Автореферат и диссертация по медицине (14.01.08) на тему:Влияние гипоксии на сердечно-сосудистую систему у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития

На правах рукописи

Калинина Наталья Юрьевна

Влияние гипоксии на сердечно-сосудистую систему у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития

14.01.08 -педиатрия

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 1 ОКТ

Пермь 2010

004610810

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Ижевской государственной медицинской академии Росздрава» и отделении детской патологии Республиканского патологоанатомического бюро Министерства здравоохранения Удмуртской республики (г. Ижевск).

Научный руководитель: кандидат медицинских наук, профессор Колесникова Маргарита Борисовна.

Официальные оппоненты: 1. Доктор медицинских наук, профессор Аверьянова Наталья Ивановна ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» зав. кафедрой пропедевтики детских болезней, факультетской педиатрии и сестринского дела в педиатрии. 2. Доктор медицинских наук, профессор Ермакова Маргарита Кузьминична ГОУ ВПО «ИГМА Росздрава» зав. кафедрой пропедевтики детских болезней с курсом поликлинической педиатрии.

Ведущая организация: ГОУ ДПО Российская медицинская академия последипломного образования Росздрава, Москва.

Защита диссертации состоится «28» октября 2010 года в ...... часов на

заседании диссертационного совета Д 208.067.02 при ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «ПГМА им. ак. Е.А. Вагнера Росздрава» по адресу: 614990, г. Пермь, ул. Петропавловская, д. 26.

Автореферат разослан « » сентября 2010 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, д.м.н., профессор

В.В. Щекотов

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы

В структуре смертности взрослого населения на первом месте стоит патология сердечно-сосудистой системы, корни которой нередко уходят в детский возраст. Поэтому ранняя диагностика нарушений со стороны сердца и сосудов остается одной из актуальных проблем в медицине.

У 40-70% новорожденных, перенесших перинатальную гипоксию, при физикальном и инструментальном исследовании регистрируется поражение сердечной мышцы. [Горбунова А. Н., Фанин A.C. 2003г]. Повреждения сократительного миокарда, проводящей системы и коронарных артерий могут оставаться на долгие годы в виде дефектов, в том числе и на микроструктурном уровне, и в последующем являться основой для формирования кардиальной патологии, манифестирующей в последующие годы.

Среди кардиопатий периода новорожденности синдром транзиторной ишемии миокарда в различных вариантах встречается достаточно часто. Результатом гипоксического повреждения сердечной мышцы является очаговая дистрофия, которая в последующем может закончиться очаговым кардиосклерозом. [Прахов A.B., Гапоненко В.А., Игнащина Е.Г. 2001г].

Кроме гипоксии, морфофункциональная незрелость является важным факторами в развитии тяжелых патологических состояний, затрагивающих как организм ребенка в целом, так и сердечно-сосудистую систему в частности. [Кенжебаева К.А., Кабиева С.М., Кузьмина Г.В., и др. 2002 г]. Среди механизмов, лежащих в основе морфофункциональной незрелости плода, важная роль отводится хронической фетоплацентарной недостаточности, проявляющейся изменением маточно-плацентарного и плодового кровотока. Это, в свою очередь, ведет к нарушению снабжения плода кислородом, энергетическими, пластическими веществами и формированию задержки внутриутробного развития (ЗВУР). По данным литературы, в европейских экономически развитых странах новорожденные с ЗВУР составляют 2-3%. В России дети с данной

патологией рождаются в 2 раза чаще (5,7-6,2%). [Демина В.Ф., Ширяева Т.Ю., 2002, Rinehart В. К., 2000]. Около 40% новорожденных с ЗВУР подвержены инфекционно-воспалительным заболеваниям и легальность при этом находится в прямой зависимости от степени задержки развития. [Дементьева Г.М. 2003]. Смертность среди этой категории детей в 3-10 раз превышает таковую у детей с нормальным физическим развитием. [Tenovo А, Кего Р., 2000].

Организм новорожденного имеет огромные резервные возможности, но при задержке внутриутробного развития, резервные возможности минимальны, что нередко приводит к функциональным и структурным нарушениям со стороны сердца и нервной системы. Совершенствование современных методов диагностики поражения ССС, лечения и наблюдения этой категории детей послужило целью нашего исследования.

Цель исследования: разработать дополнительные критерии диагностики гипоксической ишемии миокарда, прогноза поражения нервной системы у новорожденных детей с ЗВУР и оценить эффективность при этом метаболической терапии.

Задачи исследования:

1. На основании анамнестических, клинико-лабораторньгх данных и гистоморфологического исследования плацент выделить группы «риска» на гипоксическое поражение сердечно-сосудистой и нервной систем среди доношенных новорожденных с ЗВУР.

2. Изучить особенности становления центральной гемодинамики у доношенных новорожденных с ЗВУР.

3. Оценить роль кардиоспецифических ферментов в диагностике гипоксической ишемии миокарда у доношенных новорожденных с ЗВУР и эффективность при этом метаболической терапии.

4. Разработать критерии прогноза перивентрикулярных кровоизлияний среди доношенных новорожденных с ЗВУР. Научная новизна:

• впервые изучены особенности становления центральной гемодинамики у доношенных новорожденных с ЗВУР;

• впервые на основании анамнестических, клинико-лабораторных данных и гистоморфологического исследования плацент выделены группы «риска» на гипоксическое поражение сердечно-сосудистой и нервной систем среди доношенных новорожденных с ЗВУР;

• впервые предложены дополнительные критерии диагностики гипоксической ишемии миокарда - определение кардиоспецифических ферментов МВ-КФК и Т-тропонина в сыворотке крови у доношенных новорожденных с ЗВУР;

• впервые на основании клинико-анамнестических и лабораторно-инструментальных данных разработана программа прогнозирования перивентрикулярных кровоизлияний у новорожденных с ЗВУР. Процент совпадения прогноза с реальностью составил 86,43%.

Практическая значимость работы:

1. Доказана возможность по сочетанию материнских, плодных признаков и плацентарных

морфологических маркеров прогнозировать группы высокого, среднего и минимального риска по возникновению постгипоксических повреждений миокарда и головного мозга.

2. Для врачей неонатологов предложены дополнительные методы диагностики гипоксической ишемии миокарда у новорожденных детей (определение активности кардиоспецифических ферментов в сыворотке крови). Доказана эффективность введения в стандартный курс лечения у детей с ЗВУР метаболической терапии препаратом 1^-карнитина.

3. Использование прогностических коэффициентов (РК) позволит врачам педиатрам выделить детей с риском развития перивентрикулярных кровоизлияний.

4. Составлена программа прогнозирования перивентрикулярных кровоизлияний у новорожденных с ЗВУР, позволяющая с точностью86,43% прогнозировать данное осложнение и осуществлять превентивные меры по его предупреждению.

Внедрение в практику

Результаты работы внедрены в работу отделений новорожденных родильных домов №2, №5, №6 г. Ижевска, МУЗ ГКБ №4, «Республиканскую детскую клиническую больницу», МУЗ ДТП №6 г. Ижевска. Результаты исследований вошли в лекционный курс и практические занятия кафедры детских болезней ФПК и ПП с курсом неонатологии ГОУ ВПО «Ижевской государственной медицинской академии», в семинарские занятия с врачами-интернами и ординаторами. Разработано информационное письмо «Наблюдению на участке за новорожденными с задержкой внутриутробного развития».

Апробация работы Основные положения диссертации представлены и обсуждены на:

1. Заседании кафедры детских болезней ФПК и ПП с курсом неонатологии ГОУ ВПО «Ижевской государственной медицинской академии» (г. Ижевск, 2004г.).

2. Межкафедральном заседании педиатрического профиля ГОУ ВПО «Ижевской государственной медицинской академии» (г. Ижевск, 2004). 3. IX конгрессе педиатров России «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Москва, 2004). 4. X съезде педиатров России «Пути повышения эффективности медицинской помощи детям» (г. Москва, 2005г.). 5. IV Российском конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» (г. Москва, 2005г.). 6. II Межрегиональной межвузовской научно-практической конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы биологии и медицины» (г. Ижевск, 2005г.). 7. Юбилейной межрегиональной научно-практической конференции «Влияние социально-экономических преобразований на здоровье и здравоохранение»,

посвященной 70-летию со дня рождения и 40-летию организаторской деятельности профессора ИГМА В.Н. Савельева (г. Ижевск, 2005). 8. Республиканской научно-практической конференции «Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода» (г. Екатеринбург, 2008г.). 9. Межрегиональной научно-практической конференции «Актуальные проблемы педиатрии» (г. Уфа, 2009 г.). 10. Заседании межкафедрального совета по педиатрии ГО У ВПО «Ижевской государственной медицинской академии» 14.01.2010 (протокол №27).

Положения, выносимые на защиту

1. Гемодинамическая адаптация новорожденных с ЗВУР носит затянувшийся характер и

проявляется минимальными признаками легочной гипертензии, клапанной недостаточностью, снижением контрактильных свойств миокарда и более длительным функционированием фетальных коммуникаций.

2.Перинатальная гипоксия сопровождается повышением активности кардиоспецифических ферментов МВ-КФК и Т-тропонина (р<0,05), которые находятся в прямой зависимости от тяжести поражения сердечной мышцы.

3. Разработанная программа прогнозирования перивентрикулярных кровоизлияний у новорожденных с ЗВУР, позволяет с точностью 86,43% прогнозировать данное осложнение и осуществлять превентивные меры по его предупреждению. Публикации

По теме диссертации опубликовано 9 печатных работ, в том числе две из них в журналах, рекомендованных ВАК РФ. Написано информационное письмо «Наблюдение на участке за новорожденными с задержкой внутриутробного развития». Материалы, вошедшие в эти публикации, получены автором лично.

Все клинические исследования по теме диссертации, ЭКГ, исследование крови на кардиоспецифические ферменты, наблюдение в динамике проводились самим автором.

Вся полученная информация проанализирована, систематизирована и обработана статистически лично автором. Структура и объем диссертации

Диссертационная работа состоит из введения, обзора литературы, описания методов исследования, 3 глав собственных исследований, обсуждения результатов, выводов, указателя литературы и приложения. Работа изложена на 168 страницах, содержит 17 таблиц и 24 рисунка. Список литературы состоит из 206 источников, в которых 149 отечественных и 57 зарубежных авторов.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования

Всего обследовано 127 доношенных новорожденных с момента рождения до конца

первого месяца жизни, из них 87 детей с различной степенью ЗВУР составили группу наблюдения и 40 детей с нормальными показателями физического развития - группу сравнения. В группу наблюдения вошло 30 новорожденных с I степенью, 28 со II и 29 детей с III степенью гипотрофии. Асимметричный вариант гипотрофии имели 64 ребенка (73,56%), а симметричный - 23 (26,44 %). Группу сравнения составили 40 новорожденных с нормальными антропометрическими показатели, родившихся при сроке гестации 38^40 недель, массой тела не менее 3100 гр., длиной не менее 50 см и не выше 90-го центиля для своего срока гестации. Достоверных различий по половому признаку между группами не было (р>0,05).

При сборе анамнрстических данных особое внимание уделялось акушерскому анамнезу, собранному по схеме, предложенной Ю.И. Барашневым в 2001 г. [Барашнев Ю.И. 2001г.]. Учитывался возраст матери, количество предшествующих беременностей, наличие сопутствующей патологии, профессиональных вредностей, особенности течения настоящей беременности, данные кардиотокографии и ультразвукового обследования, динамика АД, продолжительность родов и способ родоразрешения.

При клиническом обследовании новорожденных оценивали антропометрические данные, оценку по шкале Апгар, характер вскармливания, сроки первого прикладывания к груди и отпадения пуповинного остатка, максимальную убыль массы тела. Ежедневно оценивался соматический статус новорожденного во время пребывания в родильном доме. Неврологическое обследование проводили в соответствии с рекомендациями Ю.И. Барашнева (2001) и кафедры детских болезней ФПК и Ш1 с курсом политологии Ижевской государственной медицинской академии (Торопова М.М., М.Б. Колесникова 2002 г.].

Основными количественными методами оценки центральной гемодинамики у новорожденных были мониторинг АД, ЭКГ и эхокардиографическое исследование (ЭХО-КГ). Трансторакальное ЭХО-КГ исследование проводилось на 2-ой неделе жизни и в возрасте одного месяца у 80,5% новорожденных группы наблюдения и у 75,0% детей группы сравнения по общепринятой методике [Митьков В.В. 1998, Белозеров Ю.М. 2001] с помощью ультразвукового сканера Sonas - 100 (США) и Acusón CV 70 (США).

Нейросонография (НСГ) проводилась согласно стандартизированной методике [Ватолин К.В. 2000, Володин H.H. 2001, Зубарева Е.А. 2000] на 7 - 10 сутки жизни и в возрасте одного месяца. Исследования выполнялись аппаратом «Aloka ECHOCAMERA SSO-500» с использованием датчика с частотой 5 МГц. Гистоморфологическое исследование плацент проводилось у всех новорожденных группы наблюдения и сравнения в отделении детской патологии республиканского патологоанатомического бюро (руководитель - Федорова И.В.).

Дополнительным методом обследования с целью выявления повреждений кардиомиоцитов при гипоксической ишемии миокарда у детей с ЗВУР является определение в сыворотке крови кардиоспецифических ферментов: МВ-креатинфосфокиназы (MB - КФК) и Т-тропонина. Определение MB - КФК проводилось методом иммуноферментного анализа у 30 детей группы наблюдения и15 новорожденных группы сравнения на 2-3 сутки и в дальнейшем на 2-3-й неделе жизни. Биохимическое

исследование сыворотки крови на Т-тропонин проводилось методом иммуноферментного анализа (ELISA) с использованием электрохемилюминесцентной технологии на базе клинико-диагностической лаборатории «МИРА-плюс» у 30 новорожденных с ЗВУР и 15 детей группы сравнения в те же самые сроки.

Статистический анализ проводили с помощью стандартных методов параметрической статистики с использованием критерия Стьюдента и корреляционного анализа. Из непараметрических методов для оценки достоверности различий между группами использовали критерий Вилконсона - Манна - Уитни и критерий согласия х2-Для оценки зависимости между порядковыми переменными использовали коэффициент ранговой корреляции Спирмена. Статистические расчеты проводились при помощи пакета программ «STATIST1KA 6.0», MS Excel 98 с учетом рекомендаций В.П. Боровикова (2003).

Результаты исследования и их обсуждение

С целью выяснения основных причин формирования ЗВУР плода мы изучили

анамнез и сводку патологических данных у матерей сравниваемых групп. Средний возраст женщин группы наблюдения составил 24,56 ± 0,52 года, в группе сравнения -25,80 ± 0,57 года (р>0,05). В зарегистрированном браке состояли 43,6% матерей группы наблюдения и 68,5% группы сравнения, в гражданском браке 38,0% и 24,0%, одиноких 18,4% и 7,5% матерей соответственно. Среди женщин, родивших детей с ЗВУР 44,8% относились к категории неработающих граждан. Большинство из них потеряли работу, рождение ребенка не планировали или беременность была нежеланная. В группе сравнения большая часть женщин относилась к категории служащих, домохозяек или работников сферы обслуживания.

Вредные привычки наблюдались более, чем у половины матерей исследуемой группы (курение - 42,5%, злоупотребление алкоголем - 13,8%, прием наркотических средств - 5,7%). В группе сравнения курение отмечено у 17,5% женщин, злоупотребление алкоголем и наркотическими средствами не выявлено.

Из сопутствующей патологии у женщин, родивших детей с ЗВУР чаще встречались заболевания мочеполовой 67,82% и сердечно-сосудистой системы 45,98%, у каждой второй женщины отмечена анемия и острые респираторные вирусные инфекции (р<0,05). Беременность достоверно чаще осложнялась ХПлН (90,81% против 37,5%), УПБ (68,97% против 37,5%) и присоединением гестоза (39,08% против 22,5%). Признаки внутриутробной гипоксии плода по данным ультразвукового исследования и кардиотокографии были зарегистрированы у 58,6% матерей основной группы и 24,4% матерей группы сравнения (р<0,05). У 79,32% женщин, родивших детей с ЗВУР, выявлено носительство ВУИ: цитомегаловирусная (38%), герпетическая (32%), хламидийная инфекция (27%), микоплазмоз (22%), токсоплазмоз (11%), каждая третья женщина страдала кандидозным вупьвовагинитом (30%), у 19 % были выявлены сифилис, гепатиты В и С, у 2 женщин (2,90%) диагностирована ВИЧ-инфекция. В группе сравнения носительство вышеперечисленных инфекций зарегистрировано у 32,50% женщин, а такие инфекции как сифилис, гепатиты и ВИЧ-инфекция не встречались. Отягощенный акушерский анамнез также в 2 раза чаще отмечен у матерей группы наблюдения.

Состояние здоровья матери отражается на течении беременности, состоянии плаценты, на развитии плода, а в последующем и новорожденного. Поэтому по морфологии последа возможно прогнозирование постгипоксического поражения миокарда и нервной системы у новорожденных с ЗВУР.

Среднее значение массы плаценты у детей группы наблюдения составило 373,10 ± 66 г., в группе сравнения - 470,50 ± 32 г. Различия по массе плацент в сравниваемых группах были статистически достоверны (р<0,05).

Признаки ХПлН встречались в последах обеих групп, но в группе наблюдения преобладала ХПлН III степени, а в группе сравнения - I степени, ХПлН II степени встречалась с одинаковой частотой в обеих группах. Ответной реакцией на ХПлН является запуск компенсаторно-приспособительных механизмов. В плацентах обеих

групп у половины детей компенсаторно-приспособительные механизмы были умеренно выражены. Среди оставшейся половины детей в группе сравнения превалировали выраженные КПИ, а в группе наблюдения КПИ были истощены.

Немаловажную роль в развитии ХПлН играет внутриутробное инфицирование. Признаки очагового серозного воспаления встречались с одинаковой частотой в обеих группах, но в группе наблюдения в четыре раза чаще отмечалось диффузное гнойное воспаление (р<0,05). Кроме того, у матерей, родивших детей с ЗВУР преобладали плаценты с патологической незрелостью: у 67,82% промежуточные дифференцированные ворсины и у 18,93% промежуточные незрелые. В группе сравнения большая часть плацент (72,5%) была с нормальным созреванием ворсин. Аномалии формообразования плацент встречались чаще у новорожденных с ЗВУР (37,93%), чем у детей группы сравнения (25%). Выявленные изменения плацент у детей с ЗВУР отражались в последующем на адаптации и здоровье новорожденных. С учетом этого мы выделили три группы риска на возникновение постгипоксического поражения миокарда и нервной системы у детей с ЗВУР: группа минимального, среднего и высокого риска (таблица 1).

Таблица 1.

Риски возникновения постгипоксического поражения миокарда и нервной системы у детей с ЗВУР на основании плацентарных маркеров.

Показатели Высокий риск (%±т) п=54 Средний риск (%±т) п=25 Минимальный риск (%±т) п=8

ХПлН слабая 9,26±0,54 12,0±1,54 62,50±8,61*"

ХПлН средняя 25,92±0,78 56,0±2,55" 37,50±8,бГ

ХПлН тяжелая 66,67±0,87 32,0±2,45" 0

КПИ слабовыраженные 25,92±0,78 20,0±2,15* 0

КПИ умеренные 55,56±0,90 60,0±2,55" 12,50±6,80*"

КПИ выраженные 18,52±0,73 20,0±2,15 87,50±6,80*"

Капилляры - колечки 88,62±0,90 43,54±1,73" 7,22±5,34*"

Относительная зрелость ворсин 40,74±0,92 75,0±2,22* 83,33±6,80*'

Патологическая незрелость ворсин 59,26±0,92 25,0±2,22" 16,67±6,80*"

Примечание: достоверность различия показателей групп высокого и среднего риска, групп высокого и минимального риска: -р<0,05; -р<0,01; -р<0,001.

Средняя масса тела при рождении у детей с ЗВУР составила 2551, 33 ± 307 г., в группе сравнения 3547,38 ± 266 г.; длина тела соответственно 49,54 ± 0,22 см и 54,20 ± 0,27 см. Средняя оценка по шкале Апгар на 1-ой и 5-ой минутах жизни была достоверно ниже у детей с пренатальной гипотрофией, и каждый четвертый ребенок рождался в состоянии асфиксии той или иной степени тяжести и нуждался в проведении активных реанимационных мероприятий. В группе сравнения случаев асфиксии не было.

Период адаптации у новорожденных с ЗВУР характеризовался более частым возникновением желтухи (73,56%), токсической эритемы (37,40%), достоверно большей убылью массы тела (6,85±0,25%) и медленным ее восстановлением (р<0,05). Достоверных различий по частоте встречаемости полового криза и мочекислого инфаркта у детей в сравниваемых группах выявлено не было. Для новорожденных группы наблюдения было свойственно более раннее отпадение пупочного остатка - на 3,90 ± 0,05 сут., в группе сравнения - на 5,23 ± 0,06 сут. (р<0,01).

При анализе гемограмм новорожденных с ЗВУР было обнаружено снижение общего количества лейкоцитов, увеличение числа тромбоцитов, признаки полицитемии и гипогликемии (р<0,05). Снижение лейкоцитов объясняется угнетением белого ростка кроветворения на фоне хронического антенатального стресса, а возможно и наличием персистирующей вирусной инфекции. Повышение числа тромбоцитов является вторичным и может быть связано с гиперкапнией, которая способна индуцировать выработку тромбоцитов или с инфекционными факторами. К концу 1 месяца жизни у каждого четвертого ребенка с ЗВУР (24,14%) диагностирована гипохромная анемия, другие показатели крови не изменялись.

В структуре заболеваемости у детей группы наблюдения на первом месте стояла патология ЦНС (81,65%), второе место занимала патология ССС (49,43 %) и на

третьем ВУИ (31,04%). В группе сравнения структура заболеваемости имела аналогичную картину, но частота встречаемости данной патологии была достоверно ниже: патология ЦНС (30,0%), патология ССС (20,0%), ВУИ (12,5%).

Влияние хронической и перинатальной гипоксии, нарушение процессов адаптации оказывают отрицательное влияние на центральную гемодинамику, а учитывая, что клинические признаки поражения ССС у детей полиморфны и неспецифичны, особое значение в диагностике приобретают инструментальные методы исследования.

У детей с ЗВУР ЧСС и среднее АД в первые сутки имели четкую тенденцию к повышению. К концу первого месяца жизни показатели среднего АД и ЧСС в сравниваемых группах практически не отличались (таблица 2).

Таблица 2

Основные показатели центральной гемодинамики у

новорожденных сравниваемых групп. _

Показатели Группа наблюдения (п=87) Группа сравнения (п=40) Р

ЧССЬ уд./мин 144,24 ± 1,82 132,26 ± 1,25 <0,001

ЧСС2, уд./мин 132,08 ±2,18 128,34 ± 1,36 >0,05

ЧССз, уд./мин 130,11 ±1,89 128,12 ± 1,62 >0,05

АДcp.i, mm Hg 56,02 ± 1,18 48,16 ± 1,46 <0,001

АД ср.2, mm Hg 63,11 ±1,21 61,79 ±0,86 >0,05

АДср.з, mm Hg 60,08 ± 1,36 59,16 ± 1,42 >0,05

Примечание: р - коэффициент достоверности различий между сравниваемыми группами;

ЧСС1, АД ср.1 - показатели гемодинамики в 1-е сутки жизни;

ЧССг, АД ср.2 - показатели гемодинамики на 7-е сутки жизни;

ЧССз, АД ср.з - показатели гемодинамики в 1 месяц

По данным стандартной ЭКГ у детей с перинатальной гипоксией в три раза чаще встречались нарушения ритма и проводимости. Среди нарушений ритма преобладала синусовая тахикардия, а из нарушений проводимости наиболее типичными были неполная блокада правой ножки пучка Гисса (21,84%), обусловленная повышением давления в системе малого круга кровообращения, и неспецифические нарушения внутрижелудочковой проводимости (18,39%). Низкий вольтаж был зарегистрирован у

5,75 % новорожденных. Признаки гипоксического повреждения сердечной мышцы чаще всего характеризовались инверсией зубца Т в грудных отведениях (18,39 %), депрессией сегмента БТ (24,14 %), снижением амплитуды зубца Т (11,49%), умеренными признаками перегрузки отделов сердца (25,29 %). У 2,30 % новорожденных группы наблюдения отмечалось достоверное увеличение времени реполяризации желудочков, проявлявшееся транзиторным удлинением (}Т (р<0,05).

В возрасте одного месяца у 19,54 % детей группы наблюдения на ЭКГ сохранялись признаки перегрузки правых отделов сердца в виде нарушения внутрижелудочковой проводимости по системе правой ножки пучка Гиса (ПНПГ) - от полной блокады до неспецифических нарушений проводимости. Среди этих пациентов в основном были дети, которые помимо хронической внутриутробной гипоксии перенесли острую интранагальную асфиксию (перинатальная гипоксия). Синусовая тахикардия сохранялась у 21,84%, и низкий вольтаж зарегистрирован у 2,30 % детей с ЗВУР в анамнезе. В группе сравнения в возрасте одного месяца синусовая тахикардия была отмечена у 7,50% детей, нарушения внутрижелудочковой проводимости зарегистрированы у 2 детей (5,0%), низкий вольтаж не выявлен ни у одного ребенка. Различия между сравниваемыми группами были статистически достоверны (р<0,05).

При помощи эхокардиографического исследования у новорожденных с ЗВУР было выявлено достоверное снижение показателей конечного диастолического и конечного систолического объемов левого желудочка, что свидетельствовало о его сниженном кровенаполнении. Основные гемодинамические показатели (УО, МОК, Ао-размер восходящей части аорты) у детей группы наблюдения существенно отставали от темпов роста аналогичных показателей группы сравнения.

Таким образом, показатели внутрисердечной гемодинамики в течение раннего неонатального периода свидетельствуют о возможном снижении резервных

возможностей сердечно-сосудистой системы и о затянувшемся характере гемодинамической адаптации у новорожденных с ЗВУР.

Одним из важнейших параметров гемодинамической адаптации новорожденного к условиям внеутробной жизни является наличие функционирующих фетальных коммуникаций. Циркулирующие фетальные коммуникации играют регуляторную роль, снижая гемодинамическую нагрузку на миокард правого желудочка. По литературным данным, у большинства младенцев функциональное закрытие фетальных коммуникаций происходит в первые трое суток [Баранов A.A., 2002; Затикян Е.П., 1996; Гомелла Т.Л., 1995; Прахов A.B., 2001]. По данным нашего исследования, к концу раннего неонатального периода открытое овальное окно (ООО) визуализировалось при проведении эхокардиографии у 48,28 % новорожденных с ЗВУР. Открытый артериальный проток (ОАП) был вьивлен у 25,29% и у 8,05% новорожденных группы наблюдения был выставлен диагноз врожденный порок сердца (ВПС). Среди ВПС дефект межжелудочковой перегородки был диагностирован у 3 (3,45%) детей, аневризма межпредсердной перегородки у 2 (2,30%), частичная атриовентрикулярная коммуникация и коарктация аорты по одному ребенку соответственно (1,15%). Наличие ООО в группе сравнения было выявлено у 9 новорожденных (22,50%), ОАП визуализировался у 5 детей (12,50%), врожденные пороки сердца не встречались. Различия между группами были статистически достоверны (р<0,05).

В возрасте одного месяца динамика показателей ЭХО-КГ была однонаправленной и заключалась в некотором увеличении конечно-диастолического и конечно-систолического размеров левого желудочка при одновременном уменьшении полости правого желудочка и корня аорты. Показатели УО, МОК и фракции изгнания к месяцу не отличались от таковых показателей группы сравнения. Открытое овальное окно сохранялось у 32,20 % новорожденных с ЗВУР, ОАП у 6,90% и у 8,05% подтвердились ВПС.

Помимо инструментальных методов исследования мы изучили показатели кардиоспецифических ферментов МВ-КФК и Т-тропонина для диагностики гипоксической ишемии миокарда.

Исследование проводилось у 30 доношенных новорожденных с ЗВУР и 15 новорожденных с нормальными показателями физического развития (3-ья группа). Детей с ЗВУР поделили на две группы: 1-ая группа - 15 детей, перенесших хроническую внутриутробную гипоксию и 2-ая группа - 15 детей, перенесших перинатальную гипоксию. Показатели активности ферментов в сыворотке крови определяли на 2-3 сутки и в дальнейшем на 2-3-й неделе жизни.

В первой группе отмечалась тенденция к снижению активности кардиоспецифического фермента МВ-КФК 1 до 56,21 ±2,69 Ед/л. Диапазон значений данного фермента у новорожденных второй группы превышал нормативные показатели практически в 2 раза (126,39±10,31 Ед/л). Максимальное значение фермента было 210,40 Ед/л, минимальное - 79,20 Ед/л. В третей группе показатели активности данного фермента составили 75,15±3,59 Ед/л, что является вариантом нормы для новорожденных детей. По данным A.A. Андреева и Ж.Н. Тумасова (г. Санкт-Петербург, 2004) уровень активности МВ-КФК у новорожденных детей составляет 77,5±15,20 Ед/л, согласно данным В.П. Булатова и J1.K. Фазлеева (г. Казань, 2007) 73,0±22,0 Ед/л. Это позволило нам использовать полученные результаты в качестве исходных, нормативных значений.

Концентрация Т-тропонина в 1-ой группе имела тенденцию к повышению активности фермента до 0,06±0,02 (X±sx) нг/мл. Диапазон значений Т-тропонина у детей 2-ой группы значительно превышал пороговый уровень и составил 0,221±0,041 нг/мл (X±sx), тогда как в 3-ей группе уровень фермента составил, менее 0,01 нг/мл, что является порогом аналитической чувствительности теста Elecsys Troponin-T STAT. Очевидно, что новорожденные, у которых было выявлено повышение уровня кардиоспецифических

ферментов в сыворотке крови, должны были перенести более тяжелую хроническую внутриутробную гипоксию и острую интранатальную асфиксию.

Показатели активности МВ-креатинфосфокиназы и Т-тропонина на 2-3 сутки жизни у новорожденных, подвергшихся перинатальной гипоксии (2-ая группа), оказались достоверно выше, чем у детей с хронической внутриутробной гипоксией и группой сравнения (р<0,001). По литературным данным, величина повышения КФК-МВ и Т-тропонина соответствует величине пораженной зоны миокарда [ВоппеГоу Е., 2002; Воод N.. НаМг Н., 2005]. Достоверных различий между 1-ой и 3-ей группами выявлено не было (р>0,05), но, несмотря на это, отмечена небольшая тенденция к снижению показателей активности КФК-МВ у детей подвергшихся хронической внутриутробной гипоксии. По всей вероятности, снижение активности КФК-МВ в 1-ой группе является отражением хронического антенатального стресса и свидетельствует о более быстром переходе кардиомиоцитов на взрослый тип метаболизма. Далее в процессе постнатальной адаптации активность кардиоспецифических ферментов на 2-3 неделе жизни у новорожденных с тяжелой хронической внутриутробной гипоксией и острой интранатальной асфиксией имела тенденцию к снижению, и достоверных различий между показателями сравниваемых групп выявлено не было (р>0,05).

При проведении корреляционного анализа выявлена прямая связь между гипоксическим поражением сердечной мышцы и нервной системы. Показатели центральной гемодинамики оказывают существенное влияние на состояние ЦНС: наличие ОАП, снижение УО и среднего АД ниже 40 тт Щ приводят к гипоперфузии головного мозга, ишемии и формированию перивентрикулярного кровоизлияния (ПВК). Ишемическое поражение ЦНС выявлено у 81,65% новорожденных группы наблюдения и 30,0% детей группы сравнения (р<0,001). В клинике у детей с ЗВУР в 2 раза чаще встречались синдром гипервозбудимости, срыгивания, вегето-

висцеральных дисфункции, а такие синдромы, как угнетение, судорожный и абстинентный отмечены только в группе наблюдения.

По результатам НСГ, которая проводилась на 7-10 сутки жизни, у каждого второго ребенка с пренатальной гипотрофией выявлены признаки незрелости головного мозга, у одной трети детей отмечалось усиление эхогенности в перивентрикулярных зонах и у 20% - явления отека головного мозга. Обращает на себя внимание высокий процент обнаружения у детей с ЗВУР субэпендимальных кист и ПВК I степени, которые встречались в 4 раза чаще, чем в группе сравнения. В возрасте 1 месяца на НСГ у детей группы наблюдения была отмечена регрессия явлений отека головного мозга, сохранялись субэпендимальные кисты и ПВК I степени, а у 3,45% новорожденных с пренатальной гипотрофией выявлено ПВК II степени. У детей группы сравнения ПВК I зарегистрировано у 7,5% новорожденных, ПВК II и III степени не встречались.

Учитывая высокую частоту встречаемости ПВК у детей с ЗВУР, мы попытались составить программу прогнозирования ПВК. При использовании непараметрического критерия согласия (х2) и последовательного анализа Вальда была составлена таблица прогностических коэффициентов. Если при сложении прогностических коэффициентов (РК) сумма достигала порогового значения (-13), то выносилось решение о возможном развитии ПВК у данного ребенка. Процент совпадения прогноза с реальностью составил 86,43% (таблица 3).

На второй этап выхаживания в МУЗ ГКБ №4 было переведено 60 новорожденных группы наблюдения, главным образом это дети со II и III степенью внутриутробной гипотрофии. Все они получали традиционное лечение, а 30-ти новорожденным с ЗВУР, которым проводилось исследование на кардиоспецифические ферменты, дополнительно назначали Ь-карнитин («Элькар»), Препарат давался перорально в дозе 75 мг/кг в сутки в

два приема с 7-10 дня жизни в течение 3 недель. Группу сравнения составили 20 детей с ЗВУР, не получавших препарат.

Таблица 3.

Таблица прогностических коэффициентов

№ п/п Признак РК

1 Угроза прерывания беременности -0,97

2 Гестоз -3,01

3 Оценка по Апгар на 1-й минуте <7 баллов -7,77

4 Оценка по Апгар на 5-й минуте <7 баллов -3,01

5 Масса тела при рождении < 2200 г -6,02

6 Судорожный синдром -3,01

7 Геморрагический синдром -6,99

8 Синдром гипервозбудимости -4,47

9 Синдром аспирации околоплодными водами -3,01

10 Среднее АД в 1-е сутки жизни < 40 тга -4,26

11 Ударный объем < 4,5 мл -6,02

12 Открытый артериальный проток -1,35

13 КФК-МВ на 2-Зсут. >75,15 ед/л -4,78

14 Т-тропонин на 2-Зсут. >0,01 нг/мл -6,99

15 ХПлН III степени (более 25%) -6,02

16 КПИ истощены (до 5%) -3,01

Результаты исследования показали, что на фоне приема Ь-карнитина отмечалась более значительная среднесуточная прибавка массы тела и дети выходили из состояния гипотрофии к концу первого месяца жизни, тогда как в группе сравнения это отмечено только у 30 % детей. Среднесуточная прибавка массы тела в исследуемой группе составила 38,10 ± 2,84 г., а в группе сравнения - 23,81 ± 2,57 г. (р<0,05).

Улучшение эмоционального реагирования, повышение двигательной активности, восстановление мышечного тонуса и тонусно-рефлекторных реакций отмечено у 70% новорожденных с ЗВУР, а в группе сравнения к концу первого месяца жизни положительная динамика в неврологическом статусе отмечалась только у 45%.

По данным ЭКГ у 63,3% детей с ЗВУР на фоне приема Ь-карнитина уменьшились признаки электрической нестабильности миокарда, выраженность внутрижелудочковых блокад, улучшились процессы реполяризации. Тогда как в группе сравнения данные изменения на ЭКГ к концу первого месяца жизни продолжали сохраняться у 75% детей (р<0,05). Уловить степень влияния Ь-карнитина на темпы снижения кардиосецифических ферментов (МВ-КФК и Т-тропонина) не предоставляется возможности, так как длительность выхода их из кардиомиоцитов при ишемии имеет строгое «диагностическое окно» (время выявления повышения уровня фермента в крови). Так для МВ-КФК «диагностическое окно» составляет 2-3 суток, поэтому его называют «ранним» маркером ишемии миокарда, а для Т-тропонина - 10-14 суток, т. е. «поздний» маркер.

Таким образом, перинатальная гипоксия приводит к дестабилизации электрической активности миокарда и повышению уровня кардиотропных ферментов в крови новорожденных (КФК-МВ и Т-тропонина). Отсутствие значительной положительной динамики под влиянием традиционной терапии подтверждает необходимость подбора дополнительных методов коррекции. Результаты нашего исследования установили выраженный терапевтический эффект при введении в стандартный курс лечения Ь-карнитина (р<0,05). Продолжительность курса составляет не менее 3 недель. При необходимости курс лечения можно повторить.

Выводы

1. Главной причиной задержки внутриутробного развития являлась хроническая фетоплацентарная недостаточность, в основе которой чаще всего лежали: экстрогенитальная и инфекционная патология матери (у 67,82% заболевания урогенитального тракта и у 45,98% сердечно-сосудистой системы), осложненное течение беременности и отягощенный акушерский анамнез.

2. Особенности адаптации новорожденных с ЗВУР проявлялись высокой частотой желтух (73,56%), асфиксий (25,28%), значительной потерей первоначальной

массы тела и медленным ее восстановлением (р<0,05), гипогликемией (р<0,001), полицитемией, тенденцией к лейкопении и тромбоцитозу (р<0,05).

3. Гемодинамическая адаптация у новорожденных с ЗВУР носила затянувшийся характер, достоверно отличалась от новорожденных с нормальными показателями физического развития и проявлялась: повышением среднего АД, снижением кровенаполнения левого желудочка и более длительным функционированием фетальных коммуникаций.

4. При тяжелой перинатальной гипоксии отмечалось достоверное повышение активности кардиоспецифических ферментов МВ-КФК и Т-тропонина (р<0,05), которые находились в прямой зависимости от тяжести поражения сердечной мышцы.

5. Введение в стандартный курс лечения метаболической терапии Ь-карнитина приводило к увеличению среднесуточной прибавки массы тела, улучшению эмоционального реагирования, восстановлению мышечного тонуса и тонусно-рефлекторных реакций, уменьшению признаков электрической нестабильности миокарда на ЭКГ.

6. Доказана возможность по сочетанию материнских, плодных признаков и плацентарных морфологических маркеров прогнозировать группы высокого, среднего и минимального риска по возникновения постгипоксических повреждений миокарда и головного мозга.

7. Сочетанное использование клинико-анамнестических данных и гемодинамических параметров методом последовательного анализа Вальда позволило выделить прогностические коэффициенты по развитию перивентрикулярных кровоизлияний. Процент совпадения прогноза с реальностью составил 86,43%.

Практические рекомендации:

1. Доказана возможность по сочетанию материнских, плодных признаков и плацентарных морфологических маркеров прогнозировать группы высокого, среднего и минимального риска по возникновению постгипоксических повреждений миокарда и головного мозга.

2. Для врачей неонатологов предложены дополнительные методы диагностики гипоксической ишемии миокарда у новорожденных детей (определение активности кардиоспецифических ферментов МВ-КФК и Т-тропонина в сыворотке крови). Доказана эффективность введения в стандартный курс лечения у детей с ЗВУР метаболической терапии препаратом Ь-карнитин.

3. Использование прогностических коэффициентов (РК) позволит врачам педиатрам выделить детей группы риска по развитию перивентрикулярных кровоизлияний. Для практического врача составлена прогностическая программа развития перивентрикулярных кровоизлияний у новорожденных с ЗВУР, позволяющая с точностью 86,43% прогнозировать данное осложнение и вовремя осуществить превентивные меры по его предупреждению.

4. Дети с ЗВУР имеют нарушения адаптации вследствие недостаточности резервных возможностей организма, более высокого риск гипоксического поражения ЦНС, миокарда и требуют более пристального наблюдения на участке. С этой целью подготовлено информационное письмо по «Наблюдению на участке за новорожденными с задержкой внутриутробного развития».

Список работ, опубликованных по теме диссертации:

1. Калинина Н.Ю., Колесникова М.Б., Торопова М.М. Изменения плацент у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития./ Вопросы современной педиатрии. Москва, 2004, №2. - С. 81.

2. Калинина Н.Ю., Колесникова М.Б., Торопова М.М. Некоторые причины формирования синдрома задержки внутриутробного развития./ Труды Ижевской

государственной медицинской академии. Ижевск, 2004. С. 127-129. 3. Калинина Н.Ю., Колесникова М.Б. Состояние сердечно-сосудистой системы у доношенных новорожденных с ЗВУР./ Сборник материалов X Съезда педиатров России «Пути повышения медицинской помощи детям». Москва, 2005. С. 209.

4. Калинина Н.Ю. Состояние сердечно-сосудистой системы и активность МВ-креатинфосфокиназы у доношенных новорожденных с ЗВУР./ Материалы II межрегиональной межвузовской научной конференции молодых ученых «Актуальные вопросы биологии и медицины». Ижевск, 2005. С. 203-205.

5. Калинина Н.Ю. Возможность прогноза формирования внутриутробной гипотрофии плода./ Сборник статей «Влияние социально-экономических преобразований на здоровье и здравоохранение». Ижевск, 2005. С. 283-286.

6. Калинина Н.Ю. Влияние гипоксии на состояние миокарда и активность МВ-креатинфосфокиназы у новорожденных с ЗВУР./ Материалы IV Российского конгресса «Современные технологии в педиатрии и хирургии». Москва, 2005. С. 143.

7. Калинина Н.Ю., Колесникова М.Б., Калинин A.A. Гипоксическая ишемия миокарда у новорожденных с задержкой внутриутробного развития./ Казанский медицинский журнал. Казань, 2008, № 3. - С. 346-347.

8. Калинина Н.Ю., Колесникова М.Б. Роль функциональных методов исследования и определения креатинкиназы в диагностике гипоксической ишемии миокарда у новорожденных./Материалы республиканской научно-практической конф. «Нерешенные вопросы охраны здоровья внутриутробного плода». Екатеринбург, 2008. С. 32-36.

9. Калинина Н.Ю., Колесникова М.Б., Пантилейкина С.П. Маркеры повреждения сердечной мышцы при транзиторной ишемии миокарда у доношенных новорожденных с задержкой внутриутробного развития./ Сборник научных работ под редакцией А.Г. Муталова «Актуальные проблемы педиатрии». Уфа, 2009. С. 93-96.

Отпечатано с оригинал-макета заказчика

Подписано в печать 17.06.10. Формат 60x84 1Л6. Усл. печл. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 1555.

Типография ГОУВПО «Удмуртский государственный университет» 426034, Ижевск, ул. Университетская, 1, корп. 4.