Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов

Горбунова, Ольга Леонидовна

Диссертации по медицине → Аллергология и иммулология

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Горбунова, Ольга Леонидовна Пермь 2004 г.

Ученая степень: кандидата биологических наук

ВАК РФ: 14.00.36

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов

На правах рукописи

ГОРБУНОВА Ольга Леонидовна

ВЛИЯНИЕ ХОРИОНИЧЕСКОГО ГОНАДОТРОПИНА НА АДАПТИВНЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ

14.00.36 - Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Челябинск-2004

Работа выполнена в Институте экологии и генетики микроорганизмов Уральского отделения РАН, г. Пермь

Научный руководитель:

доктор медицинских наук,

профессор Сергей Викторович Ширшев

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

доктор биологических наук, профессор

Евгений Юрьевич Гусев

Вячеслав Евгеньевич Рябинин

Ведущая организация: Государственный научный центр - Институт иммунологии Минздрава России, Москва

Защита состоится «А, »■МХХА'ТУУСС^ООА г. в ¡0 часов на заседании диссертационного совета Д-208.117.03 в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии МЗ РФ» по адресу: 454092, г. Челябинск, ул. Воровского, 64.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Челябинской государственной медицинской академии».

Автореферат разослан

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, профессор

Л.Ф. Телешева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Процесс гестации является феноменом естественной трансплантации в силу того, что внезародышевые оболочки и эмбрион экспрессируют антигены гистосовместимости отцовского гаплотипа (Cross J.C. et al., 1994; Hill J.A., 1990), которые могут выступать мишенью для иммунокомпетентных клеток матери. Наличие гормонов и факторов, специфичных для беременности, позволяет блокировать афферентные и эфферентные звенья иммунного реагирования клеток матери на фетоплацентарную единицу (Кеворков Н.Н. и др, 1993; Ширшев СВ., 1991; 1992; 1999). Наиболее важным гормоном плаценты, протектирующим развитие беременности, является хорионический гонадотропин (ХГ) (Баграмян Э.Р., 1984; Димитров Д.Я., 1979). ХГ регулирует секрецию половых стероидов, изменяя при этом эндокринное зеркало, и определяет иммуносупрессию в период беременности (Hammarstrom L. et al., 1979; Magnie M. et al., 1990; Ширшев СВ., 1995; 1997). Показано, что ХГ в культуре лимфоидных клеток угнетает реакцию бласттрансформации лимфоцитов на любые митогены (Adcock E.W., 1974; Ricketts R.M. et al., 1985). Такое же действие гормона фиксируется и в смешанной культуре лимфоцитов (Bean M.A. et al, 1977; Morse J.H., 1976). Выявлено, что ХГ модулирует уровень антителообразующих клеток (АОК) в селезенке (Hammarstrom L. et al., 1979; Кирпатовский И. Д., 1981) и поликло-нальный синтез IgA, IgM, IgG в лимфоцитах женщин (Fuchs Т. et al., 1982).

Показано, что системные материнские ответы при беременности относятся преимущественно к гуморальным (Da Silva J.A. et al., 1992; Dresser D.W., 1991), поскольку клеточноопосредованные иммунные реакции сопровождаются высокой продукцией провоспалительных цитокинов, которые могут оказывать цитотоксические эффекты на клетки фетоплацентарного комплекса, что, как правило, заканчивается резорбцией эмбриона (Hill J.A., 1990). Однако Thl-ответы необходимы для противоинфекционной защиты. Поэтому ситуацию при беременности рассматривают как колеблющееся рав-

новесие между двумя типами иммунных

БИБЛИОТЕКА I » ОЭ 'îwffirr /Ofô

в любом направлении (Chaouat G. et al., 1990). Фагоцитирующие клетки также играют центральную роль в иммунорегуляторных механизмах в период беременности, поскольку активно инфильтрируют ткани репродуктивного тракта и выступают в качестве мишени для XT (Bergh A. et al., 1993; Oral E et al., 1997; Watson E.D. et al., 1991). Показано, что ХГ участвует в контроле функциональной активности мононуклеарных фагоцитов (Feinberg В .В. et al., 1994; Hashii К. et al., 1998; Schafer A. et al., 1992).

Цель работы. Изучить влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов.

Основные задачи:

1. Изучить иммуномодулирующую активность ХГ на процессы одновременного формирования первичных гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций с учетом этапов дифференцировки клеток.

2. Исследовать влияние хориогонина на формирование вторичного гуморального иммунного ответа на фоне индукции первичной реакции гиперчувствительности замедленного типа (ГЗТ).

3. Оценить влияние ХГ на процессы формирования первичного гуморального ответа и реакцию ГЗТ с учетом этапов дифференцировки клеток.

4. Изучить механизмы действия ХГ на фагоцитарную активность клеток периферической крови и макрофагов перитонеальной полости при одновременном формировании адаптивных иммунных реакций.

этапа дифференцировки клеток, параллельно угнетая фагоцитарную активность эозинофилов и перитонеальных макрофагов. Показано, что иммуноде-прессивный эффект ХГ на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости в равной степени зависит от активности циклооксигеназы (ЦОГ) и Са2+-каналов L-типа.

Теоретическая и практическая значимость. В теоретическом плане работа расширяет представления о контроле иммунной системы основным гормоном беременности, раскрывая новые аспекты механизмов иммуномо-дулирующей активности ХГ. Показана зависимость эффектов ХГ от половых стероидов. Выявлено, что ХГ способствует доминированию гуморальных иммунных реакций над клеточными. Продемонстрировано, что ХГ и индуцированные им половые стероиды стимулируя гуморальные реакции, повышают фагоцитарную активность лейкоцитов. Напротив, при активации реакции ГЗТ, введение ХГ подавляет фагоцитарную активность лейкоцитов. In vitro угнетающее действие ХГ на фагоцитирующие клетки связано с активностью ЦОГ и Са2+-каналов L-типа. Полученные результаты необходимо учитывать при эктопическом синтезе ХГ, в гормональной терапии крипторхизма и экстракорпоральном оплодотворении. Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного университета и кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и клинической иммунологии Пермской государственной фармацевтической академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. ХГ и индуцируемые им половые стероиды при одновременном формировании гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций способствует развитию гуморального типа иммунного ответа, с одновременной активацией процессов фагоцитоза. Данный эффект гормона зависит от его дозы и этапа иммуногенеза.

2. При индукции вторичного гуморального иммунного ответа на фоне первичной реакции ГЗТ ХГ дозозависимо активирует вторичный ответ и фа-

гоцитарную активность нейтрофилов, не влияя на реакцию ГЗТ и угнетая фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов.

3. ХГ независимо от этапа дифференцировки клеток активирует гуморальные иммунные реакции. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови и пе-ритонеальной полости стимулируется гормоном вне зависимости от его дозы и этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

4. При индукции клеточных иммунных реакций ХГ усиливает выраженность реакции ГЗТ вне зависимости от этапа дифференцировки клеток, параллельно угнетая фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов.

5. Введение ХГ мышам-самкам сопровождается повышением эндогенных половых стероидов, что непосредственно связано с эффектами гормона, реализуемыми в системе in vivo.

6. ХГ не влияет на фагоцитарную активность лейкоцитов у неиммунизиро-ванных животных. Механизмы фагоцитоз-ингибирующего действия ХГ в системе in vitro зависят от активности ЦОГ и Са2+-каналов L-типа.

Апробация результатов исследований. Результаты представлены на VI и VII Всероссийских научных конференциях "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге" (Санкт-Петербург, 2002-2003); Межрегиональной конференции "Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии" (Пермь, 2002); II Конференции иммунологов Урала (Пермь, 2002); II Научной конференции с международным участием "Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии" (Новосибирск, 2002); 7-ой Пущинской школе-конференции "Биология-наука XXI века" (Пущино, 2003); III Конференции иммунологов Урала (Челябинск, 2003). По теме диссертации опубликовано 9 научных работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 168 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, материалов и методов, пяти глав результатов собственных исследований, заключения и выводов. Работа иллюстрирована 34 таблицами и 18 рисунками. Список цитируемой литературы включает328 наименований.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Работа выполнена на половозрелых мышах-самках породы Swiss массой 20-22 г. В ряде случаев in vitro исследовалась краткосрочная культура клеток перитонеального смыва и периферической крови, а также сыворотка крови. ХГ («profasi», Serano, Италия) вводили подкожно через день в дозах 20 или 200 МЕ/мышь, отражающих его физиологические концентрации в разные сроки беременности (Димитров Д.Я., 1979). ХГ инъецировали с учетом этапов дифференцировки клеток. Для оценки влияния ХГ на антигенне-зависимый и антигензависимый этапы гормон вводили до, и после иммунизации (5 инъекций). При анализе эффектов ХГ на антигеннезависимом этапе гормон вводили до иммунизации (3 инъекции). Для исследования действия ХГ на антигензависимом этапе хориогонин вводили после иммунизации (3 инъекции). Эксперимент проводили в 3-х вариантах. В первом, гуморальные и клеточные реакции оценивались одномоментно. Животных внутрибрю-шинно иммунизировали эритроцитами барана (ЭБ) 108 клеток, через 4 суток под апоневроз стопы вводили 5*107 ЭБ. Спустя 24 часа одновременно оценивали выраженность реакции ГЗТ (Ohmichi Y. et al, 1976) и определяли количество IgM-AOK в селезенке прямым методом локального гемолиза (Jerne N.K., Nordin A.A. 1963). Во втором варианте изучали влияние ХГ только на гуморальный иммунный ответ. Для этого мышей на 5-е сутки эксперимента иммунизировали внутрибрюшинно ЭБ (108 клеток), с последующей регистрацией IgM-AOK на 5-е сутки. В третьем варианте исследовали влияние ХГ на реакцию ГЗТ, для этого животных иммунизировали ЭБ 108 и 5*107 под апоневроз стопы на 5-е и 9-е сутки эксперимента, соответственно. Через сутки оценивали выраженность ГЗТ. Для оценки вторичного гуморального ответа на фоне первичной реакции ГЗТ мышей иммунизировали внутрибрю-шинно в дозе 108 ЭБ, через 21 день животных реиммунизировали той же дозой ЭБ. Спустя 4 суток под апоневроз стопы водили ЭБ 5*107 клеток. Затем определяли уровень IgG-AOK непрямым методом локального гемолиза

(Dresser D.V., Wortis H.H., 1965) и оценивали выраженность ГЗТ. ХГ инъецировали после повторной иммунизации (5 инъекций). Во всех вариантах эксперимента оценивали титр специфических антител к ЭБ методом реакции прямой гемагглютинации (Зигль Э., 1979).

Фагоцитарную активность лейкоцитов, определяли модифицированным методом Каплина В.Н. (1992; 1996), основанным на поглощении форма-линизированных ЭБ. Рассчитывали процент фагоцитоза (ПФ), фагоцитарное число (ФЧ), фагоцитарный индекс (ФИ) отдельно для всех типов фагоцитирующих клеток (Шилов Ю.И. и др.,1998) в абсолютных и относительных величинах. Уровень прогестерона (Рг) и эстрадиола (Е2) в сыворотке крови определяли иммуноферментным анализом (ИФА).

Для раскрытия некоторых механизмов действия ХГ на фагоциты была проведена серия экспериментов in vitro с использованием ингибиторов ЦОГ ("Диклонак", ЛЮПИН, Индия, 0,015 мг/мл) и Ca2*- -каналов L-типа ("Изоп-тин", Knoll AG, Германия, 0,025 мг/мл) в краткосрочной культуре интактных клеток крови и перитонеальной полости (Ширшев СВ., 1998). ХГ применяли в дозах 10 и 100 МЕ/мл, соответствующих эксперименту in vivo.

Статистическую обработку результатов проводили с помощью программы "Excel" (версия 7.0. for Windows). Рассчитывали среднюю арифметическую величину и ее стандартную ошибку (М±т). Поскольку выборочное распределение данных отличалось от нормального, достоверность различий оценивали при помощи непараметрических методов: U-критерия Мапна-Уитни и корреляционного анализа по Спирмену (R) (Гланц С, 1999).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ Влияние ХГ на уровень половых стероидов в условиях антигенной нагрузки

Учитывая, возможность опосредования эффектов ХГ в организме через половые стероидные гормоны и для контроля гонадотропного эффекта, было проведено определение Е2 и Рг в сыворотке крови животных методом ИФА.

Инъекции ХГ до и после иммунизации (5 инъекций) статистически достоверно повышали уровень Е2 и Рг. Введение ХГ либо до (3 инъекции), либо после иммунизации (3 инъекции) не изменяло уровень Е2, но повышало уровень Рг (табл. 1).

Таким образом, ХГ полностью реализует свое гонадотропное действие в зависимости от продолжительности его введения.

Таблица 1

Влияние ХГ на уровень половых стероидов в условиях антигенной нагрузки

Исследуемые показатели п Контроль ХГ20МЕ ХГ 200 МБ

Антигеннезависимый + Антигензависимый этапы (ХГ 5 инъекции)

Эстрадиол пг/мл 10 71,65±5,47 119,0±19,58 * 148,8±25,03 *

Прогестерон нмоль/л 10 5,53±0,69 16,5±2,75 * 44,8±7,75 *, #

Антигеннезависимый этап (ХГ 3 инъекции)

Эстрадиол пг/мл 10 77,50±12,9 70,1±8,95 96,6±9,47 #

Прогестерон нмоль/л 10 7,09±3,4б 5,14±0,74 19,5±б,59 *, #

Антигензависимый этап (ХГЗ инъекции)

Эстрадиол пг/мл 10 81,16±3,94 84,1±5,43 65,2±б,19 #

Прогестерон нмоль/л 10 3,43±0,23 17,40±3,36 * 34,8±8,83 *

Примечание: здесь и в последующих таблицах * — р< 0,05 по Манна-Уитни по отношению к контролю; # - р< 0,05 по Манна-Уитни по отношению к низкой дозе гормона; п - количество животных в группе

Влияние ХГ на уровень АОК, выраженность ГЗТ и фагоцитарную активность лейкоцитов при их одновременной индукции

Введение гормона на всем протяжении эксперимента статистически значимо повышало уровень ^М-АОК в селезенке и титр специфических антител. В то же время на реакцию ГЗТ хориогонин не оказывал влияния (рис.1).

100000

80000 Е

П. 60000

о 40000 <

(

еЬ 20000

0 +

контроль ХГ20МЕ ХГ200МЕ I I АОК/орган —♦— титра антител

8 а я а

и а. л

& I

§ I

я в. 3 а

0,7 0,6 0,5 4 0,4

'03 -

оа ■ 0,1 ■

коатроль ХГ20МЕ ХГ200МЕ

Рис. 1. Влияние ХГ на формирование гуморальных и клеточноопосредо-ванных иммунных реакций.

Примечание: здесь и в последующих рисунках * -р < 0,05 по Манна-Уитни по отношению к контролю, # - р < 0,05 по Манна-Уитни по отношению к низкой дозе, Я- коэффициент корреляции Спирмена, при р < 0,05.

К 80000

2 в. в

и 60000

240000 ел

20000

контроль ХГ20МЕ ХГ200МЕ I | АОК/оргав —«—1о§2 титра антител

контроль ХГ20МЕ ХГ200МЕ

Рис. 2. Влияние ХГ на антигеннезависимый этап формирования гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций

При оценке действия гормона на антигеннезависимом этапе формирования адаптивных иммунных реакций установлено, что ХГ дозозависимо угнетал образование IgM-AOK в селезенке и титр специфических антител, параллельно стимулируя реакцию ГЗТ (рис. 2). Достоверная отрицательная корреляционная связь между АОК и ГЗТ ^=-0,77, р<0,02) предполагает непосредственное участие гормона в механизмах переключения типа иммунного ответа с 1Ъ2 на ТЫ. Учитывая отсутствие корреляций с половыми стероидами, можно считать данный эффект специфичным для ХГ. Кроме этого, уровень Е2 при данных экспериментальных условиях статистически достоверно не изменялся, а показано, что именно Е2 стимулирует гуморальный ответ к ЭБ в физиологических концентрациях (Шилов Ю.И. и др. 1980).

На антигензависимом этапе ХГ, напротив, достоверно повышал уровень IgM-AOK в селезенке и титр специфических антител (20 ME). На реакцию ГЗТ хориогонин также оказывал дозозависимое стимулирующее действие (рис. 3).

I I АОК/оргао —*— титра антител

Рис. 3. Влияние ХГ на антигензависимый этап формирования гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций

Таким образом, направленность действия ХГ при одновременном формировании АОК и реакции ГЗТ в основном зависела от дозы гормона и этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток. По-видимому, на антиген-независимом этапе дифференцировки иммунокомпетентных клеток гормон в большей степени активирует предшественники ГЗТ, а на антигензависимом этапе в равной степени как предшественники ГЗТ, так и ЛОК. Однако введение ХГ как на антигеннезависимом, так и на антигензависимом этапах иммуногенеза стимулировало только гуморальные иммунные реакции.

Для того чтобы оценить влияние ХГ на фагоцитарную активность лейкоцитов, исключив эффекты опсонизации специфическими была проведена серия экспериментов на неиммунизированных животных. Выявлено, что ХГ не влиял на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости. Возможно, данный эффект хорио-гонина на фагоцитарную активность лейкоцитов связан с его гонадотропным действием, поскольку показано, что Е2 и Рг в сочетании с ХГ в дозах, соответствующих I или III триместру беременности, полностью снимают имму-носупрессивную активность ХГ и одновременно утрачивают свойственное им иммуностимулирующее действие (Ширшев СВ., 1998). Параллельная оценка фагоцитарной активности лейкоцитов на фоне адаптивных иммунных реакций выявила, что ХГ, инъецированный на протяжении всего эксперимента в дозе 200 ME повышал количество (ПФ) и поглотительную активность (ФЧ) фагоцитирующих нейтрофилов, а также поглотительную активность моноцитов крови (ФЧ) (табл. 2). Положительные корреляции между уровнем Ег и поглотительной активностью нейтрофилов крови (ФЧ), макрофагов перитонеальной полости (ИФ) ^=0,65,р<0,05), а также уровнем Рг и количеством (ПФ), поглотительной активностью макрофагов (ФЧ) ^=0,75, р<0,05), указывает на прямое участие половых стероидов в ХГ-стимулирующей регуляции фагоцитарной активности лейкоцитов.

Введение ХГ только на этапе антигеннезависимой дифференцировки иммунокомпетентных клеток не влияло на фагоцитарную активность лейко-

цитов крови, но ХГ в дозе 200 ME статистически достоверно повышал количество, общую и индивидуальную поглотительную активности фагоцитирующих перитонеальных макрофагов (табл. 2). Корреляционный анализ выявил достоверную положительную взаимосвязь в группе животных получавших инъекции ХГ в дозе 200 ME между количеством фагоцитирующих макрофагов и концентрацией Рг в сыворотке крови ^=0,70, р<0,05). Инъекции ХГ на антигензависимом этапе иммуногенеза приводили к схожим эффектам, которые, однако, не связаны с уровнем половых стероидов (табл. 2).

Таблица 2

Влияние ХГ на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов при одновременном формировании гуморальных и клеточных иммунных реакций на различных этапах дифференцировки клеток

Исследуемые показатели п Контроль ХГ20МЕ ХГ 200 МЕ

Антигеннезависимый + Антигензависимый этапы

ПФ нейтрофилы крови 10 22,40±1,49 2 6,4± 1,3 5 28,6±1,64 *

ФЧ нейтрофилы крови 10 0,36±0,04 0,41 ±0,03 0,48±0,03 *

ФЧ моноциты крови 10 0,58±0,07 0,46±0,05 0,9±0,13*, #

Антигеннезависимый этап

ПФ макрофаги перит. полости 10 65,63±2,77 68,1±2,39 74,21±1,60 *

ФЧ макрофаги перит. полости 10 2,45±0,12 2,55±0,12 2,98±0,18 *

ФИ макрофаги перит. полости 10 1,62±0,12 1,72±0,10 2,2±0,16*,#

Антигензависимый этап

ФЧ макрофаги перит. полости 10 3,29±0,09 3,54±0,12 3,65±0,10 *

ФИ макрофаги перит. полости 10 2,36±0,13 2,47±0,09 2,79±0,13 *

Примечание: здесь и в последующих таблицах представлены только статистически достоверные показатели фагоцитарной активности лейкоцитов

Таким образом, при одновременной индукции гуморальных и клеточных реакций ХГ по-разному влиял на фагоцитарную активность лейкоцитов крови и перитонеальной полости, что зависело от дозы гормона, продолжительности его введения, момента иммунизации и уровня Е2 и Рг.

Влияние ХГ на формирование вторичного иммунного ответа и фагоцитарную активность лейкоцитов на фоне реакции ГЗТ

ХГ при индукции вторичного иммунного ответа на фоне первичной реакции ГЗТ статистически значимо дозозависимо повышал уровень IgG-AOK, параллельно только в дозе 200 ME усиливая продукцию специфических антител. Таким образом, доза ХГ 20 ME способствуя повышению АОК недостаточна для стимуляции биосинтеза антител. В то же время, инъекции ХГ не влияли на выраженность реакции ГЗТ (рис. 4).

Полученные данные полностью повторяют IgM-AOK-стимулирующие эффекты ХГ при одновременном формировании первичных гуморальных и клеточных реакций, т.е. ХГ усиливал только гуморальный иммунный ответ.

Рис. 4. Влияние ХГ на формирование вторичного иммунного ответа на фоне первичной реакции ГЗТ

Одновременная оценка фагоцитарной активности лейкоцитов показала, что ХГ в дозе 200 ME повышал уровень фагоцитирующих нейтрофилов и эо-зинофилов крови (ПФ). Прямо противоположный эффект гормон оказывал на фагоцитарную активность макрофагов перитонеальной полости, снижая количество фагоцитирующих клеток (ПФ) (табл. 3). Учитывая, что эксперимент проведен на некастрированных самках, возможно, ХГ-зависимая активация

фагоцитоза лейкоцитов крови связана либо с эффектами половых стероидов, либо с повышением уровня IgG-антител, опсонизирующих антиген (Кульберг Л.Я., 1985). Поскольку макрофаги, в отличие от гранулоцитов, более чувствительны к действию гормона и характеризуются более активным связыванием ХГ на поверхности клетки с гормон-специфическими структурами (Alexander H, 1998), угнетение фагоцитарной активности макрофагов, вероятно, связано с эффектом XT (Pemitcheva-Rostaing E. et al., 1979).

Таблица 3

Влияние ХГ на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов при формировании вторичного иммунного ответа

Исследуемые показатели п Контроль ХГ20МЕ ХГ200 МЕ

ПФ нейтрофилов крови 10 85,5±1,44 83,8±1,43 90,3±0,9*,#

ПФ эозинофилы крови 10 40,7±2,93 45,0±4,84 51,7±1,67*

ПФ макрофаги перит. полости 10 67,9± 1,85 59,8±2,32 * 60,1±2,47 *

Влияние ХГ на формирование первичных гуморальных иммунных реакций и фагоцитарную активность лейкоцитов на различных этапах

иммуногенеза

Введение ХГ как до, так и после иммунизации в дозе 20 МЕ приводило к статистически значимому повышению гуморального иммунного ответа, в то время как доза 200 МЕ не влияла на уровень 1^-АОК. Аналогичным образом изменялся титр специфических антител (рис. 5).

Рис. 5. Влияние ХГ на первичный гуморальный иммунный ответ

Рис. 6. Влияние ХГ на различные этапы формирования гуморальных иммунных реакций.

Примечание: а - антигеннезависимый этап, Ь - антитигензависимый этап диффе-ренцировки иммуюкомпетентных клеток

На антигеннезависимом этапе ХГ вне зависимости от дозы стимулировал формирование IgM-AOK селезенки и повышал титр специфических антител (рис. 6а). На антигензависимом этапе введение ХГ также приводило к стимуляции формирования IgM-AOK и продукции специфических ^ (рис. 6Ь). Необходимо отметить, что АОК-стимулирующий эффект дозы 20 ME был достоверно выше дозы 200 ME, в то же время титр специфических антител под влиянием разных доз ХГ находился на одном уровне. Учитывая, что аналогичный эффект был выявлен при индукции вторичного иммунного ответа (см. рис. 4а), можно предположить, что высокая доза ХГ, в отличие от низкой, обладает большей способностью стимулировать синтез белка в анти-телопродуцентах.

Таким образом, при формировании первичного гуморального иммунного ответа ХГ стимулировал формирование IgM-AOK и продукцию специфических антител. Данный эффект ХГ практически не зависел от этапа диф-

фереицировки клеток, но носил ярко выраженную дозовую зависимость, которая проявлялась только на уровне IgM-AOK.

Таблица 4

Влияние ХГ на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов при формировании гуморальных иммунных реакций на различных этапах дифференцировки клеток

Исследуемые показатели | п | Контроль | ХГ20МЕ | ХГ 200 МЕ

Антигеннезависимый + Антигензависимый этапы

ПФ нейтрофилы крови 10 47,35±2,68 49,9±1,81 * 57,70±1,67*

ФЧ нейтрофилы крови 10 0,82±0,06 0,88±0,07 1,06±0,05 *

ПФ макрофаги перит. полости 10 64,95±3,29 70,25±2,31 75,3±2,57 *

ФЧ макрофаги перит. полости 10 1,42±0,12 1,91±0,12 * 2,14±0,18 *

ФИ макрофаги перит. полости 10 2,15±0,11 2,70±0,12 * 2,82±0,19 *

Антигеннезависимый этап

ПФ моноциты крови 10 39,47±5,5б 38,43±5,58 60,2±6,3*,#

ФЧ моноциты крови 10 0,53±0,04 0,52±0,09 0,8±0,09* #

ФЧ эозинофилы крови 10 0,38±0,0б 0,42±0,07 0,67±0,12 *

Антигензависимый этап

ПФ нейтрофилы крови 10 23,45±1,87 31,2±2,15 * 27,90±3,69

ПФ макрофаги перит. полости 10 60,80±3,05 61,87±3,24 68,65±1,52 *

ФЧ макрофаги перит. полости 10 1,64±0,14 1,79±0,18 2,13±0,14 *

Введение ХГ как до, так и после иммунизации при индукции первичного гуморального иммунного ответа, вне зависимости от дозы гормона повышало фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и пери-тонеальных макрофагов (табл. 4).

В то время как на антегеннезависимом этапе фагоцитоз-стимулирующим эффектом обладала только доза ХГ 200 ME, статистически достоверно повышая общую поглотительную активность моноцитов и эози-

нофилов периферической крови (ФЧ), а также количество фагоцитирующих моноцитов (ПФ) (табл. 4).

На антигензависимом этапе дифференцировки клеток картина гормональной модуляции фагоцитарной активности лейкоцитов претерпевала изменения. Так, введение ХГ в дозе 20 ME приводило к повышению уровня фагоцитирующих нейтрофилов (ПФ), а доза гормона 200 ME повышала количество (ПФ) и общую поглотительную активность перитонеальных макрофагов (ФЧ) (табл. 4).

Таким образом, как и в предыдущих экспериментах, прослеживается взаимосвязь между ХГ-стимулирующим АОК действием и активацией фагоцитов. Выявленные иммуномодулирующие эффекты ХГ, по-видимому, являются результатом комплексного воздействия ХГ и индуцируемых им половых стероидов.

Воздействие ХГ на формирование клеточноопосредованных иммунных реакций и фагоцитарную активность лейкоцитов на различных этапах

иммуногенеза

Введение ХГ на всем протяжении эксперимента усиливало реакцию ГЗТ, при этом, наибольшим стимулирующим эффектом обладала высокая доза гормона (200 ME) (рис. 7).

Инъекции ХГ на антигенне-зависимом этапе дифференциров-ки иммунокомпетентных клеток лишь в высокой дозе (200 ME)

приводили к статистически значи-Рис. 7. Влияние ХГ на формирование клеточноопосредованных иммунных реакций

Я ш а.

л о

!- *

% г

Ё Н

* с

я а 2 Я

0,8 0,6 0,4 0,2

-*-Г

коитроль ХГ20МЕ ХГ200МЕ

Ь 1,0

* #

контроль ХГ 20МЕ ХГ 200МЕ

контроль ХГ20МЕ ХГ200МЕ

Рис. 8. Влияние ХГ на различные этапы формирования клеточноопосре-дованных иммунных реакций.

Примечание: а - антигеннезависимый этап, Ь - антитигензависимый этап диффе-ренцировки иммунокомпетентных клеток

мому усилению выраженности реакции ГЗТ (рис. 8а). При этом на антигенза-висимом этапе дифференцировки гормон статистически достоверно дозоза-висимо усиливал выраженность данной реакции (рис. 8Ь).

Параллельная оценка фагоцитарной активности лейкоцитов показала, что введение ХГ на протяжении всего эксперимента не оказывало достоверного влияния на основные фагоцитирующие клетки периферической крови и перитонеальной полости, однако статистически достоверно угнетало индивидуальную поглотительную активность эозинофилов (ИФ) (табл. 5).

Аналогичный эффект наблюдался при введении ХГ до сенсибилизирующей иммунизации (табл. 5). В то время как на антигензависимом этапе дифференцировки иммунокомпетентных клеток гормон снижал показатели фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов (табл. 5).

Таким образом, гормон, усиливая реакцию ГЗТ, обедняет активными фагоцитами периферическую кровь и перитонеальную полость, аккумулируя клетки в очаге воспаления.

Таблица 5

Влияние ХГ на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов при формировании клеточноопосредованных иммунных реакций на различных этапах иммуногенеза

Исследуемые показатели п Контроль ХГ 20 ME ХГ 200 ME

Антигеннезависимый + Антигензависимый этапы

ФИ эозинофилы крови 10 1,40±0,16 1,00±0,00 * 1,00±0,00 *

Антигеннезависимый этап

ПФ эозинофилы крови 10 42,4±5,57 22,8±2,36 * 26,22±3,66 *

ФЧ эозинофилы крови 10 0,48±0,05 0,28±0,06 * 0,26±0,04 *

Антигензависимый этап

ФЧ макрофаги перит. полости 10 2,94±0,13 2,57±0,14 2,17±0,1 *, #

ФИ макрофаги перит. полости 10 3,56±0,11 3,08±0,12 * 2,7±0,06 *,#

Некоторые молекулярные механизмы мессенджерной трансдукции гормонального сигнала ХГ на фагоцитарную активность клеток крови и перитонеальной полости in vitro

Для оценки вероятных механизмов действия ХГ на фагоциты была проведена серия экспериментов in vitro с использованием ингибиторов ЦОГ и Са^-каналов L-типа. ХГ использовали в тех же концентрациях, что и в экспериментах in vivo, пересчитанных на 1 мл крови.

Как видно из рис. 9, ХГ вне зависимости от дозы угнетал количество фагоцитирующих нейтрофилов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости. Внесение ингибитора Са2+-каналов L-типа, равно как и ингибитора ЦОГ не влияло на изменение фагоцитарной активности клеток. В то же время ХГ на фоне ингибиторов полностью утрачивал свое депрессивное действие.

Результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что иммунодепрессивный эффект ХГ на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости зависит от активности ЦОГ и функционирования Са2+-каналов L-типа.

В целом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что ХГ способен эффективно модулировать как специфические, так и неспецифические защитные реакции организма. При этом действие гормона зависит от стероидного фона и степени активации иммунокомпетентных клеток. Поскольку ХГ и индуцированный им стероидный фон при формировании как первичного, так и вторичного гуморальных иммунных ответов на фоне реакции ГЗТ смещают тип иммунного реагирования в сторону гуморального, можно предположить, что ХГ в период физиологически протекающей беременности является одним из возможных факторов фетопротек-ции, ассоциированный с доминированием формирования гуморальных иммунных реакций.

ВЫВОДЫ

1. При одновременном формировании гуморальных и клеточноопосредован-ных иммунных реакций хорионический гонадотропин способствует развитию только гуморального иммунного ответа, параллельно активируя процессы фагоцитоза лейкоцитов крови и перитонеальной полости. Данный эффект хориогонина зависит от дозы гормона и этапа иммуногенеза.

2. Хорионический гонадотропин при индукции вторичного гуморального иммунного ответа на фоне первичной реакции гиперчувствительности замедленного типа дозозависимо активирует вторичный иммунный ответ и фагоцитарную активность нейтрофилов, не влияя на реакцию гиперчувствительности замедленного типа и угнетая фагоцитарную активность пери-тонеальных макрофагов.

3. При индукции гуморальных иммунных реакций хорионический гонадотропин повышает уровень антителообразующих клеток в селезенке и титр специфических антител, одновременно стимулируя фагоцитарную активность лейкоцитов периферической крови и перитонеальной полости, не зависимо от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

4. Хорионический гонадотропин дозозависимо усиливает выраженность реакции гиперчувствительности замедленного типа, параллельно угнетая фагоцитарную активность эозинофилов и перитонеальных макрофагов вне зависимости от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

5. Введение хорионического гонадотропина мышам-самкам сопровождается повышением эндогенных половых стероидов, что непосредственно связано с эффектами гормона, регистрируемыми в системе in vivo.

6. Хорионический гонадотропин не влияет на фагоцитарную активность лейкоцитов у неиммунизированных животных, однако в системе in vitro гормон обладает самостоятельным угнетающим эффектом на процессы фагоцитоза, реализация которого зависит от активности циклооксигеназы и Са2+-каналов L-типа.

Список опубликованных работ по теме диссертации:

1. Ширшев С.В. Влияние хорионического гонадотропина на фагоцитарную активность лейкоцитов, формирование антителообразующих клеток и гиперчувствительность замедленного типа in vivo / C.B. Ширшев, Б.А. Бахметьев, О. Л. Горбунова. // Мед. Иммунология: Тез. докл. VI Всероссийской конференции с международным участием. - Санк-Петербург,2002. -Т.4, №2.-С 138-138.

2. Горбунова О.Л. Роль хорионического гонадотропина и эндогенных половых стероидных гормонов в регуляции клеточноопосредованных и гуморальных иммунных реакций / О.Л. Горбунова, СВ. Ширшев, Б.А. Бахметьев. // Иммунология Урала: Тез. докл. II конференция иммунологов Урала. - Пермь, 2002. - № 1(2). - С. 6-7.

3. Ширшев СВ. Роль репродуктивных гормонов в формировании клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных реакций / СВ. Ширшев, Б .А Бахметьев, О.Л. Горбунова. // Эндокринная регуляция физиологических функций в норме и патологии: Тез. докл. Второй научной конференции с международным участием. - Новосибирск, 2002. - С 181-181.

4. Горбунова О.Л. Влияние хорионического гонадотропина на формировании гуморальных иммунных реакций / О.Л. Горбунова, СВ. Ширшев, Б.А Бахметьев. // Современные проблемы экологии, микробиологии и иммунологии: Тез. докл. Межрегиональной конференции молодых ученых. -Пермь, 2002.-С 82-83.

5. Горбунова О.Л. Участие хорионического гонадотропина в формировании иммунного ответа и фагоцитарной активности / О.Л. Горбунова, СВ. Ширшев, Б.А. Бахметьев. // Биология - наука XXI века: Тез. докл. 7-ой Пущинской школы-конференции молодых ученых. - Пущино, 2003. - С 17-17.

6. Горбунова О.Л. Влияние хорионического гонадотропина на формирование клеточноопосредованных и гуморальных иммунных реакций в период ан-тигеннезависимой дифференцировки иммунокомпетентных клеток / О.Л.

Горбунова, С.В. Ширшев, Б.А Бахметьев. // Мед. Иммунология: Тез. докл. VII Всероссийского научного Форума с международным участием "Дни иммунологии в Санкт-Петербурге". - Санкт-Петербург, 2003. - Т. 5, № 3-4.-С. 196-197.

7. Ширшев С.В. Роль хорионического гонадотропина в формировании кле-точноопосредованных и гуморальных иммунных реакций / СВ. Ширшев, Б.А Бахметьев, О.Л. Горбунова. // Доклады академии наук. - 2003. - Т. 390,№4.-С. 568-570.

8. Горбунова О.Л. Влияние хорионического гонадотропина Влияние хорио-нического гонадотропина нам различные этапы формирования клеточно-опосредованных иммунных реакций и фагоцитарную активность / О.Л. Горбунова, СВ. Ширшев, Б.А. Бахметьев. // Иммунология Урала: Тез. Докл. III конференция иммунологов Урала. - Челябинск, 2003. - № 1(3). -С. 6-7.

9. Ширшев СВ. Роль репродуктивных гормонов в формировании клеточно-опосредованных и гуморальных иммунных реакций / СВ. Ширшев, Б.А. Бахметьев, О.Л. Горбунова. // Бюллетень Со РАМН. - 2003. - №3. - С 9397.

На правах рукописи

ГОРБУНОВА Ольга Леонидовна

ВЛИЯНИЕ ХОРИОНИЧЕСКОГО ГОНАДОТРОПИНА НА АДАПТИВНЫЕ ИММУННЫЕ РЕАКЦИИ И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ

14.00.36 — Аллергология и иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических наук

Челябинск-2004

Лицензия ПД-11-0002 от 15.12.99

Подписано в печать 27.01.2004. Набор компьютерный Формат 60X100/16 Усл. печ. л. 1,5 Заказ № 22/2004 Тираж 100 экз.

Отпечатано на ризографе в отделе Электронных издательских систем ОЦНИТ Пермского государственного технического университета 614000, г. Пермь, Комсомольский пр., 29, к.113, т.(3422) 198-033

26 3 á

Оглавление диссертации Горбунова, Ольга Леонидовна :: 2004 :: Пермь

ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

Глава 1. РЕПРОДУКТИВНЫЕ ГОРМОНЫ КАК РЕГУЛЯТОРЫ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ.

1.1. Иммунобиология беременности.

1.2. Основные гормоны и белки беременности как регуляторы иммунных реакций.

1.3. Биологическая характеристика основного гормона беременности хорионического гонадотропина.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.

2.1. Объекты исследования.

2.2. Гормональный препарат.

2.3. Основные иммунологические методы.

2.4. Экспериментальные подходы в системе in vivo.

2.5. Экспериментальные подходы в системе in vitro.

2.6. Статистический анализ результатов.

Глава 3. ВЛИЯНИЕ ХГ НА ОДНОВРЕМЕННОЕ ФОРМИРОВАНИЕ ГУМОРАЛЬНЫХ И КЛЕТОЧНООПОСРЕДОВАННЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ.

3.1. Влияние ХГ на уровень половых стероидов в условиях антигенной нагрузки.

3.2. Воздействие ХГ на одновременное формирование гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций на различных этапах иммуногенеза.

3.3. Влияние ХГ на изменение популяционного состава, фагоцитарной активности лейкоцитов крови и перитонеальной полости при одновременном формировании гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций.

Глава 4. ВЛИЯНИЕ ХГ НА ФОРМИРОВАНИЕ ВТОРИЧНОГО ИММУННОГО ОТВЕТА И ПЕРВИЧНУЮ РЕАКЦИЮ ГЗТ, А ТАКЖЕ ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ.

4.1. Влияние ХГ на формирование вторичного иммунного ответа на фоне первичной реакции ГЗТ.

4.2. Влияние ХГ на изменение популяционного состава, фагоцитарной активности лейкоцитов крови и перитонеальной полости при формировании вторичного иммунного ответа.

Глава 5. ВЛИЯНИЕ ХГ НА ФОРМИРОВАНИЕ ГУМОРАЛЬНЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ.

5.1. Воздействие ХГ на формирование гуморальных иммунных реакций на различных этапах иммуногенеза.

5.2. Влияние ХГ на изменение популяционного состава, фагоцитарной активности лейкоцитов крови и перитонеальной полости при формировании гуморальных иммунных реакций на различных этапах иммуногенеза.

Глава 6. ВЛИЯНИЕ ХГ НА ФОРМИРОВАНИЕ КЛЕТОЧНООПОСРЕДОВАННЫХ ИММУННЫХ РЕАКЦИЙ И ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ.

6.1. Воздействие ХГ на формирование клеточноопосредованных иммунных реакций на различных этапах иммуногенеза.

6.2. Влияние ХГ на изменение популяционного состава, фагоцитарной активности лейкоцитов крови и перитонеальной полости при формировании клеточноопосредованных иммунных реакций.

Глава 7. ВЛИЯНИЕ ХГ НА ФАГОЦИТАРНУЮ АКТИВНОСТЬ ЛЕЙКОЦИТОВ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЙ КРОВИ И ПЕРИТОНЕАЛЬНОЙ

ПОЛОСТИ IN VIVO И IN VITRO.

7.1. Влияние ХГ на фагоцитарную активность лейкоцитов и популяционный состав у неиммунизированных животных in vivo.

7.1. Роль Са2+-каналов L-типа и циклооксигеназы в активации фагоцитирующих клеток и их модуляция ХГ in vitro.

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Горбунова, Ольга Леонидовна, автореферат

Актуальность проблемы. Процесс гестации является феноменом естественной трансплантации в силу того, что внезародышевые оболочки и эмбрион экспрессируют антигены гистосовместимости отцовского гаплотипа [127, 175], которые могут выступать мишенью для иммунокомпетентных клеток матери. Наличие гормонов и факторов, специфичных для беременности, позволяет блокировать афферентные, и эфферентные звенья иммунного реагирования клеток матери на фетоплацентарную единицу [27, 63, 67, 74]. Наиболее важным гормоном плаценты, протектирующим развитие беременности, является хорионический гонадотропин (ХГ) [1, 20]. ХГ регулирует секрецию половых стероидов, изменяя при этом эндокринное зеркало, и определяет иммуносупрессию в период беременности [70, 71, 168, 216]. Показано, что ХГ в культуре лимфоидных клеток угнетает реакцию бласттрансформации лимфоцитов на любые митогены [80, 271]. Такое же действие гормона фиксируется и в смешанной культуре лимфоцитов [93, 234]. Также выявлено, что ХГ может модулировать уровень антителообразующих клеток (АОК) в селезенке [31, 168] и поликлональный синтез 1§А, 1вМ, только в лимфоцитах женщин [157].

Показано, что системные материнские ответы при беременности относятся преимущественно к гуморальным [143, 130], поскольку клеточноопосредованные иммунные реакции сопровождаются высокой продукцией провоспалительных цитокинов, которые могут оказывать цитотоксические эффекты на клетки фетоплацентарного комплекса, что, как правило, заканчивается резорбцией эмбриона [175]. Однако ТЫ-ответы необходимы для противоинфекционной защиты. Поэтому ситуацию при беременности рассматривают как колеблющееся равновесие между двумя типами иммунных реакций, которое может смещаться в любом направлении [119]. Фагоцитирующие клетки также играют центральную роль в иммунорегуляторных механизмах в период беременности, поскольку активно инфильтрируют ткани репродуктивного тракта и выступают в качестве мишени для ХГ [101, 252, 313]. Показано, что ХГ участвует в контроле функциональной активности мононуклеарных фагоцитов [153, 172, 280].

Основные задачи:

1. Изучить иммуномодулирующую активность ХГ на . процессы одновременного формирования первичных гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций с учетом этапов дифференцировки клеток.

3. Оценить влияние ХГ на процессы формирования первичного гуморального иммунного ответа и реакцию ГЗТ с учетом этапов дифференцировки клеток.

Научная новизна работы. Новыми являются данные о способности ХГ и индуцированного им стероидного фона при индукции как первичного, так и вторичного гуморальных иммунных ответов на фоне реакции ГЗТ смещать тип иммунного реагирования в сторону гуморального, параллельно активируя фагоцитарную активность лейкоцитов. При индукции только гуморальных реакций ХГ стимулирует формирование АОК селезенки и фагоцитарную активность лейкоцитов вне зависимости от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток. При формировании клеточных иммунных реакций хориогонин усиливает выраженность реакции ГЗТ вне зависимости от этапа дифференцировки клеток, параллельно угнетая фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов. Показано, что иммунодепрессивный эффект ХГ на фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости в равной степени зависит от активности циклооксигеназы (ЦОГ) и функциональности Са2+-каналов Ь-типа.

Теоретическая и практическая значимость. В теоретическом плане работа расширяет представления о контроле иммунной системы основным гормоном беременности, раскрывая новые аспекты механизмов иммуномодулирующей активности ХГ. Показана зависимость эффектов ХГ от половых стероидов. Выявлено, что ХГ способствует доминированию гуморальных иммунных реакций над клеточными. Продемонстрировано, что ХГ и индуцированные им половые стероиды, стимулируя гуморальные реакции, повышают фагоцитарную активность лейкоцитов. Напротив, при активации реакции ГЗТ, введение ХГ подавляет фагоцитарную активность лейкоцитов. 1п уИго угнетающее действие ХГ на фагоцитирующие клетки связано с активностью ЦОГ и Са2+ -каналов Ь-типа. Полученные результаты необходимо учитывать при анализе патологических состояний, сопровождаемых эктопическим синтезом ХГ, в гормональной терапии крипторхизма и экстракорпоральном оплодотворении. Результаты исследований внедрены в учебный процесс на кафедре микробиологии и иммунологии Пермского государственного университета и кафедре фармакологии с курсом клинической фармакологии и клинической иммунологии Пермской государственной фармацевтической академии.

Положения, выносимые на защиту:

2. При индукции вторичного гуморального иммунного ответа на фоне первичной реакции ГЗТ ХГ дозозависимо активирует вторичный ответ и фагоцитарную активность нейтрофилов, не влияя на реакцию ГЗТ и угнетая фагоцитарную активность перитонеальных макрофагов.

3. ХГ независимо от этапа дифференцировки клеток активирует гуморальные иммунные реакции. Фагоцитарная активность лейкоцитов крови и перитонеальной полости стимулируется гормоном вне зависимости от его дозы и этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

6. ХГ не влияет на фагоцитарную активность лейкоцитов у неиммунизированных животных. Механизмы фагоцитоз-ингибирующего действия ХГ в системе in vitro зависят от активности ЦОГ и Са -каналов L-типа.

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов"

132 ВЫВОДЫ

1. При одновременном формировании гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций хорионический гонадотропин способствует развитию только гуморального иммунного ответа, параллельно активируя процессы фагоцитоза лейкоцитов крови и перитонеальной полости. Данный эффект хориогонина зависит от дозы гормона и этапа иммуногенеза.

6. Хорионический гонадотропин не влияет на фагоцитарную активность лейкоцитов у неиммунизированных животных, однако в системе in vitro гормон рбладает самостоятельным угнетающим эффектом на процессы фагоцитоза, реализация которого зависит от активности циклооксигеназы и Са2+-каналов L-типа.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Известно, что репродуктивные гормоны способны контролировать иммунные процессы. Основной гормон беременности - ХГ обладает широким спектром биологического действия. Известно, что при беременности снижается потенциал клеточноопосредованных реакций, определяющих процессы отторжения трансплантата, и возрастает возможность для реализации гуморальных реакций [67, 304]. Однако, ТЫ-ответы необходимы для эффективной противоинфекционной защиты, поэтому ситуацию при беременности рассматривают как колеблющееся равновесие между двумя типами иммунных реакций, которое может смещаться в любом направлении [119]. С этих позиций остается не изученным влияние ХГ на одновременное формирование гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций.

Учитывая, что лимфоидные и фагоцитирующие клетки обладают различной степенью чувствительности к регуляторному действию гормона в зависимости от времени антигенного воздействия, иммуномодулирующие эффекты ХГ исследовали с учетом этапов дифференцировки иммунокомпетентных клеток [139, 152, 311].

Известно, что в фертильном организме самок ХГ реализует иммуномодулирующие эффекты на фоне гиперпродукции эндогенных половых стероидов. Принимая во внимание возможность опосредования эффектов ХГ в живом организме через половые стероидные гормоны, которые сами являются неравнозначными иммуномодуляторами [27], а также разнонаправленные эффекты ХГ и половых стероидов на иммунокомпетентные клетки, было проведено определение Рг и Ег в сыворотке мышей. Выявлено, что продукция эндогенных половых стероидов, индуцированная ХГ, зависит от дозы гормона, а также определяется продолжительностью введения ХГ. Так, введение ХГ до иммунизации в количестве 3-х инъекций лишь в дозе 200 МЕ активирует продукцию Рг.

Инъекции ХГ сразу же после иммунизации вне зависимости от дозы индуцируют выработку Рг, но не Е2 (3 инъекции ХГ). Введение ХГ на всем протяжении эксперимента в количестве 5 инъекций показало, что гормон повышает уровни и Рг и Е2. Принимая во внимание разнонаправленность эффектов хориогонина и половых стероидов яичников на адаптивные иммунные реакции [27, 123, 246] и фагоцитарную активность лейкоцитов [27, 182] необходимо учитывать роль последних в реализации иммуномодулирующего действия ХГ.

Хориогонин при одновременной индукции гуморальных и клеточноопосредованных иммунных реакций стимулировал формирование 1§М-АОК в селезенке, что сопровождалось достоверным повышением титра специфических антител. ХГ влиял на клеточноопосредованные иммунные реакции. Выявленная отрицательная корреляционная связь в группе животных, которым инъецировали высокую дозу ХГ между уровнем Е2 и реакцией ГЗТ, указывает на участие половых стероидов в регуляции клеточноопосредованного иммунного ответа [27, 124]. На антигеннезависимом этапе иммуногенеза ХГ блокировал ТИ2 и активировал ТЫ тип ответа, что указывает на реципрокный механизм действия гормона с преобладанием активации провоспалительных реакций. Этот факт полностью согласуется с литературными данными [69, 86], поскольку на ранних гестации провоспалительные цитокины оказывают фетопротективное действие, препятствуя экспрессии молекул МСН II класса и, следовательно, блокируют реакции иммунного отторжения [86]. На антигензависимом этапе иммунных реакций ХГ активировал формирование как гуморальных, так и клеточноопосредованных реакций, что свидетельствует о коактивирующем действии гормона по отношению к антигенной стимуляции. Таким образом, ХГ создает условия повышенной реактивности гуморальных иммунных реакций, и не влияет на клеточноопосредованные, которые могут оказывать негативные эффекты на процессы беременности.

Кроме этого исследовали влияние ХГ на функции фагоцитирующих клеток, поскольку, несмотря на очевидную иммуномодулирующую активность гормона [65, 66, 207], его роль в регуляции фагоцитарной активности макрофагов и гранулоцитов изучена недостаточно. Фагоциты играют центральную роль в механизмах резистентности организма, и инфильтрируют ткани репродуктивного тракта [95, 301, 293]. Исследование выявило разнонаправленные эффекты ХГ на фагоцитирующие клетки.

Серия экспериментов, проведенных на неиммунизированных животных, показала, что ХГ не влиял на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов крови и перитонеальной полости. Возможно, данный эффект хориогонина на фагоцитарную активность лейкоцитов связан с его гонадотропным действием. Поскольку показано, что Ег и Рг в сочетании с ХГ в дозах, соответствующих I или III триместру беременности, полностью снимают иммуносупрессивную активность ХГ и одновременно утрачивают свойственное им иммуностимулирующее действие [66]. Однако инъекции ХГ на фоне адаптивных иммунных реакций оказывали разнонаправленные эффекты на фагоцитарную активность лейкоцитов крови и перитонеальной полости в зависимости от типа индуцируемого иммунного ответа и стероидного фона.

При одновременном формировании гуморальных и клеточноопосредованных реакций инъекции лишь высокой дозы ХГ (200 МЕ) оказывали стимулирующее действие на фагоциты крови и перитонеальной полости. При этом нужно отметить, что в зависимости от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток гормон по-разному влияет на лейкоциты периферической крови и макрофаги пернитонеального смыва. Так, при изолированном изучении этапов дифференцировки иммунокомпетентных клеток гормон оказывал схожее действие на изменение фагоцитарной активности лейкоцитов: ХГ не влиял на изменение фагоцитарной активности клеток периферической крови, одновременно активируя перитонеальные макрофаги. Введение ХГ как на антигеннезависимом, так и на антигензависимом этапах иммуногенеза активировало фагоцитарную активность нейтрофилов, моноцитов крови, а также макрофагов перитонеальной полости. Наличие положительных корреляционных связей между фагоцитарной активностью лейкоцитов и уровнями Е2 и Рг указывает на прямое участие половых стероидов в ХГ-зависимой активации фагоцитарной активности лейкоцитов.

Анализ влияния ХГ на вторичный иммунный ответ и одновременное формирование первичной реакции ГЗТ показал, что введение гормона не оказывает статистически значимого эффекта на уровень 1§М-АОК. В то же время под влиянием ХГ повышался уровень 1§0-А0К. Статистически достоверная разница между уровнями 1§0-А0К, формирующимися у животных под влиянием инъекций ХГ 20 и 200 МЕ, говорит о дозовой зависимости иммуноактивирующего эффекта гормона. Параллельно только в дозе 200 МЕ хориогонин усиливал продукцию специфических антител. Таким образом, доза ХГ 20 МЕ, способствуя повышению АОК, не приводит к повышению титра специфических антител, в то время как доза ХГ 200 МЕ полноценно реализует свой эффект как на уровне формирования АОК, так и биосинтеза антител. Одновременно инъекции ХГ не влияли на изменение реакции ГЗТ. Поскольку в ранее проведенных экспериментах на овариэктомированных животных было показано, что ХГ в дозе 200 МЕ достоверно угнетал вторичный иммунный ответ и снижал клеточность селезенки [64], выявленное дозозависимое повышение уровня ^О-АОК в нашем случае можно объяснить тем, что ХГ вне зависимости от дозы опосредует свои иммуномодулирующие эффекты через половые стероиды яичников. Необходимо отметить, что полученные данные полностью повторяют 1§М-стимулирующие эффекты ХГ при одновременном формировании первичных гуморальных и клеточноопосредованных реакций, т.е. ХГ усиливал только гуморальный иммунный ответ.

Параллельная оценка фагоцитарной активности лейкоцитов показала, что ХГ в период формирования вторичного иммунного ответа не оказывал влияния на изменение фагоцитарной активности моноцитов периферической крови. Однако гормон в дозе 200 МЕ повышал уровень фагоцитирующих нейтрофилов и эозинофилов. Прямо противоположный эффект ХГ оказывал на фагоцитарную активность макрофагов перитонеальной полости. Хориогонин вне зависимости от дозы снижал уровень перитонеальных макрофагов. Учитывая, что эксперимент проведен на некастрированных самках, возможно, ХГ-зависимая активация фагоцитоза лейкоцитов крови связана либо с эффектами половых стероидов [27, 182], либо с повышением уровня специфических 1§0-антител, опсонизирующих антиген [36], поскольку показано, что в период беременности повышается экспрессия на фагоцитах молекул СБ 16, СБ64, которые являются Рс-рецепторами для [236]. Макрофаги, в отличие от гранулоцитов, более чувствительны к действию гормона и характеризуются более активным связыванием ХГ на поверхности клетки с гормон-специфическими структурами, угнетение фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов, возможно, связано с непосредственным эффектом ХГ [258].

Исследование влияния ХГ на процессы формирования только гуморальных иммунных выявило, что введение ХГ на протяжении всего эксперимента лишь в низкой дозе значительно повышало иммунный ответ, в то время как доза 200 МЕ практически не влияла на уровень образования антителопродуцентов. Аналогично изменению численности АОК на орган происходило повышение титра специфических антител в сыворотке крови под влиянием ХГ. Таким образом, в дозе 20 МЕ ХГ одновременно увеличивает уровень АОК и продукцию данными клетками специфических антител. На антигеннезависимом этапе ХГ вне зависимости от дозы стимулировал формирование 1§М-АОК селезенки и повышал уровень специфических антител. На антигензависимом этапе введение ХГ также приводило к стимуляции формирования 1§М-АОК и продукции специфических 1§. Необходимо отметить, что АОК-стимулирующий эффект дозы 20 МЕ был достоверно выше дозы 200 МЕ, в то же время титр специфических антител под влиянием разных доз ХГ находился на одном уровне. Учитывая, что аналогичный эффект был выявлен при индукции вторичного иммунного ответа, можно предположить, что высокая доза ХГ, в отличие от низкой, обладает способностью стимулировать биосинтез белка в антителопродуцентах. Не исключено, что этот эффект связан со способностью ХГ стимулировать пролиферацию и репарацию [21], поскольку показано, что у животных с токсическим гепатитом ХГ активно стимулирует репаративные процессы в клетках печени за счет усиления процессов анаболизма [49]. Повышение синтеза белка высокой дозой ХГ биологически оправдано, поскольку именно в первом триместре беременности (ХГ 100 ME/мл) происходит закладка всех органов и систем будущего организма. Ранее выявлено, что введение ХГ овариэктомированным животным в дозе, характерной для II-III триместра беременности, не влияло на формирование АОК в селезенке, а в высокой дозе (200 МЕ) ХГ оказывал противоположное иммунодепрессивное действие [29, 70]. Таким образом, ХГ в дозе 20 МЕ стимулирует процессы антителообразования через усиление продукции половых стероидов, а низкую способность ХГ в высокой дозе 200 МЕ можно трактовать как результат более высоких конкурентных взаимоотношений хориогонина с половыми стероидными гормонами. Полученные результаты позволяют считать ХГ одним из факторов, контролирующих процессы переключения Thl-ответ в ТЬ2-ответ при физиологически протекающей беременности.

Изучение фагоцитарной активности лейкоцитов при индукции гуморальных иммунных реакций выявило зависимость модулирующего действия ХГ от этапа дифференцировки иммунокомпетентных клеток. Введение ХГ на всем протяжении эксперимента показало, что гормон стимулировал фагоцитарную активность нейтрофилов периферической крови и перитонеальных макрофагов. В период антегеннезависимой дифференцировки иммунокомпетентных клеток ХГ в дозе 200 МЕ статистически достоверно повышал фагоцитарную активность моноцитов периферической крови. На антигензависимом этапе иммуногенеза гормон стимулировал фагоцитарную активность нейтрофилов и перитонеальных макрофагов. Возможно, активация фагоцитарной активности лейкоцитов крови и перитонеальной полости ХГ связана с тем, что при индукции первичного иммунного ответа АОК продуцируют антитела класса М, которые обладают слабыми опсонизирующими свойствами, поскольку не взаимодействуют с рецепторами на поверхности фагоцитов. Однако, 1§М антитела способны усиливать фагоцитоз, фиксируя на поверхности антигена комплемент [105].

Результаты проведенного исследования ХГ на формирование клеточноопосредованных иммунных реакций выявили, что наибольшей чувствительностью к стимулирующему влиянию ХГ подвержены антигенпримированные Т-лимфоциты, так как гормон активирует вне зависимости от дозы реакцию ГЗТ только на антигензависимом этапе дифференцировки клеток. Поскольку Ег и Рг способствуют угнетению реакции ГЗТ [113, 202], выявленные изменения провоспалительных реакций, возможно, связаны с эффектами самого ХГ.

ХГ при индукции клеточноопосредованных иммунных реакций оказавал депрессивный эффект на фагоциты крови и перитонеальной полости. Возможно, угнетение фагоцитоза связано либо с непосредственным эффектом ХГ на фагоциты [258], либо гормон, усиливая реакцию ГЗТ, обедняет активными фагоцитами периферическую кровь и перитонеальную полость, аккумулируя клетки в очаге воспаления.

В целом, ХГ и индуцированный им стероидный фон могут являться звеньями одного из возможных механизмов фетопротекции в период физиологически протекающей беременности, ассоциированным с доминированием формирования гуморальных иммунных реакций (ТЬ-2 доминирование) [130, 143]. Выявленные разнонаправленные эффекты хориогонина можно объяснить как его дозой, так и этапом дифференцировки иммунокомпетентных клеток.

Оценка фагоцитарной активности лейкоцитов показала, что в отличие от гранулоцитов, моноциты более чувствительны к действию гормона, из-за более активного и/или разнообразного связывания ХГ на поверхности этих клеток как с гормон-специфическими [79], так и с То11-подобными структурами. Показано, что ХГ реализует большую часть своих эффектов через адгезивные клетки, к которым относятся моноциты/макрофаги [64]. Различия эффектов действия ХГ на моноциты периферической крови и макрофаги перитонеальной полости, возможно, связаны с различной чувствительностью клеток к гормону, находящихся на разной стадии дифференцировки. Кроме этого, инъекции ХГ фертильным самкам стимулируют стероидогенез яичников [117, 247], и это приводит к разнонаправленным эффектам гормона на фагоцитарную активность лейкоцитов, так как ХГ и половые стероиды имеют прямо противоположное действие на фагоциты. Наличие положительных корреляционных связей в данном исследовании между уровнем женских половых стероидов и фагоцитарной активностью нейтрофилов и моноцитов/макрофагов подтверждают данное предположение. Необходимо отметить, что ХГ и индуцированные им половые стероиды стимулируя гуморальные реакции, повышают фагоцитарную активность лейкоцитов. Напротив, при активации реакции ГЗТ, введение ХГ подавляет фагоцитарную активность лейкоцитов.

Для того чтобы исключить опосредование эффектов ХГ женскими половыми стероидами, а также действие опсонизации и для изучения некоторых молекулярных механизмов гормональной трансдукции ХГ была проведена серия экспериментов in vitro с использованием ингибиторов вторичных мессенджеров.

ХГ вне зависимости от дозы угнетал количество фагоцитирующих нейтрофилов периферической крови и макрофагов перитонеальной полости. Внесение ингибитора Са -каналов L-типа, равно как и ингибитора ЦОГ не влияло на изменение фагоцитарной активности клеток. В то же время ХГ на фоне ингибиторов полностью утрачивал свое депрессивное действие. Таким образом, реализация депрессивного эффекта ХГ на нейтрофильные фагоциты и перитонеальные макрофаги, зависит от активности ЦОГ и функционирования Са -каналов Ь-типа. Как первый, так и второй путь реализации гормон-зависимой супрессии одинакого важен, из чего следует, что обе дозы ХГ при активации фагоцитарной активности нейтрофилов и макрофагов осуществляют последовательный, а не параллельный запуск вторичных мессенджеров. Иначе только один из ингибиторов мог бы оказывать нивелирующий эффект ХГ.

Несколько иное влияние ХГ оказывал на моноциты периферической крови. Гормон в дозе 10 МЕ/мл не влиял на фагоцитарную активность моноцитов периферической крови. Только высокая доза ХГ (100 МЕ/мл) статистически достоверно повышала количество фагоцитирующих у I моноцитов. Внесение в культуру клеток как ингибитора Са -каналов Ь-типа, так и ЦОГ не влияло на изменение фагоцитарной активности моноцитов периферической крови. ХГ на фоне блокады ЦОГ как в высокой , так и в низкой дозах, стимулировал фагоцитарную активность моноцитов. Прямо у | противоположный эффект оказывал ХГ на фоне блокады Са -каналов, а именно ХГ в дозе 10 МЕ/мл повышал количество фагоцитирующих моноцитов периферической крови, а высокая - утрачивала свое активирующее действие на фагоцитарную активность моноцитов. Таким образом, эффекты низкой дозы ХГ на моноциты периферической крови реализуются как с участием ЦОГ, так и Са -каналов, а фагоцитоз

Л | стимулирующий эффект высокой дозы реализуется только с участием Са -каналов.

Различие эффектов ХГ т уИго на макрофаги перитонеальной полости и моноциты периферической крови, возможно, объясняется неодинаковой чувствительностью клеток к регулирующему действию ХГ, находящихся на различной стадии дифференцировки.

Мы предполагаем, что на уровне макрофагов перитонеальной полости гормон взаимодействует со своим специфическим белком-рецептором на поверхности клетки, что приводит к стимуляции Ац, вследствие чего повышается уровень цАМФ, приводя к угнетению фагоцитарной активности перитонеальных макрофагов. Кроме того, в цепочку реализации эффекта ХГ параллельно вовлекается ЦОГ, через активацию ферментов фосфотидил-инозитолового цикла и продукции ПГЕ2, осуществляющих негативный контроль за процессами фагоцитарной активности макрофагов. В то же время ХГ, по-видимому, взаимодействует с поверхностными структурами макрофагов, ассоциированными с Са2+ -каналов Ь-типа [68]. Такими структурами могут выступать То11-протеины, которые, как известно, имеют гомологичные участки с ЛГ/ХГ-Р, а взаимодействие с То11-протеинами и ассоциированных с ними молекул СЭ14, экспрессируемых только на моноцитах/макрофагах, с лигандами, например ХГ, приводит к активации фосфатидилинозитол-3-киназы (1Рз-К) и тирозинкиназы [268]. Это, по всей вероятности, увеличивает внутриклеточный Са2+ который, в свою очередь, активирует Ац [109, 253], вследствие чего повышается уровень цАМФ, приводя к угнетению фагоцитарной активности макрофагов.

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют о том, что ХГ способен эффективно модулировать как специфические, так и неспецифические защитные реакции организма. При этом действие гормона не сводится к тотальной депрессии и зависит от стероидного фона и степени активации иммунокомпетентных клеток. Поскольку ХГ и индуцированный им стероидный фон при индукции как первичного, так и вторичного гуморальных иммунных ответов на фоне реакции ГЗТ смещают тип иммунного реагирования в сторону гуморального, можно предположить, что ХГ в период физиологически протекающей беременности является одним из важных факторов фетопротекции, ассоциированным с доминированием формирования гуморальных иммунных реакций.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Горбунова, Ольга Леонидовна

1. Баграмян Э.Р. О гормональной регуляции гестационного процесса / Э.Р. Баграмян // Акуш. и гин. 1984. - №4. - С. 8-12.

2. Балика Ю.Д., Шехтман М.М. Показатели крови и мочи при физиологическом протекании беременности и послеродового периода / Ю.Д. Балика // Акуш. и гин. 1984. - №3. - С. 23-26.

3. Бекиров М. Влияние хорионического гонадотропина на функцию коры надпочечников в плазме крови крыс / М. Бекиров // Пробл. Эндокринологии. 1970. - Т.16, №3. с. 60-63.

4. Бекиров М. Влияние хорионического гонадотропина на функцию коры надпочечников у интактных и гонадэктомированных крыс / М. Бекиров, М.А. Крехова // Пробл. Эндокринологии. 1973. - Т. 19, - №3. - С. 61-66.

5. Бекиров М. О влиянии хорионического гонадотропина на функциональное состояние коры надпочечников крыс / М. Бекиров, М.А. Крехова // Пробл. Эндокринологии. 1974. - Т. 20, №1. - С. 77-81

6. Брондз Б.Д. Т-лимфоциты и их рецепторы в иммунологическом распознавании / Б.Д. Брондз М.: Наука, 1987. - 471 с.

7. Вейсскопф Д. Азбука Excel 97: Пер. с англ.-К.: / Д. Вейсскопф ВЕК, М.: ЭНТРОП, М.: Бином Универсал, 1997. 480 с.

8. Вельтищева Е.Ю. Простагландины как медиаторы иммунитета. Значение простагландинов в репродукции человека / Е.Ю. Вельтищева // Акуш. и гин. 1988. - №3. - С. 3-5.

9. Вербицкий М.Ш. Изоантигенная несовместимость организмов матери и плода / Вербицкий М.Ш. Минск: Беларусь, 1979. - 207 с.

10. Глотов H.B. Биометрия / H.B. Глотов, J1.A. Животовский, H.B. Хованов, H.H. Хромов-Борисов Под ред. М.М.Тихомировой.-Jl.: Изд-во Ленингр. Унта, 1982.-264 с.

11. Говалло В.И. Иммунология репродукции / В.И. Говалло М.: Медицина, 1987. - 304 е., ил.

12. Говалло В.И. Активность Т-лимфоцитов с сывороткой крови женщин при нормально протекающей беременности / В.И. Говалло, H.A. Сперанская, H.A. Вострикова//Акуш. и гин. 1982. - №4. - С. 13-17.

13. Горлина Н.К. Плацентарные белки как регуляторы иммунологических реакций при беременности / Н.К. Горлина, И.Н. Головистиков, Ю.С. Татаринов, М.А. Стенина // Онтогенез. 1983. - Т. 14, №22. - С. 205-208.

14. Громыхина Н.Ю. Простагландины как фактор регуляции гуморального иммунного ответа / Н.Ю. Громыхина, В.А. Козлов // Иммунология. 1982. №5.-С. 11-15.

15. Гулянский Л.Н. Влияние плацентарного а 1-микроглобулина на пролиферативную и цитотоксическую активность лимфоцитов мышей in vitro / Л.Н. Гулянский, Д.Д. Петрунин, А.Л. Рахмилевич, И.Н. Головистиков // Иммунология. 1986. - №6. - С. 34-36.

16. Гусев Ю.И. Взаимоотношения клеточноопосредованного и гуморального иммунного ответа на уровне целостного организма: Автореф. дис. . д-ра. мед. наук / Е.Ю. Гусев. Москва, 1996. - 36 с.

17. Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс Основы эндокринологии / Под. Ред. И.И. Демидова, / Джон Ф. Лейкок, Питер Г. Вайс М.: Медицина, 2000. -442 с.

18. Димитров Д.Я. Хориальный гонадотропин человека / Д.Я. Димитров, Пер. с болг. М.: Медицина., 1979. 143 с.

19. Жданова Т.Ф. Действие ХГЧ на пролиферацию органелл гепатоцитов нормальной и патологически измененной печени крыс / Т.Ф. Жданова, A.A. Черникова // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1981. Т. 92, № 7. С. 94-96.

20. Златоврацкая Т.В. Сравнительное изучение количества Т- и В-лимфоцитов при нормальной и осложненной поздним токсикозом беременности / Златоврацкая Т.В., Головистикова И.Н., Краснова Т.А. и др. // Совр. проб, репродукции. Новосибирск, 1977. - С. 77-79.

21. Исследование системы крови в клинической практике / Под ред. Г.И.Козинца, В .А. Макарова. М.: Триада-Х, 1997. - 480 с.

22. Каплин В.Н. Нетрадиционная иммунология инфекции / В.Н. Каплин. — Пермь: Изд.-во Пермской государственной медицинской академии, 1996. — 163 с.

23. Каплин В.Н. Методические аспекты изучения фагоцитоза / В.Н. Каплин, В.Ф. Кузнецов, Т.П. Обернебесова // I съезд иммунологов России: Тез. Докл. (23-25 июня 1992 г.). Новосибирск, 1992. - С. 200-201.

24. Кашкин К.П. Цитокины иммунной системы: основные свойства и иммунобиологическая активность / К.П. Кашкин // Клиническая и лабораторная диагностика. 1998. — № 11. — С. 21-32.

25. Кеворков H.H. Гормоны репродукции в регуляции процессов иммунитета / H.H. Кеворков, Ю.И. Шилов, C.B. Ширшев, В.А. Черешнев Екатаринбург.: УИФ Наука, 1993. 173 с.

26. Кеворков H.H. Хорионический гонадотропин как модулятор клеточных взаимодействий в индукции первичного иммунного ответа / H.H. Кеворков, C.B. Ширшев // Пробл. Эндокринологии. 1987. - Т. 33, № 2. - С. 60-62.

27. Кеворков H.H. Роль хорионического гонадотропина в регуляции гуморального иммунного ответа / H.H. Кеворков, C.B. Ширшев, Ю.А. Князев. // Пробл. эндокринологии. 1988. - Т. 34, № 6. - С. 79-82.

28. Кетлинский С.А. Цитокины мононуклеарных фагоцитов в регуляции реакций воспаления и иммунитета / С.А. Кетлинский, Н.М. Калинина. // Иммунология. 1995. -№ 5. - С. 30-41.

29. Кирпатовский И. Д. Исследование иммунодепрессивных свойств хориогонина в эксперименте / И.Д. Кирпатовский, И.С. Полянская, Г.А. Рахманова. // Пробл. Гематологии и переливания крови. 1981 - Т. 26, №5. -С. 35-37.

30. Ковальчук JI.B. Иммунорегуляторная роль моноцитов в норме и при иммунопатологии / J1.B. Ковальчук, А.Н. Чередеев. // Итоги науки и техн. ВИНИТИ. Сер. Иммунология. 1991. - Т. 27, - С. 1-220.

31. Колесников С.И. Генетико-физиологические взаимоотношения матери и плода / С.И. Колесников, Л.М. Морозова Новосибирск: Наука, 1985. 181 с.

32. Куклина Е.М. Влияние ХГ на антигеннезависимую дифференцировку Т-лимфоцитов и функциональную активность нейтрофилов человека. Дис. . канд. биол. наук / Е.М. Куклина. Пермь, - 1999. - 145 с.

33. Куклина Е.М. Модуляция функциональной активности нейтрофилов хорионическим гонадотропином / Е.М. Куклина, C.B. Ширшев. // Цитология. 1999. - Т.41, № 6. - С. 516-520.

34. Кульберг А.Я. Молекулярная иммунология. / А.Я. Кульберг М.: Высш. шк., 1985. - 287 е., ил.

35. Мальберг К. Метод локального гемолиза / К. Мальберг, Э. Зигль. // Иммунологические методы / Под. Ред. Г. Фриммеля., Пер. с нем. М.: Медицина. - 1987. - С. 57-73

36. Маянский Д.Н. Хроническое воспаление / Д.Н. Маянский М.: Медицина, 1991.-243 с.

37. Медуницын Н.В. Процессинг и презентация антигена макрофагами / Н.В. Медуницын // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 17-25.

38. Новикова В.М. Координация систем регуляции в антигенстимулированных Т-клетках / В.М. Новикова. // Иммунология. — 1995.-№ 1.-С. 7-10.

39. Обух И.Б. Фармакологические особенности циклоспорина А. Применение при трансплантации почки / И.Б. Обух // Терапевтический архив. 1988.-№5.-С. 136-143.

40. Остин К. Гормональная регуляция размножения у млекопитающих. / К. Остин, Р. Шорт. М.г Мир, 1987.-305 с.

41. Плохинский H.A. Алгоритмы биометрии / H.A. Плохинский. М.: Изд-во Моск. Ун-та, 1980. - 150 с.

42. Попова Т.Т. Влияние хорионического гонадотропина на проникновение 1111.альбумина через гистогематический барьер беременных крыс / Т.Т. Попова, В.А. Чистяков. // Бюлл. эксперим. биол. мед. - 1973. - Т. 75, № 4. -С. 60-61.

43. Прозоровская К.Н. Иммунгоглобулины сыворотки крови и молозива беременных женщин / К.Н. Прозоровская, Д.В. Стефании, О.Н. Широкинская. // Акуш. и гин. 1975. - № 4. - С. 19-22.

44. Савельева Г.М. Плацентарная недостаточность / Г.М. Савельева, М.Б. Федорова, П.А. Клименко, Л.Г Сичинова. М.: Медицина, 1991. - 276 с.

45. Северин Е.С., Кочеткова М.Н. Роль фосфорилирования в регуляции клеточной активности. М., 1985.

46. Теппермен Дж, Теппермен X. Физиология обмена веществ и эндокринной системы. Вводный курс: Пер. с англ. М.: Мир, 1989. - 656 с.

47. Ткачук В.А. Фосфоинозитидный обмен и осцилляция ионов Са2+ / В.А. Ткачук // Биохимия. 1998. - Т. 63, № 1. - С. 47-56.

48. Токарь В.И. Влияние хорионического гонадотропина на экскрецию эстрогенов у здоровых мужчин и больных флюорозом / В.И. Токарь. // Пробл. эндокринологии. 1980. - Т. 26, № 1. - С. 34-38.

49. Трунова JI.A. Иммунология репродукции / JI.A. Трунова. Новосибирск: Наука, 1984.- 157 с.

50. Тюрин Ю.Н. Анализ данных на компьютере / Тюрин Ю.Н., Макаров A.A. Под ред. В.Э. Фигурнова. М.:ИНФРА-М, Финансы и статистика, 1995. -384 с.

51. Фогел И.Н. Особенности клеточного и гуморального иммунитета при физиологически протекающей беременности / И.Н. Фогел // Акуш. и гин. — 1980.-№ 7.-С. 6-8.

52. Фрейдлин И.С. Система мононуклеарных фагоцитов / Фрейдлин И.С. М.: Медицина, 1984. 157 с.

53. Хаитов P.M., Вербицкий М.Ш. Онтогенез иммунной системы / P.M. Хаитов, М.Ш. Вербицкий. // Итоги науки и техники ВИНИТИ. Сер. Иммунология. М., 1986. Т. 14, - 165 с.

54. Хаитов P.M., Пинегин Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарной активности // Иммунология. 1995. -№4. — С. 7-11.

55. Чередеев А.Н. Fc-рецепторы на фагоцитирующих клетках / А.Н. Чередеев // Иммунология. 1995. - № 3. - С. 21-26.

56. Шилов Ю.И. Влияние эстрадиола и прогестерона на отдельные этапы иммуногенеза: Дис. канд. мед. Наук / Ю.И. Шилов. Пермь, 1984.

57. Шилов Ю.И. Дифференцированное влияние женских половых гормонов стероидной природы на Т- и B-зависимые системы иммунитета / Ю.И.

58. Шилов, H.H. Кеворков. // Патол. физиология и эксперим.терапия. — 1980. № 4.-С. 73-75.'

59. Ширшев C.B. Влияние хорионического гонадотропина на динамику первичного иммунного ответа / C.B. Ширшев. // Бюлл. эксперим. биол. мед. —1992. Т.63, № 6. - С. 624-629.

60. Ширшев C.B. Влияние хорионического гонадотропина на формирование второчного иммунного ответа / C.B. Ширшев. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1993. - Т.66, № 10. - С. 388-390.

61. Ширшев C.B. Зависимость иммуномодулирующих эффектов ХГ от исходной функциональной активности спленоцитов, реализующих адоптивный иммунный ответ / C.B. Ширшев. // Пробл. эндокринологии.1993.-Т.39, N6.-С. 41-53.

62. Ширшев C.B. Клеточные и молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина / C.B. Ширшев. // Успехи современной биологии. — 1998. Т. 118, № 1. - С. 69-85.

63. Ширшев C.B. Механизмы иммунного контроля процессов репродукции. / C.B. Ширшев. Екатеринбург: УрО РАН, 1999. 381 с.

64. Ширшев C.B. Механизмы иммуноэндокринного контроля процессов репродукции / C.B. Ширшев. В 2т. Екатеринбург: УрО РАН, 2002. 430 с.

65. Ширшев C.B. Цитокиновая сеть плаценты / C.B. Ширшев. // Успехи современной биологии. 2003. - Т. 123, № 4. - С. 350-363.

66. Ширшев C.B. Механизмы иммуномодулирующего действия гормонов репродукции: Дис. д-ра мед. наук. / C.B. Ширшев. Пермь, 1995. — 400 с.

67. Ширшев C.B. Молекулярные механизмы иммуномодулирующего действия хорионического гонадотропина на Т- и В- лимфоциты интактной селезенки / C.B. Ширшев. // Биохимия. 1997. - Т. 62, Вып. 5. - с. 603-612.

68. Ширшев C.B. Цитокины плаценты в регуляции иммуноэндокринных процессов при беременности / C.B. Ширшев. // Успехи современной биологии. 1994. - Т. 114, № 2. - С. 223 - 237.

69. Ширшев С.В. Вторичные мессенджеры в реализации иммуномодулирующих эффектов хорионического гонадотропина / С.В. Ширшев., Н.Н. Кеворков. // Мол. биология. 1993. - Т. 27, № 3. - С. 500-506.

70. Ширшев С.В., Репродуктивные гормоны белково-пептидной природы как регуляторы иммунных реакций / С.В. Ширшев., Н.Н. Кеворков. // Успехи соврем, биологии. 1991. - Т.111, № 5. - С. 683-687.

71. Ширшев С.В. Влияние хорионического гонадотропина на кооперативные взаимоотношения спленоцитов, реализующих первичный иммунный ответ / С.В. Ширшев., Н.Н. Кеворков, Н.И. Шарый. // Бюлл. эксперим. биол. мед. 1987. - Т. 54, № 9. - С. 337-340.

72. Ширшев С.В. Значение репродуктивных гормонов в регуляции продукции простагландина F2a / С.В. Ширшев, Ю.И. Шилов, Н.Н. Кеворков. //Бюлл. эксперим. биол. мед. 1995. -N 8. - С. 178-180.

73. Шмагель К.В. Иммунитет беременной женщины / К.В. Шмагель, В.А. Черешнев. М.: Медицинская книга, Н. Новгород: Изд-во НГМА, 2003. - 226 с.

74. Энциклопедия: в 10 т. — М.: Издательский Дом МАГИ ПРЕСС, 2000. — Т. 8. - Молекулярные основы биологических процессов. — 408 е., ил.

75. Adcock E.W. Human chorionic gonadotropin: It's possibly role in maternal lymphocytes suppression / E.W. Adcock, F. Teasdale, Ch.S. August et al. // Science. 1973.-Vol. 181, № 4102.-P.845-847.

76. Alafaleq A.I. Effect of low doses of oestradiol, progesterone and dihydrotestosterone on the immune response of broiler chicks / A.I. Alafaleq, A.M. Homeida. // Immunopharmacol. Immunopathol. 1998. - Vol. 20, № 2. - P. 315327.

77. Albrecht E.D., Pepe G.J. Placental steroid hormone biosynthesis in primate pregnancy // Endocr. Rev. 1990. - Vol. 11, P. 124-150.

78. Alexander H. HCG Secretion by peripleral mononuclear cells during • pregnancy / H. Alexander, G. Zimmerman, M. Lehmann, R. Pfieffer, E. Schone, S.1.iblein, M. Ziegert. // Domest. An. Endocrinol. 1998. - Vol. 15, № 15. -P.377.-387.

79. Anderson K.V. Toll signaling pathways in the innate immune response / K.V. Anderson. // Curr.Opin.Immunol. -2000. Vol. 12, № 1. - P. 13-19.

80. Ansell J.D. Changes in lymphocyte accumulation and proliferation in the lymph nodes draining the pregnant uterus / J.D. Ansell, C.M. McDongall, C. Speedy, C.J. Inchley. //Clin. Exp. Immunol. 1978. - Vol. 31.-P. 397-407.

81. August P. The rennin-angiotensin system in normal and hypertensive pregnancy, and in ovarian function / P. August, J.E. Sealey. // Pathophysiology Diagnosis and Management / Eds. Laragh J. H., Brenner B.M.N.Y.: Raven, 1990. P. 1761-1778.

82. Baines M.C. Effects of pregnancy on the maternal lymphoid system in mice / M.C. Baines, H.F. Pross, K.G. Miller. // J. Obstet. Gynaecol. 1977. - Vol. 4. - P. 457-461.

83. Barnett M.A. T-helper lymphocyte depression in early human pregnancy / M.A. Barnett, R.P. Learmonth, E. Phil, E.C. Wood // J. Reprod. Immunol. 1983. -Vol. 5.-P. 55-57.

84. Barriga C Increased phagocytic activity of polymorphonuclear leukocytes during pregnancy / C. Barriga, A.B. Rodriguez, E. Ortega // Eur. J. Obstet. Genecol. Reprod. Biol. 1994. - Vol. 57, № 1. - P. 43-46.

85. Batzer F.R. Serial beta-subunit human chorionic gonadotropin doubling time as a prognosticator of pregnancy outcome in an infertile populations / F.R. Batzer, S. Schlaff, A.F. Goldfarb et al. // Fertil. Steril. 1981. Vol. 35, № 3. - P. 307-312.

86. Bean M.A. Human chorionic gonadotropin: doubtful role as an inhibitor of cell-mediated immunity / M.A. Bean, J.S. Salser, M Newman et al. // Cancer Immunol. Immunother. 1977. - Vol. 2. - P.85-90.

87. Beck D. The modulating effect of human chorionic gonadotropin on lymphocyte blastogenesis / D. Beck, H. Ginsburg, Y. Naot. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1977.-Vol. 129, № l.-P. 14-20.

88. Beilin LJ. Neutrophil platelet-activation factor in normal and hypertensive pregnancy and pregnancy-induced hypertension / L.J. Beilin, K.D. Croft, C.A. Michael et al. // Clin. Sci. (Lond). 1993. - Vol. 85, № 1. - P. 63-70.

89. Bell S.C. Humoral immune responses in murine pregnancy. III. Relationship between anti-paternal alloantibody levels in maternal serum, placenta and fetus / S.C. Bell, W.D. Billington. // J. Reprod. Immunol. 1983. - Vol. 5, № 5. - P. 299310.

90. Bell S.C. Major anti-paternal alloantibody induced by murine pregnancy is non-complement-fixing IgGl / S.C. Bell, W.D. Billington. // Nature. 1980. -Vol. 288.-P. 387-388.

91. Benirsghke K. The placenta: normal development / K. Benirsghke // Maternal-Fetal Medicine: Principal and Practice. / Eds. R.K. Creasy, R Resnick. Philadelphia: WB SaunderCo., 1989.-P. 123-123.

92. Benveniste R. Human chorionic gonadotropin alpha-subunit in pregnancy / Benveniste R., Scommegha A. // Amer. J. Gynecol. 1981. - Vol. 141, № 8. - P. 112-114.

93. Bergh A. The human chorionic gonadotropin-induced inflammation-like response is enhanced in macrophage-depleted rat testes / A. Bergh, J.E. Damber, N. van Rooijen. // J. Endocrinol. 1993. - Vol.135, № 3. - P. 415-420.

94. Bernier M. Processing of human choriogonadotropin alpha-subuinit. I. Characterization of topographic sites recognized by monoclonal antibody / M. Bernier, M. Clerget, C.F. Mombrial, J.M. Saez / J.Biol.Chem. 1998. - V. 263, № 21.-P. 10364-10369.

95. Biedermann K. Pregnancy, immunosupression and reactivation of latent toxoplasmosis / K. Biedermann, M. Flepp, W. Fierz, H. Joller-Jemelka, P. Kieihues. // J. Perinat. Med. 1995. - V.23, № 3. - P. 191-203.

96. Birkeland S.A. Lymphocyte transformation with mitogens and antigens during normal pregnancy: a longitudinal study / S.A. Birkeland, K. Kristofferson. // Scand. J. Immunol. 1980. - Vol. 11. - P. 321-325.

97. Blalock J.E. Enhancement of the in vitro antibody response by thyrotropin / J.E. Blalock, H.M. Johnson, E.M. Smith, B.A. Torres. // Biochem. Biophys. Res. Commun.-1984.-Vol. 125, № 1.-P. 30-34.

98. Blank B. Placental trophoblast and lymphokine production / B. Blank, V. Toder, L. Nebel. // Amer. J. Reprod. Immunol., Microbiol. — 1985. Vol. 7. - P. 58-61.

99. Bockman R.S. Prostaglandin E inhibition of T-lymphocyte colony formation: a possible mechanism of monocyte modulation of clonal expansion / R.S. Bockman, M. Rothschild. // J.Clin.Invest. 1979. - Vol. 64. - P. 812-817.

100. Branch D.W. Physiologic adaptations of pregnancy / D.W. Branch. // Am. J. Reprod. Immunol. 1992. - Vol. 28, № 3.4. - P. 120-122.

101. Braunstein G. R. Serum human chorionic gonadotropin levels throughoutnormal pregnancy / G. R. Braunstein, J. Rasor, H. Danzer, D. Adler, M.E. Wade. // Am. J. Obstet Gynecol. 1976. - Vol.126, № 6. - P. 678-681.

102. Braunstein G.D. Widespread distribution of a chorionic gonadotropin likesubstance in normal human tissues / G.D. Braunstein, V. Kamdar, J. Rasor. // J.Clin.Endocrinol.Metabol. 1979. - Vol. 49. - P. 917-925.

103. Buyon J.P. Female hormones reduce neutrophils responsiveness in vitro / J.P. Buyon, H.M. Korchak, L.E. Rutherford, M. Ganhuly, G. Weissmann. // Arthritis Rheum. 1984. - Vol. 27, № 6. - P. 623-630.

104. Cannon J.G. Neuroendocrine modulators of interleukin-1 action / J.G. Cannon // J.Endicrinol. 1986. - Vol. 3. - P. 686-691.

105. Carafoli E. The regulation of intracellular calcium / E. Carafoli, M. Crompton. // Curr.Top.Membr.Transp. 1978. - Vol. 10. - P. 151-216.

106. Carosella E.D. HLA-G: a tolerance molecule from the major histocompatibility complex / E.D. Carosella, N. Rouas-Freiss, P. Paul, J. Dausset. // Immunol. Today. 1999. - Vol. 20, № 2. - P. 60-62.

107. Channing C.P. Effects of hCG, asialo-hCG and the subunits of hCG upon * luteinization of monkey granulose cell cultures / C.P. Channing, S. Kammerman. //

108. Chaouat G. Control of fetal survival in CBA x DBA/2 mice by lymphokine therapy / G. Chaouat, E. Menu, D. A. Clark et al. // J. Reprod. Fertil. 1990. -Vol. 89.-P. 447-458.

109. Chatterijee-Hasrouni S. Localization of H-2 antigens on mouse trophoblast cells / S. Chatterijee-Hasrouni, P.K. Lala. // J. Exp. Med. Vol. 149, № 5. - P. 5965.

110. Chen W., Bahl O.P. High expression of the hormone binding active extracellular domain (1294) of rat lutropin receptor in E.coli / W. Chen, O.P. Bahl. // Mol.Cell.Endocrinol. 1993. - Vol. 91. - P. 35-41.

111. Comsa J. Influence of the thymus-gonad interaction on skin allograft rejection in rats / J. Comsa, H. Leonhardt. // Acta endocrinol. 1977. - Vol. 85. -P. 258-258.

112. Cox J.E. Activation of the human neutrophil nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH)-oxidase by protein kinase C / J.E. Cox, A.Y. Jeng, N.A. Sharkey, P.M. Blumberg, A.I. Tauber. // J. Clin Invest. 1985. - Vol. 76.-P. 1932-1944.

113. Cross J.C. Implantation and the placenta: key pieces of the development puzzle / J.C. Cross, Z. Werb, S.J. Fisher. // Science. 1994. - Vol. 266. - P. 15081512.

114. Crouch S.M.P. The effect of pregnancy on polymorphonuclear leukocyte function / S.M.P. Crouch, I.P. Crocker, J. Fletcher // J. Immunol. 1995. - Vol. 155,-P. 5436-5443.

115. Croy B.A. Characterization of murine decidual natural killer (NK) cells and their relevance to the success of pregnancy / B.A. Croy, P. Gambel, J. Rossant, T.G. Wegmann. // Cell. Immunol. 1985. - Vol. 93. - P. 315-326.

116. Da Silva J.A. The role of pregnancy in the course and aetiology of rheumatoid arthritis / J.A. Da Silva, T.D. Spector. // Clin. Rheumatol. 1992. Vol. 11.-P. 189-194.

117. Damm K. Verteilung mononuklearer Zellen im peripheren Blut bei Frauen mit Spontanaborten / K. Damm, A. Damm, H. Donat. // Zbl. Gynakol. 1994. -Vol. 113.-P. 935-942.

118. Dannhardt G. Cyclooxygenase inhibitors current status and future prospects / G. Dannhardt, W. Kiefer. // Eur. J. Med. Chem. - 2001. - Vol. 36. - P. 109-126.

119. Das C. Investigations on the ability of antisera produced by Pr-HCG-TT to neutralize / C. Das, M. Salahuddin, G.P. Talwar. // Contraception. 1976. - Vol. -13.-P. 171-181.

120. Davis J.S. Effect of LH on phosphoinositide metabolism in rat granulöse cells / J.S. Davis, L.A. West, R.V. Farese. // J.Biol.Chem. 1984. - Vol. 259. - P. 32768-32774.

121. Daya S. Immunosupressive factor (of factors) produced by human embryos in vitro / S. Daya, D.A. Clark. // N. Engl. J. Med. 1986. - Vol. 315, № 24. - P. 1551-1552.

122. De Fougerolles A.R. Modulation of natural killer activity influences resorption rates in CBAxDBA/2 mating / A.R. De Fougerolles, M.G. Baines. // J.Reprod. Immunol 1988. - Vol. 11. - P.147-153.

123. Delves P.J. The immune system / P.J. Delves, I.M. Roitt // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 343, №2. - P. 108-117.

124. Douglas G.W. Trophoblast in the circulating blood during pregnancy / G.W. Douglas, Z. Thomas, M. Carr et al. // J. Obstet. Gynecol. 1959. - Vol. 78. - P. 960-973.

125. Drake B.L. Murine trophoblast cells can be killed by lymphokine-activated killer (LAK) cells / B.L. Drake, J.R. Head. // J.Immunol. 1989. - Vol. 143. - P. 9-16.

126. Dresser D.W. The potentiating effect of pregnancy on humoral immune responses of mice / D.W. Dresser. // J. Reprod. Immunol. — 1991. Vol. 20. - P.372.390.

127. Dresser D.W., Wortis H.H. Use of antiglobulin serum to detect cells producing antibody with low haemolytic efficiency / D.W. Dresser, H.H. Wortis. // Nature. 1965. - Vol. 208, № 5013. - P. 859-861.

128. Enders A.C. Comparative study of the trophoblast in several hemochorial placentas / A.C. Enders. // Am. J. Anat. 1965. - Vol. 116. - P. 26-35.

129. Evagelatou M. Effect of beta-oestradiol on function of lymphocytes from normal donors and patients with common variable immunodeficiency (CVID) / M. Evagelatou, A.D. Webster, J Farrant. / Clin.Exp.Immunol. 1994. - Vol. 98, № 2. -P.203-209.

130. Fabbro A. Attualita u tema di immunologia del repporto materno-fetale / A. Fabbro, B. Vastano, A. Patella, F. Salsano. // Patol. E Clin. Obstet. 1988. - Vol. 16, №2. -P. 129-136.

131. Fabris N. Immunological reactivity during pregnancy in mouse / N. Fabris. // Experientia. 1973. -Vol. 29, №5.-p. 610-612.

132. Famularo G., Giacomelli R., Luciani A., Sacchetti S., Radicioni A., Tonietti G. // Med. Sci. Res. 1990. - Vol. 18. - P. 15-16.

133. Fasano M.B. Human neutrophils express the prostaglandin G/H synthase 2 gene when stimulated with bacterial lipopolysaccharide / M.B. Fasano, J.D. Wells, McCall et al. // Clin. Immunol. Immunopathol. 1998. - Vol. 87, № 3. - P. 304308.

134. Fearon D.T. The instructive role of innate immunity in the acquired immune response / D.T. Fearon, R.M. Locksley // Science. 1996. - Vol. 272. - P. 50-54.

135. Feinberg B.B. Cytokine regulation of trophoblast steroidogenesis / B.B. Feinberg, D.J. Anderson, M.A. Steller, V. Fulop et al. // J.Clin.Endocrinol. Metabol. 1994. - Vol. 78, № 3. - P. 586-591.

136. Feinberg B.B. Progesterone and estradiol suppress human mononuclear cell cytotoxicity / B.B. Feinberg, N.S. Tan, S.W. Walsh et al. // J. Reprod. Immunol. -1992.-Vol. 21, №2.-P. 139-148.

137. Fuchs T. In vitro induction of human suppressor T-cells by a chorionic gonadotropin preparation / T. Fuchs, L. Hammarstrom, C.I.E. Smith, J. Brundin. // J.Reprod.Immunol. 1981.- Vol. 3.-P. 75-78.

138. Fuchs T. Sex-dependent induction of human suppressor T-cells by chorionic gonadotropin / T. Fuchs, L. Hammarstrom, C.I.E. Smith, J. Brundin.// J.Reprod.Immunol. 1982. - Vol. 4, № 4. - P. 185-190.

139. Fujisaki S. Cell-mediated immunity in human pregnancy changes in lymphocyte reactivity during pregnancy and postpartum / S. Fujisaki, N. Mory, T. Sasaki, M. Maeyama. // Microbiol. Immunol. 1979. - Vol. 23. - P. 899-907.

140. Geny B. The differentiating agent, retinocacid, causes an early inhibition of inositol lipid-specific phospholipase C activity in HL-60 cells / B. Geny, H. Cost, P. Barreauet al. // Cell. Signall. 1991.-Vol. 3, № l.-P. 11-23.

141. Gibbons J.M. In vitro biosynthesis of TSH- and LH-releasing factors by the human placenta / J.M. Gibbons, M. Mitnick, V. Chieffo. // Am. J. Obstet. Gynecol.- 1975.-Vol. 121.-P. 127-130.

142. Gieldanovski J. The influence of prostaglandins on non-specifically stimulated lymphocytes / Gieldanovski J. // Arch. Immunol. Ther. Exp. 1980. Vol. 28, JV® 3. - P. 459-463.

143. Goodwin J.S. Role of prostaglandin in the depressed cell-mediated immune response in rheumatoid arthritis / J.S. Goodwin, D.R. Webb // Clin. Immunol, and Immunopathol. 1980. -Vol. 15. -P. 106-111.

144. Gregori C.D. Cytotoxic reactivity of human natural killer (NK) cells during normal pregnancy: a longitudinal stady / C.D. Gregori, L.P. Shah, H. Lee et ah II J. Clin. Lab. Immunol.- 1985.-Vol. 18, №4.-P. 175-181.

145. Groy B.A. Normal murine and porcine embryos recruit NK cells to the uterus / B.A. Groy, A. Waterfield, G.W. Wood, G.J. King II Cell. Immunol. 1988. -Vol. 116.-P. 471-480.

146. Habeck M.D. Issecting the rise factors for pre-eclampsia / M.D Habeck. // Mol. Med. Today. -2000. Vol. 6, № 1. - p. 4-8/

147. Hammarstrom L. The immunodepressive effect of human glicoproteins and their possible role in the nonrejection process during pregnancy / L. Hammarstrom, T. Fuchs, C.I.E. Smith. II Acta Obstet. Gynecol. Scand. 1979. - Vol. 58, № 5. -P. 417-422.

148. Han T. Human chorionic gonadotropin. Its inhibitory effect on cell-mediated immunity in vivo and in vitro / T. Han // J. Immunol. 1975. - Vol. 29, № 3. - P. 509-515.

149. Hant J.S. Cytokine networks in the uteroplacental unit: Macrophages as pivotal regulatory cells / J.S. Hant. // J. Reprod. Immunol. 1989. - Vol. 16. - P. 1-17.

150. Harbour-McMenamin D. Production of immunoreactive chorionic gonadotropin during mixed lymphocyte reaction: a possible selective mechanismfor genetic diversity / D. Harbour-McMenamin, E.M. Smith, J.E. Blalock. // Proc.

151. Hata A. Direct evidence that the kinase activity of protein kinase C is involved transcriptional activation through the TPA-responsive element / A. Hata, Y. Akita, Y. Konno, K. Suzuki, S. Ohno. // Life Sci 1989. - Vol. 252. - P. 144* 152.

152. Heller J.H. The effect of natural and synthetic estrogens on reticuloendothelial system function / J.H. Heller, R.M. Meier, R. Zucker, G.W.f

153. Mast. //Endocrinology. 1957. - Vol. 61, № 3. - P. 235-241.

154. Hill J.A. Immunological mechanism of pregnancy maintenance and failure. A critique of theories and therapy / J. A. Hill // Am. J. Reprod. Immunol. 1990. -Vol. 22. P. 33 -39.

155. Imai T. Quantitative changes in leukotriene B4 relese in neutrophilic leukocytes activated by Ca ionophore during pregnancy: normal pregnancy and pleeclampsia / T. Imai, T. Arai // Nippon Sanka Fujinka Gakkai. Zasshi. 1996. -Vol. 48,№6.-P. 405-411.

156. Iniguez M.A. Induction of cyclooxygenase-2 on activated T lymphocytes: regulation of T cell activation by cyclooxygenase-2 inhibitors / M.A. Iniguez, C. Punzon, M. Fresno.//J. Immunol. 1999. - Vol. 163.-P. 111-119.

157. Jaffe R.B. Serum gonadotropin before, at the inception of, and following human pregnancy / R.B. Jaffe, P.A. Lee, A.R. Midgley. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1969. - Vol. 29. - P. 1022-1031.

158. Janeway C.A. Immunobiology: The immune system in health and disease / C.A. Janeway, H. Travers / Second Edition. London, San Francisco, Philadelphia: Current Biology, Ltd, N.York and London: Garland Publishing Inc., 1996. 305 p.

159. Jerne N.K. Plaque for mation in agar by single antibody-producing cells /

160. N.K. Jerne, A.A. Nordin. // Science. 1963. - Vol. 140. - P. 405-405. ^ 181. Johnson R.B Jr. Molecular basis for the enhanced respiratory burst ofactivated macrophages / R.B.Jr. Johnson, S. Kitagawa. // Fedn Proc. Vol. 44. - P. 2927-2932.

161. Juhlin L. The influence of sex-hormones and related compounds on the phagocytic activity of the reticuloendothelial system / L. Juhlin, J.F. Miquel // Acta endocrinol. 1961. - Vol. 36, № l.-P. 87-97.

162. Kase N.G. Endocrinology of pregnancy / N.G. Kase, J.V. Reyniak. // Mount Sinai J. Med. 1985. - Vol. 52. - P. 11-34.

163. Katsuhiro Z. Monocyte-derived macrophages provide apoptotic signals to T-lymphocytes through cell-contact mechanism / Z. Katsuhiro, M. Junichi, K. Chiya // J.Cell.Biochem. 1995. - Vol. 19 - C. 279-281.

164. Kauma S.W. Interleukin-lß stimulates colony-stimulating factor-1 production in human term placenta / S.W. Kauma. // J. Clin. Endocrinol. Metab. -1993.-Vol. 76.-P. 701-703.

165. Kawate N. Coordinated expression of splice variants for luteinizing hormone receptor messenger RNA during the development of bovine corpora lutea / N. Kawate, K. Okuda. // Mol.Reprod.Develop. 1998. - Vol. 51, № 2. - P. 66-75.

166. Kelemen K. Early recognition of pregnancy by the maternal immune system / K. Kelemen, A. Paldi, H Tinneberg., A. Torok, J. Szekeres-Bartho. // Am. J. Reprod. Immunol. 1998. - Vol. 39, № 6. - P. 351-355.

167. Kennt J.F. Immunological responsiveness to Escherichia coli during pregnancy / J.F. Kennt, M. Diamond // Infect. Immun. 1977. - Vol. 16, № l.-P.174.180.

168. Kim J.C. Haematological values during normal pregnancy in Sprague-0 Dawley rats / J.C. Kim, H.I. Yun, K.H. Lim et al. // Comp. Haematol. Int. 2000.-Vol. 10, №2.-P. 74-79.

169. Kobayashi H. Suppression of mixed lymphocyte reaction by progesterone and estradiol-17beta / H. Kobayashi, T. Mori, A. Suzuki et al. // Am. J. Obstet. Gynecol. 1979. - Vol. 134, № 3. - P. 255-259.

170. Korallus-Prinz K. HCG and the free-subunit exist in the human pituitary / K. Korallus-Prinz, K. Mann, R. Moncayo, K. Siddle. // Acta endocrinol. 1988. -Vol. 117,№287.-P. 70-78.

171. Kovats S. A class I antigen, HLA-G, expressed in human trofoblasts / S. Kovats, E.K. Main, C. Librach et al. // Sciens. 1990. - Vol. 248. - P. 220-223.

172. Krause P.J. Host defense during pregnancy: neutrophil Chemotaxis and adherence / PJ. Krause, C.J. Ingardia, L.T. Pontius, H.L. Malech, T.L. Lobello, E.G. Maderazo. // Am. J. Obstet. Genecol. 1987. - Vol. 157. - P. 274-281.

173. Kruger T.E. Cellular requirements for thyrotropin enhancement of in vitro antibody production / T.E. Kruger, J.E. Blalock // J.Immunol. — 1986. Vol. 137, № 1. - P. 197-200.

174. Ku E.C. Diclofenac sodium. A potent ingibitor of prostaglandin synthetase / E.C. Ku, J.M. Wasvary, W.D. Cash // Biochem. Pharmacol. 1974. - Vol. 23. - P. 641-649.

175. Kuchnert M. Changes in lymphocyte subsets during normal pregnancy / M. Kuchnert, R. Strohmeier, M. Stegmuller, E. Halberstadt. // Eur. J. Obstet. Genecol. Reprod. Biol.- 1998.-Vol. 76,№2.-P. 147-151.

176. Lala P.K. Suppression of lymphocyte alloreactivity by early gestation human deciduas. II. Characterization of suppressor mechanism / P.K. Lala, T.G. Kennedy, R.S. Parhar. // Cell Immunol 1988. - Vol. 116. - P. 411-422.

177. Lala P.K. Immunological aspects of decidual response / P.K. Lala, R.S. Parhar, M. Kearns et al. // Reprod. Immunol. 1986. - P. 190-198.

178. Landesman R. Radioreceptor assay of human chorionic gonadotropin as an aid in miniabortion / R. Landesman, B.B. Saxena. // Fértil Steril. 1974. - Vol. 25. -P. 1022-1029.

179. Lau W.D. Hepatocellular carcinoma during pregnancy and its comparison with other pregnancy-associated malignancies / W.D. Lau, W.T. Leung, S. Ho, S.K. Lam, C.Y. Li, P.J. Johnson, R. Williams, A.K. Li. // Cancer. 1995. - Vol. 75, № ll. p. 2669-2676.

180. Lauener R.P. MHC klasse II-molekule spielen eine zentrale Rolle in der Aktivierung von Phagozyten durch Lipoplysaccharid / R.P. Lauener, A. Piani, C. A. Sigrist, J.P. Hossle et al. // Schweiz. Med. Wochenschr. 1995. - Vol. 125, № 22-P.7-11.

181. Lehtonen L.A. The effect of calcium channel blocking on immune capacity of cardiovascular patients / L.A. Lehtonen, J.T. Eskola, A. Gordin, M.K. Erkko, I.J. Raiha, A.A. Lehtonen. // J. Clin. Lab. Immunol. 1989. - Vol. 30. - P. 75-80.

182. Lei Z.M. Novel coexpression of human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor and their ligand hCG in human fallopian tubes / Z.M. Lei, C.V. Rao, D. Pridham. // J.Clin.Endocrinol.Metab. 1993. - Vol. 132. - P. 2262-2270.

183. Lin J. Lymphocytes from pregnant women express human chorionic gonadotropin/luteinizing hormone receptor gene / J. Lin, S. Lojun, Z.M. Lei, W.X. Wu, S.C. Peiner, C.V. Rao. // Mol. Cell. Endocrinol. 1995. - Vol. 111, № 1. - P. 13-17.

184. Luster M.I. The effect of adult exposure to diethylstilbestrol in the mouse: alterations in immunological functions / M.I. Luster, G.A. Boorman, J.H. Dean. // Reticuloendothelia.Sos. 1980. - Vol. 28, № 6. - P. 561-569.

185. Luster M.I. Estrogen immunosuppression is regulated though estrogenic responses in the thymus / M.I. Luster, H.T. Hayes, K. Korach, A.N. Tucker, J.H. Dean, W.F. Greenlee, G.A. Boorman. // J. Immunol. 1984. - Vol. 133. № 1. - P. 110-116.

186. MacLean M.A. Changes in immunologic parameters in normal pregnancy and spontaneous abortion / M.A. MacLean, R. Wilson, J.A. Tomson et al. // Am. J. Obstet. Genecol. 1991. - Vol. 165, № 4. - P. 890-495.

187. Maes R.F. The effect of preparation of human chorionic gonadotropin on lymphocytes stimulation and immune response / R.F. Maes, N. Claverie. // Immunology. 1997. - Vol. 33, № 3. - P. 351-360.

188. Magnie M. Effects of chorionic gonadotropin (hCG) therapy on the immune system / M. Magnie, A. Valtora, A. Maretta, C. Priora, P. Preti. // Medicina (Firenze). 1990. - Vol. 10, № 2. - P. 148-149.

189. Magoffin D.A. Evidence that luteinizing hormone-stimulated differentiation of purifed ovarian thecal-interstitial cells is mediated by both type I and type II0. adenosine 3'5'-monophosphate-dependent protein kinases / D.A. Magoffin. //

190. Endocrinilogy. 1989. -Vol. 125,№3.p. 1464-1473.

191. Mains R.E. Common precursor to corticotropin and endorphins / R.E. Mains, B.A. Eipper, N. Ling. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1977. - Vol. 74. - P. 30143021.

192. Savard. // Biol. Chem. 1962. - Vol. 237. - P. 1801-1806.

193. Matthews C.J. The role of prostaglandins in the immunosuppressive effects of supernatans from adherent cells of murine decidual tissue / C.J. Matthews, R.F. Searle. // Reprod. Immunol. 1987. - Vol. 12. - P. 109-124.

194. Matthiesen L. Lymphocyte subsets and mitogen stimulation of blood lymphocytes in normal pregnancy / L. Matthiesen, G. Berg, J. Ernerudh, L. Hakansson // Am. J. Reprod. Immunol. 1996. - Vol. 35, № 2. - P. 70-79.

195. McLean J.M. Changes in thymus? Spleen and lymph nodes during pregnancy and lactation in rats / J.M. McLean, J.G. Mosley, A.C. Gibbs. // J. Anat. 1974. -Vol. 118, №2.-P. 223-231.

196. Medina K.L. Pregnancy-related steroids are potential negative regulators of B lymphopoiesis / K.L. Medina, P.W. Kincade. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. -1994. Vol. 91, № 12. - P. 5382-5386.

197. Medina K.L. Estrogen influences the differentiation, proliferation, and survival of early B-lineage precursors / K.L. Medina, A. Strasser, P.W. Kincade. //

198. Blood. 2000. - Vol. 95. - P. 2059-2067.

199. Mendelsohn J. Inhibition of human lymphocyte stimulation by steroid 0 hormones: cytokinetic mechanisms / J. Mendelsohn, M.M. Multer, J.L. Bernhein.

200. Clin. Exp. Immunol. 1977. - Vol 27, № 1. - P. 127-134.

201. Michell S. Oncogenes and inositol lipids / S. Michell. // Nature. 1984. -Vol. 308, № 5962. - P. 770-772.

202. Midley A.R.J. Immunohistochemical localization of human chorionic gonadotropin / A.R.J. Midley, G.B. Pierce. // J. Exp. Med. 1962. - Vol. 115. - P.289.294.

203. Minakuchi R. Delineation of the mechanism of inhibition of human T cell activation by PGE2 / R. Minakuchi, M.C. Wacholtz, L.S. Davis, P.E. Lipsky // J. Immunol. 1990.-Vol. 145.-P. 2616-2620.

204. Miyaura H. Direct and indirect inhibition of Thl development by progesterone and glucocorticoids / H. Miyaura, M. Iwata. // J. Immunol. 2002. Vol. 168.-P. 1087-1094.

205. Morse J.H. The effect of crude and purified human gonadotropin on in vitro stimulated human lymphocyte cultures / J.H. Morse, G. Stearns, J. Arden et al. // Cell. Imminol. 1976. - Vol. 25, № 2. - P. 178-188.

206. Morse J.H. The effect of human chorionic gonadotropin and placental lactogen on lymphocyte transformation in vitro / J.H. Morse. // Scand. J. Immunol. 1976. - Vol. 5, № 6-7. - P. 779-787.

207. Nathan C.F. Macrophage oxygen-dependent antimicrobial activity. IV. Role of endogenous scavengers of oxygen intermediates / C.F. Nathan, B.A. Arrick, H.W. Murray. // J. Exp. Med. 1980. - Vol. 153. - P. 766-771.

208. Nathan C.F. The macrophage as an effector cell / C.F. Nathan, H.W. Murray, Z.A. Cohn. // New Engl. J. Med. 1980. - Vol. 303. - P. 622-634.

209. Neifeld J.P. Effects of steroid hormones on phytohemagglutinin-stimulated human peripheral blood lymphocytes / J.P. Neifeld, D.C. Tormey. // Transplantstion. 1979. - Vol. 27, № 5. - P. 309-314.

210. Nicol T. Estrogenes: the natural stimulant of body defence / T. Nicol, D.L.Y. Bilbey, L.M. Charles et al. // J. Endocrinol. 1964. - Vol. 30, № 3. - P. 277-291.

211. Nicol T. The influence of estrus cycle, pregnancy and ovariectomy on RES activity / T. Nicol, B. Vernon-Roberts. // J. Reticuloendothel. Soc. 1965. - Vol.2, № l.-P. 15-29.

212. Nicol T. Effect of orchidectomy and ovariectomy on survival against lethal infection in mice / T. Nicol, B. Vernon-Roberts, D.C. Quantock. // Nature. 1966. - Vol. 211, № 5053. - P. 1091-1092.

213. Nicol T. The effect of various antioestrogenic compounds on reticuloendothelial system and reproductive tract in the ovariectomised mouse / T. Nicol, B. Vernon-Roberts, D.C. Quantock. // J. Endocrinol. 1966. - Vol. 34, №3.-P. 377-286.

214. Nilsson N. Estrogen induces suppression of natural killer cell cytotoxicity and augmentation of polyclonal B cell activation / N. Nilsson, H. Carlsten. // Cell. Immunol.- 1994.-Vol. 158,№ l.-P. 131-139.

215. Northentt R.C. Folliculostimulating activity of human chorionic gonadotropin further evidence of nonidentifity with follicule stimulating hormone /

216. R.C. Northentt, A. Albert. // J. Clin. Endocrinol, and Metab. 1970. - Vol. 31. - P. 91-95.

217. Odell W.D. Pulsative secretion of human chorionic gonadotropin in normal # adults / W.D. Odell, J. Griffin. // N. Engl. J. Med. 1987. - Vol. 317, № 27. - P.1688-1697.

218. Ohama K. Mixed cultures of fetal and adult lymphocytes / K. Ohama, T.

219. Kajii. // Amer. J. Obstet. Gynecol. 1974. - Vol. 119. - P. 552-556.

220. Okamura K. The effect of various hormones on the humoral immune response of murine lymphocytes in vitro / K. Okamura, M. Kuramoto, V. Hamacaki, M. Suzuki. // Tohoku. J. Exp. Med. 1978. - Vol. 126, № 3. - P. 235238.

221. Oral E. Growth-regulated alpha-expression in human preovulatory follicles and ovarian cells / E. Oral, E. Seli, M.O. Bahtiyar, E.E. Jones, A. Arici. // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38, № 1. - P. 19-25.

222. Ornoy A. The effect of cers from women with systemic lupus erythematosis and/or antiphospholipid syndrome on rat embryos in culture / A. Ornoy, S. Yacobi, S. Avraham, Z. Blumenfeld. // Reprod. Toxicol. 1998. - Vol. 12, № 2. - P. 185191.

223. Pajot-Augy E. High level expression of recombinant porcine LH receptor in• baculovirus-infected insect cells or caterpillars / E. Pajot-Augy, L. Couture, V.

224. Bozon, J.J. Remy, G. Bianche. // Mol.Cell.Endocrinol. 1995. - Vol. 14. - P. 51* 66'

225. Pang L.H. Repression of inducible nitric oxide synthase and cyclooxygenase-2 by prostaglandin E2 and other cyclic AMP stimulants in J774 macrophages / L.H. Pang, J.R.S. Hoult. // Biochem. Pharmacol. 1997. - Vol. 53, № 4. - P. 493500.

226. Pepper F.J. The effect of age, pregnancy and lactation on the thymus gland and lymph nodes of the mouse / F.J. Pepper. // J. Endocrin. 1961. - Vol. 22, № 2. -P. 335-348.

227. Pernitcheva-Rostaing E. The action of the polypeptide placental hormones HCG and HCS on the blastic changes of lymphocytes in mixed culture / E. Pernitcheva-Rostaing, P. Morin. // J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod. 1976. - Vol. 5, №7.-P. 871-877.

228. Qu J. Inhibin and activin production in human placenta / J. Qu, K. Thomas. // Endocrine reviews. 1995. - Vol. 16. - P. 485-507.

229. Quattrocchi G. Influenza della gonadotropina chorionica su alcuni indici immunitari / G. Quattrocchi, G. Armelini. // Arch. Sci med. 1963. - Vol. 115, N3.-P. 183-191.

230. Racker E. Fluxes of Ca2+ and concept / E. Racker. // Fed. Proc. 1980. -Vol. 39.-P. 2422-2425.

231. Raichev R.R., Atanassov B.T. Lymphocyte transformation in response to phytohemagglutinin during and following normal pregnancy and pathological pregnancy / R.R. Raichev, B.T. Atanassov. // Rep. Bilg. Acad. Sei. 1972. - Vol. 25, № l.-P. 141-142.

232. Rasmussen H. Calcium messenger system / H. Rasmussen, P.Q. Barlett. // Physiol. Rev. 1984. - Vol. 64. - P. 938-984.

233. Rasmussen H. Relationship between calcium of ionized calcium and cyclic nucleotides in cell activation / H Rasmussen., D.B.P. Goodman. // Phisiol. Rev. -1977.-Vol. 57.-P. 421-509.

234. Rasmussen H. The messendger function of calcium in endocrine system / H. Rasmussen, D. Waisman. // Biochemical Action of Hormones (G. Litwack, ed.). -N. York: Academic Press. 1981. - Vol. 8. - P. 1-115.

235. Reiter E. Expression and functionality of luteinizing hormone/ chorionic gonadotropin receptor in the rat prostate / E. Reiter, M. McNamara, J. Closset, G. Hennen. // Endocriniligy. 1995. - Vol. 136. - P. 917-923.

236. Reshef E. The presence of gonadotropin receptor in non-pregnant uterus, human placenta, fetal membranes and deciduas / E. Reshef, Z.M. Lei, C.V. Rao, D.D. Pridham, N. Chegini, J.L. Luborsky. // J.Clin. Endocrinol. Metab. 1990. -Vol. 70.-P. 421-430.

237. Ricketts R.M. Differential effect of human chorionic gonadotropin on lymphocyte proliferation induced by mitogen / R.M. Ricketts, D.E. Jones. // J. Reprod. Immunol. 1985. - Vol. 7, № 3. - P.225-232.

238. Robins R.K. Nucleoside and nucleotide modulation of genetic expression a new approach to chemotherapy / R.K. Robins, E. Oji-Amaize, Z. Parandoosh et al. //Advanc. Enzyme Regulat. - 1989. - Vol. 29. - P. 97-121.

239. Rodrigues R. Synaptosomal (Ca2+-Mg2+) ATPASE activity modulation by cyclic AMP / R. Rodrigues, A. Toledo, J. Sabría et al. // Biochem. Pharmacol. -1989. Vol. 38, № 19. - P. 3219-3222.

240. Roth A. Human lymphocytes induce a differential release of prostaglandin E2 and interleukin 1-like mononuclear cell factor from normal blood monocytes / A.

241. Roth, M.T. Kaufman, A. Craehannd, J.M. Dayer. // Europ. J. Immunol. 1985. -Vol. 15.-P. 960-968.

242. Ryan K.J. Placental production of hormones / K.J. Ryan, R. Osathanondh, D. Tulchinsky. // Maternal-Fetal Endocrinology. 1980. - P. 3-42.

243. Saijonmaa O. Corticotropinrelesing factor in human placenta: localization, concentration and release in vitro / O. Saijonmaa, T. Laatikainen, T. Wahlstrom. // Placenta. 1998. - Vol. 9, № 4. - P. 373-385.

244. Sairem M.R. Complete dissociation of gonadotropin receptor binding and signal trancduction in mouse Leydig tumor cell. Obligatory role of glycosylation in hormone action / M.R. Sairem. // Biochem. J. 1990. - Vol. 265, № 3. - P. 667674.

245. Schiff D.E. Phagocytosis of gram-negative bacteria by a unique CD14-dependent mechanism / D.E. Schiff, L. Kline, K. Soldau et al. // J. Leukoc. Biol. -Vol. 62.-№6.-P. 786-794.

246. K. Seiki, Y. Imanishi, Y. Haruki. // Endocrinol. Japan. 1978. - Vol. 25. - P. 289294.

247. Sha'afi R.I. Activation of the neutrophil / R.I. Sha'afi, T.F.P. Molski. // Prog. Allergy.- 1988.-Vol. 43.-P. 1-12.

248. Shimamoto T. The role of tyrosine kinase in gonadotropin-induced ovulation in the rat ovary / T. Shimamoto, M. Yamoto, R. Nakano // Eur. J. Endocrinol. -1998. Vol. 138, № 5. - P. 594-600.

249. Shinomiya N. Thymic depletion in pregnancy: kinetics of thymocytes and immunologic capacities of hosts / N. Shinomiya, S. Tsuru, M. Tsugita et al. // J. Clin. Lab. Immunol.-1991.-Vol. 34, № l.-P. 11-22.

250. Shmagel K.V. Increase of nonspecific resistance of the body in normal * pregnancy / K.V. Shmagel // Akuss. Genecol. 1996. - № 6. - P. 18-21.

251. Shybnya T. Study of nonspecific immunity in pregnant women: II Effect of ^ hormones on chemiluminescence response of peripheral blood phagocytes / T.

252. Shybnya, K. Izuchi, A. Kuroiwa, H. Harada, A. Kumamoto, K. Shirakawa. // Amer. J. Reprod. Immunol. 1991. - Vol. 26. - P. 76-79.

253. Sljivic V.S. Effect of oestrogens and pregnancy on the distribution of sheep erythrocytes and antibody response in mice / V.S. Sljivic, D.W. Clark, G.W. Warr. //Clin.Exp.Immun. 1975. -Vol. 20, № l.-P. 179-186.

254. Stein S.H. Antigen-specific IGG2A production in response to prostaglandin E2, immune complexes, and IFN-gamma / S.H. Stein, R.P. Phipps. // J.Immunol. -1991.-Vol. 147.-P. 2500-2505.

255. Susumi Y. Relationship between human chorionic gonadotropin and behavior of T-cell populations in early pregnancy / Y. Susumi, Sh. Yukihiko, K. Kazno, O. Atsushi. // Am. J. Reprod. Immunol. 1981. - Vol. l.-P. 340-344.

256. Swinmen J.V. The mRNA encoding a high-affinity cAMP phosphodiesterase is regulated by hormones and cAMP / J.V. Swinmen, D.R. Joseph, M. Conti. // Proc. Nat. Acad. Sci. USA. 1989. - V. 86, № 21. - P. 8197-8201.

257. Szekeres J. Progesterone as an immunologic blocking factor in human pregnancy serum / J. Szekeres, V. Csernus, S. Pejtsik et al. // J. Reprod. Immunol. 1981. - Vol. 3, № 6. - P. 333-339.

258. Szereday L. Cytokine production by lymphocytes in pregnancy / L. Szereday, P. Varga, J. Szekeres-Bartho. // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 38,№6.-P. 418-422.

259. Talwar G. Immunology in reproduction / G. Talwar. // J. Reprod. Med. -1979. Vol. 22, № 2. - P. 61-79.

260. Teodorezyk I.J.A. Chorionic gonadotropin-induced cell proliferation and polyclonal immunoglobulin synthesis in human mononuclear cells / I.J.A. Teodorezyk, J.A. Kellen // Biomed. Pharmacother. 1988. - Vol. 42, № l.-P.49.54.

261. Thilaganathan B. Neutrophil and monocyte beta 2-integrin expression in q maternal and fetal blood / B. Thilaganathan, G. Makrydimas, N. Plachouras, K.H.

262. Nicolaides. // Am. J. Obstet. Genecol. 1995. - Vol. 172, № 1. - P. 58-62.

263. Tibbetts T.A. Progesterone receptors in the thymus are required for thymic involution during pregnancy and for normal fertility / T.A. Tibbetts, F. DeMayo, S.

264. Rich et al. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1999. - Vol. 96, № 21. - P. 1202112026.

265. Toder V. Immunosupressive effect of alpha-fetoprotein at different stages of £ pregnancy in mice / V. Toder, M. Blank, L. Nebel. // Develop. And Comp.1.munol. 1979. - Vol. 3, № 3. - P. 537-542.

266. Tojo S. Human chorionic TSH (hCTSH, hCT) during normal or molar ^ pregnancy / S. Tojo, S. Kanazawa, A. Nakamura et al. // Endocrinol. Japon.1973.-Vol. 20.-P. 505-510.

267. Tsakonas D.P. Myeloperoxidase activity and nuclear segmentation of maternal neutrophils during normal pregnancy / D.P. Tsakonas, C.P. Tsakona, C.P. Worman, A.H. Goldstone, K.H. Nicolaides. // Clin. Lab. Haematol. 1994. Vol. 16, №4.-P. 337-342.

268. Tullner W.W. Urinary chorionic gonadotropin excretion in the monkey (Macacca mullata) early phase / W.W. Tullner. // Endocrinology. 1968. - Vol. 82.-P. 874-875.

269. Underwood J.L. Does antigenic modulation cause the absence of major histocompatibility complex antigens on the syncytiotrophoblast? / J.L. Underwood, M. Ruszkiewicz, K.L. Barnden, et al. // Transplant.Proc. 1985. - Vol. 17. - P.921.924.

270. Van Damme M.P. An improved in vitro bioassay method for measuring luteinizing hormone (LH) activity using mouse Leydig cell preparations / M.P.

271. Van Damme, D.M. Robertson, E. Diczfalusy. // Acta Endocrinol. (Kbh). 1974. -Vol. 77.-P. 656-671.

272. Vergnese M.W. Regulation of distinct cyclic AMP-specific H phosphodiesterase (phosphodiesterase type 4) isozyme in human monocytic cells /

273. M.W. Vergnese, R.T. McConnel, J.M. Lenhard, L. Hamacher, C. Jin. // Mol. Pharmacol. 1995. - Vol. 47, № 6. - P.l 164-1171.

274. Villee C.A. Placenta and fetal tissues: a biphasic system for the synthesis of steroids / C.A. Villee.//Am. J. Obstetr. Gynecol. 1969.-Vol. 104.-P. 406-415.

275. Von Adrian U.H. T-cell function and migration / U.H. Von Adrian, C.R. Mackay. // The New England Journal of Medicine. 2000. - Vol. 343, № 14. - P. 1020-1034.

276. Watanabe M. Changes in T, B, and NK lymphocyte subsets during and after normal pregnancy / M. Watanabe, Y. Iwatani, T. Kaneda et al. // Am. J. Reprod. Immunol. 1997. - Vol. 37, № 5. - P. 368-377.

277. Watson E.D. Detection of chrematistic factor in preovulatory follicular fluid from mares / E.D. Watson, P.L. Sertich, H.G. Zanocosky. // Am. J. Vet. Res. -1991. Vol. 52, № 9. - P. 1412-1415.

278. Watson E.D. Influence of administration of ovarian steroids on the function of neutrophils isolated from the blood and uterus of ovariectomized mares / E.D. Watson, C.R. Stokes, F.J. Bourne. // J. Endocrinol. 1987. - Vol. 122, № 3. - P. 443-448.

279. Weaker F.J. Autoradiographic localization of sex steroid hormones in the lymphatic organs of baboons / F.J. Weaker, P.J. Sheridan. // Cell Tissue Res.1983.-Vol. 231.-P. 593-604.

280. Wegmann T.G. Placental immunotrophism: Maternal T-cells enhance ^ placental growth and function / T.G. Wegmann. // Am. J. Reprod. Immunol.

281. Microbiol. 1987. - Vol. 15. - P. 67 - 70.

282. Wegmann T.G. Bidirectional cytokine interactions in the maternal-fetal relationship: is successful pregnancy a Th2 phenomenon? / T.G. Wegmann, H.1.n, L. Guilbert, T.R. Mosmann. // Immunol. Today. 1993. - Vol. 14. - P. 353356.

283. Wegmann T.G. The ability of the murine placenta to absorbtion monoclonal <0 anti-fetal H-2 K-antibody from the maternal circulation / T.G. Wegmann, T.R.

284. Mosmann, G.A. Carlson et al. // J. Immunol. 1979. - Vol. 123, № 3. - P. 10201023.

285. Weissmann G. Prostaglandins and inflammation: receptor/cyclase couplingas an explanation of why PGEs and PGI2 inhibit functions of inflammatory cells / G. Weissmann. // Prostaglandins and Thromboxane Research. 1980. — P. 16371653.

286. Wide L. In immunological method for the assay of human chorionic gonadotropin / L. Wide. // Acta Endocrinol. 1962. - Vol. 41. - P. 1 - 100.

287. Wide L. Chromatographic studies and a chorionic gonadotropic activity in the placenta of the rat mouse and hamster / L. Wide, B. Hobson. // Upsula J. Med. Sci. 1978. - Vol. 83, № 1. - P. 1-6.

288. Wilder R.L. Hormones, pregnancy and autoimmune diseases / R.L. Wilder. // Am. N. Y. Acad. Sci. 1998. - Vol. 2, № 840. - P.45-50.

289. Wright P.A. 3-keto 4-steroid: requirement for ovulation in Rana pipiens / P.A. Wright. // Gen. Compar. Endocrinol. 1971. - Vol. 16. - P. 511-515.

290. Yachnin S. Further studies on the mechanism of suppression of human lymphocyte transformation by human alpha-foetoprotein / S. Yachnin, K. Soltani, E.P. Lester. // J. Allergy Clin. Immunol. 1980. - Vol. 65, № 2. - P. 127-135.

291. Yoshimoto Y. Glycosylation variable in the production of hCG by cancers / Y. Yoshimoto, A.R. Wolfsen, W.D. Odell. // Amer. J. Med. 1979. - Vol. 67. - P. 414.-420.

Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов

Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов

Оглавление диссертации Горбунова, Ольга Леонидовна :: 2004 :: Пермь

Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Горбунова, Ольга Леонидовна, автореферат

Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние хорионического гонадотропина на адаптивные иммунные реакции и фагоцитарную активность лейкоцитов"

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Горбунова, Ольга Леонидовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций