и 112=0,02±0,007 мл/мг/мес. Результаты нашего исследования совпадают с данными Катрег А.Ь. et а1., 1992г., 2иссЬе1И Р. et а1., 1992г., доказавших возможность замедления темпов прогрессирования ХГН при лечении ингибиторами АПФ.

Для выяснения вопроса, через какой патогенетический фактор достигается торможение темпов прогрессирования заболевания при лечении больных ингибиторами АПФ, мы, применяя метод корреляционного анализа, изучили зависимость скорости прогрессирования заболевания от изменений АД, внутриклубочкового давления, выраженности протеинурии. Для проведения корреляционного анализа использовалась разность между скоростью прогрессирования до лечения (Ш) и после лечения (И2) - ДК=111-К2.

Для группы больных, получавших капотен в виде монотерапии, получена высоко значимая обратная связь между АН и ПФР в сроки наблюдения 6-12 месяцев (г=-0,88, р=0,0009). При монотерапии ренитеком получена прямая значимая зависимость скорости прогрессирования заболевания от показателей систолического и диастолического АД через 6-12 месяцев терапии (г=0,82, р=0,024 и г=0,75, р=0,05, соответственно).

Таким образом, полученные данные дают основание полагать, что замедление прогрессирования ХГН при лечении указанными ингибиторами АПФ определяется разными механизмами - при лечении капотеном ведущим фактором замедления прогрессирования явилось восстановление внутрипочечной гемодинамики, в то время как при лечении ренитеком - быстрый гипотензивный эффект.

ОСЛОЖНЕНИЯ В ХОДЕ ТЕРАПИИ ИНГИБИТОРАМИ АПФ изучены у всех больных ХГН. У 48 больных, пролеченных капотеном в сроки от 1-3 месяцев до 2-2,5 лет, наиболее частым осложнением явилась гипотония - у 5 пациентов ( 10,4%). Среди 15 больных, пролеченных ренитеком в сроки от 1 месяца до 1 года, гипотония развилась у 1 больной ( 6,7%). Гипотония развивалась спустя 3-6 месяцев от начала терапии. АД снижалось до 105/65-90/60 мм рт ст. Из 6 пациентов с развившейся гипотонией 4 имели исходно нормальные цифры АД, у 2 больных исходно зарегистрирована артериальная гипертензия (АД до 150/100 мм рт.ст). Доза капотена составила 50 мг/сутки, ренитека -10 мг/сутки. После развития гипотонии доза была уменьшена у всех больных на 50% от исходной, что привело к нормализации АД. Отмены препарата не потребовалось ни в одном из перечисленных случаев.

Аллергическая реакция наблюдалась у 3 пациентов, пролеченных капотеном, что составило 6,3%, у 2 пациентов - в виде крапивницы на первой неделе терапии, у 1 пациентки -спустя 2 недели от начала терапии появился сухой кашель и отек Квинке губ, языка. У всех 3 больных препарат был отменен. У 1 из этих пациентов капотен был заменен ренитеком.

Таблица 8. Осложнения в ходе терапии ингибиторами

АПФ.

Осложнения Капотен(п=48) Ренитек! п=15)

число % число %

Гипотония 5 10,4 1 6,7

Крапивница 2 4,2 - -

Отек Квинке 1 2Д - -

Кашель 1 2,1 - -

Лейкопения 1 2Д 1 6,7

Нарушение вкуса - - 1 6,7

Итого 10 20,9 3 20,1

У 2 пациенток в ходе терапии ингибиторами АПФ развилась лейкопения. Одна из них получала капотен в дозе 50 мг/сутки в сочетании с "пульс"-терапией циклофосфаном в течение 3-х месяцев, другая - ренитек в дозе 10 мг/сутки в течение 1-го месяца. В анамнезе у этой больной - лучевая терапия. Препарат был отменен у обоих пациенток, анализ крови нормализовался в течение недели после отмены.

Нарушение вкуса наблюдалось у 1 пациентки в течение первой недели терапии ренитеком в дозе 20 мг/сутки. Отмены препарата не потребовалось. Неприятные ощущения со временем исчезли.

ВЫВОДЫ

1. Ингибиторы АПФ обладают выраженным нефропротективным эффектом: они снижают системное артериальное давление, нормализуют внутрипочечную гемодинамику, снижают протеинурию, замедляют темп прогрессирования почечной недостаточности.

2.Максимальный антигипертензивный эффект капотена и ренитека, вплоть до нормализации АД, проявляется через 1-1,5 месяца лечения препаратами. На более поздних сроках лечения дальнейшей значимой динамики АД не наблюдается. У большинства больных ХГН с нормальным уровнем АД капотен и ренитек не изменяют его в процессе лечения. Развитие умеренной гипотонии, требующей снижения дозы ингибитора АПФ, может осложнить лечение ингибиторами АПФ капотеном и ренитеком в 6-10% случаев.

3.У подавляющего большинства больных ХГН и ГБ ингибиторы АПФ способны корригировать внутрипочечную гемодинамику, оцененную по ПФР, в сроки 1-3 месяца от начала терапии. Нормализация внутрипочечной гемодинамики не опосредуется изменениями системного АД, а связана с прямым действием препаратов на почечные артериолы.

4.Ингибиторы АПФ обладают антипротеинурическим действием, которое сохраняется в течение всего периода применения препаратов.

Выраженность антипротеинурического действия зависит от сочетанного воздействия ряда факторов - снижения системного АД, улучшения внутрипочечной гемодинамики, а также зависит от количества потребляемого натрия.

5.Ингибиторы АПФ при применении сроком не менее 6-12 месяцев вызывают замедление темпов прогрессирования почечной недостаточности. Торможение прогрессирования обусловлено воздействием препаратов на неиммунные факторы прогрессирования и определяется нормализацией системного АД и коррекцией внутрипочечной гемодинамики.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Каптоприл и эналаприл следует использовать у больных ХГН и ГБ для достижения антигипертензивного и антипротеинурического эффектов и для нормализации сниженного и отсутствующего ПФР.Каптоприл может использоваться в суточной дозе 50-100 мг (4 раза в сутки), эналаприл - в суточной дозе 10-20 мг (1-2 раза в сутки). По достижении эффекта доза препарата может быть снижена наполовину. При явлениях почечной недостаточности необходим контроль за почечной функцией. У больных ХГН ингибиторы АПФ могут использоваться в виде монотерапии или в сочетании с иммунодепрессантами (кортикостероидами и (или)

цитостатиками).

Для замедления темпа прогрессирования почечной недостаточности у больных ХГН требуется длительная терапия ингибиторами АПФ (не менее 6 месяцев - 1 года).

При терапии больных ХГН с тяжелой артериальной гипертензией и с выраженными изменениями на глазном дне предпочтительнее назначение эналаприла.

С целью достижения антипротеинурического эффекта предпочтительнее каптоприл: снижение протеинурии у больных ХГН происходит к концу 1-го месяца и продолжается в ходе дальнейшей терапии.

Оба препарата- каптоприл и эналаприл- корригируют исходно нарушенную внутрипочечную гемодинамику. Эффект развивается с разной скоростью: у каптоприла - к концу 1-го месяца, у эналаприла - к 3-6 месяцу терапии. Исходно сохранный ПФР у больных ХГН и ГБ не является противопоказанием для назначения длительной терапии ингибиторами АПФ.

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1.Антипротеинурическое действие ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хроническом гломерулонефрите и диабетической нефропатии. Тер. архив, 1994, N6, с. 19-22 (в соавторстве с И.М.Кутыриной, И.Е.Тареевой, М.В.Шестаковой, К.В.Зверевым, В.А.Роговым, О.В.Шереметьевой).

2.Коррекция неиммунных факторов прогрессирования ХГН путем применения ингибитора АПФ капотена. Первый съезд нефрологов России. Казань, 11-13 октября 1994г., тезисы докладов, с.9

3. Влияние ингибиторов АПФ капотена и ренитека на протеинурию (ПУ), артериальную гипертензию (АГ) и внутрипочечную гемодинамику у больных хроническим гломерулонефритом (ХГН). Клиническая конференция молодых ученых ФППО ММА им. И.М.Сеченова, Москва, декабрь 1994г. Материалы конференции, с.8.

4.Оценка эффективности лечения каптоприлом больных "гипертонической" почкой и хроническим гломерулонефритом с помощью инструментально-лабораторных методов исследования. 2-ой Российский национальный конгресс "Человек и лекарство". 1015 апреля 1995 г., Москва, , тезисы докладов, с.268 (в соавторстве с Л.И.Ольбинской, И.М.Кутыриной, Б.И.Глушковой).

5.Использование ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента при хронических диффузных заболеваниях почек. Тер. архив, 1995, N5, с. 20-23 (в соавторстве с И.М.Кутыриной, И.Е.Тареевой, В.А.Роговым, Н.Г.Мирошниченко).

6. Клиническое значение почечного функционального резерва. Клин, медицина, 1995, N3, с. 99-102 (в соавторстве с К.В.Зверевым, И.М.Кутыриной).

7.Acute Capoten test can serve as an indication for prolonged Capoten treatment in chronic glomerulonephritis (GN) patients. XXX th Congress of the European Dialysis and Transplant Association -European Renal Association, September 15-18, 1993, Glasgow, Abstracts, p.52 (в соавторстве с И.М.Кутыриной, И.Е.Тареевой, К.В.Зверевым).

8. Beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition (ACE I) chronic glomerulonephritis patients. XXII Congress of International Society of Internal Medicine, 28 Aug. - 2 Sept., 1994, Budapest, Abstract N32, (в соавторстве с И.М.Кутыриной, К.В.Зверевым, Д.Ю.Окуневым).

9.Captopril in correction of renal functional reserve and urinary protein excretion in essential hypertensives. IV International - Asian - Pacific Symposium on ACE inhibition and other inhibitors of the renin-angiotensin system, 25-28 April, 1995, Beijing, Abstract N F 004, (в соавторстве с Л.И.Ольбинской, Б.И.Глушковой).

lO.Intraglomerular hypertension (IH) in chronic glomerulonephritis (GN). XXXII Congress of the European Dialysis and Transplant Association European Renal Association, June 11-14, 1995, Athens, Abstracts, p.45 (в соавторстве с И.М.Кутыриной, К.В.Зверевым).

11.Nephroprotective effects of the ACE-inhibition in chronic glomerulonephritis with and without arterial hypertension . Там же. (в соавторстве с И.М.Кутыриной, И.Е.Тареевой, К.В.Зверевым).

12.Risk factors for development of intraglomerular hypertension (IH) in chronic glomerulonephritis (CGN). XIII International Congress of Nephrology, 2-6 July, 1995, Madrid, Abstracts, p.233 (в соавторстве с И.М.Кутыриной, К.В.Зверевым, Д.Ю.Окуневым).