Влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический инсульт)

Инжутова, Алена Ивановна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический инсульт)

ДИССЕРТАЦИЯ

Влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический инсульт) - диссертация, тема по медицине

АВТОРЕФЕРАТ

Инжутова, Алена Ивановна 0 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.00.05

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический инсульт)

На правах рукописи

Инжутова Алёна Ивановна

ВЛИЯНИЕ ИНГИБИТОРА АПФ ПЕРИНДОПРИЛА НА СОДЕРЖАНИЕ КЛЕТОЧНЫХ И ГУМОРАЛЬНЫХ МАРКЕРОВ ЭНДОТЕЛИАЛЬНОЙ ДИСФУНКЦИИ И АПОПТОЗА

У БОЛЬНЫХ ОСЛОЖНЕННЫМИ ФОРМАМИ ГИПЕРТОНИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ (ИШЕМИЧЕСКИЙ ИНСУЛЬТ)

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 - патологическая физиология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Красноярск - 2007

003057719

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» на кафедре поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО и в НИИ молекулярной медицины и патобиохимии.

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Петрова Марина Михайловна доктор медицинских наук, профессор Салмина Алла Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Харьков Евгений Иванович доктор медицинских наук, профессор Горбунов Владимир Владимирович

Ведущее учреждение:

ГОУ ВПО Сибирский государственный медицинский университет Росздрава (г. Томск)

Защита диссертации состоится «*2£»(Хг\. 2007 года в /«Э часов на

заседании диссертационного совета Д 208.037.01 при ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (660022, г. Красноярск, ул. Партизана Железняка, 1)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Красноярская государственная медицинская академия министерства здравоохранения и социального развития Российской Федерации» Автореферат разослан » 2007г.

Ученый секретарь диссертационного сове^я

кандидат медицинских наук, доцент

Гончарук З.Н.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования.

По данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, артериальная гипертония диагностируется у 78,2% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения. Соотношение геморрагического и ишемического инсульта составляет 1:4 - 1:5 [Чухловина M.JI. и др., 2001; Суслина З.А. и др., 2002; Шнайдер Н.А., Никулина С.Ю., 2004]. До сих пор остаются до конца не изученными механизмы повреждения клеток при осложненных формах гипертонической болезни. В последнее время уделяется много внимания оценке роли эндотелиальной дисфункции и апоптоза клеток в развитии гипертонической болезни и ее осложненных форм [Г'омазков О.И., 2002; Preston R.A. et al., 2003]. Международными рандомизированными исследованиями НОРЕ и PROGRESS было выявлено, что ингибиторы АПФ, в том числе периндоприл, снижают риск развития повторного инсульта на 28% [Карпов Ю.А., 2002; Chapman N. et al., 2004]. Рядом исследователей высказано предположение, что положительный эффект назначения ингибитора АПФ может быть связан с ингибированием апоптоза как одного из механизмов прогрессирования эндотелиальной дисфункции [Шляхто Е.В. и др., 2004; Mulder P. et al., 1996]. Следует особо отметить, что до настоящего времени не определена связь между содержанием маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза в периферической крови и степенью тяжести состояния пациентов, страдающих гипертонической болезнью, осложненной ишемическим ОНМК. До сих пор не установлено, что является предопределяющим фактором прогрессирования эндотелиальной дисфункции и обусловленных ею осложнений [Deaglio S. et al., 1998; Huot J. et al., 1998]. Важным событием в развитии апоптоза является нарушение физико-химических свойств мембран клеток. Апоптоз эндотелиоцитов сосудов или клеток периферической крови может приводить к значительному изменению вязкости крови, образованию тромбов и прогрессированию локального воспаления в сосудистой стенке, что также может сопровождаться атерогенезом [Егорова А. Б. и др., 2001; Corp van

К.М.А., 1999]. До настоящего времени не установлены отличия по воздействию на апоптотические и активационные процессы ингибиторов АПФ с разной аффинностью к тканевой РААС. К ингибиторам АПФ с высоким сродством к тканевой РААС относятся периндоприл, рамиприл, квинаприл и трандолаприл; с низким сродством - каптоприл, эналаприл, лизиноприл [Карпов Ю.А., 2002; Гороховская Г.Н. и др., 2005]. С учетом роли апоптоза в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании гипертонической болезни перспективным является изучение динамики содержания маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни, а также возможность фармакологической коррекции степени артериальной гипертензии и эндотелиальной дисфункции препаратами первого ряда в лечении гипертонической болезни - ингибиторами АПФ.

Цель исследования.

Изучить влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза в периферической крови больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический мозговой инсульт) для расширения патогенетического обоснования применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с высокой аффинностью к тканевой РААС.

Задачи исследования.

1. Определить содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза в периферической крови больных гипертонической болезнью, осложненной острым ишемическим инсультом, в первые сутки госпитализации.

2. Изучить изменение содержания клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза при применении и без применения периндоприла во время стационарного лечения больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом.

3. Выявить частоту возникновения повторных ОНМК через год после первого обследования у больных, получавших и не получавших периндоприл.

4. Разработать метод экспресс-диагностики тяжести состояния больных осложненными формами гипертонической болезни на основе изучения содержания маркеров эндотелиалыюй дисфункции и апогттоза в периферической крови.

5. Обосновать необходимость фармакологической коррекции артериальной гипертензии у больных осложненными формами гипертонической болезни (острый ишемический инсульт) ингибитором ангиотензинпревращающего фермента, обладающим высоким сродством к тканевой РААС, на основании его патогенетического воздействия на процессы эндотелиальной дисфункции и апоптоза.

Научная новизна.

1. Впервые изучено влияние ингибитора АПФ пермндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический мозговой инсульт), что позволило идентифицировать апоптоз-модулирующуго активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с высокой активностью к тканевой РААС у больных осложненными формами гипертонической болезни.

2. Впервые выявлена зависимость между изменением физико-морфологических свойств мембраны лимфоцитов периферической крови и экспрессией на них CD38, что позволяет рассматривать бифункциональный фермент и рецептор CD38 в качестве молекулы, участвующей в формировании активационных сигналов при эндотелиальной дисфункции.

3. Впервые показана зависимость между выраженностью изменения физико-морфологических свойств мембраны лимфоцитов периферической крови и степенью тяжести состояния пациентов с осложненными формами гипертонической болезни.

4. Разработана методика экспресс-диагностики степени эндотелиальной дисфункции по содержанию слущенных эндотелиоцитов в периферической крови пациентов и оценки степени тяжести состояния пациентов на основании

анализа степени выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови.

5. Впервые выявлена корреляционная зависимость между новыми клеточными и гуморальными маркерами эндотелиальной дисфункции, на основании чего предложена математическая модель определения содержания гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции по детекции клеточных маркеров и оценки степени эндотелиальной дисфункции.

Практическая значимость работы.

1. Степень выраженности блеббинга лимфоцитов и содержание в периферической крови клеточных маркеров эндотелиальной дисфункции (слущенные эндотелиоциты, мембран-высвобожденные микрочастицы) являются адекватным показателем интенсивности патологического процесса и эффективности проводимой терапии.

2. Уровень апоптоза лимфоцитов периферической крови и его динамика коррелируют со степенью тяжести состояния пациентов с осложненными формами гипертонической болезни и являются терапевтической мишенью.

3. Дано патогенетическое обоснование применения ингибиторов АПФ с высоким сродством к тканевой (эндотелиальной) РААС у больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим ОНМК.

4. Установлена взаимосвязь между ранним (в первые б часов от возникновения ОНМК) назначением ингибитора АПФ с высокой тропностыо к эндотелиальной (тканевой) РААС и благоприятным исходом осложненных форм гипертонической болезни.

Положения, выносимые на защиту.

1. В периферической крови больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим ОНМК, определяется высокое содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции. Высокие корреляционные отношения между клеточными и ^моральными маркерами эндотелиальной дисфункции позволяют признать спущенные эндотелиоциты, мембран-высвобожденные микрочастицы в качестве надежного маркера дисфункции эндотелия.

2. Блеббинг лимфоцитов периферической крови отображает как активационные, так и апоитотические процессы, сопряженные с эндотелиальной дисфункцией, что позволяет на основании определения степени выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови оценивать степень тяжести состояния пациентов с осложненными формами гипертонической болезни.

3. Время, прошедшее от возникновения ОНМК до назначения ингибиторов АПФ, играет важную роль в исходе заболевания. Пациенты, госпитализированные в первые б часов от возникновения ОНМК, имеют более выраженную положительную динамику снижения содержания маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза к 20 суткам госпитализации.

4. Ингибитор АПФ с высоким сродством к тканевой (эндотелиальной) РААС периндоприл оказывает более выраженный положительный эффект на восстановление функции эндотелия по сравнению с ингибиторами АПФ с низким сродством к тканевой РААС (энапаприл).

Внедрение результатов исследования. Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в практику городской клинической больницы № 6 имени Н.С. Карповича, ООО «Лаборатория иммунохимических методов исследования», используются в работе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО КраеГМА Росздрава, а также при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у студентов КраеГМА, врачей-курсантов института последипломного образования. Оформлены 2 заявки на изобретение: «Способ оценки эндотелиальной дисфункции», «Способ диагностики эндотелиальной дисфункции и тяжести состояния больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом». Разработаны методические рекомендации: «Патогенетически обоснованное применение ингибиторов АПФ с высокой тропностью к тканевой (эндотелиальной) РААС у больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом»; «Диагностика степени эндотелиальной дисфункции и тяжести состояния больных гипертонической болезнью, осложненной

ишемическим инсультом».

Личное участие соискателя заключается в непосредственном сборе материала для анализа, проведении иммуноцитохимических методов исследования с использованием фазово-контрастной и люминесцентной микроскопии, разработке шкал и математической модели оценки эндотелиальной дисфункции и степени тяжести состояния пациентов на основании изучения содержания клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза.

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на V международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004); XI межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» (Санкт-Петербург, 2005); Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2005); I Всероссийской молодежной медицинской конференции «Экстремальные и терминальные состояния» (Омск, 2006); региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006); научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава; заседании Проблемной комиссии лечебного факультета Красноярской государственной медицинской академии (22.02.2007).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 10 печатных работ, из них 3 статьи в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации. Диссертация изложена на 177 страницах текста, состоит из введения, четырех глав, выводов и списка литературы. Работа содержит 6 фотографий, 30 рисунков, 36 таблиц. Библиографический список включает 275 источников, из которых 129 отечественных и 146 иностранных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Объект и методы исследования.

В целях решения сформулированных в работе задач было проведено обследование пациентов обоего пола в возрасте от 30 до 65 лет с острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу, развившимся в бассейне артерий головного мозга на фоне гипертонической болезни. Все больные, участвовавшие в исследовании, находились на стационарном лечении в Красноярской городской больнице №6 им. Н.С. Карповича в неврологическом отделении. Все пациенты были рандомизированы методом случайной выборки на 2 основные группы:

• группа 1 - больные гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу, не получавшие ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл во время комплексного лечения в стационаре (п=58): подгруппа 1.1- больные, находящиеся на стационарном лечении первые сутки; 1.2 - больные, обследованные повторно на 20 сутки стационарного лечения;

• группа 2 - больные гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу, получавшие ингибитор ангиотензинпревращающего фермента периндоприл во время комплексного лечения в стационаре (п=52): подгруппа 2.1 - больные, находящиеся на стационарном лечении первые сутки; подгруппа 2.2 -больные, обследованные повторно на 20 сутки стационарного лечения.

Группу контроля (п=50) составили больные гипертонической болезнью, не осложненной ОНМК, соответствующего возрастно-полового состава, находившиеся под наблюдением в МУЗ ГП №14. С целью уточнения чувствительности и специфичности метода определения маркеров эндотелиалыюй дисфункции в плазме периферической крови у больных гипертонической болезнью был дополнительно проведен анализ крови у 38 человек, не страдающих артериальной гипертензией и не имеющих в анамнезе сосудистых катастроф. Из исследования были исключены: 1) пациенты с острым нарушением мозгового кровообращения, развившимся на фоне симптоматической артериальной гипертонии или при отсутствии

гипертензионного анамнеза; 2) пациенты с острым нарушением мозгового кровообращения в вертебробазилярном бассейне; 3) больные, страдающие тяжелой сопутствующей патологией, такой, как онкология, хроническая обструктивная болезнь легких, хроническая почечная недостаточность, системные заболевания соединительной ткани, хроническая ревматическая болезнь, а также больные острыми и хроническими инфекционными заболеваниями.

Наибольшее число в основных группах составили пациенты в возрасте от 46 до 56 лет - 42,24%; от 57 до 65 лет - 43,27%. Средний возраст пациентов основной группы составил (М±т) 54,07±0,84 лет. В контрольной группе средний возраст был 52,78±1,15 лет. В основных группах женщины составили 50,86% всех обследованных пациентов основных групп, мужчины - 49,14%. В контрольной группе преобладали женщины (56%). Клинические методы исследования заключались в общеклиническом, кардиологическом и неврологическом осмотрах. Учитывались данные анамнеза, наследственность, перенесенные ранее и сопутствующие заболевания, метеочувствительность, частота нервных стрессов, вредные привычки, приверженность к лечению гипертонической болезни и контролю уровня артериального давления. Изучение состояния сердечно-сосудистой системы включало в себя контроль артериального давления, электрокардиографию, осмотр глазного дна, по показаниям - эхокардиографию. Для подтверждения острого нарушения мозгового кровообращения всем больным проводились компьютерная томография и электроэнцефалография. Для исследования реологических свойств крови были проведены анализы крови на холестерин и липидный спектр, общий и биохимический анализ крови, а также была исследована карта гемостаза.

Стационарно у всех больных осуществлялся контроль неврологического статуса. Все больные получали стандартную нейротропную терапию: пентоксифиллин 2%-5 мл и 200 мл физиологического раствора внутривенно капельно х 2 раза в день; сульфат магния 25%-10 мл и 200 мл физиологического

раствора внутривенно капельно х 1 раз в день; эмоксипин 1%-1 мл и 10 мл физиологического раствора внутривенно струйно х 1 раз в день. Выбор гипотензивной терапии осуществлялся двойным слепым методом с информированного согласия больных или их родственников. Одна группа больных получала в качестве гипотензивного препарата ингибитор АПФ периндоприл, другая - эналаприл. Назначение других групп сердечнососудистых препаратов (/3-адреноблокаторы, антагонисты Са2+-каналов, диуретики) осуществлялось по показаниям в обеих основных группах.

У всех обследуемых пациентов производился забор периферической венозной крови в объеме 10 мл на 1 и 20 сутки госпитализации для исследования клеток крови и плазмы крови на маркеры эндотелиальной дисфункции и апоптоза (рис. 1). Для определения содержания гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза (sPECAM-1, антитела к фосфолипидам, sFasL) мы использовали методы иммуноферментного анализа, осуществляемый на базе ООО «Лаборатория ИХМИ». Детекцию клеточных маркеров эндотелиальной дисфункции осуществляли с помощью фазово-контрастной (блеббинг лимфоцитов периферической крови, количество слущенных эндотелиоцитов, содержание мембран-высвобожденных микрочастиц) и люминесцентной микроскопии (TUNEL- и Annexin-детекция, содержание CD38+ лимфоцитов) на базе НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава.

Статистическая обработка результатов исследования: при использовании параметрических методов статистического анализа предварительно определялось соответствие выборок закону нормального распределения с учетом теста Колмогорова-Смирнова с поправкой Лилиефорса. При соответствии данных нормальному распределению для их сравнения использовали t-критерий Стьюдента. В случае отклонения выборок от нормального распределения в сравнительном анализе использовали критерий W Уилкоксона, критерий Т Манна-Уитни для непараметрических показателей. Для исследования взаимосвязи нормально распределенных количественных

признаков использовали параметрический корреляционный анализ Пирсона; для непараметрических - коэффициент ранговой корреляции Спирмена [Гланц С. А., 1998].

Рис. 1. Дизайн исследования

Результаты исследования и их обсуждение.

Для выявления уровня артериального давления, на фоне которого наиболее часто развивается ишемический инсульт у больных гипертонической болезнью, все пациенты были разделены на 3 подгруппы по уровню артериального давления, определенного на момент поступления в стационар: I уровень - САД 140-155 мм рт. ст., ДАД 90-94 мм рт. ст.; II уровень - САД 160-180 мм рт. ст., ДАД 95-100 мм рт. ст.; III уровень - САД > 180 мм рт. ст, ДАД > 100 мм рт. ст. Согласно этой шкале, распределение больных основных групп было следующим: с III уровнем АД больные составили наибольший процент обследованных - 40,39%. Пациентов с I уровнем артериального давления было 31,21%; со II уровнем артериального давления - 28,39%.

Наибольший процент обследованных больных составили пациенты с длительностью течения гипертонической болезни от 2 до 5 лет (38,49%) и больные с гипертоническим анамнезом от 6 до 10 лет (30,91%).

С целью определения стадии гипертонической болезни до возникновения ОНМК были изучены амбулаторные карты. Больные с III стадией гипертонической болезни (по ВОЗ) до возникновения настоящего ОНМК составили 55,37%; II стадией - 41,08%; I стадией - 3,55%. При этом в анамнезе у 24,01% обследованных пациентов основных групп было острое нарушение мозгового кровообращения, острый инфаркт миокарда диагностировался у 8,26% пациентов. Приверженность к лечению отметили 92,05% пациентов основных групп. Постоянную догоспитальную гипотензивную терапию получали 29,18% больных. Большинство обследованных пациентов (62,87%) принимали гипотензивные средства по потребности. Комбинированную гипотензивную терапию на амбулаторном этапе получали 27,16% пациентов основных групп. В то же время, согласно амбулаторным картам, комбинированная гипотензивная терапия была назначена врачом в 97% случаев. Аспирин был назначен 60% пациентов, при этом регулярный его прием осуществляли 15% больных. Полученные данные указывают на непонимание пациентами необходимости постоянного приема назначенных гипотензивных препаратов.

Время, прошедшее от возникновения ОНМК до госпитализации, влияет на клинические, лабораторные показатели обследуемых пациентов. Все обследуемые пациенты были разделены на 4 подгруппы: I подгруппа - <1 час до госпитализации; II подгруппа - 2-6 часов; III подгруппа - 7-12 часов; IV подгруппа - 13-24 часа. Наибольшее число обследованных пациентов было госпитализировано от 2 до 6 часов от возникновения ОНМК (I подгруппа -20,69%; II - 37,84%; III - 18,61; IV - 22,75%).

Дислипидемия, гиперхолестеринемия диагностировались в среднем у 79,84% обследуемых пациентов основных групп; нарушение в системе гемостаза с гиперкоагуляцией и гиперфибриногенемией - в среднем у 89,92% пациентов.

Для определения степени реактивного ответа на основании собственных клинических наблюдений и экспериментальных данных нами была разработана шкала, основанная на показателях количества лейкоцитов и уровня СОЭ по развернутому анализу крови (табл. 1, 2).

Таблица 1

Шкала оценки степени выраженности реактивного ответа организма

Определяемый параметр Показатель степени выраженности реактивного ответа организма

1степень 2 степень 3 степень 4 степень

Лейкоциты *10'7л Норма До 10,0 10,0-12,0 > 12,0

СОЭ мм/час Норма 15-19-муж 20-24-жен 20-30-муж 25-30-жен >30

Комбинированную терапию получали 97% пациентов группы 1 и 70%

пациентов группы 2. При этом в группе 2 периндоприл наиболее часто комбинировался с диуретиками (как правило, гипотиазидом). В контрольной группе комбинированную терапию получали 94% пациентов. Наиболее частая комбинация препаратов в контрольной группе - сочетание ингибитора АПФ с индапамидом (рис. 2).

Таблица 2

Распределение пациентов в основных и контрольной группах

по степени выраженности реактивного ответа

Количество пациентов, % (М±т)

Группа 1.1 (п=58) Группа 1.2 (п=58) Группа 2.1 (п=52) Группа 2.2 (п=52) Контрольная группа (п=50)

Степень 1 31,03±6,13 37,93±6,43 46,15±6,98 67,31±6,57 76,0±0,06

Степень 2 25,86±5,79 34,48±6,29 19,23±5,52 23,08±5,89 24,0±0,06

Степень 3 15,52±4,79 10,35±4,03 21,15±5,72 3,85±2,69 0

Степень 4 27,59±5,92 17,24±5,0 13,46±4,78 5,77±3,27 0

Усредненная степень 2,3 9±0,16**/у 2,07±0,14**/х/У 2,02±0,15**Л 1,48±0,12**/А 1,24±0,0б

Здесь и далее: V . достоверно по отношению к контрольной группе; л -достоверно по отношению к группе пациентов, не получавших периндоприл; * -достоверно между подгруппами внутри группы; Достоверность различий сравниваемых групп: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,001

Было произведено сравнение динамики состояния пациентов на фоне стационарного лечения (табл. 3). До настоящего времени мало работ, рассматривающих в совокупности эндотелиальную дисфункцию как причину

гипертонической болезни и формирования ее осложненных форм (Dignai-GeorgeF.et at., 2004].

группа 2 16%+* 5%+ Э0%*

21%

группа 1 3%* 10%*__24%

27%*

42%*'

_ 22%*"

а 1Я2оза4э 5|

контрольная группа 1%

74%

Рис, 2. Распределение пациентов по количеству применяемых стационарно сердечно-сосудистых препаратов (1; 2; 3; 4; 5 — количество •лреиаратси). Доел о верность различий по £раьненяю с контрольной группой: * - р<0,05; ** - р<0,01; *** - р<0,ЙШ Приняв лимфоциты периферической крови в качестве модели для

изучения воздействия острой ишемии на мембран-цитоскелетн ые

взаимодействия к клетках у больных гипертонической болезнью, мы

обнаружили высокий процент содержания лимфоцитов, находящихся в стадии

везикуляции (блеббинга) наружной цитоплазм этической мембраны (рис. 3), В

периферической крови пациентов контрольной группы также содержались

лимфоциты в состоянии блеббинга (20,9).

Таблица 3

Распределение пациентов в основных группах но нормализации цифр артериального давления, положительной динамике

Изучаемый клинический параметр Количество пациентов, % (MJ.ii])

Группа 1 1 'руппа 2

Нормализация АД 5S,62±6,5i

Положительная динамика 53.45±6.(>! 84,62±5,05*/л

Восстановление неврологического статуса 60,35±б,48 82,69±5,29*Г

Опираясь на полученные данные, мы разработали шкалу оценки степени выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови, которая косвенно экстраполируется ма степень тяжести состояния пациентов (табл. 4). На 1 сутки госпитализации степень выраженности блеббинга, как правило, была Ш или IV, в то время как в дальнейшем наблюдалась тенденция (рис. 4) к

снижению степени выраженности блеббинга к 7 суткам госпитализации до II и к 20 суткам госпитализации до I степени. В контрольной группе преобладали Пациенты с I степенью выраженности блеббинга лимфоцитов (80,0±5,72%).

' ИНТЖГНЬС ЮК1КИ

шчшьньй блеббинг

А Тфминальньй блеббинг

1 сут Тсуг 20сут

Рис. 3, Динамика содержания лимфоцитов идентифицированных категорий в периферической крови больных основных групп {в %) на 1, 7, 20 сутки госпитализации

Таблица 4

Шкала оценки степени выраженности блеббинга лимфоцитов

Идентифицированная категория клеток Количество лимфоцитов, %

IV степень III степень II сгспспь 1 степень

Интактная плазматическая мембрана 10-20 21-40 41-60 >60

Терминальный блеббинг >60 51-60 31-50 10-30

В Группа 1

□ Груша 2.

О Контрольная гргупщ

Рис. 4. Сравнительная оценка динамики степени блеббинга между основными и контрольной группами. 5 - больные, обследованные на I сутки; 2 -повторно на 7 сутки; 3 - на 20 сутки госпитализации Большинство пациентов, поступивших в стационар в течение первых 6

часов от возникновения ОПМК, имели IV степень выраженности блеббинга на

1 сутки госпитализации и I степень выраженности блеббинга на 20 сутки госпитализации. Пациенты, поступившие позже, имели на I сутки госпитализации в основной III степень выраженности блеббинга. л на 20 сутки госпитализации - И степень. Наибольшая выраженность реактивного ответа на 1 и 20 сутки госпитализации отмечена у пациентов, поступивших в стационар через 7-13 часов от момента возникновения ОНМК. У пациентов, поступивших в течение 1 часа или через 13 часов, изначально и к 20 суткам госпитализации отмечена наименьшая степень выраженности реактивного ответа.

Мы изучили содержание мембран-Зйысвобожденных микрочастиц периферической крови как индикатора исхода блеббинга плазматической мембраны клеток крови и эидотслиоцитов (рис, 5).

Рис. 5. Динамика изменения коэффициента содержания мембран-высвобожденных микрочастиц и периферической крови: ) - больные, обследованные на 1 сутки госпитализации; 2 - больные, повторно обследованные на 20 сутки госпитализации

На 1 сутки госпитализации в крови пациентов основных групп содержание слущенргых эндотелиоцитов составило 10-15 клеток (против 1-2 эндотелиоцитов у пациентов контрольной группы).

Таблица 5

Шкапа оценки степени эндотелиальной дисфункции по количеству

опущенных зн доте но цитов в мазке лимфоцитарной фракции периферической __крови больных гипертонической болезнью, осложненной ОНМК__

Степень выраженности эндотелнаяьной дисфункции Количество спущенных эндотелиоцитов

1 степень 1-3

2 степень 4-9

3 степень 10-16

4 степень й]7

Динамика содержания спущенных эндотелиоцитов в группе 2 составила -88%, и это достоверно отличалось от группы 1 (соответственно, -58%, р<0,05). Соотнеся полученные данные с клинической картиной, мы предложили шкалу экспресс-диагностики эндотелиальной дисфункции по количеству спущенных эндотелиоцитов в периферической крови (табл. 5).

При оценке степени выраженности апоптоза клеток периферической крови мы обнаружили: на 1 сутки госпитализации в периферической крови больных основных групп содержалось в 5 раз больше Т1ЖЕЬ+ и в 5-6 раз больше Аппехт+ лимфоцитов по сравнению с контрольной группой. У всех больных основных групп была отмечена достоверная положительная динамика (более выраженная в группе 2) уменьшения содержания Аппехт+ (в 2-4 раза) и ТОЫЕЫ- (в 4-7 раз) лимфоцитов в периферической крови к 20 суткам стационарного лечения по сравнению с первыми сутками госпитализации. Вместе с тем, нами не были получены достоверные данные относительно содержания гуморального маркера апоптоза зРавЬ в плазме периферической крови пациентов основных групп. Нами установлено, что на 1 сутки госпитализации у больных основных групп содержание молекулы клеточной адгезии (зРЕСАМ-1) как маркера эндотелиальной дисфункции в плазме периферической крови было на 14,11% больше по сравнению с контрольной группой. В то же время, пациенты, не страдающие гипертонической болезнью, имели низкие уровни концентрации бРЕСАМ-! в плазме периферической крови, что составило разницу с больными, страдающими гипертонической болезнью, равную 97,61%. На 1 сутки госпитализации у пациентов основных групп концентрация антител к фосфолипидам, как показатель проявления аутоиммунного потенциала продуктов апоптотической гибели клеток, превышала показатели контрольной группы на 71,09%. Нами выявлено достоверное снижение уровня яРЕСАМ-! (на 35,23%) и антител к антифосфолипидам (на 61,49%) у больных группы 2 по сравнению с группой 1 (на 16,56%) и на 32,33%, соответственно; р<0,05). Проявлением прокоагулянтного потенциала продуктов апоптотической гибели клеток явилось повышение уровня показателей гемостаза в виде

гиперфибриногенемии и гиперкоагуляционного синдрома по карте гемостаза.

С учетом значимой роли СБ38 в активации лимфоцитов и их взаимодействии с СБЗ1+ эндотелиоцитами, нами был проведен анализ содержания СБ38+ лимфоцитов в периферической крови больных основных и контрольной групп. Мы выявили, что 17-18% лимфоцитов периферической крови (р<0,005) больных основных групп экспрессируют С038 (против 2-3% у пациентов контрольной группы). Проекция С1Э38-иммунопо»1тивного материала в клетках совпадала с полюсом выпячивания цитоплазматической мембраны (сайтами блеббинга) у 65% лимфоцитов; у 28% лимфоцитов С038+ участки распределялись по всей мембране, наряду с выпячиванием пузырей; у 7% лимфоцитов СБ38+ участки определялись на полюсе, противоположном выпячиванию пузырей. На 20 сутки госпитализации в группе 1 содержание СБ38+ лимфоцитов составило 6,59%; группе 2 - 3,92%. Полученные данные позволяют предположить патогенетическую роль СВ38 в формировании локального ионного дисбаланса, формировании блеббинга плазматической мембраны лимфоцитов и взаимодействии с СОЗ!, что может иметь существенное патогенетическое значение для прогрессирования эндотелиальной дисфункции и запуска апоптоза клеток.

При повторном обследовании через год после данного стационарного лечения уровень артериального давления был не выше 139/89 мм рт. ст. у большего числа больных в группе 2. Повторное ОНМК развилось у 2,56% пациентов группы 2 и у 21,95% пациентов группы 1. К тому же, в группе I зафиксировано 4 летальных исхода. В группе 2 летальных исходов в течение 1 года после стационарного лечения не было выявлено.

Мы выявили высокие корреляционные отношения (г=0,97) между суммарным показателем высоко чувствительных гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции (бРЕСАМ-1 и антитела к фосфолипидам) и совокупностью клеточных маркеров эндотелиальной дисфункции [(стетень выраженности блеббинга + коэффициент содержания мембран-высвобожденных микрочастиц) х количество слущенных эндотелиоцитов]. По

предложенной нами математической модели суммарное содержание гуморальных маркеров рассчитывается по совокупности клеточных маркеров с учетом поправочного коэффициента: бРЕСАМ + а/тФЛ = 6,9913+0,1043 хсх(Ь + ш) (табл. 6).

Таблица 6

Шкала перевода расчетных значений суммы гуморальных маркеров

в степень эндотелиальной дисфункции

Степень эндотелиальной дисфункции Расчетный суммарный показатель $РЕСАМ+а/тФЛ = 6,9913+0,1043 хсх(Ь + га)

1 степень 7-8

2 степень 8,15 - 10,0

3 степень 10,50-17,0

4 степень 217,5

Предложенная математическая модель расчета совокупного показателя гуморальных маркеров на основании определения клеточных маркеров позволяет экономить время и средства, а также определять наличие эндотелиальной дисфункции у одного пациента независимо от других.

ВЫВОДЫ

1. Весомую патогенетическую роль в развитии осложненных форм гипертонической болезни (ишемический инсульт) играет дисфункция эндотелия, что подтверждается высоким содержанием клеточно-гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза. Содержание общепризнанного маркера дисфункции эндотелия вРЕСАМ-! в плазме периферической крови больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом, на 1 сутки госпитализации в среднем в 45 раз больше по сравнению с пациентами, не страдающими артериальной гипертензией; и достоверно на 11,3% выше по сравнению с пациентами, страдающими неосложненной гипертонической болезнью. Наибольшая степень эндотелиальной дисфункции выявлена у пациентов с сочетанной дислипидемией и гиперкоагуляцией.

крови. Содержание зРЕСАМ-1 в плазме периферической крови снизилось на 35,23% у больных, получавших ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с высоким сродством к эндотелиальной РААС периндоприл; на 16,56% - у больных, не получавших периндоприл.

3. Достоверно выше частота возникновения повторного ОНМК (21,95%) в течение года выявлена у пациентов, не получавших ингибитор АПФ с высокой аффинностью к тканевой РААС, по сравнению с пациентами, получавшими периндоприл (2,56%).

4. Учитывая высокие корреляционные отношения (г=0,87) между содержанием блеббингующих лимфоцитов периферической крови и гуморальными маркерами эндотелиальной дисфункции, нарушением системы гемостаза и липидного спектра крови, степень выраженности блеббинга лимфоцитов рекомендуется в качестве достаточно надежного и доступного метода регистрации эндотелиальной дисфункции и определения степени тяжести состояния пациентов (чувствительность 96,78%, специфичность 100%).

5. Разработана математическая модель расчета совокупного показателя гуморальных маркеров (эРЕСАМ-! и антител к фосфолипидам) на основании определения степени выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови, содержания мембран-высвобожденных микрочастиц и количества слущенных эндотелиоцитов, Которую можно использовать в качестве метода экспресс-диагностики степени выраженности дисфункции эндотелия у больных осложненными формами гипертонической болезни (чувствительность метода 100%, специфичность 100%).

6. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, обладающего высоким сродством к тканевой (эндотелиальной) РААС, является патогенетически обоснованной терапией осложненных форм гипертонической болезни с точки зрения его направленного воздействия на механизмы формирования эндотелиальной дисфункиции. Наиболее раннее назначение ингибитора АПФ с высокой аффинностью к тканевой РААС снижает риск развития отдаленных последствий осложненных форм гипертонической болезни.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оценки степени тяжести состояния больного гипертонической болезнью, осложненной ишемическим ОНМК, следует определять степень выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови с использованием предлагаемой расчетной шкалы (чувствительность составляет 96,78%, специфичность - 100%).

2. Для экспресс-диагностики степени эндотелиальной дисфункции пациентов гипертонической болезнью, осложненной ОНМК, а также контроля эффективности патогенетической гипотензивной терапии целесообразно использовать математическую модель расчета совокупного показателя гуморальных маркеров на основании определения клеточных маркеров в периферической крови: бРЕСАМ-! + антитела к фосфолипидам = (степень блеббинга лимфоцитов + содержание мембран-высвобожденных микрочастиц) х количество сдущенных эндотелиоцитов х 0,1043 + 6,9913.

I степени эндотелиальной дисфункции соответствует суммарный показатель, равный 7-8; II степени - 8,15-10,0; III степени - 10,5 -17,0; IV степени - >17,5. Чувствительность метода - 100%, специфичность -100%

3. Подбор лекарственных препаратов для терапии гипертонической болезни, осложненной ишемическим инсультом, необходимо проводить с учетом времени, прошедшего от возникновения ОНМК до госпитализации, показателей эндотелиальной дисфункции, липидного спектра крови и гемостаза.

4. На этапе амбулаторного лечения следует уделять больше внимания разъяснительной работе с пациентами о необходимости и целесообразности регулярного приема сердечно- сосудистых препаратов.

5. Патогенетическая терапия больных гипертонической болезнью, осложненной ОНМК, должна включать наиболее раннее назначение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, обладающего высокой аффинностью к тканевой РАСС.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Инжутова, А.И. Регистрация блеббинга плазматической мембраны лимфоцитов в лимфоцитарной фракции периферической крови в качестве маркера типовых патологических процессов / А.И. Инжутова, C.B. Михуткина // матер. V междунар.-практ. конф. - М., 2004. - С. 152-153.

2. Инжутова, А.И. Блеббинг плазматической мембраны лимфоцитов связан с нарушением липидного спектра крови и системы гемостаза / А.И. Инжутова, C.B. Михуткина // матер. XI межвузовской конференции молодых ученых. - СПб., 2005. - С. 37-39.

3. Блеббинг плазматической мембраны лимфоцитов периферической крови у больных гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения / А.И. Инжутова, М.М. Петрова и др. // The XII Symposium of the Russia-Japan Medical Exchange. - Красноярск, 2005. - С. 201-202.

4. Новый подход к оценке тяжести состояния при типовых патологических процессах / А.И. Инжутова, М.М. Петрова, А.Б. Салмина, C.B. Михуткина, A.A. Фурсов // матер, межрегион, научн.-практ. конф,- Самара, 2005, - С. 163-164.

5. Определение содержания высвобожденных мембранных микрочастиц в периферической крови как вспомогательный метод оценки мембранной дисфункции клеток периферической крови и эндотелия у больных гипертонической болезнью / А.И. Инжутова, М.М. Петрова, А.Б. Салмина и др. // матер, межрегаон. научн.-практ. конф. - Кызыл, 2005. - С. 27-33.

6. Содержание высвобожденных мембранных микрочастиц в периферической крови коррелирует с повышенным артериальным давлением, нарушением липидного спектра крови и патологией системы гемостаза / А.И. Инжутова, А.Б. Салмина, М.М. Петрова и др. // матер, межрегион, научн.-практ. конф. - Красноярск, 2005. - С. 21.

7. Инжутова, А.И. Активация и апоптоз лимфоцитов у больных осложненными формами гипертонической болезни / А.И. Инжутова // тез. докл. I всерос. молодежной конф. студентов и молодых ученых. - Омск, 2006.-С. 31-33.

8. Инжутова, А.И. Клеточно-гуморальные характеристики патологического процесса осложненных форм гипертонической болезни / А.И. Инжутова // Сибирский медицинский журнал. - 2006. — Т. 21, №1 (приложение) - С. 46-47.

9. Инжутова, А.И. Эндотелиальная дисфункция - причина и терапевтическая точка осложненных форм гипертонической болезни / А.И. Инжутова, М.М. Петрова, А.Б. Салмина // Сибирский медицинский журнал. - 2006. - Т. 21, №3,-С. 44-47.

10. Регистрация блеббинга плазматической мембраны лимфоцитов периферической крови как экспресс-метод оценки тяжести состояния больных осложненными формами гипертонической болезни / А.И. Инжутова, А.Б. Салмина, М.М. Петрова и др. // Бюллетень СО РАМН. -2007.-№1 (123).-С. 6-10.

Список сокращений

АПФ - ангиотензинпревращающий фермент

AT - ангиотензин

а/тФЛ - антитела к фосфолипидам

ДАД - диастолическое артериальное давление

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

PAAC - ренин-ангиотензин-альдостероновая система

САД - систолическое артериальное давление

sFasL - растворимая (солюбилизированная) форма Fas-лиганда

sPECAM-1, ICAM, РЕСАМ, VCAM - молекулы межклеточной адгезии

NO - оксид азота

TUNEL - terminal deoxynucleotided transferase - mediated dUTP-biotin nick end labeling - метод регистрации апоптоза, основанный на детекции фрагментов ДНК с - количество опущенных эндотелиоцитов b - степень выраженности блеббинга

m - коэффициент содержания мембран-высвобожденных микрочастиц

Сдано в набор 19,03.07 г. Подписано в печать 23.03.07 г. Формат60x84 1/16. Бумага офсетная№1. Печать офсетная. Объём 1.5 физ. печ. л. Заказ № 378 Тираж 100 экз.

Оглавление диссертации Инжутова, Алена Ивановна :: 0 ::

14.00.05 - внутренние болезни 14.00.16 - патологическая физиология

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Научные руководители: -доктор! медицинских наук, профессор

Петрова Марина Михайловна доктор медицинских наук, профессор Салмина Алла Борисовна

Красноярек

ОГЛАВЛЕНИЕ

Введение.

Глава 1. Обзор литературы.

1.1. Роль эндотелиальной дисфункции и апоптоза в повреждающем воздействии повышенного артериального давления на организм

1.1.1. Эндотелиальная дисфункция.:.

1.1.2. Апоптоз.

1.1.3. Активация клеток и иммунные синапсы.

1.1.4. Мембран-высвобожденные микрочастицы и последствия блеббйнга.

1.1.5. Маркеры эндотелиальной дисфункции и апоптоза.

1.2. Современные представления о патогенезе осложненных форм гипертонической болезни.

1.3. Патология клеточных мембран и апоптоз как последствия острого нарушения мозгового кровообращения.

1.4. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента как этиопатогенетическая терапия осложненных форм гипертонической болезни.

Глава 2. Методы исследования..:.—.

Глава 3. Результаты собственных исследований.

3.1. Клиническая характеристика больных на госпитальном этапе лечения.

3.2. Блеббинг лимфоцитов периферической крови и содержание мембран-высвобожденных микрочастиц и слущенных эндотелиоцитов в периферической крови у больных гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения.

3.3. Апоптоз лимфоцитов периферической крови у больных гипертонической болезнью, . осложненной острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

3.4. Экспрессия CD38 рецепторов нд лимфоцитах периферической крови у больных гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

3.5. Блеббинг лимфоцитов периферической крови и клинические параметры у больных гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

3.6. Гуморальные маркёры эндотелиальной дисфункции у больных гипертонической болезнью, осложненной острым нарушением мозгового кровообращения по ишемическому типу.

3.7. Математическая модель оценки степени тяжести состояния пациентов с осложненными формами гипертонической болезни (ишемическое ОНМК).,.

3.8. Проспективное наблюдение за больными гипертонической болезнью, перенесшими "ишемический инсульт, через 1 год после стационарного лечения.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Инжутова, Алена Ивановна, автореферат

Актуальность темы. Артериальная гипертония является одной из ведущих причин сердечно-сосудистых катастроф. Инсульт в последнее десятилетие рассматривается как наиболее грозное осложнение гипертонической болезни, приводящее к повышению уровня смертности и инвалидности населения. По, данным регистра инсульта НИИ неврологии РАМН, артериальная гипертония диагностируется у 78,2% всех больных, перенесших острые нарушения мозгового кровообращения. Соотношение геморрагического и ишемического инсульта составляет 1:4 - 1:5 [Чухловина M.JT. и др., 2001; Суслина З.А. и др., 2002; Гусев Е.И. и др., 2003; Коваленко А.В., Гилева О.А., 2003; Шнайдер Н.А., Никулина С.Ю., 2004; Шнайдер Н.А. и др., 2005].

До сих пор остаются до конца не изученными механизмы повреждения клеток при осложненных формах гипертонической болезни. В последнее время уделяется много внимания оценке роли эндотелиальной дисфункции и апоптоза клеток (в частности, эндотелиоцитов, гладкомышечных клеток сосудов, клеток тканей, подвергающихся действию хронической гипоксии и окислительного стресса) в развитии гипертонической болезни и ее осложненных форм. Существование нескольких возможных - путей запуска и прогрессирования апоптоза в значительной мере способствует: поражению органа-мишени. Следовательно, определение маркеров апоптоза может давать представление о степени повреждения органа, а также служить предпосылкой к выбору нужного метода лечения [Баснакьян А. с соавт, 2000; Одинак М.М.; Вознюк И.А., 2001; Гомазков О.И., 2002; Makin A.jet al.„ 2002;.Zaremba J, Losy J., 2002; Preston R.A. et al., 2003]. :

Крупные международные исследования показали, что систематическая антигипертензивная терапия снижает частоту инсультов на 20-40% (Суслина З.А. с соавт., 2002). Международными рандомизированными исследованиями НОРЕ и PROGRESS было выявлено, что ингибиторы АПФ, в частности периндоприл, снижают риск развития поаторного инсульта на 28% [Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В., 2001; Карпов Ю.А., 2002; Лутай М.И., 2002; Chapman N. etal., 2004].

Рядом исследователей высказано предположение, что положительный эффект назначения ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, кроме доказанных воздействий на сосудистую: стенку (уменьшение пролиферации гладкомышечных клеток и ремоделирования сосудов), может быть связан с ингибированием апоптоза как одного из механизмов прогрессирования эндотелиальной дисфуньщии [Беленков Ю.Н. с соавт, 2000; Карпов Ю.А., 2002; Шляхто Е.В. и др., 2004; Mulder P. et al., 1996].

Прогрессировать эндотелиальной дисфункции и апоптотические процессы, происходящие в условиях гипоксии, обусловленной изменением эластичности сосудистой стенки при гипертонической болезни и остром нарушении мозгового кровообращения, сопровождаются повышением концентрации маркеров дисфункции и повреждения эндотелия, маркеров апоптоза в периферической крови [Баснакьян А. с соавт, 2000; Одинак М.М., Вознюк И.А., 2001]. Следует особо отметить, что до настоящего времени не определена связь между, содержанием маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза в периферической крови и стейенью тяжести состояния пациентов, страдающих гипертонической болезнью, осложненной ишемическим ОНМК.

До сих пор не установлено, что является предопределяющим фактором прогрессирования эндотелиальной дисфункции и обусловленных ею осложнений. Два взаимно, противоположных процесса: клеточная активация и апоптоз, - в равной мере могут рассматриваться как предикторы эндотелиальной дисфункции [Deaglio S. et al., 1998; Huot J. et al., 1998].

Апоптоз является физиологическим механизмом клеточной гибели и имеет обратимые этапы., что: позволяет рассматривать вопрос о возможной фармакологической коррекции апоптоза [Баснакьян А. с соавт, 2000, Егорова А.Б. с соавт., 2001; Белушкина Н.Н., 2002; Беленков Ю.Н. с соавт., 2002].

Важным событием в развитии апоптоза является нарушение физико-химических свойств мембран клеток. В частности, апоптоз эндотелиоцитов сосудов или лимфоцитов периферической крови; может приводить к значительному изменению вязкости v крови,. образованию тромбов и прогрессированию локального воспаления в сосудистой стенке, что также может сопровождаться атерогенезом. [Гапон Л.И. и др., 1993; Степанов Ю.М. и др., 2000; Егорова А. Б. и др., 2001; Corp van R.M.A., 1999; Sata М. et al., 2000]. v - '

Перечисленные патологические . состояния сопряжены с эндотелиальной дисфункцией [Карпов Ю.А., 2002; Мазур Н.А., 2003; ВНОК, 2004; Lonn Е.М. et al., 1994; Lopez-Sendon J. et al., 2004; Ferrari R., 2005].

До настоящего времени не установлены отличия по воздействию на апоптотические и. активационные процессы ингибиторов АПФ с разной аффинностью к тканевой РААС. г ••

С учетом роли апоптоза в развитии эндотелиальной дисфункции и прогрессировании гипертонической болезни, перспективным является изучение динамики содержания маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными, формами гипертонической болезни, а также возможность фармакологической коррекции степени артериальной гипертензии и эндотелиальной дисфункции препаратами первого ряда в лечении гипертонической болезни — ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. . •

Цель исследованиям Изучить влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных й гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза в периферической крови больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический- мозговой инсульт) для расширения патогенетического / обоснования : применения ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с: высокой аффинностью к тканевой РААС.

Задачи исследования.

2. Изучить изменение содержания клёточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза при применении и без применения периндоприла во время стационарного лечения больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом.

4. Разработать метод экспресс-диагностики тяжести состояния больных осложненными формами гипертонической болезни на основе изучения содержания маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза в периферической крови. ; ,

Научная новизна. —

1. Впервые изучено влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров апоптоза у больных осложненными формами .гипертонической гболезни (ишемический мозговой инсульт), что позволило ■ идентифицировать апоптоз-модулирующую активность ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента с высокой активностью к тканевой РААС у больных осложненными формами гипертонической болезни.

2. Впервые выявлена зависимрсть между изменением физико-морфологических свойств мембраны лимфоцитов периферической крови и экспрессией на них CD38, что позволяет рассматривать бифункциональный фермент и рецептор CD38 в качестве молекулы, участвующей в формировании активационных сигналов: при эндотелиальной дисфункции.

5. Впервые выявлена корреляционная зависимость между новыми клеточными и гуморальными маркерами эндотелиальной дисфункции, на основании чего предложена математическая: модель определения содержания гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции по детекции клеточных маркеров и оценки степени эндотелиальной дисфункции.

Практическая значимость работы.

1. Степень выраженности блеббинга лимфоцитов и содержание в периферической крови : клеточных маркеров эндотелиальной дисфункции (слущенные эндотелиоциты, мембран-высвобожденные микрочастицы) являются адекватным показателем интенсивности патологического процесса и эффективности проводимой терапии.

4. Установлена взаимосвязь между ранним (в первые 6 часов от возникновения ОНМК) назначением ингибитора АПФ с высокой тропностью к эндотелиальной (тканевой) РААС и благоприятным исходом осложненных форм гипертонической болезни.

Положения, выносимые на защиту.

• ^ эндотелиальной дисфункции позволяют; признать слущенные эндотелиоциты, мембран-высвобожденные микрочастицы в качестве надежного маркера дисфункции эндотелия.

2. Блеббинг лимфоцитов периферической крови отображает как активационные, так ; и апоптотичеокие процессы, сопряженные с эндотелиальной дисфункцией, что позволяет на основании определения степени выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови оценивать степень тяжести состояния пациентов с осложненными формами гипертонической болезни. , :

3. Время, прошедшее от возникновения ОНМК до .назначения ингибиторов АПФ, играет важную роль в исходе заболевания. Пациенты, госпитализированные в первые 6 часов от возникновения ОНМК, имеют более выраженную положительную, динамику снижения содержания маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза к "20 суткам госпитализации.

4. Ингибитор АПФ с высоким сродством к тканевой (эндотелиальной) РААС периндоприл оказывает более выраженный положительный эффект на восстановление функции эндотелия по . сравнению с ингибитором АПФ с низким сродством к тканевой РААС'(эналаприл).:

Внедрение результатов исследования. Результаты, полученные в ходе диссертационного исследования, внедрены в практику городской клинической больницы № 6 имени Н.С. Карповича, ООО «Лаборатория иммунохимических методов исследования»,; используютсяв работе НИИ молекулярной медицины * jj и патобиохимии ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава, а также при чтении лекций и проведении практических занятий и семинаров у студентов КрасГМА, врачейкурсантов института последипломного образования. Получены 2 приоритетные справки на изобретение: «Способ оценки эндотелиальной дисфункции» (регистрационный №2007108873, 09.03,2007), «Способ диагностики эндотелиальной дисфункции и тяжести состояния больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом» (регистрационный №2007108865, 09.03.2007). Разработаны и внедрены в практическое здравоохранение методические рекомендации, утвержденные Агентством здравоохранения и лекарственного обеспечения. :

Апробация работы. Основные положения диссертации доложены на V международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке» (Москва, 2004), XI межвузовской конференции молодых ученых «Актуальные проблемы патофизиологии» : (Санкт-Петербург, 2005), Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 85-летию Самарского государственного медицинского университета (Самара, 2005), I всероссийской молодежной медицинской конференции «Экстремальные и терминальные состояния» (Омск, 2006), региональной конференции «Артериальная гипертония: органные поражения и сопутствующая патология. Современное состояние проблемы» (Томск, 2006), научных семинарах НИИ молекулярной медицины и патобиохимии ГОУ ВПО КрасГМА Росздрава, заседании кафедры поликлинической терапии и семейной медицины с курсом ПО Красноярской государственной* медицинской академии (2007), заседании Проблемной комиссии по внутренним болезням ГОУ ВПО КрасГМА (22.02.2007г.).

Публикации. По материалам диссертации опубликовано 12 печатных работ, из них 3 в изданиях, рекомендованных ВАК РФ.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние ингибитора АПФ периндоприла на содержание клеточных и гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза у больных осложненными формами гипертонической болезни (ишемический инсульт)"

ВЫВОДЫ

1. Весомую патогенетическую роль в развитии осложненных форм гипертонической болезни (ишемический инсульт) играет дисфункция эндотелия, что подтверждается высоким содержанием клеточно-гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза. Содержание общепризнанного маркёра дисфункции эндотелия sPECAM-1 в плазме периферической крови больных гипертонической болезнью, осложненной ишемическим инсультом, на 1 сутки госпитализации в среднем в 45 раз больше по сравнению с пациентами, не страдающими артериальной гипертензией; и достоверно на 11,3% выше, по сравнению, с пациентами, страдающими неосложненной гипертонической болезнью. Наибольшая степень эндотелиальной дисфункции выявлена у пациентов с сочетанной дислипидемией и гиперкоагуляцией.

2. В результате стационарного лечения к 20 суткам госпитализации у всех пациентов выявлено достоверное снижение содержания клеточно-гуморальных маркеров эндотелиальной дисфункции и апоптоза клеток периферической крови. Содержание sPECAM-1 в плазме периферической крови снизилось на 35,23% у больных, получавших ингибитор ангиотензинпревращающего фермента с высоким сродстврм к эндотелиальной РААС периндоприл; на 16,56% - у больных, не получавших перив^оприл. \

4. Учитывая высокие корреляционные отношения (г=0,87) между содержанием блеббингующих лимфоцитов периферической крови и гуморальными маркерами эндотелиальной дисфункции, нарушением системы гемостаза и липидного; спектра крови* степень выраженности блеббинга лимфоцитов рекомендуется в, качестве достаточно надежного и доступного 148 . ' метода регистрации эндотелиальной дисфункции и определения степени тяжести состояния пациентов (чувствительность 96,78%, специфичность 100%).

5. Разработана математическая модель расчета совокупного показателя гуморальных маркеров (sPECAM-1 и антител к фосфолипидам) на основании определения степени выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови, содержания мембран-высвобожденных микрочастиц и количества слущенных эндотелиоцитов, которую можно использовать в качестве метода экспресс-диагностики степени выраженности дисфункции эндотелия у больных осложненными формами гипертонической болезни (чувствительность метода 100%, специфичность 100%). ;

6. Применение ингибитора ангиотензинпревращающего фермента, обладающего высоким сродством к тканевой (эндотелиальной) РААС, является патогенетически обоснованной терапией осложненных форм гипертонической болезни с точки зрения его направлЬнного : воздействия на механизмы формирования эндотелиальной дисфункиции. Наиболее раннее назначение ингибитора АПФ с высокой аффинностью к тканевой РААС снижает риск развития отдаленных последствий осложненных форм гипертонической болезни. ^ г '' • "•• *

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. С целью оценки степени тяжести состояния больного гипертонической болезнью, осложненной1 ишемическим ОНМК,. следует определять степень t выраженности блеббинга лимфоцитов периферической крови с использованием предлагаемой расчетной шкалы (чувствительность метода 96,78%, специфичность 100%).

2. Для экспресс-диагностики степени эндотелиальной дисфункции пациентов гипертонической болезнью, осложненной ОНМК, а также контроля эффективности патогенетической гипотензивной терапии целесообразно использовать математическую модель расчета совокупного показателя гуморальных маркеров на основании определения клеточных маркеров в периферической крови (чувствительность Л 00%, специфичность 100%): sPECAM-1 + антитела к фосфолипидам = (степень блеббинга лимфоцитов + содержание мембран-высвобожденных микрочастиц) х количество слущенных эндотелиоцитов х 0,1043+ 6,9913.

I степени эндотелиальной дисфункции соответствует суммарный показатель, равный 7-8; II степени - 8,15-10,0; III степени - 10,5 -17,0; IV степени-> 17,5.

3. Подбор лекарственных препаратов для терапии гипертонической болезни, осложненной ишемическим инсультом, необходимо проводить с учетом времени, прошедшего от: возникновения ОНМК до госпитализации, показателей эндотелиальной дисфункции, липидного спектра крови и гемостаза.

4. Патогенетическая терапия больных гипертонической болезнью, осложненной ОНМК, ; должна = включать; наиболее раннее назначение ингибитора ангиотензинпревращающего" фермента, обладающего высокой аффинностью к тканевой РАСС.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Инжутова, Алена Ивановна

1. Абакумова, Ю.В. Физиологическое и патологическое свободнорадикальное окисление: сущность, методика распознавания, теоретическое и практическое значение / Ю.В. Абакумова // Врачевание и его методология. 1996. - С. 33.

2. Агеев, Ф.Т. Коррекция эндотелиальной дисфункции ключ к успехулечения сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев // Сердечная недостаточность. 2000. - № 1 - С. 22.

3. Агеев, Ф.Т. «Кто виноват?» в недостаточной эффективности лечения сердечно-сосудистых заболеваний / Ф.Т. Агеев//Практик, врач. 1999. -№ 15.-С. 29-32. : .

4. Апоптоз и пролиферация как альтернативные формы ответа Т-лимфоцитов на стимуляцию / М.Ф. Никонова, М.М. Литвина, М.И. Варфоломеева, А.А. Ярилина // Иммунология. 1999. - № 2. - С. 20-23.

5. Апоптоз: значение в норме и патологии / У.С. Ооржак, Т.Е. Таранушенко, А.Б. Салмина и др. /АПервая Краевая (Красноярск). 2004. - № 21. - С. 25 -29.

6. Бабак, О.Я. Артериальная гипертензия и ишемическая болезнь сердца — эндотелиальная дисфункция: современное состояние вопроса / О.Я. Бабак, Ю.Н. Шапошников, В.Д. Немцов // Укр. Терапевт. Журн. 2004. - № 1. С. 14 20.

7. Багмет, А.Д. Ремоделирование сосудов и апоптоз в норме и при патологии / А.Д. Багмет // Кардиология. 2002. -■№ 3. - С. 83 - 85.

8. Барышников, А.Ю. Иммунологические проблемы апоптоза / А. Ю. Барышников, Ю. В. Шишкин. М.: Эдиториал УРСС, 2002. - 320с.

9. Барышников, А.Ю. Моноклональные антитела в лаборатории и клинике / А.Ю. Барышников, А.Г. Тоневицкий. М.: УРСС, 1997. - 212с.

10. Басканьян, А. Апоптоз при травматическом; повреждении спинного мозга:гперспективы фармакологической коррекции / А. Басканьян, А. Басков, Н.: 151. . . >•

11. Соколов // Вопр. мед: химии. 2000. - № 5. - С. 20 - 25.

12. Беленков, Ю.Н. Нейрогормоны и цитокины при сердечной недостаточности: новая теория старого заболевания? / Ю.Н. Беленков, Ф.Т. Агеев, В.Ю. Мареев // Сердечная недостаточность. 2002. - № 4 — С. 2-6.

13. Беленков, Ю.Н. Принципы ; рационального лечения сердечной недостаточности / Ю.Н. Беленков, В:Ю. Мареев. М.: Медицина, 2000. -266с.

14. Белоусов, Ю.Б. Роль воспаления ; в клинике внутренних болезней. Проблемы и перспективы /Ю.Б/Бёлоусов // Рус. мед. журн. 2001. -№ 12. -С. 487-503.

15. Белушкина, Н.Н. Молекулярные основы патологии апоптоза / Н.Н. Белушкина, С.Е. Северин // Арх. Патологии. 2001. - № 1. - С. 51-60.

16. Белушкина, Н.Н., Молекулярные основы апоптоза / Н.Н. Белушкина, Х.А.с

17. Хасан, С.Е. Северин /ЛВопр. биологии, медицины и фарм. химии. -1998. -№4.-С. 15-23.

18. Бережков, Н.В. Апоптоз управляемая смерть клетки / Н.В. Бережков Н Арх. анатомии, гистологии и эмбриологии. — 1990. - № 12. — С. 68-77.

19. Богданович, Р.Н. Трофобластическийф^-гликопротеин и система гемостаза у беременных с антифосфолипидным синдромом / Р.Н. Богданович, И.В. Чикаловец // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2002. - № 10. —1. С. 460-462.

20. Бодрова, О.В. Атеросклероз / О.В. Бодрова, Г.П. Ларионова. М.: КРОН-Пресс, 2000. - 406 с. ; ^ у *

21. Болезни нервной системы. Руководство для врачей / под ред. Н.Н. Яхно, Д.Р. Штульмана, П.В. Мельничука. М.: Медицина, 1995. - Т. I - 656 с.

22. Варлоу, Ч.П. Инсульт. Практическое руководство для ведения больных:пер. с англ. / Ч.П. Варлоу, М.С: Деннис, Ж. ван Гейн. СПб.:t Политиехника, 1998. 629 с.

23. Введение в методы культуры клеток, биоинженерии органов и тканей / В.П. Шахов, И.А. Хлусов, Г.Ц. Дамбаев и др. Томск: STT, 2004. - 386 с.

24. Верещагин, Н.В. Профилактика- острых нарушений мозгового кровообращения: теория и реальность / Н.В. Верещагин, Ю.А. Варакин // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 1996. - № 5. - С. 5-9.

25. Виберс, Д.О. Руководство по цереброваскулярным заболеваниям: пер. с англ. / Д.О. Виберс, В.Л. Фейгин, Р.Д. Браун. М.: Бином, 1999. - 672 с.

26. Визир, В.А. Роль иммунной и воспалительной активации в формировании иVпрогрессировании сердечной недостаточности / В.А. Визир, А.Е. Березин // Укр. мед. журн. 1999. - №6 - С. 2-5.

27. Виленский Б.С. Неотложные состояния в невропатологии / Б.С. Виленский. Л.: Медицина, 1986. - 219 с. :

28. Виленский, Б.С. Инсульт: профилактика, диагностика и лечение / Б.С. Виленский. СПб.: Питер, 1999.-336 с.

29. Виничук, С.М. Нейропротекция ишемической патологии / С.М. Виничук, Т.И. Илляш, М.М. Прокопив // Укр. мед. часопис. -2005. -№ 5. С. 68-74.

30. Влияние моноприла на дисфункцию эндотелия у больных артериальной гипертонией / Л.Л. Кириченко,'Дворянчикова, А.П. Шарандак и др. // Сердечная недостаточность. 2003. - № 5. — С. 251.

31. Внутриклеточный окислительный стресс и апоптоз / Н.К. Зенсков, Е.Б. Меньшикова, Н.Н. Вольский и др. // Успехи соврем, биологии. 1999. - №. 5.-С. 440-445. . ; . i. ;;

32. Возможности коррекции эндотелиальной дисфункции ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента / Г.Н. Гороховская, М.М. Петина, Е.В. Акатова и др. У/ Consilium Medicum- 2005. №2. (приложение) - С. 3-7.

33. Вознюк, И.А. Церебральная гемрдинамика у лиц с начальными проявлениями недостаточности кровоснабжения мозга: автореф. дис. . канд. мед. наук / И.А. Вознюк. СПб., 1994. - 153с.

34. Всероссийское научное ~ общество . кардиологов. Национальные рекомендации по диагностике и лечению артериальной гипертонии / ВНОК.-М., 2004.- 24с. > !

35. Гапон, Л.И. Возможность влияния мембранопатологических процессов на атерогенность гипертонической болезни / Л.И. Гапон, М.Ж. Шафер, А.И. Кокарев // Кардиология. 1993. - № 9. - С. 44-46.

36. Гехт, А.Б. Лечение больных'инсультом в ^восстановите льном периоде / А.Б. Гехт // Consilium Medicum. 2000. - № 12. - С. 8-13.

37. Гланц, С.А. Медико-биологическая статистика: пер. с англ. / С. Гланц. -М: Практика, 1998.-459с.

38. Гогин, Е.Е. Церебр/оваскулярные осложнения гипертонической болезни: дисциркуляторная энцефалопатия, инсульты /Е.Е. Гогин, В.И. Шмырев //154. " Терапевт, архив. 1997. - № 4. - С 5-10.

39. Гомазков О.А. Ангиотензинпревращающий фермент в кардиологии: молекулярные и функциональные аспекты / О.А. Гомазков // Кардиология. 1997. - № 11. - С.58-66. ; ;

40. Гомазков, О.А. Апоптоз нейрональн&х структур и роль нейротрофических ростовых факторов / О.А. Гомазков / Нейропатология и психиатрия им. Корсакова. 2002. - № 7 - С. 12-18.

41. Гомазков, О.А. Система эндотелиновых пептидов: механизмы кардио-васкулярных патологий / О.А; Гомазков // ВОпр. мед. химии. 1999. - № 4. -С. 5-8.

42. Гусев, Е.И. Современные представления о лечении острого церебрального инсульта / Е.И. Гусев, В.И. Скворцова // Consilium medicum. 2000. - № 2. -С.3-10. ;; : /■

43. Гусев, Е.И. Эпидемиология инсульта в России / Е.И. Гусев, В.И.Скворцова, JI.B. Стаховская и др. // Consilium medicum. 2003. - № 5. -С. 15-17.

44. Давиденкова, Е.Ф. Атеросклероз и процесс перекисного окисления липидов / Е.Ф. Давиденкова, МП Шафран // Вести. АМН СССР. 1998. -№3.- С. 10-13.

45. Диагностическая ценность определения десквамированных эндотелиальных клеток в крови / Н.Н. Петрищев, О.А. Беркович, Т.Д. Власов и др. // Клинич. лаб. Диагностика. 2001. - № 1. - С. 50-52.

46. Елисеев, О.М. Сердечно-сосудистые заболевания и современные возможности профилактики инсульта / О.М. Елисеев, Е.В. Ощепкова // Терапевт, арх. 2002. - № 9. - С. 1-6.

47. Завалишин, И.А. Оксидантный стресс общий механизм повреждения при заболеваниях нервной системы / И.А. Завалишин, М.Н. Захарова // Журн. неврологии и психиатрии - 1996. - № 2. — С. 111-117.

48. Задионченко, B.C. Дисфункция эндотелия и артериальная гипертония:терапевтические возможности / B.C. Задионченко, Т.В. Адашева, А.П. Сандомирская // Рос. Карджш. журн. 2003. - N 4. - С. 7 - 8.

49. Зайнуллин, В.Г. Современные /аспекты радиобиологии Drosophila melanogaster. Апоптоз и старение. / В.Г. Зайнуллин, А.А. Москалев, М.В. Шапошников // Радиационная биология. Радиоэкология. 1999. - № 1. -С. 49-57.

50. Зайчик, А.Ш. Основы общей патологий / А.Ш. Зайчик, Л.П. Чурилов. CI16: Элби-СП6. 1999. 619 с. ::: .

51. Залесский, В.Н. Перспективы патогенетически обоснованного применения модуляторов апоптоза в качестве нейро-, кардио-, гепато- и нефроцитопротекторов /; В.Н. Залесский, А.А. Фильченков // Соврем, пробл. токсикологии. — 2001. № 4. --С. 10-12.

52. Залесский, В.Н. Механизмы апоптоза при заболеваниях печени / В.Н. Залесский, Н.В. Великая // Соврем, пробл. токсикологии. 2002. - № 4. -С. 54-58. "

53. Казачкина, С.С. Функция эндотелия,-при ишемической болезни сердца и атеросклерозе и ; влияние на нее различных сердечно-сосудистых препаратов / С.С. Казачкина, В.П. Лупанов, Т.В. Балахонова // Сердечная недостаточность. 2004. - № 1. - С. 315-316.

54. Каминский, JI.C. Статистическая обработка лабораторных и клинических данных. Применение:статистики в научной и практической работе врача (издание 2) / Л.С. Каминский. — Л.:"Медицина, 1964. 405с.

55. Карнацевич, Ю.С. Повторный инсульт прогнозирование и профилактика / Ю.С. Карнацевич // Белорусский мед. журн. - 2005. - № 14. - С. 59-65.

56. Карпов, Ю.А. Ингибиторы И АПФ и лечение артериальной гипертонии /

57. Ю.А. Карпов // Практич. врач; 2000; ч № 4-; С. 23—28.

58. Карпов, Ю.А. Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и лечение артериальной гипертонии: современный подход / Ю.А. Карпов 7/ Кардиология. 2002. - № 4. - С. 23-26.

59. Карпов, Ю.А. Клинические последствия ингибирования- тканевого ангиотензинпревращающего фермента: целесообразность при стабильной ИБС // Кардиология. 2002. - № 6. - С. 117-122.

60. Кателъницкая, Л.И; Состояние и перспективы развития кардиологической службы ЮФО / Л.И. Кательницкая //ТОжно-Рос. мед. журн. 2004. - № 2. -С.3-12. ■ : ' • '

61. Кобалава Ж.Д. Новое во ^взглядах на артериальную гипертонию // Труды Российского научного форума с международным участием «Кардиология 2000»,- М., 2000. -С. 144-154.

62. Коваленко, А.В. Эпидемиология инсульта в г. Кемерово / А.В. Коваленко,

63. О.А. Гилева // Медицина в Кузбассе-2003.-№2.-С. 32-36.

64. Коршунов, A.M. Программированная смерть клеток (апоптоз) / A.M. Коршунов, И.С. Преображенская // Неврол. журн. 1998. - № 1. - С. 40 — 45. . ■. . ' ;'" ' / / ■

65. Курбанов, Р. Д. Гуморальные маркеры дисфункции эндотелия при эссенциальной гипертонии / Р.Д. Курбанов, М.Р. Елисеева, P.P. Турсунов // Кардиология. 2003. - № 7. - С. 61 -64.

66. Курята, А.В. Полипептидный и липидный состав эритроцитов у пациентов с гипертонической болезнью:;с. различной активностью Na+/K+ -АТФазы / А.В. Курята, B.C. Недзвецкий // Укр.:мед. часопис. 1999. - № 3. - С. 138141.

67. Кухтевич, И.И. Церебральный атеросклероз: Эволюция взглядов, терапевтические выводы / И.И. Кухтевич. -М.: Медицина, 1998. 184с.

68. Лебедев, М.Ю. Динамика растворимой формы CD38 в плазме больных с ожоговой болезнью / М.Ю. Лебедев, М.А. Крыжанова, С.Б. Кораблев //

69. Комбустиология. 2000.-№ З.-С. 8-10.

70. Донская, И.А. Два различных типа апоптоза в тимоцитах / И.А. Донская, О.А. Чернова, В.М. Чернов // Цитология. 2001. - № 3. - С. 244 - 249.

71. Лутай, М.И. Доклад о ангиопротекторных свойствах ингибитора ангиотензинпревращающего фермента периндоприла / М.И. Лутай // Сердечная недостаточность. 2002. - № 11. - С. 2-5.

72. Лысикова, М. Механизмы воспалительной реакции и воздействие на них с помощью протеолитических энзимов / М. Лысикова, М. Вальд, 3. Масиновски // Цитокины и воспаление. — 2004. №. 3. — С. 48-53.

73. Мазур, Н.А Профилактика сердечно-сосудистых осложнений у больных артериальной гипертонией / Н.А. Мазур. М: Медпрактика, 2003. — 144 с.

74. Макарков, А.И. Апоптоз и сердечная недостаточность / А.И. Макарков, Ж.М. Салмаси, Н.П. Санина // Кардиология. -2003. № 3. - С. 312-314.

75. Маколкин, В.И. Новые возможности лечения сердечно-сосудистых заболеваний ингибиторами ангиотензин-превращающего фермента / В.И. Маколкин // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - № 5. -С. 66-70. ;; ; ; ;; j ■ . .

76. Манских, В.Н. Морфологические'методы верификации и количественной оценки апоптоза / В.Н. Манских // Бюл. сиб. Медицины. 2004. - № 1. - С. 63-68.

77. Маянский, А.Н. Апоптоз: начало; будущего / А.Н. Маянский, Н.А. Маянский, М.А. Абаджиди //' Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. -1997. № 2. - С. 88-94.

78. Маянский, Н.А. Апоптоз экссудативных нейтрофилов человека / Н.А. Маянский, М.И. Заславская, А.Н Маянский // Иммунология. 2000. - № 2. -С. 11-13. ■ л ; ; .

79. Меньшикова, Е.Б. Биохимия окислительного стресса / Е.Б. Меньшикова, Н.К. Зенков, С.М. Шергин. Новосибирск: Наука, 1994. - 203с.

80. Миллер, Л.Дж. Апоптоз: роль внеядерной фазы экзекуции / Л.Дж.

81. Миллер, Ж. Маркс, М. Баринага // Science. 1998. - № 281. - Р. 1302.

82. Михуткина, С.В. Блеббинг плазматической мембраны тимоцитов и апоптоз связаны с нарушением емкостного входа Са2+ в клетки / С.В. Михуткина, А.Б. Салмина, А.В. Сычев // Бюл. эксперим. биологии и медицины. 2004. - № 6. - С. 628 -632.

83. Насонов, E.JL Антифосфолипидный синдром / E.JI. Насонов, Ю.А. Карпов, З.С. Алекберова // Терапевт, арх. 1993: - № 2. - С. 80-86.

84. Насонов, E.JI. Новые аспекты патогенеза сердечной недостаточности: роль фактора некроза опухоли / E.JI. Насонов, М.Ю. Самсонов // Сердечная недостаточность. 2000. - № 4. - С. 138-143.

85. Неврология: пер. с анг. / под ред. М. Самуэльса. М.: Практика, 1997. 150с. , ■ : >

86. Нестеров, Ю.И. Современные подходы к лечению артериальной гипертонии / Ю.И. Нестеров // Медицина в Кузбассе. 2003. - № 2. — С. 38.

87. Никулина, С.Ю. Артериальная гипертония 2002. Методические рекомендации для врачей^ преподавателей и студентов медицинских вузов / С.Ю. Никулина. Красноярск, 2002. - 100с.

88. О патогенетическом значении нарушений состояния антиокислительного гомеостаза у. больных гипертонической болезнью / А.В. Паранич, С.Н. Лад, Н.А. Фролова и др. / / Вопр. мед: химии; 2000. - № 6. - С. 20-25.

89. Оганов, Р.Г. Артериальная гипертензия и здоровье населения / Р.Г. Оганов // Артериальная гипертензия. 2005. - № 2. - С. 2 - 15.

90. Одинак, М.М. Программируемая клеточная гибель. Апоптоз и регенерация нейронов при травмах центральной нервной системы / М.М. Одинак, Д.А. Искра, А.Ю. Емельянов. СПб.: Питер, 1996.- 300 с.

91. Пальцев, М.А. Молекулярная медицина и прогресс фундаментальных наук / М.А. Пальцев // Вестн. РАН. 2002.-№ 1. - С. 13-21.

92. Патология сосудов? при антифосфолипидном синдроме / Е.Л. Насонов,

93. А.А. Баранов, Н.П.<Шилкина, З.С. Алекберова. Москва-Ярославль, 1995. - 162 с. ; г ; ■

94. Певцова, Е.И. Сравнительный анализ эффектов пролонгированного периферического и внутримозгового введения ангиотензина-И у крыс / Е.И. Певцова, С.М, Толпыго // Бюл; эксперим. биологии и медицины. -1994.- № 10.-С. 352-354. "

95. Повреждение цитоскелета и клеточных мембран при апоптозе / А. Б. Егорова, Ю. А. Успенская, С. В. Михуткина, Е. Ю. Ставицкая // Успехи соврем, биологии. -12001.-№ 5. С. 502-510.

96. Полищук, Н.Е. Повреждение позвоночника и спинного мозга / Н.Е. Полищук, Н.А. Корж, В.Я. Фищенко. К.: Книга плюс, 2001. - 388с.

97. Постнов, Ю.В. Первичная гипертензия как патология клеточных мембран / Ю.В. Постнов. М,; Медицина, 1987: -190с.

98. Реброва, О.Ю. Применение пакета Прикладных программ STATISTIC А / О.Ю. Реброва.-М.: Практика, 2003.-312 с.

99. Российско-германская база данных об ишемическом инсульте (итоги первого года) / Е.И. Гусев, К. Шимригк, А. Хаас и др. // Неврол. вестн. -1998.-№ 1. -С. 69-70. ; ; . ? | ; :

100. Самуилов, В.Д. Программируемая клеточная смерть / В.Д. Самуилов, А.В.160:

101. Олескин, Е.М. Лагунова // Сорос, образов, журн. 2001. - № 10 - С. 12-17.

102. Самуилов, В.Д. Программируемая клеточная смерть в биологии / В.Д. Самуилов, А.В. Олескин, Е.М. Лагунова // Биохимия. 2000. - № 8. - С. 1029-1046. ; : : * . ;

103. Семак, А.Е. Проблема мозговых инсультов и пути ее решения / А.Е. Семак, Ю.С. Карнацевич, А.В, Борисов // Белорусский мед. журн. 2002. -№1.-С. 3-7.

104. Сидоренко, Б.А. Результаты исследования PROGRESS: предупреждение повторного инсульта^: с помощью пёрйндоприла / Б.А. Сидоренко, Д.В. Преображенский // Кардиология. 2001. - № 8. - С. 92-95.

105. Симоненко, В.Б. Основы кардионеврологии / В.Б. Симоненко, Е.А. Широков. М.: Медицина, 2001. - 239 с.

106. Система Fas-FasL в'нормё и при патологии / С.Г. Аббасова, В.М. Липкин, Н.Н. Трапезников, Н.Е. Кушлинский // Вопр. биологии, медедицины и фарм. химии. 1999. - № 3. - С.З-16.

107. Скворцова, В.И. Механизмы повреждающего действия церебральной ишемии и нейропротекция / В.И. Скворцова // Вестн. РАМН. 2003. - № 11.-С. 74-81. :: Г "

108. Скворцова, В.И. Реперфузионная терапия ишемического инсульта / В.И. Скворцова // Consilium Medicum. 2004. - № 8. - С. 3-6.

109. Скворцова, В.И. Современные подходы к терапии ишемического инсульта / В.И. Скворцова // Междунар. журн. мед.:практики. 2000. - № 4. - С. 33-34. '

110. Степанов, Ю.М. Система Fas/Fas-лиганд / Ю.М. Степанов, А.А. Фильченков, Н.Е. Кушлинский: Днепропетровск: ДИА, 2000. — 48с.

111. Сторожаков, Г.И. .;Роль ; апоптоза б развитии атеросклероза, ишемии миокарда и сердечной недостаточности / Г.И. Сторожаков, Д.Б. Утешев // Consilium medicum. 2000. - № 4. - С. 4-8.

112. Суслина, З.А. Артериальная гипертония и инсульт: связь и перспективыfпрофилактики / З.А. Суслина, JI.A. Гераскина, А.В. Фонякин // Кардиология. 2002.- № 2. - С. 1-2.

113. Суховей, Ю.Г. Функциональное состояние иммунной системы при воспалительных заболеваниях:— автореф. дисс. . д-ра. мед. наук / Ю.Г. Суховей. Новосибирск, 1998. - 48с.

114. Трансформирующий фактор- beta 1 и маркеры активации лейкоцитов при гипертонической болезни / О.М. Моисеёва, Е.А. Лясникова, Е.Г. Семенова и др. // Артериальная гипёртензия. 2003. - № 1. - С. 20-23.

115. Уманский, С.Р. Апоптоз: молекулярные и клеточные механизмы / С.Р. Уманский // Молекулярная биология. 1996. - № 3. - С. 487-502.

116. Уракова, Т.Ю. Оптимизация диагностики эндотоксикоза и комплексная эндоэкологическая реабилитация больных артериальной гипертонией: -Автореф. дисс. . канд. мед. наук / Т;Ю. Уракова. Саратов, 2002. - 40с.

117. Утешев, Б.С. Атеросклероз / Б.С. Утешев. М.: ГЭОТАР, 1999. - 134с.

118. Чухловина, М;Л. Клинико-иммунолргические особенности ишемическогоtинсульта у лиц молодого возраста / М.Л. Чухловина, В.И. Гузева, А.В.

119. Меркулова // Юбилейная X конференция "Нейроиммунология". СПб;,2001-Т. 2.-С. 223-297.

120. Шигина, Ю.В. Первичный антифосфолицидный синдром в сочетании с гетерозиготной мутацией в гене рецепторов тромбоцитов Ilb/IIIa. / Ю.В. Шигина, А.В. Иванова, Т.Н. ' Осипова // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 4. - С. 96-99.

121. Широков, ЕЛ. Коррекция нарушения гемостаза при острых повреждениях•. * • • ' * • >мозга / Е.А. Широков // Неврол. журн. 1998. - № 3. - С. 13-18.

122. Шляхто, Е.В. Блокирование ренин-ангиотензиновой системы при артериальной гипертензии: фармакогенетический подход / Е.В. Шляхто, А.О. Конради // Артериальная гипертензия; 2002. - № 3. - С. 25-28.

123. Шляхто, Е.В. Клеточные аспекты ремоделирования сосудов при артериальной гипертензии / Е.В. Шляхто, О.М. Моисеева // Артериальная гипертензия. 2002. - № 2. - С. 3-5.

124. Шляхто, Е.В. Молекулярно-генетические и клеточные аспекты ремоделирования сердца и сосудов при'гипертонической болезни: Обзор / Е.В. Шляхто, А.О. Конради, О. М.: Моисеева // Терапевт, арх.- 2004.- № 6-С. 51-58.

125. Шнайдер, Н.А. Церебральные осложнения артериальной гипертонии / Н.А. Шнайдер, С.Ю. Никулина. Красноярск: КрасГМА, 2004. - 355с.

126. Эпидемиология инсульта в Красноярском крае / Н.А. Шнайдер, Л.И. Кононова, Т.Е. Виноградова и др. // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2005. - № 2. - G. 18-22.

127. Юпатов, Г. И. Взаимосвязь иммунной и липидтранспортной систем организма / Г.И. Юпатов, Э.Д. Доценко, Т. А. Путилина // Иммунопатология, аллергология, инфектология. 1999. - № 1. - С. 38- 42.

128. Ярилин, А.А. Апоптоз и его место в иммунных процессах // А.А. Ярилин // Иммунология. 1996. - № 6. - С. 10-23. ,

129. Ярилин, А.А. Апоптоз. ; Природа феномена и его роль в целостном организме / А.А. Ярилин // Патол. физиология, эксперим терапия. — 1998. -№2.-С. 38-48.

130. Ярилин, А.А. Иммунный синапс как структурная основа презентации антигена / А.А. Ярилин // Иммунология. 2003. - № 6. - С. 347-350.

131. Adams, J.M. Apoptpsis / J.M. Adams, S. Cory // Science. 1998. - Vol. 281. -P. 1322-1326. /

132. Adams, R.M. Principles of neurology / R.M. Adams, M. Victor, A.H. Ropper. -New York: Raven Press, 1997. 892p.

133. Alonso, V.B. Insuficiencia cardfaca у bloqueadores de los receptores de angiotensin II (BRA) / V.B. Alonso // Rev. Costarric. Cardiol. 2001. - Vol. 3, №3.-P. 51-59.

134. Angiotensin converting enzyme inhibitors suppress production of tumor necrosis factor-alpha in vitro and in vivo / M. Fukuzawa, J. Satoh, M. Sagara et al. // Immunopharmacology. 1997. - Vol. 1, № 36. - P. 49-66.

135. Annexin V binds to viable В cells and. colocalizes with a marker of lipid rafts upon В cell receptor activation / S.R. Dillon, M. Mancini, A. Rosen, M.S. Schlissel//J. Immunol. 2000.- № 164.- P. 1322-1332.

136. Appelros, P. Poor outcome after first-ever stroke. Predictors of death, dependency and recurrent stroke within the first year / P. Appelros, I. Nydevik, M. Viitanen // Stroke. 2003. -:Voh" 34^ №1. - P. 122 - 126.

137. Ashkenasi, A. Signaling and modulation death receptors / A. Ashkenasi, V.M. Dixit// Science. 1998. - Vol. 281. - P. 1305-1308.

138. Bandorowicz-Pikula, J. Annexins / J. Bandorowicz-Pikula // J. Annexins. -2004. Vol. 1, № 2.1- P. 1-2. ; —I 'V

139. Baumbach, G.L. Remodelling of cerebral arterioles in chronic hypertension / G.L. Baumbach, D.D. Heistad // Hypertension. 1989. - № 13. - P. 968-972.

140. Becker, J.S. Hyperhomocysteinemia, a cardiac metabolic disease. Role of nitricoxide and the p22phox subunit of NADPH oxidase / J.S. Becker, A. Adler, A.

141. Schneeberger// Circulation, 2005. - № 111.-P. 2112 - 2118." • * *'.-•/.■■ * *

142. Bell, D.M. Endothelial dysfunction: implications for the therapy of cardiovascular diseases / D.M. Bell, Т.Е. Johus, L.M. Lopez // Ann. Pharmacoter. 1998, - № 32. - P. 459-470.

143. Benchoua, A. Specific caspase pathways are activated in the two stages of cerebral infarction I K. Benchoua, C.Guegan, C. Couriaud // J. Neurosci. — 2001. Vol. 21, № 18.-P. 7127-7134.

144. Bezakova, G. New insights into the roles of agrin / G. Bezakova, M.A. Ruegg // Nature Reviews. Mol. Cell. Biol. 2003. - № 4. - P. 295-309.

145. BID mediates neuronal cell death after oxygen/ glucose deprivation and focal cerebral ischemia / N. Plesnila, S. Zinkel, D. A. Le et al. // J. PNAS. 2001. -Vol. 98, №26.-P. 15318- 15323.

146. Blom, W.M. Cell death in rat hepatocytes. Apoptosis-inducing and -protective mechanisms / W.M. Blom: Dis! abstr. - Leiden: Leiden University (the Netherlands), 2000. - 50p. 7 v ?

147. Bobik, A. Angiotensin II and noradrenaline increase PDGF BB receptors and potentiate PDGF-BB stimulated DNA synthesis in vascular smooth muscle / A. Bobik, S. Grinpukel, P.J. Little,// Biochem. Biophys. Res. Commun. - 1990. -№ 166.-P. 580-588- : ■ ;;

148. Boyum, A. Separation of leukocytes from blood and bone marrow / A. Boyum // Scand. J. Clin. Lab. Invest.-1968. Vol. 21, № 97. - P.l-9.

149. Broderick, J.P. Feinberg Lecture: Stroke therapy in the year 2025. Burden, breakthroughs and barriers to progress / J.P. Broderick, M. William // Stroke. -2004. Vol. 35, № L-P- 205 - 21L Ж

150. Bromley, S.K. The; immunological synapse / S.K. Bromley // Annu. Rev. Immunol. 2001. - № 19. - P. 375-396.

151. Brunner, T. Fas (CD95/Apo-l) ligand regulation in T cell homeostasis, cell-mediated cytotoxicity and' immune pathology 7 T. Brunner, C. Wasem, R.

152. Torgler // Seminars in Immunol. ^2003: Vol. -15, № 3. - P. 167-176.

153. Budd, R.C. Death receptors couple to both cell proliferation and apoptosis / R.C. Budd // J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, № 4. - P. 437 - 442.

154. Captopril and the effect of interferon gamma on monocytes / M. Samsonov, E. Nassonov, G. Werner-Felmayer et al. // Arch. Intern. Med. 1993. - Vol. 153.p. 1138-1142. : v :

155. Cherian, P. Endothelial and platelet activation in acute ischemic stroke and its etiological subtypes / P. Cherian, G.J. Hankey, J.W. Eikelboom // Stroke. -2003. Vol. 34. - P. 2132-2136.

156. Chock, S.P. Synthesis of prostaglandins and eicosanoids by the mast cell secretory granule / S.P; Chock, Е.А. Schmauder-Chock // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988. - Vol. 56. - P. 1308-1315.

157. Cholesterol and the risk of ischemic stroke / T.S. Bowman, H.D. Sesso, J. Ma et al. // Stroke. 2003. - Vol. .12, № 34. -P. 2930—2934.

158. Cines, D.B. Endothelial cells in physiology and in the pathophysiology of vascular disorders / D.B. Cines, E.S. Pollak // Blood. 1998. -Vol. 91, № 10. -P. 3527-3561.

159. Circulating endothelial cells in acute myocardial infarction and angina pectoris / J. Hladovec, I. Prerovsky, V. Stanek,? J. Fabian // Klin. Wochschr.-1978. Bd. 56. S. 1033-1036.

160. Circulating tumor necrosis factor levels in chronic heart failure: relation to its soluble receptor II, interleukin-6 and neurohumoral variables / J. Koller-Strametz, R. Pacher, B. Fery et al. //J. Heart Lung Transplant. 1998. - № 17. -P. 356-362. : ■

161. Clinicians manual on blood pressure and stroke prevention / J. Chalmers, S. MacMahon, C. Anderson et al.: London: HMSO, 2000. - 129p.

162. Cocca, B.A. Blebs and apoptotic bodies are В cells autoantigens // B.A. Cocca, A.M. Cline, M.Z. Radic //J. Immunol.+ 2002.-Vol. 169. P. 159 - 166.

163. Corp van, R.M.A. Peroxide-induced membrane blebbing in endothelial cellsassociated with glutathione oxidation but not apoptosis / M.A.R. van Corp, J.L.V. Broers, Ch.P.M. Reutelingsperger // AJR. Cell. Physiology. - 1999. -Vol.277, № l.-P. 20-28.

164. Cory, S. Apoptosis: fascinating ideath factor AS-. Cory // Nature. 1994. - № 367.-P. 317-318. ;. .;

165. Cory, S. Regulation of lymphocyte survival by the bcl-2 gene family / S. Cory // Annu. Rev. Immunol. 1995. - № 13. -P. 513-543.

166. Deaglio, S. Human СЮ38 (ADP-ribosyl cyclase) is a counter-receptor of CD31, an Ig superfamily member 7 S. Deaglio, M. Morra, R. Mallone // The J. Immunol. 1998. - Vol. 160. - P. 395-402.

167. Dejana, E. Endothelial cell-cell junctions: happy together / E. Dejana // Nature Reviews. Mol. Cell. Biol. 2004. - №. 5. - P. 261 - 270.

168. DeMali, K.A. Coupling membrane protrusion and cell adhesion / K.A. DeMali, K. Burridge//J. Cell Sci.-2003.-Vol: 116. P. 2389-2397.

169. Dignat-George, F. Circulating endothelial cells in vascular disorders: new insights into an old concept / F. Dignat-George, J. Sampol // Eur. J. Haematol. -2000.-№65.-P. 215-220.

170. Dignat-George, F. Circulating1 endothelial cells: realities and promises in vascular disorders / F. Dignat-George, J. Sampol, G. Lip // Pathophysiol. Haemost. Thromb. 2004. - Vol. 33. - P. 495-499.

171. Dustin, ML. Membrane domains and the immunological synapse: keeping Tcells resting and ready / M.L. Dustin //J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109, № 2. -P. 155-160. - ' - .-'.

172. Dustin, M.L. The immunological synapse / M.L. Dustin // Arthritis Res. 2002. -№ 4, Suppl 3. - P. 119-125.t

173. Dustin, M.L. The immunological synapse and the actin cytoskeleton: molecular hardware for T cell signalling / M.L. Dustin, J.A. Cooper // Nat. Immunol. -2000.-№ 1. -P. 23-29, ' V :

174. Dykstra, M. Rafts and synapses in the spatial organization of immune cell signaling receptors / M. Dykstra, A. Cherukuri, S.K. Pierce // J. Leukocyte Biol. -2001.-Vol. 70.-P. 699-707.

175. Dzau, V. The relevance of tissue angiotbnsin-coriverting enzyme: manifestations in mechanistic and endpoint data / V. Dzau, K. Bernstein, D. Celermaier // Am. J. Cardiol. 2001 .-№ 88, Suppl L. - P. 1-20.

176. Elevated levels of VE-cadherin-positive endothelial microparticles in- patients with type 2 diabetes mellitus and coronary artery disease / H. Koga, S. Sugiyama, K. Kugiyama et al. // JACC. 2005. - Vol. 45, № 10. - P. 16221630.

177. Elimination of self-reactive В lymphocytes proceeds in two stages: arrested development and cell death / S.B. Hartley, M.P. Cooke, D.A. Fulcher, et al. // Cell.- 1993. Vol. 72, № 3. - P. 325-335.

178. Emerging role of angiotensin^converting: enzyme inhibitors in cardiac and- , • , , .168 ; ; ■ . ■ .''tvascular protection / E;M. Lonn, S. Yusuf, P. Jha et al. // Circulation. 1994. -Vol. 90. - P. 2056-2069. *

179. Endothelium-derived microparticles impair endothelial function in vitro / S.V. Brodsky, F. Zhang, A. Nasjletti, M.S. Goligorsky // Am. J. Physiol. Heart. Circ. Physiol. — 2004. Vol. 286. — Pi 1910-r 1915.

180. Estacion, M. Blockade of maitotoxin-incluced oncotic cell death reveals zeiosis / M. Estacion, W.P. Schilling // BMC. Physiology. 2002. - Vol. 2, № 2 -P. 346-352.

181. Estacion, M. Maitotbxin-induced membrane blebbing and cell death in bovine aortic endothelial cells' / M. Estacion,; W.P. Schilling // BMC. Physiology. -2001. Vol. 1, № 2. - P. 247-35.4.

182. European Stroke Initiative Recommendations for Stroke Management / W. Hacke, M. Kaste, T.S. Olsen et al. // Cerebrovasc. Dis. 2000. - Vol. 10, № 5.-P. 335-351. ; '; ;

183. Expression of FAS adjacent to fibrotic foci in the failing human heart is not associated with increased apoptosis 7 G. Filippatos, C. Leche, R. Sunga et al // Am. J. Physiol. 1999. - Vol. 277, № 2 (Pt. 2). - P. 445-451.

184. Expression of the functional soluble form of human Fas ligand in activated lymphocytes / M. Tariaka, T. Suda, T. Takahashi, S. Nagata // J. EMBO. 1995. -Vol. 14, №6.-P. 1129-1135,

185. Fas pathway is a critical mediator of cardiac myocyte death and MI during ischemia-reperfusion; in viyo / P. Lee, M. Sata, D.J. Lefer et al. // Am. J. Physiol. Heart. Circ; Physiol. 2003: - Vol.' 284, № 2. - P. 456-463.

186. Fas receptor signaling inhibits glycogen synthase kinase 3В and induces cardiac . hypertrophy following pressure overload / C. Badorff, H. Ruetten, S. Mueller et al.//J. Clin. Invest. 2002. - Vol. 109,.№ 3.-P. 373-381.

187. Ferrari, R. Angiotensin-converting enzyme;inhibition in cardiovascular disease: evidence with perindopril / R. Ferrari // Expert Rev. Cardiovasc. Ther. 2005. -Vol. 3, № 1.-P. 15-29.л : 169

188. Flotats, A. Non-invasive in vivo imaging of myocardial apoptosis and necrosis / A. Flotats, I. Carrio // Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2003. - Vol. 30, № 4. -P. 615-630.

189. Flow-dependent vasodilatation of brachial artery in essential hypertension / S. Laarent, P. Locolley;\P. Brunei: et ai. // Am. J. Physiol. 1990. - Vol. 258. -P. 1004-1011. r ' '

190. Garofalo, T. Association of the Death-inducing Signaling Complex with Microdomains after Triggering through CD95/Fas / T. Garofalo, R. Misasi, V. Mattei // J. Biol. Chcrn. 2003. - Vol. 278, № 10. - P. 309-315.

191. Gobe, G. Apoptosis occurs in endotfifelial cells during hypertension-induced microvascular rarefaction / G. Gobe, J. Browning, T. Howard //J. Struct. Biol.1997.-Vol. 118.-P. 63-72.

192. Gores, G.J. Plasma membrane bleb formation and rupture: a common feature of hepatocellular injury / .GJ.; Gores, B. Jierrnan, J.J. Lemasters // Hepatology. -1990. Vol. 11, № 4. - P. 658-670. ;

193. Grakoui, A. The immunological synapse: a molecular machine controlling T cell activation / A. Grakoui, S.K. Bromley, C. Sumen // Science. 1999. -Vol. 285-P. 221-227. -, ч ■

194. Green, D.R. Mitochondria and apoptosis / D.R. Green, J.C. Reed // Science.1998. Vol. 281. -- P. 1309-1312. ;

195. Harjai, K.J. Potential new cardiovascular risk factors: left ventricular hypertrophy, homocysteine, lipoprotein(a), triglycerides, oxidative stress, and fibrinogen / K.J. Harjai II Ann-Intern, fled: 1999. - Vol. 131. - P. 376-86.

196. Heijnen, H.F.G. Activated' platelets release two types of membrane vesicles: microvesicles by surface shedding and exosomes derived from exocytosis of multivesicular / H.F.G. Heijnen, A,E. Schiel, R. Fijnheer // Blood. 1999.

197. Vol. 94, № 11. P. 3791-3799. ; i 7 • . ' :• .' • . " : ' \ 'i

198. Hemler, M.E. Prostaglandin synthesis can be triggered by lipid peroxides / M.E. Hemler, H.W. Cook, W.E.M. Lands // Arch. Biochem. Biophys. 1979. - Vol.193.-P. 340-345.

199. Herbaczynska-Cedro, К. Attenuation by prostacyclin of adrenaline-stimulated lipid peroxidation in; the myocardium / K. Herbaczynska-Cedro , W. Gordon-Majszak // Pharmacol. Res. Commun. 1986. Vol. 18, № 4. - P. 321-32.

200. Herskowitz, A. Cytokins mRNA expression in postischemic reperfusion myocardium / A. Herskowitz, G. Choi, A.A. Ansari // Am. J. Pathol. 1995. -Vol. 146, №2.-P. 419-428.

201. Holler, N. Two adjacent trimeric Fas Ligarids are required for Fas signaling and formation of a Death-Inducing signaling complex // N. Holler, A. Tardivel, M. Kovacsovics-Bankowski // Mol. Cell. Biol. 2003. - Vol. 23, № 4. - P. 14281440.

202. Huot, J. SAPK2/p38-dependent F-actin reorganization regulates early membrane blebbing during stress-induced apoptosis/ J. Huot, F. Houle, S. Rousseau// J. Cell. Biol. 1998. -Vol. 143, № 5. - P. 1361 - 1373. V

203. Ilan, N. PECAM-1 shedding during apoptosis generates a membrane-anchored truncated molecule with unique signaling characteristics / N. Ilan, A. Mohsenin,

204. Cheung // FASEB J. 2001. - Vol. 15. - P. 362 - 370.• ' * • * • 't

205. Ji, G. PECAM-1 (CD 31) regulates a hydrogen peroxide-activated nonselective cation channel in endothelial cells / G. Ji, Ch.D. O'Brien // Cell. Biol. 2002. -Vol. 157, № 1.-P. 173- 184.

206. Le, D.A. Caspase activation and neuroprotection in caspase-3- deficient miceafter in vivo cerebral ischemia and in vitro oxygen glucose deprivation / D.A. Le, Y. Wu, Z. Huang//- J. PNAS. -2002.-Vol. 99, № 23. P. 15188 - 15193.

207. Lee, К. T cell signaling precedes immunological synapse formation. / K. Lee // Science. 2002. - Vol. 295. - P. 1539-1542.

208. Li, J. Non-invasive detection, of endothelial dysfunction in patients with essential hypertension / J. Li, S.P. Zhao, XJP. Li // Int. J. Cardiol. 1997. - Vol. 61.-№ 2.-P. 165-169. '

209. Lind, L. Endothelium-dependent vasodilatation in hypertension review / L. Lind, S. Grandsam, J. Millgard // Blood Pressure. - 2000.- № 9. - P. 4-15.

210. Lip, G.Y.H. Hypertension, platelets,; and the endothelium: the thrombotic paradox of hypertension (or Birmingham paradox) revisited / G.Y.H. Lip // Hypertension.-2003. -Vol. 41, № 2.-P. 199-200.

211. Liu, L. The changes, of circulating tumor necrosis factor levels in patients with congestive heart failure influenced by therapy / L. Liu, S-P. Zhao // Int. J. Cardiol. 1999. -№; 69. - P. 77-82^; jv , • :' 's

212. Lobbe, C. Tech05/03-l- simultaneous transmitted optical light and scanning force microscopy of endothelial cells / C. Lobbe // JPK. Instruments AG. -2003.- №2.-P. 1-4.

213. Losche, W. Platelets and tissue factor / W. Losche // Platelets. 2005. - Vol. 16, №6.-P. 313-319. : : ; : Г' "

214. Low serum magnesium predicts neurological events in patients with advanced atherosclerosis / J. Amighi, S. Sabeti, O. Schlager et al. // Stroke. 2004. - Vol. 35, №1. P. 22-27.

215. Maianski, N.A. Tumor necrosis Tactor.a induces a caspase-independent death pathway in human neutrophils / N.A: Maianski, D. Roos, T.W. Kuijpers // Blood. 2003. - Vol. 101, № 5. -P. 1987-1995.

216. Makin, A. Peripheral vascular disease and Virchow's triad for thrombogenesis / A. Makin, S.H. Silverman, G.Y.H. Lip/7Q. J. Med. 2002. - Vol. 95. - P. 199210. - ; ; :1 72 :

217. Mallat, Z. Shed membrane microparticfes with procoagulant potential in human atherosclerotic plaques / Z. Mallat, B. Hugel, J. Ohan // Circulation. 1999. -Vol. 99.-P. 348-353.

218. Marginal blebbing during the early stages of TNF-induced apoptosis indicates1 ' ' ' гalterations in actomyosin contractility*; / L.V. Domnina, O.Y. Ivanova, O.Y. Pletjushkina et al. // Cell. Biol. Int. 2004. - Vol. 28, № 6. - P. 471 - 475.

219. Martin, S. Shed membrane particles from T lymphocytes impair endothelial function and regulate endothelial protein expression / S. Martin, A. Tesse, B. Hugel // Circulation. V 2004. Vol. 109t-P. 1653-1659.

220. Martinez, M.C. Shed membrane microparticles from circulating and vascular cells in regulating vascular function / M.C. Martinez, A. Tesse, F. Zobair // Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2005. - Vol. 288. - P. 1004 - 1009.

221. Mills, J.C. Extranuclear apoptosis: the role of the cytoplasm in the execution phase / J.C. Mills, N.L. Stone, R.N. Pittman // J. Cell. Biol. 1999. - Vol. 146, № 4. - P. 703 - 708. ■

222. Miyake, Ya. Epoxycyclohexenone inhibits Fas-mediated apoptosis by blocking activation of pro-caspase-8 in the death-inducing signaling complex / Ya. Miyake, H. Kakeya, T. Kataoka// J.^Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 13. - P. 213-220. ; S

223. Modulation of monocyte-endothelial cell interactions by platelet microparticles / O.P. Barry, D. Pratico, R.C: Savani, G.A. FitzGerald // J. Clin. Invest. 1998. -Vol. 102, № 1,-P. 136-144.

224. Morel, O. The significance of cirdulating; microparticles in physiology, inflamatory and thrombotic diseases / O. Morel, N. Morel, B. Huge // La Rev. Med. Int.-2005.-Vol. 26, № 10.-P. 791-801.

225. Munos, P. CD38 signaling in T cells is initiated within a subset of membrane rafts containing Lck and the GD3-£ subunit of the T cell antigen receptor / P. Munos, M. Navarro, E. Pavon // J; Biol. Chem. 2003. - Vol. 278, № 50. -P. 791-802.

226. Neuronal death/survival signaling pathways in cerebral ischemia / T. Sugawara, M. Fujimura, N. Noshita et al. ;// J. NeuroRx. -2004. Vol. 1, № 1. - P. 17 -25. '* ' ' ' ^ ^ .

227. Newman, P.J. The Biology of PEC AM-1 / P.J. Newman // J. Clin. Invest. -1997.-Vol. 99, № 1.-P. 3-8.

228. Newton-Nash, D.K. A new role for platelet-endothelial cell adhesion molecule-1 (CD31): inhibition of TCR-mediated signal transduction / D.K. Newton-Nash, P.J. Newman // Immunology. 1999. -'Vol. 163. - P. 682-688.

229. PECAM-1 function as a specific and potent inhibitor of mitochondrial-dependent apoptosis / C. Gao, W. Sun, M. Christofidou-Solomidou et al. // Blood. 2003. - Vol Л 02, №1,- P: 169 - 179.

230. PECAM-1 is required for transendotheli'al migration of leukocytes / W.A. Muller, S.A. Weigl, X. Deng, D.M. Phillips // J. Exp. Med. 1993. - Vol. 178. P. 449-460.

231. Peripheral artery structure and endothelial function in heart failure: effects of angiotensin-converting;enzyme inhibition /.P. Mulder, L. Elfertak, V. Richard et al. // Am. J. Physiol;-;1996. Vol. 271. - P. 469-477.

232. Platelet-leukocyte cross talk in whole blood / N. Li, H. Ни, M. Lindqvist et al. // Arteriosclerosis, Thrombosis, Vase. Biol. 2000. - № 20. - P. 2702 - 2703.

233. Preferential externalization of newly synthesized phosphatidylserine in apoptotic U937 cells is dependent on c^spase-mediated pathways / A. Yu, D.M. Byers, N.D. Ridgway; et al•/) J. BBA. 2000. - Vol. 1487, № 3. - P. 296 - 308.

234. Preston, R.A. Effects of severe hypertension on endothelial and platelet Microparticles / R.A. Preston, W. Jy, J.R.A. Preston // Hypertension. 2003 — Vol. 41.-P. 211-213. • .; . „• :

235. Qi, S.Y. Synaptic pattern formation during cellular recognition / S.Y. Qi, J.T. Groves, A.K. Chakraborty // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2001. - Vol. 98. -P. 6548-6553.

236. Rand, J.H. "Annexinopathies" — a new class of diseases / J.H. Rand // N. Engl.

237. J. Med.- 1999.-Vol. 340,,№ 13.-P. 1035-1036.

238. Rand, J.H. Molecular .pathogenesis of the antiphospholipid syndrome / J.H. Rand // Circ. Res. 2002. - Vol. 11, № 25. - P. 29 - 37.

239. Scientist. 2003. - Vol. 17, № 9. - P. 28-32.

240. Role of nitric oxide in flow-dependent vasodilatation of human peripheral arteries in vivo / R.; Joannides, IW.E. .Haefeli, L. binder et al. // Arch. Mai. Coeur. Vaiss. 1994. - Vol. 87. - P. 983-985.

241. Role of nitric oxide in reactive hyperemia in human forearm vessels / T. Tagawa, T. Imaizumi, T. Endo et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90. - P. 2285 -3390.

242. Sadamasa, N. Disruption of gene for-inducible nitric oxide synthase reducesл:.;. ■■■. ■ Y. ■' progression of cerebral aneurysms / N. Sadamasa, K. Nozaki, N. Hashimoto //

243. Stroke. 2003. - Vol. 34, № 12. - P. 2980—2984.

244. Salmon, J.A. Role of arachidonic acid metabolites in inflammatory and thrombotic responses-/ J.A., Salmon // Biochem. Soc. Trans. 1987. - № 15. — P. 324-326.' i; ' :: '= '" г'-^ V'*' ':

245. Schultze-Osthoff, K. Divergent signaling via APO-l/Fas and the TNF receptor,two homologous molecules involved in physiological cell death / K. Schultze-Osthoff, P.H. Krammer, W. Droge // J.EMBO. 1994. - № 13. - P. 4587-4596.

246. Serum from patients with severe heart failure downregulates eNOS and is proapoptotic. Role of tumor necrosis factor-a? / L. Agnoletti, S. Curello, T. Bachetti et al // Circulation.- 1999. Vol. 100. - P. 1983-1991.

247. Shet, A.S. Sickle blood contains tissue factor-positive microparticles derived from endothelial cells and monocytes / A.S. Shet, O. Aras, K. Gupta et al. // Blood. 2003. - Vol. -102, № 7. - P. 2678-2683.

248. Shiratsuchi, A. Independence of plasma membrane blebbing from other biochemical and biological characteristics of apoptotic cells / A. Shiratsuchi, T. Mori, Y. Nakanishi // J. Biochem. 2002. - Vol. 132, № 3. - P. 381 -386.

249. Short-term exercise and platelet activity, sensitivity to agonist, and platelet-leukocyte conjugate ^formation : A TV. Hilberg, D. Glaser, V. Schmidt et al. // Platelets. 2003. - № 14. -P. 67-74. : J

250. Signaling through CD38 induces NK cell activation / R. Mallone, A. Funaro, M. Zubiaur et al. // Int. Immunol. —2001. Vol. 13, № 4. - P. 397-409.

251. Smith, C.A. The TNF receptor superfamily of cellular and viral proteins: activation, costimulation and death / G.A. Smith, T. Farrah, R.G. Goodwin // Cell. 1994. - Vol. 76. - P. 959-962.

252. Soluble adhesion molecules, fibrinogen, leukocytes and activity of coronary heart disease / H.M. Hoffmeister, E. Buttcher, S. Kazmaier et al. // Eur. Heart J. 1998. - № 19. - P. 137. ' ! ; i!; :

253. Soluble Fas is a marker of peripheral arterial occlusive disease in haemodialysis patients / M. Masse, MJ. Hebert, S. Troyanov et al. // J. Nephrol. Dial. Transplant. 2002. - Vol. 17, № 3. - P. 485 - 491.

254. Soluble Fas ligand and atherosclerosis in hypertensive patients / T. Okura, S. Watanabe, Y. Jiang et al. // J. Hypertenl. 2002. - Vol. 20, № 5. - P. 895-898.

255. Stalder, T. Fas antigen is the major target molecule for CD4+ T cell-mediated cytotoxicity / T. Stalder, S. Hahn, P. Erb // J. Immunol. 1994. - Vol. 152, №3.- P. 1127-1133.

256. Thornberry, N.A. Gaspases: Enemies within / N.A. Thornberry, Yu. Labeznik // Science. 1998. -Vol. 281. P. 1312-1316.

257. Tissue autofluorescence in; anoxia and acute inflammatotion / A.B. Salmina, V.V. Salmin, A.A. Fursov et al. // Abstract of the Eleventh intenational symposium of the Japan-Russian Medical exchange. Krasnoyarsk, 2004 (Issue 11).-300p. ; , ^

258. Transcellular activation of platelets and endothelial cells by bioactive lipids in platelet microparticles / O.P. Barry, D. Pratico, J.A. Lawson, G.A. FitzGerald // J. Clin. Invest. 1997. - Vol. 99, № 9. - P. 2118-2127.

259. Tumour necrosis factor alfa and falling human heart / N. Oral, S. Kapadia, M. Nakano et al. // Clin. Cardiol.-1995. -^№18, Suppl. IV. P. 20-27.

260. Two CD95 (APO-l/Fas) signaling pathways / C. Scaffidi, S. Fulda, A. Srinivasan et al. // J. EMBO. 1998. - Vol. 17, № 6. - P. 1675-1687.

261. Uncouplers of oxidative phosphorylation can enhance a Fas death signal / G. Linsinger, S. Wilhelm,H. Wagner et al. // Mol. Cell. Biol. 1999. - Vol. 19, № 5.-P. 3299-3311. * ; c ;

262. Upregulation of the Fas Receptor death-inducing signaling complex after traumatic brain injury in mice and humans / J. Qiu, M.J. Whalen, P. Lowenstein et al. // J. Neurosci. 2002. - Vol. 22, № 9. - P. 3504 - 3511.

263. VanWijk, M.J. Microparticles in cardipvascurar diseases. / M.J. VanWijk, E. VanBavel, A. Sturk // Cardiovasc. Res. 2003. - Vol. 59. - P. 277-287.

264. Vaughan, D.E. Endothelial function, fibrinolysis, and angiotensin-converting enzyme inhibition / D.E. Vaughan // Clin. Cardiol. 1997. - № 20, Suppl II. -P. 34-37. ' ; : , ; 7 ■ :. ; , ДМ77/ . /с/ \

265. Vicaut, E. Hypertension and microcirculation / E. Vicaut // Arch. Mai. Coeur. -2003. Vol. 96. - P. 893-903.

266. Wollert, K.C. The Cardiac Fas (APO-1/CD95) Receptor / Fas Ligand System / K.C. Wollert, J. Heineke, J. Westermann // J. Circ. 2000. - Vol. 101, № 10. -P. 1172-1178. I " - v ^ 'r .

267. Wu, X.-W. Binding- properties and inhibition of platelet aggregation by a monoclonal antibody to CD31 (PECAM-1) / X.-W. Wu, E. C.-Y. Lian // Arteriosclerosis, Thrombosis, Vase. Biol. 1997. -№ 17. - P. 3154-3158.

268. Yamada, T. Angiotensin II.type 2 receptor mediates programmed cell death / T. Yamada, M. Horilichi, V.S. Dzau //'Proc. Natl. Acad. Sci. (USA). - 1996. -Vol. 93, № 1.-P. 156-160.

269. Yang, J. Endothelial cell overexpression of Fas Ligand attenuates ischemia-reperfusion injury in the heart / J. Yang, S.P. Jones, T. Suhara // J. Biol. Chem. -2003. Vol. 278, Issue 17.-P. 185-191:

270. Zaremba J. sPECAM-Г in serum and CSF of acute ischaemic stroke patients / J. Zaremba, J. Losy // Acta Neurol. Scand. 2002. - Vol. 106, № 5. - P. 292.

Оглавление диссертации Инжутова, Алена Ивановна :: 0 ::

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Инжутова, Алена Ивановна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 0 года, Инжутова, Алена Ивановна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций