Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита

Академия медицинских наук России Институт ревматологии

На правах рукописи

ГУСЕВ Дмитрий Евгеньевич

Влияние глюкокортикоидов на прогрессирование ревматоидного артрита

14.00.39 - ревматология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1997

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор - академик РАМН В. А Насонова).

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Я. А. СИГИДИН.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Н.Н. КУЗЬМИНА, доктор медицинских наук С.М. СИДЕЛЫШКОВА.

Ведущая организация:

Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова —-

1997 года в /з

Защита состоится " 7 Т~" с^/С-У ^ / 1997 года в

часов на заседании Диссертационного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии РАМН (115522, г. Москва, Каширское шоссе, 34-а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Инстшута ревматологии РАМН.

Автореферат разослан " V " уД^У*у /У-п_1997 года.

Ученый секретарь Диссертационного Совета, кандидат медицинских наук

НС. Дыдыкина

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы.

Ревматоидный артригг (РА) являете« центральной проблемой современной ревматологии, актуальность которой определяется прежде всего повсеместной, значительной и возрастающей распространенностью, поражением людей всех возрастных групп, тяжестью болезни, неуклонным прогрессированием. В связи с этим одной из основных задач фармакотерапии РА является поиск препаратов, способных быстро и стойко подавлять воспаление а суставах, а также предотвращать его дальнейшее ттрогрессирование.

Современный уровень знаний о патогенезе РА позволяет отнести данное заболевание к иммунологической патологии, клиническим отражением которой является выраженный экссудативный полисиновкг с автономно прогрессирующей деструкцией суставов. В таком понимании происхождения РА заложена основа требований, предъявляемых к современным антиревматоидаым базисным средствам (БС): наличие иммуномодулирующего, противовоспалительного и ангадеструктивного действия. Глюкокортакоиды (ГК) как нельзя лучше удовлетворяют первым двум требованиям. Тем не менее, на сегодаящшш день ГК при РА принято относить к "средствам последней надежды", что объясняется не только их побочным действием, но и существующим мнением об их неспособности тормозить прогрессировать заболевания и прежде всего костно-хрящевую деструкцию суставов, являющуюся основной причиной пнвалпднзацги больных.

Анаши тех немногих клинических исследований, которые были посвящены изучению влияния ГК на ревматоидную деструкцию суставов, свидетельствует о неоднозначности данного утверждения. Более того, резюмируя результаты большинства из этих работ, Weis ММ. [1989], вопреки общераспространенному мнению о неспособности стероидов тормозить костно-хрящевую деструкцию суставов при РА, считает, что ПС достоверно обладают данной способностью, что позволяет отнести их к числу БС. Кроме того, современный уровень знаний о механизмах действия ПС на патогенетические звенья РА, прямо или косвенно связанные с костно-хрящевой деструкцией суставов, позволяет предполагать способность стероидов тормозить ее прогрессированне. Мнение об их свойстве даже в малых поддерживающих дозах усугублять остеопороз, свойственный РА на сегодняшний день также не имеет убедительного клинического подтверждения. Механизмы развттш ГК-индуцированного остеопороза принципиально отличаются от механизмов развития ревматоидного остеопороза.

Несмотря на четко очерченные ограниченные показания к применению ПС и возможность развития выраженных побочных эффектов, стероиды по-прежнему продолжают широко использоваться в повседневной практике лечения РА. Частота их применения при данном

заболевании составляет 24% против 5% прогнозируемых, в том числе в начальных стадию заболевания и особенно у лиц старше 60 лет. По-видимому, это обусловлен! безальтернативностью терапевтического действия ПС при РА.

Все это, наряду с происходящей сегодня переоценкой способностей традиционных БС модифицировать течение РА, привело нас к выводу о необходимости проведения специальной целенаправленного исследования по изучению возможностей ГК-терапии влиять н; прогрессирование данного заболевания. Причину этой необходимости мы видим превде всего г противоречивости результатов работ, которые были посвящены изучению данного вопроса и те? их недостатках, которые способны были повлиять на исход исследований. Актуальность такогс направления в изучении антиревматоидной активности ПС обусловлена тем, что несмотря на ю выраженное иммунодепрессивное и противовоспалительное действие остается неясным вопрос с влиянии данной группы препаратов на активность агрессивно растущего паннуса, определяющей деструкцию суставов и принципиально отличающего ревматоидный синовиг от других ввдо! артрита.

Решению данного вопроса посвящено настоящее исследование.

Цель работы: оценить влияние долговременной кортикостероидной терапии н; прогрессирование деструкции суставов у больных ревматодным артритом.

Задачи исследования:

1. Изучить сравнительную клиническую эффективность ГК и нестероидньп противовоспалительных средств (НПВС) при их длительном назначении больным РА.

2. Оценить влияние ПС и НПВС на деструкцию суставного хряща при РА.

3. Проанализировать влияние ПС и НПВС на костную деструкцию при РА.

4. Сопоставить клинический лечебный эффект рассмотренной терапии и ее влияние н: прогрессирование суставной деструкции.

Научная новизна:

Показано, что длительная сгеровдотерапия обладает способностью тормозил прогрессирование костной и хрящевой деструкции. Это позволило поставить вопрос о наличии 5 ГК "базисного" антиревматоидного эффекта. Данный эффект не обнаружил прямого параллелизм: с клиническим терапевтическим эффектом. Полученные результаты позволяют предполагать, чте тормозящее влияние ПС на ревматоидное воспаление и на паннус может быть обусловлено разными механизмами.

Практическое значение:

Результаты работы позволяют рекомендовать раннее назначение ГК больным РА с клиническими и рентгенологическими признаками быстрого прогрессирования. Установлено, чте

назначение небольших поддерживающих доз ГК (5-15 мг в сутки) достоверно уменьшает развитие деструктивных изменений в суставах. Большая длительность РА не являетсл противопоказанием к назначению ПС, поскольку и при многолетнем течении заболевания эти препараты проявляют антпдеструктивкьш эффект. Следует ущипывать, что даже при отсутствии очевидного клинического улучшения ПС могут оказать тормозящее влияние на развитее костной и хрящевой деструкции суставов.

Основные положения выносимые на защиту:

ПС, примененные в умеренных дозах, проявляют достоверное антидеструктивное влияние у больных РА. Этот эффект не обнаруживает прямого параллелизма с клиническими результатами.

Публикации:

Материалы диссертации отражены в 3 опубликованных работах.

Апробация работы:

Материалы работы были представлены на 26 Скандинавском ревматологическом конгрессе (31 мая - 3 июня 1996 г.), доложены на врачебной конференции Республиканской больницы республ1гки Марий Эл (19 июня 1996 г.) и Вавилонских чтешшх (17-18 декабря 1996 г.).

Внедрение в практику*.

Назначение небольших доз ПС при быстром прогрессироваюш РА используется в Республиканской больнице республики Марий Эл.

Объем и структура диссертации:

Диссертация изложена на 117 страницах маппгногшеного текста и состоит id введения. 4 глав, выводов, праклгчесгак рекомендаций и списка литературы. Последний включает 53 отечественных и 189 иностранных источников. Диссертация иллюстрирована 13 таблицами и 7 рисунками. Приведено 5 клинических примеров.

Содержание диссертации.

Материал и методы исследования.

Нами было проведено контролированное проспективное изучение темпов хрящевой v костной деструкции по данным рентгенологического исследования в сопоставлении с клинжо-лабораторными показателями активности и прогрессировали заболевания.

Работа основана на изучении дшшшкн заболевания 133 больных РА. Материал бьц собран за период с октября 1993 г. по январь 1997 г.

Все больные, вошедшие в исследование, соответствовали диагностическим критерия!« Американской коллегии ревмзтологов 1988 г. я имели длительность заболевания не менее 6 мес.

В основную труппу вошли пациенты, принимавшие ПС per os в поддерживающих дозаз (для преднизолона 5-15 мг\сут.). В ходе исследования, в зависимости от степени активной! заболевания, дозы ГК могли изменяться, однако, они всегда колебались в пределах обозначении; границ. В контрольную группу вошли больные, противовоспалительная терапия которьс осуществлялась только НПВС. ГК данным больным не назначались в связи с наличие» противопоказаний к их применению, отказом больных от стеровдотерапии или неэффекшвностьк их использования в прошлом.

Больные обеих групп принимали НПВС, дозы которых в зависимости от активнос-п заболевания могли варьировать от индивидуально поддерживающих до максимальных (ибупрофеЕ 600-2000 мг\сут., напроксен 500-750 мг\суг., флугалин 75-300 мг\сут., пироксикам 20-40 мг\сут. индометацин 50-150 мг\сут., вольтарен 75-200 мг\сут., бутадион 300-600 мг\сут., мефенаминова: кислота 1000-1500 мг\сут., сургаи 600 мг\сут.). БС у больных не использовались по крайней Mepi последние 6 мес. до начала исследования. В обеих группах допускались внутрисуставные введен» стероидов (гидрокортизон, кеналог-40), частота применения которых в обеих группах оказалас! одинаково небольшой (в среднем 1 раз в б мес.). У всех больных разрешались наружны! противовоспалительные средства, физиотерапевтические методы лечения и ЛФК, частота i характер применения которых в обеих лечебных группах были идентичны.

Основная группа была представлена 69, контрольная - 73 больными. 59 больных ochobhoi группы в связи с активным РА, не поддающимся лечению НПВС, начали принимать ПС задолго д< включения в данное исследование. Средняя продолжительность предшествующей исследованш стероидотерапии у больных основной группы в среднем составила 100,7 мес. 9 больных, которые в ходе данного исследования ГК были назначены впервые, различными периодами своеп заболевания вошли в обе группы. Данным больным ГК были назначены в связи с 3 ст. активност! заболевания, не поддающейся лечению другими антиревматоидными средствами. В подавляюще!

большинстве случаев ГК были представлены преднтоолоноч. Jlinnb у 8 пациентов использовались другие виды Г'К: 6 пациентов принимали берликорт, 1 - метилпреднизолон и 1 - дексаметазон.

Минимальным сроком оценки динамики заболевания в обеих группах был взят период в 12 мое. Средняя продолжительность наблюдения составила в основной группе 19 мес.. в контрольной - 19,3 иес. Продолжительность проспективного наблюдения за больными, течение заболевания которых удалось наблюдать до назначения ГК и в ходе стероидотерапии, составила соответственно этим периодам 13,4 и 14 чес.

В таблице X» 1 представлена характеристика больных по половой принадлежности, возрасту, продолжительности заболевания и показателям ныне принятой в России рабочей классификации РА [1980] на момент включения их в данное исследование.

Как видно го приведенных в таблице данных среди пациентов преобладали женщины и составили 78,3% в основной и 78% в контрольной группах. Материал обеих групп представлен всеми возрастными категориями. Возраст больных, включенных в исследование, колебался в основной группе - от 24 до 71 лет (средний возраст 50.8 лет), в контрольной - от 17 до 72 лет (в среднем 46,7 лет). По возрастным категориям число больных в основной и контрольной группах составило соответственно: до 30 лет - 8,7 и 10,9%, 30-45 лет - 39 и 41%, 46-60 лет - 33,3 и 27,4% и старше 60 лет - 18.8 и 20.5%.

Продолжщ-ельность заболевания в основной группе колебалась от 0,5 до 29 лет (в среднем - 9,5 лет), в контрольной - от 0,5 до 22 лет (в среднем 6.6 года). Длительность заболевания к началу исследования в основной и контрольной группах составила соответственно: до 1 года - 11,6 и 13,7%, 1-5 лет - 27,5 н28,7%, 6-10 лет - 27,5 и 27,4% и более 10 лет - 33,3 и 30,1%.

В обеих группах большинство больных были представлены суставной формой РА: 72,4% больных основной группы и 79,494 ко1прольной группы. Число больных РА с системными проявлениями составило соответственно 27,6 и 20,6%. В основной группе системные проявления были представлены выраженной анемией у 4 больных (21% всех системных проявлений в этой группе), ревматоидными узелками у 13 больных (68,4%) и амиловдозом почек у 2 больных (10,6%). В контрольной группе системные проявления выражались лихорадкой у 1 больного (6,694), выраженным похуданием у 1 больного (6,6%), выраженной анемией у 6 больных (4098), ревматоидными узелками у 7 больных (46,6%). Амнлоидоз почек имел место у 1 больною (6.69о).

РФ сыворотки крови в диагностических штрач был выявлен у 53,6% больных основной, и у 58,9% больных контрольной группы.

Все больные к началу исследования находились в активной фазе заболевания. В основной и контрольной группах 1 ст. активности имела место у 20,3 и 13,7% соответственно, 2 ст. - у 62,3 и 63°/а, 3 ст. - у 17,4 и 23,3%. Таким образом, в обеих группах преобладали больные со средней степенью активности заболевания.

Таблица 1. Клиническая характеристика больных РА на начало исследования.

| Показатели: Группы:

Основная (п = 69): Контрольная (п = 73):

1 1 Пол:

| Мужской: 15 16

| Женский: 1 54 57

! 2 Возраст (годы):

' До 30 лет: 6 8

130-45 лет: 27 30

1 46-60 лет: 23 20

1 Старше 60 лет: 1 13 15

! 3. Продолжительность заболевания (годы):

| До 1 года: 8 10

\ 1-5 лет: 19 21

I 6-10 лет: . 19 20

! Свыше 10 лет: 23 22

' 4. Форма РА:

, Суставная: 50 58

С системными проявлениями: 19 15

■ 5 Иммунологическая характеристика:

| РФ-позитивный: 37 43

' РФ-негативный: ■ 32 30

!б Степень активности:

0 0

¡1 14 10

1 2 43 46

!з 12 17

! 7 Стадия:

! 1 3 9

2 26 30

3 27 20

4 13 14

Я Степень функциональной недостаточности

суставов:

0 1? 7

1 1в 23 ,

2 26 30 |

3 12 13 ,

В обеих группах преобладали больные во 2 и 3 стадиях заболевания: 2 стадия имела место }• 37,7°6 больных основной и у 41?о конгрольноп группы; 3 стадия определялась соогветс1Ве1ию у

39,1% и 27,4%. Несколько меньшее число в обеих группах составляли больные с 4 стадией заболевания: 18,8% больных в основной и 19,2% в контрольной группе. Наименьшее »тело больных было с 1 стадией РА - соответственно 4,3% и 12,3% больных.

Близкое соотношение в основной и контрольной группах имело распределение больных по степени функциональной недостаточности (ФН) суставного аппарата. В обеих группах преобладали больные со 2 ст. ФН: 37,7% в основной и 41% пациентов в контрольной группе. Значительную часть составили больные с I ст. ФН (соответственно 26 и 31,5%). Остальные больные были представлены 3 ст. (17,4% в основной и 17,8% в контрольной группе) и 0 ст. ФН (соответственно 18,8 и 9,6%).

Таким образом, обе группы оказались сопоставимы по основным клиническим и демографическим показателям.

У 9 больных длительное проспективное наблюдение удалось провести до стероидотерапии, и в ходе таковой. Из 9 больных 6 были женщины. Возраст этих больных колебался от 43 до 71 года (составляя в среднем 53,9 лет), длительность заболевания - от 0,5 до 6 лет (в среднем 4.2 года). К началу исследования системные проявления имели место у 5 больных и все они были представлены ревматоидными узелками. Перед назначением ГК ревматоидные узелки определялись у 7 больных, у 1 больного имела место высокая лихорадка и у 1 - выраженная анемия. Серопозитивность по РФ определялась у 5 пациентов в начале исследования и у 8 пациентов перед применением ГК. При входе в исследование у 1 больного была 1 ст. активности заболевания, у 6 - 2 ст. и у 2 - 3 ст. активности. Всем 9 больным ГК были назначены в связи с развшием 3 ст. активности заболевания, не поддающейся- терапии НПВС. У 1 больного была 1 стадия и по 4 человека имели 2 и 3 стадии заболевания. К началу исследования 5 больных имели 1 ст. и 4 - 0 ст. ФН. При переходе в основную группу 3 пациента были отнесены к 1 ст. и 6 больных к 2 ст. ФН.

Оценка влияния ПС на активность и прогрессировать РА осуществлялась с помощью клинических, лабораторных и рентгенологических критериев. Данные показатели оценивались в начале эксперимента и по его завершении. У больных, изначально наблюдавшихся в контрольной группе и в ходе исследования перешедших в основную группу, перед назначением ГК проводилась дополнительная регистрация показателей.

Из клинико-лабораторных кр!гтериев оценки активности и прогрессирования РА были использованы: продолжительность утренней скованности, общая выраженность болей в суставах в состояние покоя, счет боли, суставной индекс, индекс припухлости, суставной счет, число припухших суставов, число ревматоидных узелков, функциональный индекс Lee, альфа-2-глобулины (%), СРБ (+), СОЭ (мм\ч), титр РФ сыворотки крови (латекс-тест). Счет боли, как и

суставной индекс, расчитывался в отношении суставов, предложенных Ritchie et al. [1968] для определения суставного индекса в модификации Креля А.А. и соавт. [1974] без коэффициентов пересчета. Изучение динамики данных показателей заболевания осуществлялось с помощью метода оценки различий средних в случае связанных друг с другом данных с определением уровня значимости по распределению Стьюдента и посредством индивидуальной оценки. При индивидуальной оценке динамики данных показателей мы учитывали только их изменение по сравнению с исходной величиной на 20% и более. Оценка эффекта лечения проводилась по 4 категориям: значительное улучшение - отмечается положительная динамика 2\3 и более показателей; улучшение - положительная динамика отмечается более чем у половины, но менее чем у 2\3 показателей; ухудшение - превышение числа показателей с отрицательной динамикой над числом показателей с положительной динамикой; без перемен - все остальные случаи. Динамика активности заболевания и функционального состояния суставов оценивалась также с помощью степенен их выраженности по классификации РА, принятой на пленуме Всесоюзного общества ревматологов в г. Тбилиси [1980]. Оценка степени активности РА осуществлялась с помощью метода, разработанного Институтом ревматологии совместно с Поликлиническим медицинским институтом в Лейпциге. Стадии РА определялись в соответствии с классификацией Steinbrocker О. et al. [1949].

В качестве основного критерия прогрессирования заболевания нами был взят рентгенологический. Был использован количественный метод счета рентгенологических проявлений РА, предложенный Shaip et al. [1971J, в модификации Креля А. А. с соавт. [1981]. Суть данного проспективного метода оценки темпов деструкции суставов состоит в дифференцированной балльной оценке выраженности хондро- и остеолиза в суставах кистей и стоп, которые наиболее часто поражаются ревматоидным процессом. Для оценки выраженности деструкции хряща суставов использовалась 4 балльная система оценки сужения суставных щелей. Анализу подлежало 64 суставных щели при максимально возможном числе баллов 256. Выраженность эрозивного процесса в костях оценивалась по 5 балльной системе с анализом 68 областей и максимально возможными 340 баллами. Показатели темпов деструкции хрящей (коэффициент сужения суставных щелей - Кс) и костей (коэффициент прогрессирования эрозивного артрита - Кэ) суставов рассчитывались с помощью следующих формул:

Число сужений ( в баллах ), возникших во время проспективного исследования

Кс =

• 1000

256

Число сужений ( в баллах ) к началу исследования

Число месяцев проспективного исследования

Число эрозий ( в баллах ), возникших во время проспективного исследования

Кэ =

■ 1000

340

Число эрозий (в баллах) к началу исследования

Число месяцев проспективного исследования

Полученный результат перемножался на 1000 с целью приведения показателя к целому

числу.

Измерение раз.ипшя темпов прогресснрования костно-хрящевоп деструкции суставов в основной и контрольной фуппах с помощью данных показателей осуществлялось посредством оценки различий по методу Стьюдента, определения в группах числа больных в зависимости от скорости деструкции суставов (нами условно было условно выделено 4 степени прогресснрования костко-хрящевой деструкции суставов: 0 - заболевание не прогрессирует: Кс и Кэ равны 0; 1 -незначительное прогресснрование: Кс - до 3, Кэ - до 1,5; 2 - умеренное прогрессирование: Кс - 3-6, Кэ - 1,5-3; 3 - быстрое прогрессирование: Кс - более 6, Кэ - более 3), подсчета в группах числа больных перешедших в следующую стадию заболевания.

Группировка больных производилась с учетом пола, возраста и длительности заболевания.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Влияние ГК на клинико-иммунояогические показатели.

В таблице № 2 представлены клинические и лабораторные показатели прогресснрования и активности РА в основной и контрольной группах (М±т) в ходе проспективного дштамического наблюдения.

Представленные в таблице данные свидетельствуют об отсутствии достоверной динамики данных показателей как в основной, так и в контрольной группах. Однако, можно отметить, что по сравнению с контрольной группой среди больных, лечившихся ГК, была заметна

Таблица 2. Клинические и лабораторные показатели прогрессировали« и активности РА в основной и контрольной группах в начале и конце исследования (М+т).

Основная группа (п = 69): Контрольная группа (п = 73):

Показатели: В начале исследования (М±ш): В конце исследования (М+т): Средняя разность М±т: В начале исследования (М+т): В конце исследования (М+т): Средняя разность М±т:

1. Общая выраженность болей в суставах в состоянии покоя: 2. Счет болей: 2,0+0,3 35,5+6,7 1,6+0,2 32,4+6,6 0,4+0,4 3,1+9,4 1,7±0,3 33,0+5,0 2,1+0,2 37,8+5,6 -0,4+0,4 -4,8+7,5

3. Суставной индекс: 48,1+7,9 46,7+6,9 1,4+10,5 45,2+6,8 40,6+5,7 4,6+8,9

4. Индекс припухлости: 20,5+3,3 14,2+3,0 6,3+4,5 22,6+3,4 27,1+3,8 -4,5+5,0

5. Суставной счет: 30,7+4,1 29,2+3,9 1,5+5,6 32,0+3,2 28,7+4,0 3,3+5,1

6. Число припухших суставов: 16,0+2,2 12,1+1,6 3,9+2,7 16,7+2,9 19,4+3,5 - -2,7+4,5-

7. Продолжительность утренней скованности (в часах): 3,4+0,7 3.3+0,6 0,1+0,9 3,5±0,7 3,8+0,7 -0,3+1,1

8. Функциональный индекс Lee: 18,1+1,4 15,8+1,7 2,3+2,2 16,2+1,8 19,5+2,0 -3,3+2,7

9. Число ревматоидных узелков: 0,5+0,1 0,3+0,1 0,2+0,2 0,8+1,1 1,8+2,3 -1,0+2,5

10. Ревматоидный фактор сыворотки крови (титр): 125,3+25,0 117,0+22,5 8,3+33,6 133,0+26,6 140,0+25,9 -7,0+37,1

11. Альфа-2-глобули-ны (в %): 12,0+0,6 10,3+0,8 1,7+1,0 11,8+0,6 12,3+0,7 -0,5+0,9

12. СРБ ("в крестах"): 2,1+0,3 1,9+0,3 0,2+0,4 2,0+0,3 2,2+0,3 -0,2+0,4

13. СОЭ (мм в час): 34,9+4,1 29,0+3,9 5,9+5,6 30,0+5,0 34,7+5,6 -4,7+7,5

Знак "минус" перед величиной средней разности означает отрицательную динамику.

тенденция к улучше)шю ряда важных показателей (общая выраженность болей, индекс припухлости, число припухших суставов, ф}лжциональный индекс Lee, число ревматоидных ре.тков, концентрация альфа-2-глобулинов в крови, СОЭ); однако эти изменения не достигали степени статистической достоверности.

При индивидуальной оценке динамики данных показателей в группах и их межгрупповом сопоставлении было выявлено некоторое преимущество основной группы перед контрольной. Значительного улучшения ни в одной группе выявлено не было. Улучшение было отмечено у 19 больных в основной и у 12 больных в контрольной группе (что от общей величины групп составило соответственно 27,5% и 16,4%), ухудшение имело место в основной у 17 и у 16 больных в контрольной группе (соответственно у 24,6% и 21,9%), у остальных больных (33 в основной и 45 в контрольной, т.е. у 47,8% и 61,6%) состояние не изменилось. Однако, в основной группе число больных с улучшением превышало число больных с ухудшением (в 1,1 раза), тогда как в контрольной группе имело место обратное соотношение (ухудшение состояния встречалось в 1,3 раза чаще, чем улучшение). При межгрупповом сравнении данных категорий больных преимущество стероидотерапни было более показательно. Число больных с улучшением в основной группе оказалось в 1,67 раз больше, чем в контрольной. Хотя такая же тенденция имела место и в отношении больных с ухудшением, эти различия были незначительны (в основной группе ухудшите состояния встретилось лишь в 1,1 раза чаще, чем в котрольной). Обобщенные результаты лечения в основной и контрольной группах при их индивидуальной оценке представлены на рисунке X» 1.

В процессе проспективного наблюдения нами также был проведен анализ динамики активности заболевания и функциональной недостаточности суставов с помощью степеней их выраженности, принятых в классификации РА 1980 г. В основной группе к концу исследования у 3 больных была 0 ст. активности заболевания, у 10 больных - 1 ст., у 41 - 2 ст. и у 15 - 3 степень активности. За время исследования снижение активности было отмечено у 16 пациентов, увеличение активности - у 18 больных и у 35 человек активность заболевания осталась на прежнем уровне. В контрольной группе к завершению эксперимента у 2 больных имела место 0 ст. активности, у 13 - 1 ст., у 39 - 2 ст. и у 19 - 3 степень активности. При этом за время исследования снижение активносте отмечалось у 14 пациентов, уве.шчение активности - у 11 больных и у 48 актшносгь заболевания оставалась неизменной.

Соотношение активности заболевания в начале и в коште исследования представлено на рисунке N2 2.

Данный рисунок свидетельствует об отсутствии существенного различия активности заболевания в начале и конце исследования как в основной, так и в контрольной группах.

Рисунок 1. Индивидуальные результаты терапии в основной и контрольной группах (число больных).

Рисунок 2. Соотношение активности заболевания в основной и контрольной группах за период исследования (число больных).

основная группа

в начале исследования

контрольная группа в начале исследования

основная группа

в конце исследования

контрольная группа в конце исследования

□ 0 степень активности заболевания

□ 1 степень активности заболевания

В 2 степень активности заболевания

В8 3 степень активности заболевания

Функциональное состояние суставов в основной группе к концу эксперимента имело следующее распределение: 16 больных были полностью функционально сохранны, у 23 больных имела место 1 ст. ФН, у 20 - 2 ст. и у 10 пациентов - 3 ст. ФН. При этом улучшите функции суставов было отмечено у 7 больных, ухудшение - у 17 больных н у 45 пациентов она осталась на прежнем уровне. В контрольной группе к концу исследования функциональное состояние суставов имело следующее распределение: 0 ст. ФН - 6 больных, 1 ст. - 20, 2 ст. - 34 пациента и 13 человек имели 3 ст. ФН. За этот период улучшение функционального состояния суставов было отмечено у 15 больных, ухудшение - у 19 пациентов и у 39 человек оно осталось неизменным. Соотношение числа больных в начале и в конце исследования по показателю функционального состояния суставов представлено на рисунке № 3.

Рисунок 3. Динамика функционального состояния суставов в основной и контрольной группах (число больных).

За время исследования raí в основной, нн в контрольной группах функциональное состояние суставов не претерпело достоверной динамики.

Незначительные результаты в обеих группах, по-видимому, объясняются длительностью и тяжестью РА у исследуемых пациентов. Гак. более чем у половины больных обеих групп л-ппельносль заболевания превышала 5 лет и имела место функциональная недостаточность 2-? степеней.

Б связи е тем, 'по 59 пациешов из 69 больных основной [руппы имели большой предшествующий исследованию период непрерывной ГК-терапии (в среднем 100.7 мес.). нами с целью изучения различий в противовоспалительной активности ГК в зависимости от длительности их применения дополшггельно был предпринят анализ динамики этих показателей в группе больных, начавших прием стероидов в ходе данного исследования впервые и которые изначально были проспективно оценены в контрольной группе ( таблица 3).

При этом после назначения ITC было выявлено достоверное улучшение некоторых показателей: продолжительность утренней скованности, суставной индекс, ивдекс припухлости, число припухших суставов, функциональный индекс Lee, СРВ сыворсдаш крови. На фоне лечения ÍU1HC ш! одни показатель не обнаружил положительной динамики.

При индивидуальной оценке кллнико-иммунологических показа1елеи у всех 9 больных было отмечено ухудшение состояния в период терапии НПВС и улучшение состоятгня в холе стероидотерапии.

Аналогичная закономерность была выявлена и при сравнительном анализе активности и функционального состояшш суставов. За время терапии данных больных НПВС (в среднем 13,4 мес.) у 7 было отмечено увеличение активности заболевания (у 1 больного с 1 ст. и 6 больных со 2 ст. развилась 3 ст. активности, в результате чего у всех 9 больных к концу данного периода имела

Таблица 3. Сопоставление динамики клинико-лабораторных показателей прогрессирования я активности заболевания в процессе тератш НПВС ti ГК.

Терапия НПВС: Терапия ГК:

Показатели: В начале: | В конце: В начале: | В конце:

1. Общая выраженность болей в суставах в состоянии покоя: 2. Счет болей: М+т: М разн.+т: М+т: М разн.+т: 1,5±0,9 1,9+0,5 -0,4+0,9 28,8+9,0 33,7+9,7 -4,9+13,2 1,9+0,5 1,0+0,4 0,9±0,6 33,7+9,7 26,2+6,6 7,5+11,7

3. Суставной индекс: М+т: М разн.+т: 43,3+6,2 47,2+4,0 -3,9+7,4 47,2+4,0 35,9+3,7 11,3+5,4*

4. Индекс припухлости: М+т: М разн.+т: 19,0+3,1 26,7+4,6 -7,7+5,5 26,7+4,6 14,1+3,5 12,6+5,7*

5. Суставной счет: М+т: М разн.+т: 29,6±5,0 25,8+3,7 3,8+6,2 25,8+3,7 25,3+4,0 0,5+5,4

6. Число припухших суставов: М+т: М разн.+т: 16,9+3,0 18,2+3,1 -1,3+4,3 18,2+3,1 10,5+1,9 7,7+3,6*

7. Продолжительность утренней скованность (часы): 8. Функциональный индекс Lee: М+т: М разн.+т: М+т: М разн.±т: 3,4+0,6 3,6+0,4 " -0,2+0,7 17,0+2,0 19,5+2,0 -2,5+2,8 3,6+0,4 2,7+0,2 0,9+0,4* 19,5+2,0 14,0+2,0 5,5+2,8*

9. Число ревматоидных узелков: М+т: М разн.±т: 1,6+1,4 1,3+1,2 0,3+1,8 1,3+1,2 0,3±0,1 1,0+1,2

10. Ревматоидный фактор крови (татр): М+т: М рааи.+т: 130,0+27,0 140,0+24,6 -10,0+36,5 140,0+24,6 122,0+23,9 18,0+34,3

11. Альфа-2-глобули-ны (в %): М+т: М разн.±т: 12,3+0,7 12,7+0,6 -0,4+0,9 12,7+0,6 11,0+0,7 1,7+0,9

12. СРБ ( в крестах ): М+т: М разн.±т: 2,0+0,4 2,4+0,3 -0,4+0,5 2,4+0,3 1,6+0,2 0,8+0,4*

13. СОЭ ( мм в час ): М+т: М разн.+т: 34,0+5,1 39,0+5,7 -5,0+7,6 39,0+5,7 32,0+4,9 7,0+7,5

* - Р<0,05.

Знак "минус" перед величиной средней разности означает отрицательную динамику.

место 3 ст. активности заболевания) и у всех 9 больных - падение функциональной способности суставов (из 4 больных, ранее имевших 0 ст. ФН, 3 человека перешли в группу с 1 ст. и 1 - в группу со 2 ст. ФН; все 5 больных с изначальной 1 ст. недостато'птости суставов образовали группу со 2 ст. ФН).Все это при почти полной резистентности к проводимой терапии НПВС и послужило причиной длительного (в среднем 14 мес.) применения у эпос больных ПС. После стероидной терапии данных больных, имевших к началу применения ГК максимальную активность заболевания, у 2 пациентов оставалась 3 ст. активности заболевания, а у 7 она снизилась до 2 ст. За данный период у всех 3 больных с 1 ст. и у 2 больных со 2 ст. ФН произошло полное восстановление функции суставов. У 4 больных со 2 ст. ФН суставов произошло снижение до 1 ст. В ходе стероидотерапии у 7 было отмечено уменьшение активности заболевания и у всех 9 больных - улучшение функционального состояния суставов.

На рисунке № 4 представлено число больных в завистюсти от степени активности заболевания в начале исследования, спустя 13,4 мес. применения НПВС и через 14 мес. с теровдотерат ми.

Данный рисунок свидетельствует о выраженном нарастании активности заболевания у этих больных на фоне терапии НПВС (что привело к назначению им ГК) и о значительном сниженшГее почти до исходного уровня к кошту 14 мес. стероидотерапии.

На рисунке 5 показана динамика числа больных по показателю функционального состояния суставов в те же периоды наблюдения.

Динамика функционального состояния суставов у данных больных за зга два периода была аналопгша изменению активности заболевания, однако ПС-тшдущтрованное восстановление функции суставов было более значимое, чем падение акпгвностн заболевания, и превысило исходный функциональный уровень состояния суставов.

Из клшшко-лаборагорных показателей заболевания нам предсгав.ыегся особенно интересной способность ГК уменьшать уровень СРБ крови. СРВ - острофазовый белок, синтез которого регулируется провоспалительными цитоктшами и в первую очередь ИЛ-6, который в свою очередь обладает резорбирующим действием на кость (за счет стимуляции созревания остеокластов). При лом отмечено, что стойкое увеличение концентрации CFE при РА находится в прямой корреляции с рентгенологическим прогрессированием деструктивною процесса « периферических суставах. Представленное исследование также выявило данную закономерность и нам представляется логичным использовать данный показатель для косвенной оценки активности ИЛ-б-обусловленного механизма деструкции кости и поддержания ревматоидного воспаления.

Исследование показало, что ГК не оказывали заметного влияния на титр РФ сыворотки крови. По-вцдимому, гуморальные аутоиммунные механизмы не играют ведущей роли в развитии

Рисунок 4. Активность заболевания в начале исследования и после применения НПВС и ГК (число больных).

01 степень активности

заболевания В2 степень аетианости

заболевания ИЗ степень активности заболевания

Рисунок 5. Функциональное состояние суставов в начале исследования и после применения НПВС и ГК (число больных).

7 -■ 6 -• 5-4 - • 3 -г-i -• о - -

исходные данные

нпвс

ГК

деструктивных изменений у больных РЛ. Об этом свидетельствуют также данные о возможности особенно тяжелого течения деструктивного процесса в суставах у РФ-негативных больных РА. По нашему мнению, ведущая роль в развитии костно-хрящевой деструкции суставов принадлежит иммунной реакции замедленного типа. О существовании не связанных с участием РФ механизмов деструкцш! суставов свидетельствует также возможность развития эрозивного процесса в костях у больных псорпапгкским aprpirrosi (при котором данный процесс способен достигать значительной степени и заканчиваться лизисом костей), анкилозирующим спондилоартритом и болезнью Рейтера. При данных заболеваниях РФ обнаруживается" не чаще, чем в общей популяции.

Влияние гяюкокортикоидов на костно-хрящевую деструкцию суставов (ло данным рентгенологического исслеиоьанип).

Исследование прогресснрования РА с помощью рентгенологических показателей проводилось 2 способами:

1. Сравнение основной группы с контрольной в целом и в зависимости от пола, возраста и давности заболевания. Данный способ использовался у всех больных основной группы.

2. Сравнение течения РА у одних и тех же больных до терапии ПС и и ходе таковой. Целесообразность выделения этой группы больных мы видим в большей достоверности результатов ее анализа, т.к. они целиком определяются только проводимой терапией, а не различиями в индивидуальных особенностях течения заболевания, которые могут иметь значение при сопоставлетши разных групп.

В таблице До 4 представлены показатели прогресснрования костно-хрящевой деструкции в основной и контрольной группах в целом и степень достоверности этих различий.

Представленные в таблице сравнительные данные о темпах прогресснрования РА в основной и контрольной группах свидетельствуют о достоверной способности ПС тормозить разрушение как хряша. так и кости суставов.

Способность ГК угнетать десфукцию суоавов очевидна и при анализе индивидуальных результатов. За анализируемый период начисления прогресснрования деструкции суставов не было выявлено по показателю Кс у 18 больных в основной и у 4 в контрольной группе, по Кэ - у 22 в основной и у 5 в контрольной группе. Незначительные темпы прогрессировать были отмечены по показателю Кс у 40 в основной и у 9 контрольной группы, по Кэ - у 38 в основной и у 10 в контрольной. Умеренное прогрессирование имело место по Кс у 8 больных я основной и у 46 больных в контрольной группе, по Кэ - у 6 в основной и у 48 в контрольной. Быстрое прогрессирование заболевания было выявлено по Кс у 3 пациентов основной и у 14 пациентов контрольной группы, по Кэ - у 3 в основной и у 10 в котпрольной.

Соотношение числа больных в основной и контрольной группах в зависимости от темпов деструкции суставов соответственно показателям Кс и Кэ представлено на рисунках № 6 и Кг 7.

Данные рисунков свидетельствуют, что в основной группе больных с замедлением костсю-хрящевой деструкции оказалось значительно больше, чем в контрольной. Так, в основной [руине по показателю Кс больных без признаков продолжающейся деструкции суставов оказалось в 4,5 раза, а по Кэ - в 4.4 раза больше, чем в контрольной группе. В тоже время больных с быстрым профессированлем заболевания оказалось больше в контрольной группе, чем в основной (по Кс в 4,6 раза, а по Кэ - в 3,3 раза). С учетом промежуточных вариантов (незначительное и умеренное прогрессирование деструкции) в основной группе преобладающим! оказались больные с незначительными тешами деструкции суставов и больные, находящиеся в состоянии стабилизации деструктивного процесса (по Кс общее число этих больных составило 84% больных,

Таблица 4. Показатели прогрессирования костио-хрящевой деструкции суставов в основной и контрольной группах и степень достоверности этих различий.

Показатели (коэффициенты): Группы:

Основная Контрольная (п = 69): (п = 73):

Коэффициент прогрессирования сужения суставных щелей (Кс): Средняя арифметическая: Средняя разность М +ш: Р: 1,600 5,966 4,366+0,785 < 0.001

Коэффициент прогрессироваши эрозивного, артрита (Кэ): Средняя арифметическая: Средняя разность М + т: Р: 0,540 2,628 2,088+0,415 < 0,001

Рисунок 6. Число больных в основной и контрольной группах в зависимости от темпов дестру кции хряща суставов (по Кс).

50 -40 -3020 -10 -

40

основная группа

14

контрольная группа

□ прогрессирования не определяется

□ 1 степень прогрессцювания

В 2 степень прогрессирования В 3 степень лрогресороаания

Рисунок 7. Число больных в основной и контрольной группах в зависимости от темпов прогрессирования эрозивного артрита (по Кэ).

48

контрольная группа

50 -г 40 -30 20 10 0

22

основная группа

О прогрессирование не определяется

□ 1 степень прогрессирования

□ 2 степень прогрессирования В 3 степень прогрессцювания

по Кэ - В контрольной группе преобладали больные с умеренным и быстрым

прогреесированием костно-хрэтцевой деструкции суставов (orar составили 82.2°Ь по Кс и 79,444 по К-?).

Число больных с прогрессггрующим течением и переходом в следующую стадию заболевания составило 12 пациентов в основной и 20 человек в контрольной группе (г.е ь контрольной группе в 1,6 раза больше, чем в основной).

Ни в одной из групп не было выявлено положительной рентгенологической динамики.

С целью определения корреляции антидеструктивного и противовоспалительного эффектов ГК нами отдельно были проанхишгрованы темпы деструкции суставов у больных с клиническим улучшением и ухудшением. Ни в основной, ни в контрольной группах параллелизма изменения клинико-иммуннолошческих показателей и темпов деструкции суставов у данных категорий больных выявлено не было. В связи с этим допустимо предположить, что выраженность лечебного влияния ПС на преимущественно экссудапгвный компонент ревматоидного воспаления (который лежит в основе клинико-лабораториых проявлений заболевания) и на собственно паннус, непосредсшенно вызывающий разрушение хряща и кости, может быть неодинаковой. Это возможно в случае существования раздельных механизмов формирования и поддерживания воспалительного и деструктивного процессов в суставах. В частности, к факторам, líe обладающим провоспадительным действием, но способным вызывать деструкцию суставов, могут быть отнесены остеокластактпвирующий фактор Т-лимфоЦитов, мзкрофагальный фактор деминерализации кости и разрушения органической основы костного матрикса. Существование раздельных механизмов развития экссудативного и деструктивного процессов в суставах при РА подтверждается также нередко встречающимся в повседневной практике сочетанием явного лечебного эффекта (подавления эксоудатиЕпою компонента епновита) с прогресспросапием деетрукцш cyciaBojj.

Для решения вопроса о том, у каких больных РА применение ГК наиболее целесообразно, мы изучили эффективность стероидотерапии в зависимости от пола, возраста и длительности заболевания.

В таблице Ла 5 представлено прогрессировашю костно-хрящевой деструкции суставов раздельно у жешшш и мужчин.

Данные таблицы свидетельствую!' о достоверной способности ГК тормозить деструкцию суставов независимо от половой принадлежности больных.

Число больных без признаков прогрессирующей деструкции суставов за время исследования среди мужчин составило: по показателю Кс в основной группе 4 против 1 больного в контрольной группе, по показателю Кэ 5 больных в основной против 2 в контрольной (т.е. в

Таблица 5. Показатели прогрессировали* костно-хращевой деструкции суставов в зависимости от половой принадлежности.

Показатели: " Группы: Женский: Мужской:

Основная (п): 54 15

Коэффициент прогрессировали сужения суставных щелей (Кс): Средняя арифметическая основной группы: Средняя разность М+ш: Средняя арифметическая контрольной группы: 1,423 4,355+0,975** 5,778 2,366 4,341+1,356* 6,707

Контрольная (п): 57 16

Основная (п): 54 15

Средгия арифметическая основной группы: 0,528 0,591

Коэффициент прог-ресснрования эрозивного артрита (Кэ): Средняя разность М+т: Средняя арифметическая контрольной группы: 2,015+0,501** 2,543 2,373+0,480** 2,964

Контрольная (п): 57 16

* - Р<0,01

** - Р<0,001

основной группе соответственно в 4 и 2,5 раза больше); среди женщин: по Кс 14 в основно! против 3 в контрольной, а по Кэ 17 в основной и 3 в контрольной (соответственно в 4,6 и 5,6 ра больше). Быстро прогрессирующее течение деструкции суставов среди мужчин имело место лиш в контрольной группе: по показателю Кс у 2 больных и у 4 по Кэ; среди женщин: по Кс у больных в основной группе и 12 в контрольной, по Кэ в основной у 3 и 6 больных в контрольно (соответственно показателям в контрольной группе в 4 и 2 раза больше). Независимо от пол число болыгах без признаков дальнейшего протрессироваштя по оботм показателям был значительно больше в основной группе. В тоже время больных с быстрым прогрессирование: деструкции суставов было больше в контрольной группе.

В таблице № 6 представлены результаты профессирования костно-хряшевой деструкции суставов в основной и контрольной группах в зависимости от возраста.

Таблица б. Показатели прогрессировать костно-хрящевой деструкции суставов в основной и контрольной группах в зависимости от возраста.

| Показатели: Группы: До 30 лет: 30-45 лет: 46-60 лет: Свыше 60 лет:

Основная (п): 6 27 23 13

Коэффициент прогрессиро-вання сужения суставных щелей (Кс): Средняя ариф-метшеская основной группы: Средняя разность М+ш: Средняя арифметическая контрольной группы: 1,471 4,929+1,421* 6,4 1,500 4,806+1,385* 6,306 1,570 3,625+0,992* 5.195 1,615 2,845+0,82* 4.460

Контрольная (п): 30 20 15

Основная (п): 6 27 23 13

Коэффициент прогрессиро- вания эрозивного артрита (Кэ): Средняя ариф-меппеская основной группы: Средняя разность М+т: Средняя арифметическая контрольной группы: 0,534 2,032+0,457* 2,566 0,656 1,867x0,538* 2,523 0,451 2,589^0,422* 3,040 0.561 1,579г0,5* 2,140

Коттгролыш (п): 8 30 20 15

* - Р<0.0Ш

Во всех возрастных группах выявлено достоверно меньшее прогрессировать деструкции хряща и кости у лиц, пршпшавшнх ГК.

Число больных без признаков прогрессирующей деструкции суставов у лиц до 30 лет оказалось следующим: по показателю Кс - 1 больной в контрольной груше, по показателю Кэ - по

1 больному в каждой группе; среди лиц в возрасте 30-45 лет: по Кс - 8 больных в основной против

1 в контрольной группе, по Кэ - 7 больных в основной н 2 в контрольной (т.е. в основной группе соответственно в 8 и 3,5 раза больше); в возрасте 46-60 лет: по Кс - 6 больных в основной против 2 в контрольной, по Кэ -10 больных в основной и 1 больной в кошрольной группе (соответственно в 3 и 10 раз больше); среди лиц за 60 лет: по Кс - в основной группе 4 больных, по Кэ в основной 4 больных и 1 в контрольной (в 4 раза больше). Число пациентов без признаков прогрессировали заболевания (как по Кс, так и по Кэ) во всех возрастных категориях было значительно больше в основной группе, чем в контрольной. Исключение составила лишь группа больных до 30 лет. Быстро прогрессирующее течете заболевания у лиц до 30 лет зарегистрировано лишь у больных контрольной группы: по Кс - у 2 больных и у 1 по Кэ; у лиц в возрасте 30-45 лет: по Кс у 1 больного основной группы против 2 в контрольной (в контрольной группе этот вариант прогрессирования встречался в 2 раза чаще), по Кэ - по 1 больному в каждой группе; среди лиц 4660 лет: по Кс у 1 в основной и 4 больных в контрольной, по Кэ в основной у I больного и у 3 в контрольной (соответственно в 4 и 3 раза чаще); у больных старше 60 лет по Кс у 1 больного в основной против 6 в контрольной, по Кэ у 1 в основной и у 5 в контрольной (соответственно в 6 и 5 раз чаше). Быстрого прогрессирования деструкции суставов не было выявлено лишь у больных основной группы в возрастной категории до 30 лет. В других возрастных категориях больные с быстрым прогрессированием заболевания встречались в обеих группах, однако в основной группе их было значительно меньше.

В таблице N° 7 представлены результаты прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов у пациентов с различной продолжительностью заболевания.

Недостоверные различия в темпах прогрессирования заболевания в основной и контрольной группах выявлены .тишь по показателю деструкции хряща у лиц с дшггельностью заболевания 6-10 лет. Во всех остальных случаях в группе больных, леченных ГК, темпы деструкции как хряща, так и кости, были достоверно меньше.

Число пациентов без признаков прогрессирующей деструкции суставов среди больных с длительностью заболевания до 1 года составило: по показателю Кс только в основной группе у 2 больных, по Кэ у 2 больных в основной и у 1 в кошрольной группе; среди больных с длительностью болезни 1-5 лет: по Кс в основной 7 больных и 1 в контрольной, по Кэ 6 в основной группе против 3 в контрольной; с длительностью болезни 6-10 лет: по Кс 4 в основной и

2 больных в контрольной группе, по Кэ - только 8 больных в основной группе; с дшггельностью более 10 лет: по Кс в основной 5 больных и 1 в кошрольной, по Кэ 6 в основной против 1 больного в контрольной. Быстро прогрессирующее течение среди больных с длительностью

Таблица 7. Показатели прогрессирования костно-хрящевой деструкции суставов в основной и контрольной груттпах в зависимости от продолжительности заболесами.

Показатели: | Группы: ;_Длительность заболевания (годы):___1

__|__| До 1 года: | 1-5 лет: | 6-10 лет: I Более 10 лет: I

Основная (п): 8 19 19 23

Средняя

арифметичес- 0.733 1,273 1,734

кая основной

Коэффициент группы:

прогрессиро-

вания Средняя раз- 6,509±3.29* 4.638+1,2**** 3,286+1,733 3.786+1,551**

сужения ность М+т;

суставных ще-

лей (Кс): Средгия

арифметичес- 6,875 5,911 5,186 5,520

кая контроль-

ной группы:

Контрольная 10 21 20

(п):

Основная (п): "8 19 19 23

Средняя

арифметичес- 0,166 0,136 0,342 0,839

кая основной

группы:

Коэффициент

прогрессиро- Средняя раз- 1,375+0,695* 2,160+0,927** 2,624+0,6**** 2,381+0,76***

вания эрозив- ность М+т:

ного эргрита

(Кэ): Средняя

арифметичес- 1,541 2,596 2,966 3,220

кая котпроль-

ной группы:

Контрольная 10 21 20 22 '

(п):

* - Р<0,05 ** - Р '0,02 *** - Р- 0.01 *«** . р.-о.()01

заболеватпш до 1 года имело место лишь в контрольной группе (3 пациента по обоим

показателям); среди больных с длительностью болезни 1-5 лет: по показателю Кс у 2 пащтентов в

основной группе и у 5 в котгтрольной, по Кэ у 1 в основной группе и у 4 в контрольной; при длительности болезни 6-10 лет: по Кс в основной у 1 и 4 в контрольной, по показателю Кэ у 1 в основной против 2 пациентов в контрольной группе; при длительности болезни более 10 лет: по

Кс лишь в контрольной группе у 2 больных и по 1 больному в каждой группе по показателю Кг: Независимо от длительности заболевания число больных без признаков дальнейшее прогресснровання по оботш показателям было значительно больше в основной группе, числ больных с быстрым про1рессированием деструкции суставов - в контрольной группе.

В нашем исследовании темпы разрушения хряща и прогрессирования эрозивного артрит были в среднем одинаковы при всех градациях длительности заболевания. По-видимому существующее мнение о наибольшем темпе прогрессирования эрозивного артрита в первые 3 год не может считаться безоговорочным.

Таким образом, все эти данные позволяют при необходимости (в частности, при быстр! прогрессирующей деструкции суставов) рекомендовать ГК больным РА независимо от пола возраста и длительности заболевания. Эффективность ПС проявилась также в резком сниженш темпов деструкции суставов после перехода с НПВС на ПС.

В таблице Ха 8 приведены показатели прогресснровання костно-хрящевон деструкцш (М±т) при проспективном исследовании у одних и тех же больных до стероидотерапии и : результате таковой.

Данные таблицы свидетельствуют о достоверном сштжении ГК темпов деструкцга суставов (как хряща, так и кости).

За период терапии НПВС у всех больных была зарегистрирована прогрессирующая деструкция суставов. За время сгероидотерагши у них также были выявлены признаки костно хрящевой деструкции, однако темпы ее развития были существенно ниже, чем прт предшествующем назначении НПВС.

Прогрессирующее течение заболевания после начала стероидотерапии, несмотря и: значительное снижетше темпов этой прогрессии, мы объясняем тяжестью этих больных. 0( агрессивности течения заболевания у этих больных свидетельствует, в частности прогрессирующее нарастание активности заболевания несмотря на активно проводящуюся у низ терапию НПВС, что и послужило причиной применения у этих больных ГК.

Известно, что костные эрозии при РА у большинства больных появляются уже в первые -года заболевания. По нашему мнению, это может быть объяснено существованием механизм01 заболевания, определяющих как процесс дальнейшею развития иммунных нарушений, так т обладающих собственно деструктивным действием на компоненты сустава. Роль этих факторо! при РЛ. по-видимому, особенно велика в период формнроваши заболевания. К такт разносторонне действующим факторам могут быть отнесены прежде всего цптокины. Цитокпны. обладающие разрушающим костно-хрящевон остов суставов действием, имеют в основном

Таблица 8. Показатели протрессирования костно-хрящевой деструкции (М^т) при проспективном исследовании у одних и тех же больных (9 человек) до назначения ГК, в ходе стероидотерашш и степень достоверности их различий.

Показатели: До iepamiH ГК: ! В ходе стгроидотерэпин:

М + ш: 5,538+1.145 1,284'0,562

Коэффициент

прогрес- Средняя разность 4,254+1,258

сирования сужения М+т:

суставных щелей

(Ко): Р: <0,001

Коэффициент прогрес- сирования эрозивного артрита (Кэ): М + т: Средняя разность М+т: 2,512+0,581 0,524+0,128 1,988+0,594

I I

IР: I <0.001

чакрофагальное происхождение (ИЛ-!. ФИО-альфа. ИЛ-6. ГМ-КСФ). Кроме тог", макрофат способна шрабатывль не требующий присутствия остеокластов, фактор деминерализации кости и деструкции органической основы костного матрикса. Выработка макрофагами данных деструктируклцнх суставы биологически активных веществ, как и их способность к фагоцитозу (в том числе к фагоцитозу частичек коллатеновых волокон и костной ткани) реализуется в ходе формирования иммунной реакции замедленного типа, важными участниками которой являются С04--Т-лимфоциты. Роль Т-лимфоцитов в деструкции суставов, по-видимому, связана не столько с их регулирующим функцию В-лимфоцитов влня!шем и собственно цитогоксичееким действием, сколько с их способностью формировать данный тип иммунной реакции. Кроме того, Т-лимфоциты способны разрушать костную ткань через выработку ими остеокластакгавирующего фактора, который через повышение функции остеокластов вызывает резорбцию кости. Необычно большое количество активированных С04--Т-лимфоцитов в синовиальном инфильтрате обнаруживается на самых ранних стадиях РА, что легло в основу концепции К.ооттпап м а1. [1993|. согласно которой иммунная реакция замедленною тина играет ведущую роль именно на ранних стадиях РА, тогда как на поздних стадиях болезни начинают преобладать автономные, независимые от Т-клеток патологические процессы (вероятно, связанные со взаимодействием синовиальных клеток и компонентов внеклеточного матрикса). В соответствии с данной концепцией в ранних стадиях РА факторами деструкции суставов мо1ут быть макрофашльный фактор деминерализации коста и деструкции костного матрикса, остеокластактивпрующий фактор Т-лимфоцитов, ряд моиогашов (ИЛ-1, ФНО-альфа, ИЛ-6. ГМ-КСФ), иеспещфпесгне медиаторы

воспаления (протеолшические ферменты, метаболиты арахидоновой кислоты и токымеские дериваты кислорода) и фагощгтарная активность макрофагов. При этом, если макрофагальный фактор деминерализации кости и Т-лимфоцитарный остеокластакпшфутощий фактор способтгы вызывать только деструкцию кости, то большинство монокинов и медиаторов воспаления способны вызывать и разрушение хряща. Кроме того, посредством включения новых патогенетических звеньев воспаления и формирования порочных кругов самоподдержания ревматоидного воспаления, цитоишы и медиаторы воспаления становятся основными факторами трансформации острого иммунного воспаления, свойственного ранней фазе болезни, I хрошгчсское воспаление с развитием лаииуса и необратимой костно-хрящевой деструкцит суставов. Не исключено, что именно эти факторы вызывают эрозии в первые 3 года заболевания ГК способны влиять как на Т-лимфоциты. так и на макрофаги (деятельность которых лежит I основе клеточного иммунитета организма), что выгодно отличает их от остальных средств применяющихся при лечении РЛ. При этом происходит блокирование иммунной реакцш замедленного типа и подавление выработки факторов, обладающих деструктивным влиянием ш кость и хрящ. Данное объяснение механизмов ашидеструктивного действия ГК является одним и: доводов в пользу применения ГК на ранних стадиях заболевания, если РА отличается тяжелым т быстро прогрессирующим течением и не котпролируется другими антиревматоиднымт средствами. Так как на ранних стадиях РА ведущая роль прпнадоеаагг Т-зависпмому иммунному ответу, то, по-видимому, именно ПС (которые подавляют функциональную активность Т лимфоцитов) имеют приоритет перед другими противоревматоидными средствами в терагап острого иммунного воспаления и способны блокировать связанную с гагм деструкцию суставов.

Таким образом, проведенное нами контролированное исследование по изучешш способности ГК влиять на прогресенроваше РА показало способность данной группы препарате] тормозить деструкцию как кости, так и хряща, независимо от пола, возраста и длительно«! заболевания. Данная закономерность была выявлена как сопоставлением больных основной I контрольной групп, так и путем сравнения эволюции заболевания у одних и тех же больных в ход последовательного применения НПВС и ПС. В первом случае это следует из анализа показателе! прогресстгровання заболевания (Кс и Кэ), соотношения числа больных с разлгщыми темпам] прогрессировать в основной и контрольной группах (больных без признаков прогрессирования основной группе было более чем в 4 раза больше, чем в контрольной; в то же время, больных быстро прогрессирующим течением оказалось более чем в 3 раза больше в контрольной группе) 1 количества больных, перешедших в следующую стадию заболевания (в контрольной группе и оказалось и 1,6 раз больше). ГК также обнаружили способность в большей степени подавлят некоюрые показатели активносш (суставной индекс, индекс припухлости, число припухши

суставов, продолжительность утренней сковашюсш и СРБ сыворотки крови) и функциональною состояния суставов (функциональный индекс Lee) в первые 14 чес. их применения. Эта закономерность была выявлена как при анализе отдельных показателей активности заболевания и функциональной способное m суставов, гак п при обобщенной их оценке.

ГК при РА обладают не юлько выраженным противовоспалительным, но и иммуномодулирующим и антидеструктивным действием. Это позволяет' ошееш [ К не только к препаратам симптомапптеской тсрашш, но и к патогенетическим средствам, каковыми традиционно считаются средства базисной терапии. На сегодняшний день к средствам базисной терапии принято относить препараты, лечебный эффект которых развивается лишь через несколько недель или месяцев после их назначения и столь же долго сохраняется после их отмены, обладающие способностью подавлять не только активность заболевания, ко и корригировать лежащие в основе РА иммунологические нарушения, а также через влияние на механизмы рлзюгпм болезни замедлять темпы суставной деструкции. Согласно данным критериям ПС парадоксальным образом не могут считаться средствами базисной ¡ератиш лтегаь из-за быстроты наступления лечебного эффекта. Но нашему мнению основными критериями группы 1>С следует считать способность корригировать лежащие в основе РА иммунологические нарушения н. что особенно важно, тормозить прогресепрованпе заболевания (прс:аде всею костно-\ряп!евуто деструкцию суставов). ГК полностью соответствутот данным критериям. В соогветствшг с этим ГК также могут быть ошесены к БС, выгодно от;пгицсь от классических ередетв базисной тер,наш быстрым проявлением терапевтического действия. Ашндеструктпвное и противовоспалительное тействие ГК в отличие от классических БС- обусловлено не только иммунодепрессией, но и непосредственным влнягагем ira конкретные патогенетические мехашпмы деструпдпг суставов и развития воспаления. ГК являются уникальной группой препаратов, обладающих одновременно яркой и быстро проявляющейся иммуномодулирующей и противовоспалительной активностью, механизмы реализации которой разнообразны и неповторимы, что отличает ГК от других антиревматоидных средств. Кроме того, они обладают столь же многосторонним антидеструктивным действием, механизмы которого нередко не сопряжены с их ирсшаовоспалнтельной н им.муподепрессиеноп активностью. Эго существенно отличает ГК от классических БС. способных оказывать противовоспалительное a aunweeipytcruBHoe действие .ишь опосредованно через иммунодепрессию.

Причиной частой шгвалидизацш больных РА бывают как высокая активность заболевания (основная прггшна ранней инвалидизацин), так и необратимые оргатпгческне изменения коеттю-.хрящевого остова суставов (в поздних стадиях заболевания). Проведенное нами исследование показывает, что ГК обладают выраженной способностью тормозить развитие обоих процессов и. тем самым , влиять на ближайший и отдаленный прогноз заболевания.

На основании проведенных исследований мы полагаем, что ГК заслуживают боле широкого применения при быстро прогрессирующих вариантах течения РЛ. Анщдеструктивны свойства ГК целесообразно использовать также при неэффективности классических БС.

Выводы.

1. Глюкокортикоиды при длительном назначении небольших доз (5-15 мг преднизолона в сутки способны тормозить костно-хрящевую деструкцию суставов у больньс« ревматоидным артритом. I связи с этим быстро прогрессирующее течение ревматоидного артрита следует считать одним и показаний к раннему применению глюкокортикоцдов.

2. Ашидеструкшвный эффект глюкокоргакоидов при ревматоидном артрте не зависит от пола 1 возраста больных и длительности заболевания.

3. Тормозящее влияние глюкокоргакоидов на деструкцию хряща и кости не обнаруживав прямого параллелизма с клиническим эффектом гормонотерапии.

4. Глюкокортикоиды не оказывают существенного влияния на титр ревматоидного фактор сыворотки крови при ревматоидном артрите. Это позволяет считать, что гуморальны аутоиммунные механизмы не играют ведущей роли в развитии деструктивных изменений ; больных данным заболеванием.

5. Тормозящее вяияшю глюкокортикоцдов на деструктивный ревматоидный процесс, которьи составляет основу суставной патологии при ревматоидном артрите, позволяет отнеси глюкокортикоиды к средствам патогенетической терапии этого заболевания.

Практические рекомендации.

1. При наличии клинических и рентгенологических признаков быстрого прогрессировали, ревматоидного артрита показано раннее назначение глюкокортикоцдов. В этом случа глюкокортикоиды могут быть использованы независимо отполз и возраста больных.

2. При быстро прогрессирующем течении ревматоидного артрита глюкокортикоиды целесообразна назначать в поддерживающих дозах (для преднизолона 5-15 мг\сут., обычно 5-10 мг\сут.) поскольку эта доза достоверно уменьшает развитие деструктивных изменений в суставах.

3. Большая длительность ревматоидного артрита не является противопоказанием к назначении глюкокоргикондов, поскольку и при многолетием течении заболевания эти препараты проявляю антпдеструкгивный эффект.

4. Следует учитывать, что даже при отсутствии очевидного клинического улучшени кортикостероиды могут оказать тормозящее влияние на развитие костной и хрящевой деструктп суставов.

Список работ, опубликованных по геме диссертации.

1. К" характернопгке влияния кортикостероидов на деструкцию суставов при ревматоидном артрите. Клиническая ревмаюлотя. 1996. .Val, с. 29-.32 (соавтор Я.А. Сшидин).

2. Влияние глюкокоршкоидов на ирогресснрованне ревмаюидного apipura. Вавнловские чгения, Диалог наук на рубеже 20-21 веков и глобальные проблемы совреметюсти. г. Йошкар-Ола. 17-18 декабря 1996 г., с. 276-278.

3. Influence of prednisolone therapy on radiological progression in rheumatoid arthritis. Scandinavian J. of Rheumatology, 1996. suppl. 106, p. 5S ( соавтор Я.А. Сипиин).

22.08.97 г. Заказ 1403 Бумага писчая

Подписано в печать Тираж 100 экз.

Институт ревматологии РАМН