Автореферат и диссертация по медицине (14.03.06) на тему:Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом.
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.03.06
Автореферат диссертации по медицине на тему Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом.
На правах рукописи
4851411
СМИРНОВА ЕЛЕНА ПЕТРОВНА
ИЗУЧЕНИЕ ВАЗОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ СИМВАСТАТИНА И КОМБИНАЦИИ АТОРВАСТАТИНА С КЛОПИДОГРЕЛЕМ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ
14.03.06 - фармакология, клиническая фармакология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
- 7 ИЮЛ 2011
Москва - 2011
4851411
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государствен ный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Научный руководитель: доктор медицинских наук.
профессор, член-корр. РАМП Белоусов lOpnii Борисович
Официал mi hie он иоменты:
- доктор медицинских наук, профессор Журавлёва Марина Владимировна
- доктор медицинских наук, профессор Ушкалова Елена Андреевна
Ведущая организация: ГОУ ВПО Московский государственный медико -стоматологический университет.
__е-о
Защита диссертации состоится JjO » /у _201 I г в iY^ часов
на заседании Диссертационного Совета Д 208.040.13 при ГОУ ВПО Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова (119991. Москва, ул. Трубецкая, дом 8, стр. 2).
С диссертацией можно ознакомиться в Государственной центральной научной медицинской библиотеке ГОУ ВПО Первого У1ГМУ им. И.М.Сеченова по адресу: 1 17998. Москва. Нахимовский проспект 49.
Автореферат разослан «¿7? У» ^__201 1 г.
Ученый секретарь
диссертационного совета Д 208.040.13
доктор медицинских наук Архипов Владимир Владимирович
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы
Широкая распространенность атеросклероза и его осложнений во всем мире диктует необходимость ранней профилактики и лечения этого заболевания. Сегодня, несмотря на значительные успехи борьбы с цереброваскулярными заболеваниями (ЦВЗ), заболеваемость и смертность от инсульта в России остается крайне высокой, а вопросы первичной и вторичной профилактики ЦВЗ остаются одними из наиболее актуальных вопросов здравоохранения [В.И.Скворцова, 2005; А.И.Федин, 2006].
В последние десятилетия были пересмотрены представления о необратимости атероскперотического поражения артерий [Badimon J 1990, Полосьянц О.Б. 1996], прежде всего, благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые более широко известны как статины [Бибикова М.В. 2003, Беленков Ю.Н. 2004]. В настоящий момент имеются данные о том, что лечение статинами позволяет предотвратить прогрессирование атеросклероза сонных артерий [J.L.Fleg, 2008; Underbill H.R., 2008]. Кроме того, исследования последних лет показали, что статины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений сонных артерий. В целом ряде исследований показана эффективность гипохолестеринемической терапии в профилактике инсультов и получены доказательства того, что длительное назначение статинов сопровождается достоверным снижением уровня общей смертности, инсультов, а также случаев смерти от сосудистых причин [Hebert PR, 1997; О'Regan С, 2008; G.S.Goumas, 2009]. С одной стороны, это снижает риск развития ишемического инсульта, с другой стороны, у ряда пациентов медикаментозная терапия статинами может стать альтернативой хирургическому лечению [Blauw GJ, Bucher НС, 1998; Bauman N, 2009]. Таким образом, выявление и оценка клинического эффекта статинов на
динамику каротидного атеросклероза является актуальной задачей клинической фармакологии, кардиологии и неврологии.
На сегодняшний момент многие аспекты фармакодинамики статино остаются не до конца изученными. Широкое применение статинов в течени последних лет позволило выявить множество новых терапевтических свойст этой группы лекарственных средств. И пока только одно из них гиполипидемическое действие - не вызывает сомнения. Остальные, та называемые, плейотропные эффекты обусловлены нелипидным действие статинов [.Т.К. Пао,2005; НасШеа! Р.,2009].
Многими авторами предпринимались попытки объяснени фармакодинамического действия статинов (механизмов их плейотропног действия), и этот вопрос все еще остается предметом постоянной научно дискуссии [.Шау!£поп,2004; О.У.№ссагеШ, 2006]. Это создает предпосылк для дальнейшего изучения клинической фармакологии статинов у пациентов каротидным атеросклерозом и определяет его актуальность.
Цель исследования
Оценка клинико-фармакологической (антиатерогенно! вазопротективной и противовоспалительной) эффективност симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем пациентов с каротидным атеросклерозом.
Задачи исследования
1. Оценить гиполипидемический эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.
2. Оценить вазопротективное действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на показатели эндотелиальной функции (ЭЗВД, ЭНВД) у пациентов с каротидным атеросклерозом. Оценить зависимость антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности статинов от исходного уровня эндотелиальной дисфункции.
3. Оценить антиатеросклеротическое действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и объем атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового исследования.
4. Оценить противовоспалительный эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФИО- а на фоне терапии у пациентов с каротидным атеросклерозом.
5. Оценить исходные уровни и динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФИО- а в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек и их трансформации на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем.
Научная новизна
В работе впервые проведено изучение взаимосвязи между гиполипидемической, вазопротективной, антиатерогенной и противовоспалительной эффективностью симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля у пациентов в зависимости от исходного уровня эндотелиальной дисфункции и ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек сонных артерий.
Впервые выявлено, что у пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был в пределах нормальных значений и не изменялся на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем. В то же время у пациентов с мягкими бляшками оба изучаемых провоспалительных цитокина были повышены до начала лечения, и достоверно снижались на фоне лечения. Было показано, что трансформация мягких бляшек в плотные сопровождалась достоверным снижением ФИО - а без существенного снижения ИЛЕ-6, а степень снижения ИЛЕ-6 и ФИО - а не зависела от дозы симвастатина.
Практическая значимость
Подтверждена клинико - фармакологическая (гиполипидемическая, вазопротективная, антиатерогенная и противовоспалительная) эффективность статинов - симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом. Показано, что симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем приводили к улучшению показателей эндотелиальной функции, вызывали регресс атеросклероза сонных артерий по показателям объема атеросклеротических бляшек и толщине комплекса «интима-медиа». Разработаны клинико - фармакологические подходы к оптимизации терапии статинами. Показано, что симвастатин и комбинация аторвастатина с клопидогрелем могут использоваться в лечении пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня липидов крови.
Показано, что терапия симвастатином приводит к трансформации мягких бляшек в плотные и рекомендуется всем пациентам с атеросклерозом каротидных артерий, в особенности, если у пациентов выявляются мягкие атеросклеротические бляшки.
Основные положения, выносимые на зашиту:
1. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают гиполипидемическим, вазопротективным и антиатеросклеротическим действием.
2. Статины в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем обладают противовоспалительным действием и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов
3. Уровень провоспалительных цитокинов исходно выше у пациентов с «мягкими» АСБ, чем у больных с «плотными» АСБ. У больных с «мягкими» АСБ противовоспалительная эффективность статинов в монотерапии и в комбинации с клопидогрелем выше, чем у больных с «плотными» АСБ.
Внедрение в практику
Основные положения и результаты настоящего исследования внедрены в практику лечения больных с каротидным атеросклерозом в терапевтических и неврологических отделениях 6 ГКБ г.Москвы (клинической базы кафедры клинической фармакологии лечебного факультета РГМУ), используются в докладах на конференциях, а также для преподавания студентам, слушателям ФУВа, клиническим ординаторам кафедры в научной и учебной работе кафедры клинической фармакологии РГМУ.
Апробация работы Апробация диссертации состоялась на совместной конференции кафедры клинической фармакологии РГМУ и сотрудников клинической базы кафедры 7 февраля 2011 года, протокол № 6. Результаты работы были доложены и обсуждены на II Международном Конгрессе по артериальной гипертензии «От Короткова до наших дней» в Санкт-Петербурге, 17-19 сентября 2009 года.
Личный вклад автора. Автору принадлежит ведущая роль в выборе направления исследования, скрининге и включении пациентов (90 человек), ведении карт регистрации, анализе и обобщении полученных результатов. В работах, выполненных в соавторстве, автором лично проведено моделирование процессов, мониторинг основных параметров, аналитическая и статистическая обработка, научное обоснование и обобщение полученных результатов. Вклад автора является определяющим и заключается в непосредственном участии на всех этапах исследования: от постановки задач, их экспериментально - теоретической и клинической реализации до обсуждения результатов в научных публикациях и докладах и их внедрения в практику.
Публикации
По теме диссертации опубликовано 7 печатных работ, в том числе 3 в изданиях, рекомендованных ВАК.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 156 страницах машинописного текста; состоит из введения, четырёх основных глав, выводов, практических рекомендаций, списка сокращений, списка таблиц, списка литературы. Диссертация иллюстрирована 1 рисунком, содержит 23 таблицы. Библиографический указатель содержит 52 отечественных и 122 зарубежных источника.
ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материалы и методы исследования
Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии ГОУ ВПО РГМУ. Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось на кафедре нервных болезней лечебного факультета ГОУ ВПО МГМСУ (зав. кафедрой -д.м.н., профессор И.Д.Стулин) и кафедре профилактической и неотложной кардиологии ММА им. И.М.Сеченова (зав. кафедрой - д.м.н., профессор М.Г. Глезер). Определение липидограммы крови было выполнено в ЦНИИ ГОУ ВПО РГМУ совместно с М.Ю.Серебряковым. Анализ крови на цитокины проводился совместно с В.П.Масенко в НИИ кардиологии им. А.Л.Мясникова ФГУ РКНПК. Исследование проводилось в период с 2005 г. по 2008 г.
Объект исследования.
В исследование было включено 90 больных (группа симвастатина - 60 человек, группа аторвастатина в комбинации с клопидогрелем - 30 человек). Закончили исследование 82 пациента. Выбыли 5 больных из группы симвастатина и 3 пациентов из группы аторвастатина и клопидогреля по немедикаментозным причинам. Демографические характеристики больных представлены в таблице №1.
Критериями включения в исследование были: возраст от 18 до 75 лет, наличие каротидного атеросклероза, подтвержденного данными дуплексного сканирования сонных артерий (ТИМ более 1,2 мм или наличие бляшек), стабильное течение сердечно-сосудистых заболеваний (при их наличии) на
момент включения в исследование и подписанное информированное
согласие на участие в исследование.
Таблица №1 Клннико-демографическая характеристика пациентов
Показатель Группа снмвастатина Группа аторвастатин+ клопидогрель
Возраст, годы 64,3±8,6 61,3±5,3
Количество (м/ж) 24/36 11/19
Показатели липндограммы:
Общий холестерин, мг/дл 257,3±6,8 225,4±10,6
Триглицериды, мг/дл 198,8±27,3 204,6±32,5
ЛПВП, мг/дл 55,9±1,5 64,3±3,8
ЛПНП, мг/дл 161,6±6,2 121,8±8,9
Дуплексное сканирование:
ТИМ, мм 1,2 ±0,02 1,18±0,02
Объём АСБ, мм3 9,3±0,8 15,6±1,5
Критериями исключения являлись: противопоказания для применения статинов, симптоматическая АГ, эссенциальная АГ с повышением ДАД>110 мм.рт.ст; и\или САД>180 мм.рт.ст.); ОНМК, ТИА, острый инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия в течение последних 2 месяцев; стенокардия напряжения III-JV функционального класса, хроническая сердечная недостаточность (III - IV ФК по NYHA), СД 1 типа, сопутствующие заболевания в стадии декомпенсации или требующие дополнительной терапии, почечная недостаточность (уровень сывороточного креатинина более 150 ммоль/литр для женщин, более 177 ммоль/литр для мужчин), острый период заболевания (инфекционного, обострения хронических заболеваний, травмы, хирургические вмешательства), в течение последних 2-х месяцев; активные заболевания печени, или увеличение AJTT, ACT более, чем в 2 раза выше нормы; повышение ТГ >4,5 ммоль/л; ОХ> 10 ммоль/л; заболевания мышц (дерматомиозит, полимиозит); прием
гииолипидемических препаратов в течение 6 недель до начала исследования; гиперчувствительность к статинам в анамнезе; лечение препаратами, оказывающими влияние на активность ферментов системы цитохрома Р-450; женщины детородного возраста, не соблюдающие адекватных методов контрацепции; беременность, лактация; наличие у больного характеристик, которые могут повлиять на выполнение требований протокола исследования; отказ пациента подписать информированное согласие.
Пациенты, страдающие сердечно-сосудистыми заболеваниями получали базисную терапию (антиангинальную, гипотензивную и т.д.).
Методы исследования Клиническое обследование включало сбор анамнеза, физикальное обследование, измерение АД и ЧСС методом Короткова.
Дуплексное сканирование сонных артерий проводилось по стандартной методике с помощью ультразвукового сканера АЬОКА 5500 Ргобоцпс! линейным датчиком на частотах 7-9 МГц. Оценивалась толщина комплекса «интима-медиа» (ТИМ), эхогенность ТИМ, внутрипросветные образования (атеросклеротические бляшки, тромбы, патологические отслойки интимы, аневризмы), форма поверхности АСБ и степени стеноза.
Изучение функции эндотелия - ЭЗВД в пробе с реактивной гиперемией и ЭНЗВД в пробе с нитроглицерином. Измерения диаметра плечевой артерии проводили на УЗ-аппаратах, оборудованных линейными датчиками 3,5 МГц и 7,5 МГц. Исследования производили в положении больного на спине после 10-15 минутного отдыха. В исходном состоянии измеряли диаметр артерии и скорость артериального кровотока. Датчик располагали в продольном направлении на фиксированном участке руки (на 2 - 15 см выше локтевой ямки) и измеряли диаметр артерии (расстояние между противоположными стенками артерии) до компрессии и через 5 минут компрессии. Для оценки ЭНЗВД пациенту использовали сублингвальный нитроглицерин (500 мкг). Нормальной реакцией ЭЗВД считают дилатацию артерии на фоне реактивной гиперемии на 10% от исходного диаметра (от 8
до 11%), меньшее ее значение или вазоконстрикция считается патологической реакцией. ЭПЗВД, вызванная нитроглицерином, в норме составляет около 15 - 19%.
Определение липидограммы с изучением содержания ОХ, ТГ, ЛПВП в сыворотке крови проводили ферментативным методом с помощью специального набора реактивов (BECKMAN Coulter) и прибора Synchron CX4PRO Фирмы (BECKMAN Coulter). Липидограмма оценивалась на каждом визите для контроля достижения целевого уровня ОХ. ЛПНП рассчитываются по формуле Фридвалда : ЛПНП (ммоль/л) = ТГ - ЛПВП -- (ТГ/2,2).
Определение медиаторов воспаления - ИЛ-6, ТНФ - а осуществлялось с помощью наборов Biosource (Бельгия).
Дизайн исследования
Несравнительное проспективное открытое исследование с параллельными группами изучения клинико - фармакологической эффективности статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом.
Сроки лечения: 60 пациентов получали симвастатин (Вазилип, KRKA) в течение 12 месяцев, 30 пациентов лечились комбинацией аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавике, Sanofi-Aventis) в течение 6 месяцев.
Исследованию предшествовал период скрининга. На этапе скрининга были обследованы 183 пациента. На этом этапе всем пациентам проводилось дуплексное сканирование сонных артерий с целью выявления каротидного атеросклероза и анализировалось соответствие пациентов критериям включения и исключения.
Таблица №2 Дизайн исследования группы симвастатина
Визиты/Недели 1/-1 2/0 3/6 4/12 5/24 6/38 7/52
Информированное согласие, Анамнез +
Критерии включения, исключения +
Физикальный осмотр + + + + + + +
АД, ЧСС + + + + + + +
Липидограмма + + + + + +
ИЛЕ-6, ФНО-сс + + +
Б/х анализ крови + + + + + +
90 пациентов были отобраны для участия в исследовании и получали симвастатин (Вазилип, KRKA) или комбинацию аторвастатина (Липримар, Pfizer) и клопидогреля (Плавике, Sanofi-Aventis). Согласно современным рекомендациям, всем пациентам назначалась гиполипидемическая диета продолжительностью 6 недель (Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики лечения атеросклероза. Краткие Российские рекомендации. Москва 2005,стр.8).
Через 6 недель пациенты сдавали контрольный анализ крови с изучением липидограммы: общий холестерин (ОХ), триглицериды (ТГ), липопротеиды высокой плотности (ЛПВП), АлАТ, АсАТ и КФК на фоне проводимой гиполипидемической диеты. Начальная доза симвастатина составляла 20 мг в сутки. Начальная доза аторвастатина - 10 мг в сутки. Увеличение дозы проводилось по результатам липидограммы на каждом визите до достижения целевого уровня ОХ менее 190 мг/дл. Симвастатин назначался в дозах 20-60 мг/сутки, вариабельность доз в группе аторвастатина составила - 10-40 мг/сутки.
Таблица №3. Дизайн исследования группы аторвастатина и клопидогреля
Визиты/Недели 1/-I 2/0 3/6 4/12 5/24
Информированное согласие, Анамнез +
Критерии включения, +
исключения
Фнзикальный осмотр + + + + +
АД, ЧСС + + + + +
Липидограмма, Б/х + + + +
ИЛЕ-6, ФНО-а + +
Методы статистической обработки данных
Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета программ SPSS v. 11.0. Данные представлены в виде средних величин ± ошибка среднего а 95%. Применялись методы описательной статистики (средние величины, стандартное отклонение, ошибка среднего), тест на нормальность распределения, сравнение в зависимых и независимых группах проводилось с помощью парного и непарного теста Стыодента и тестов Вилкоксона и Маина-Унтни для параметрических и непараметрических переменных соответственно. Параметрические данные представлены в виде М+т, где М-средняя величина, т-стандартная ошибка средней величины. За статистическую достоверность различий принимали р<0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
По результатам измерения ЭЗВД, выполненной по протоколу, описанному выше, пациенты в группе симвастатина и аторвастатина были разделены на 3 подгруппы (таблица №4):
1 подгруппа - пациенты с нормальной ЭЗВД - прирост ЭЗВД составил 10% и более;
2 подгруппа - пациенты, у которых отмечалась пониженная ЭЗВД -прирост составил менее 10%.
3 подгруппа - группа пациентов с парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД) с развитием вазоконстрикторной реакции и отсутствием прироста ЭЗВД.
Таблица №4. Распределение паниентов на подгруппы в зависимости от показателен прироста ЭЗВД
Группы пациентов 1 подгруппа 2 подгруппа 3 подгруппа
ЭЗВД >10% ЭЗВД< 10% ПЭЗВД
Группа симвастатина 4 30 26
Группа аторвастатина 5 12 10
Дальнейший анализ полученных результатов антиатерогенного, вазопротективного и противовоспалительного действия статинов проводился по подгруппам ЭЗВД.
Оценка гиполипидемического действия симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля
Согласно дизайну исследования, изучение показателей липидограммы у пациентов на фоне лечения проводилось на каждом визите в центр (0,6,12,24,38,52 недели) в течение 12 месяцев в группе симвастатина и (0,6,12,24,38 недель) в течение 6 месяцев в группе аторвастатина с клопидогрелем. Динамика уровней общего холестерина (ОХ), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), триглицеридов (ТГ) представлены в таблицах 5,6. Как видно из представленных таблиц, на фоне лечения симвастатином отмечалось достоверное снижение уровня общего холестерина (р<0,001), ЛПНП (р<0,001), ТГ (р<0,001) и ЛПВП (р<0,001). Сходная динамика снижения показателей была характерна и для группы аторвастатина с клопидогрелем: ОХ (р<0,001), ЛПНП (р<0,001) и ТГ (р<0,001). Таблица №6. Динамика показателей липидограммы на фоне применения симвастатина
Показатель Визит 2/ Визит 3/ Визит 4/ Визит 5/ Визит 6/ Визит 7/
(мг/дл) Неделя 0 Неделя 6 Неделя 12 Неделя 24 Неделя38 Неделя52
Подгруппа с ЭЗВД > 10% (п=4)
ОХ 273,3±24,8 215,2±20,5 207,0±6,5 188.3±13,9 185,0± 11,2 178,0±8.1
лпнгт 181,3±17,6 133,1±16,0 122,2±6,0 110,6±14,0 105,1± 15,4 96,6±10,7
лпвп 58,3±1,4 56,6±4,2 55,7±6,5 53,8±6,0 55,5±6,4 54,7±4,2
ТГ 168,3±47,0 127,6±20,2 145,8±17,0 119,7±24,1 122,3±15,1 133,6±32,7
Подгруппа ЭЗВД<10%(п=30)
ОХ 269,3±9,3 214,7±8,1 204,4±5,9 191,0±4,9 185,1±5,7 170,4±4,8
*** *** *** *** ***
лпнп 171,1±9,8 126,3±6,7 119,3±5,7 109,3±4,3 106,4±4,7 95,5±3,9
*** *** *** ***
лпвп 56,9±2,2 52,4±2,3 55,4±2,6 51,6±2.5* 49,4±2,6** 48,0±2,5*
ТГ 206,7±46,1 179,б±41,2 148,6±32,0* 150,7±31,3 146,3 ±26,2 134,5±25,3
** ** ** **
Подгруппа с ПЭЗВД (п= 26)
ОХ 240,9±10,4 196,5±9,5 191,2±9,0 176,8±6,2 165,2±5,9 156,4±3,8
*** *** *** *** ***
ЛПНП 147,5±7,8 111,0±7,9 109,6±4,8 94,7±4,2 92,0±4,6 89,3±3,9
*** *** *** *** ***
лпвп 54,5±2,2 54,0±4,5 49,5±2,1 50,0±2,8 44,3±2,2** 45,5±2,2**
ТГ 194,4±34,2 157,5±30,9 160,2±30,0* 160,5±22,8 144,4±18,6 107,8±12,4
* * ** ***
В целом по г руппе
ОХ 257,3±6,8 206,8±5,9 198,9±4,9 184,6±3,8 186,7±4,1 165,1±3,1
*** *** *** *** ***
лпнп 161,6±6,2 120,1 ±4.9 115,3±3,6 103,0±3,1 100,3±3,3 93,0±2,7
*** *** *** *** ***
ЛПВП 55,9±1,5 53,4±2,3 52,9±1,7 51,0± 1,7 47,7±1,7 47,4±1,6
** *** ***
ТГ 198,8±27,3 166,6±24,4 153,5±20,7* 152,9±18,4* 143,7±15,3 123,2±14,0
** ** ** ***
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Таким образом, гиполииидемический эффект статинов симвастатина и аторвастатина в комбинации с клопндогрелем развивался вне зависимости от исходных показателей эндотелиальной функции (нормальная функция, дисфункция, парадоксальная реакция). Отсутствие статистической значимости в динамике липидов в группе пациентов с ЭЗВД> 10%, вероятно, обусловлено малым количеством пациентов (п=4).
Таблица №5. Динамика показателей липидограммы на фоне
применения комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля
Показатель (мг/дл) Визит 2/ Неделя 0 Визит 3/ Неделя 6 Визит 4/ Неделя 12 Визит 51 Неделя 24
Подгруппа с ЭЗВД > 10% (п=5)
ОХ 284,4±9,0 228,6±12,9* 232.8±19,3* 200,9±9,3*
ЛПНП 187,7±7,2 146,3±15,0 122,0±13,3* 121,8±7,8*
лпвп 69,6±7,4 52,1±9,7* 52,7±6,2 52,5±7,3*
тг 135,6±22,7 151,3±35,1 290,9±15,9 132,9±22,8
Подгруппа с ЭЗВД < 10% (п=12)
ОХ 218,3±19,2 213,1±15,2 200,8±13,9 179,8±9,8*
ЛПНП 104,6±11,0 118,7±10,6 96,8±8,7 92,8±7,8
ЛПВП 70,2±5,1 62,7±4,8 62,8±4,4 62,4±2,8
ТГ 220,6±63,2 159,0±33,6 206,0±84,4 123,4±16,4*
Подгруппа с ПЭЗВД (п=10)
ОХ 204,4±8,6 196,6±12,4 197,5±14,5 177,6±12,9*
ЛПНП 109,3±11,6 104,4±9,8 104,7±10,4 98,7±9,6
лпвп 54,6±6,7 52,9±2,9 56,0±3,7 56,4±3,9
тг 220,0±44,1 193,6±37,3 183,7±37,0 112,6±10,7**
В целом по группе
ОХ 225,4±10,6 209,9±8,6 205,5±8,0* 182,9±6,7***
ЛПНП 121,8±8,9 118,5±6,9 104,4±6,0 100,4±5,4*
ЛПВП 64,3±3,8 57,1±3,0 58,4±2,7 58,3±2,4
ТГ 204,6±32,5 170,4±20,9 213,5±47,2 121,1 ±9,1 ***
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Оценка вазопротективного эффекта статинов
Вазопротективное действие статинов оценивалось по динамике показателей эндотелиапьной функции комплекса «интима-медиа» (ТИМ) и объему атеросклеротической бляшки (ОБ) с помощью ультразвуковых методов исследования. Показатель ТИМ определялся как на стороне поражения, так и на интактной стороне сонной артерии (СА).
Динамика эндотелиальнон функции
Оценка эндотелиальной функции у пациентов проводилась на 2, 5 и 7 визитах (0, 24 и 56 недели) в группе симвастатина и на 2 и 5 визитах (0 и 24 неделя) в группе аторвастатина и клопидогреля. На 2 визите до начала приема препарата пациенты по результатам исследования ЭЗВД были разделены на три подгруппы: подгруппу с ЭЗВД более 10%, подгруппу с ЭЗВД менее 10% и подгруппу парадоксальной ЭЗВД (ПЭЗВД).
Таблица № 7. Динамика показателей ЭЗВД на фоне лечения симвастатнном
Группы больных ЭЗВД >10% (до терапии) ЭЗВД < 10% (до терапии) ПЭЗВД
Кол-во чел. (%) 4 (7%) 30 (50%) 26 (43%)
ЭЗВД (0) 12,5 ± 1,2 5,3 ± 0,3 -12,4 ± 1,0
ЭЗВД (24) 14,5 ± 1,0** 9,7 ±0,5*** -6,4 ± 1,2**
ЭЗВД (52) 15,0± 1,1 10,3 ±0,5*** -2,3±1,1
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Как видно (таблица 7), на фоне проведенного лечения, в первой подгруппе с сохраненной эндотелиальнон функцией, наблюдался достоверный прирост показателя ЭЗВД через 24 недели терапии, в дальнейшем к 52 неделе, динамика оказалась недостоверной, что было обусловлено значительной межнндивидуальной вариабельностью данных у отдельных пациентов. В подгруппе пациентов с ЭЗВД менее 10% (до терапии) отмечалось достоверное увеличение показателя ЭЗВД через 24 недели лечения, и эта тенденция сохранялась и на 52 неделе терапии.
В подгруппе с ПЭЗВД динамика была сходной с первой подгруппой. В абсолютных цифрах видно, что значение ЭЗВД оставались рамках парадоксальной реакции, однако, выраженность ее становилась значительно меньше. На фоне проводимой терапии аторвастатином с клопидогрелем во всех подгруппах наблюдалась положительная динамика показателен ЭЗВД (таблица №8).
Таблица №8. Динамика ЭЗВД на фоне лечения комбинацией аторвастатнна и клопидогреля
Показатель ЭЗВД >10% ЭЗВД <10% ПЭЗВД
Кол-во чел,(%) 5 (19%) 12(44%) 10(37%)
ЭЗВД исходно 11,14± 1,70 7,39±1,06 -14,88±3,25
ЭЗВД (24) 16,35±5,4* 14,57±1,0*** -8,84±2,14***
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Динамика ТИМ и ОБ
Динамика показателей ТИМ на интактной стороне и стороне поражения и объем бляшек на фоне лечения в зависимости от показателей эндотелиальной дисфункции представлены в таблицах 9 и 10. Таблица №9. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения симвастатином
Показатель Подгруппа с ЭЗВД> 10% (п=4) Подгруппа с ЭЗВД < 10% (п=30) Подгруппа с ПЭЗВД (п=26) В целом по группе
ТИМи (0) 1,03±0,09 1,13±0,02 1,16±0,03 1,15±0,01
ТИМ и (24) 1,00±0,07 1,09±0,02** 1,12±0,03** 1,11±0,01***
ТИМи (52) 1,00±0,12 1,09±0,02** 1,13±0,02* * 1,11±0,01***
ТИМп (0) 1,05±0,10 1,10±0,02 1,11 ±0,03 1,10±0,02
ТИМп (24) 0,98±0,06 1,07±0,02** 1,08±0,03 1,07±0,02***
ТИМп (52) 0,97±0,09 1,06±0,02* 1,09±0,03 1,07±0,02**
ОБ (0) 7,08±2,45 10,61±1,24 11,18± 1,27 11,14±0,83
ОБ (24) 4,35±1,38 8,34±0,98*** 8,02±0,85*** 8,20±0,60***
ОБ (52) 3,60±1,63 8,09±1,И*** 7,68±0,94*** 7,48±0,58***
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
-{0) - до начала лечения, (24) - через 6 месяцев, (52) - через 12 месяцев.
Уже через 6 месяцев лечения симвастатином отмечалась достоверная динамика объема атеросклеротических бляшек с высоким уровнем достоверности (р<0,0001), уменьшалась ТИМ как на стороне поражения, так и на интактной стороне (р<0,001, р<0,001, соответственно) до значений принятой нормы.
Как видно из таблицы №9, достоверная динамика объема бляшек была отмечена как в подгруппе с ЭЗВД < 10%, так и в подгруппе ПЭЗВД. ТИМ на стороне поражения достоверно изменялась лишь в группе с ЭЗВД < 10%. В подгруппах с ЭЗВД> 10% и ПЭЗВД динамика этого показателя была недостоверной. Отсутствие динамики ТИМ и ОБ в группе с ЭЗВД> 10% может быть обусловлено двумя причинами. Во-первых, после деления пациентов на группы, в подгруппе с ЭЗВД> 10% выборка пациентов
оказалась крайне малой, и, во-вторых, усредненный показатель ТИМ в этой группе ниже верхней границы 1,2 мм, принятой за критерий атеросклеротического поражения сонных артерий.
Сходная положительная динамика показателей ТИМ и ОБ была характерна для группы комбинированной терапии аторвастатином и клопидогрелем.
Таблица №10. Динамика ТИМ и ОБ на фоне лечения аторвастатином с клопидогрелем
Показател Подгруппа с ЭЗВД>10% (п=4) Подгруппа с ЭЗВД< 10% (п =30) Подгруппа ПЭЗВД (п=26) В целом по группе
ТИМи (0) 1,18±0,04 1,21 ±0,02 1,15±0,05 1,Ю±0,01
ТИМи (24) 1,06±0,04* 1,10±0,03** 1,03±0,04** 1,03±0,01***
ТИМп (0) 1,10±0,03 1,12±0,02 1,07±0,03 1,18±0,02
ТИМп (24) 1,02±0,04* 1,05±0,02* 1,00±0,01 1,07±0,02**
ОБ (0) 13.5±3,0 15,4±1,8 19,6±2,9 15,6±1,5
ОБ (24) 11,4±2,4* 10,1 ±1,2* * 14,2±3,0** 11,8±1,3* * *
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
Оценка противовоспалительного эффекта статинов
Определение провоспалнтельных цитокинов (ФИО - а, ИЛЕ-6) в группе симвастатина проводилось до начала лечения, через б месяцев (24 недели) и через 12 месяцев (52 недели) терапии (таблица №11), в группе аторвастатина -двукратно до начала лечения и через 6 месяцев (таблица №12).
Таблица № 11. Динамика провоспалнтельных цитокинов на фоне лечения симвастатином (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3 пг/мл)
Показатель, пг/мл Подгруппа с ЭЗВД> 10% (п=4) Подгруппа с ЭЗВД< 10% (п=30) Подгруппа с ПЭЗВД(п=26) В целом по группе
ИЛЕ-6 (0) 0,9±0,2 1,5±0,2 3,5±0,6 2,3±0,3
ИЛЕ-6 (24) 1,1 ±0,1 1,3±0,2** 2,3±0,4 1,7±0,2**
ИЛЕ-6 (52) 0,7±0,2 1,2±0,2** 1,3±0,1* 1,2±0,1***
ФИО (0) 4.1 ±0,5 5,9±0,4 8,0±0,6 7,2±0,4
ФНО (24) 2,3±0,4 4,1±0,4*** 4,7±0,4*** 4,5±0,3***
ФНО (52) 3,2±0,7 3,2±0,2*** 3,1±0,3*** 3,2±0,2***
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
На фоне лечения отмечалась стойкая положительная динамика изменения показателей ИЛЕ-6 и ФНО-а в обеих группах. Таблица №12. Дииамика провоспалительных цитокииов на фоне
лечения аторвастатином и клопидогрелем (ИЛЕ-6 - N = 3,2±1,3пг/мл)
Показатель, пг/мл Подгруппа с ЭЗВД> 10% (п=5) Подгруппа с ЭЗВД< 10% (п=12) Подгруппа с ПЭЗВД (п=10) В целом по группе
ИЛЕ-6(0) 3,9±1,2 6,5±2,8 5,2±1,1 5,6±1,3
ИЛЕ-6(24) 2,1 ±0,6 3,8±1,1* 3,9±1,1 3,4±0,7*
ФНО-а (0) 8,6±0,9 9,4±0,9 9,5±1,1 9,3±0,6
ФНО-а (24) 3,5±0,7* 4,5±0,6** 4,1±0,8** 4,2±0,4**
*р<0,05, **р<0,01, ***р<0,001 по сравнению с исходным значением
-(0) - до начала лечения, (24) - через 6 месяцев Динамика провоспалительных цитокииов в группе мягких и плотных бляшек на фоне лечения. Трансформация бляшек
Нами был проведен анализ динамики провоспалительных цитокииов в зависимости от ультрасонографических характеристик атероматозных бляшек. Всего при ультразвуковом сканировании сонных артерии было проанализировано 112 АСБ, 78 находились в ОСА, 34 - в ВСА. Из них 49 АСБ - мягких (32 - мы наблюдали в группе симвастатина, 17 - в группе комбинированной терапии).
Таблица №13. Динамика ИЛЕ-6 и ФНО-а на фоне лечения
Показатель Группа плотных бляшек Группа мягких бляшек Достоверность
ИЛЕ-6 (0) 2,38±0.42 3,41±0.63 р<0,05
ИЛЕ-6 (6) 1,97±0,36 1,83±0,32* р>0,05
ИЛЕ-6 (12) 1,20±1,06 1,22±0,13** р>0,05
ФНО-а (0) 7,05±0,58 8,63±0,67 р<0,01
ФНО-а (6) 3,99±0,36*** 5,02±0,40*** р>0,05
ФНО-а (12) 3,30±1,49*** 3,53±0,27*** р>0,05
(0) - до начала лечения, (6) - через 6 месяцев лечения,
*** Р<0,001, ** Р<0,01, *Р<0,05 по сравнению с исходным значением
До начала лечения наблюдались достоверные различия между группами по показателям провоспалительных цитокинов. Исходно в группе мягких бляшек уровень ИЛЕ-6 и ФНО-а был достоверно выше, чем в группе плотных бляшек (р<0,05; р<0,01), соответственно.
Как видно из таблицы №13, в целом динамика уровня ИЛЕ-6 и ФИО отражала общую динамику в группе на фоне лечения статинами -отмечалось снижение уровня провоспалительных цитокинов. Однако не наблюдалось достоверной динамики ИЛЕ-6 в группе плотных бляшек. Это может объясняться тем, что в группе пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был исходно в пределах нормальных значений (ИЛЕ-6 - при N = 3,2±1,3 пг/мл), в то время как в подгруппе мягких бляшек он был выше нормативных показателей.
На фоне проводимой терапии симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем 22 мягкие бляшки, выявленные у пациентов исходно, трансформировались в однородные, плотные бляшки (из 49 мягких АСБ, наблюдаемых в обеих группах). При этом, из 32 мягких бляшек, наблюдаемых в группе симвастатина, через 6 месяцев трансформировались 9 бляшек, из 17 мягких бляшек в группе комбинированной терапии трансформировались 13 мягких бляшек. Через 12 месяцев терапии в группе, принимавшей симвастатин, трансформировалось ещё 11 АСБ. Большее количество трансформировавшихся бляшек через 6 месяцев в группе, принимавшей аторвастатин с клопидогрелем, вероятно, связано с положительным влиянием на тромбоцитарно-сосудистое звено гемостаза клопидогреля.
ВЫВОДЫ
1. Симвастатин и аторвастатин обладают выраженным гиполипидемическим эффектом и достоверно снижают уровень ОХ, ЛПНП и ТГ у пациентов с каротндным атеросклерозом.
2. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают вазопротективным действием и достоверно улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с каротидным атеросклерозом. Вазопротективный эффект статинов развивается вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
3. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают антиатеросклеротическим действием, вызывают регресс атеросклеротических бляшек сонных артерий, и уменьшают толщину комплекса интима-медиа у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
4. Монотерапия симвастатином и комбинированная терапия аторвастатина и клопидогреля обладают противовоспалительным эффектом и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-а у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
5. У пациентов с мягкими атеросклеротическими бляшками каротидных артерий наблюдается достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-а и более выраженная динамика на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем, чем у пациентов с плотными бляшками. В группе пациентов с мягкими бляшками уровень ИЛЕ-6 выше нормативных значений, в группе плотных бляшек ИЛЕ-6 не превышает нормативных значений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Симвастатин может использоваться в терапии пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
2. Комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем может использоваться в лечении пациентов с бессимптомным течением
каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
3. На амбулаторном этапе рекомендуется определение эндотелиальной функции (ЭЗВД) методом ультразвукового исследования плечевой артерии для выявления начальных проявлений атеросклеротического процесса н контроля эффективности проводимой терапии статинами.
4. Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется проводить всем пациентам, получающим статины не менее одного раза в год для контроля результатов медикаментозной терапии
ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ, В ТОМ ЧИСЛЕ В ИЗДАНИЯХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК:
1.Белоусов Ю.Б., Леонова MB., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулнн И.Д., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективное и антиатерогенное действие комбинации аторвастатина и клопидогреля у больных с каротидным атеросклерозом.//Фарматека - 2007 г, №19 (153). С.64-67.
2.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективная эффективность статинов у больных с каротидным атеросклерозом.// Российский кардиологический журнал - 2007 г. №5. С.51-56.
3.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Применение статинов у больных с каротидным атеросклерозом // Лечебное дело - 2009г., №2. С.32-38
4. Леонова М.В., Смирнова Е.П., Белоусов Ю.Б., Данилов А.Н., Манешина О.А. Relationship between atherosclerotic plaque echo-density and proinflammatory cytokines in patients with carotid atherosclerosis treated with atorvastatin and simvastatin //Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г. С.49-50.
5. Смирнова Е.П., Леонова М.В., Белоусов Ю.Б., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Anti-atherogenic and anti-inflammatory effect of atorvastatin and simvastatin in patients with carotid atherosclerosis // Тезисы, Европейский конгресс клинических фармакологов, Эдинбург, Великобритания, июль 2009 г.С.53.
6. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Глезер М.Г., Лошкаришвили И.З., Масенко В.П., Ткачев Г.А. Вазопротективное и антиатерогенное действие статинов у больных с каротидным атеросклерозом.//Фарматека - 2009 г. №15 (189). С.88-94.
7. Белоусов Ю.Б., Леонова М.В., Смирнова Е.П., Лысейко Н.В., Стулин И.Д. Взаимосвязь между эхоплотностью атеросклеротических бляшек и уровнем провоспалительных цитокинов у пациентов с каторидным атеросклерозом на фоне лечения симвастатином и аторвастатином в комбинации с клопидогрелем // Тезисы, Российский национальный конгресс кардиологов октябрь 2009 г. Приложение 1 к журналу «Кардиоваскулярная терапия и профилактика» С..336. Москва 2009 г.
Список сокращений
АСБ Атеросклеротическая бляшка
ИЛЕ-6 Интерлейкин-6
ЛПВП Липопротеиды высокой плотности
ЛПНП Липопротеиды низкой плотности
НЯ Нежелательные явления
ОБ Объем бляшки
ОХ Общий холестерин
ТГ Триглицериды
ТИМи Толщина комплекса интима-медиа на интактной стороне
ТИМп Толщина комплекса интима-медиа на пораженной стороне
ФНО-а Фактор некроза опухоли-а
ЦВБ Цереброваскулярные болезни
ЭЗВД Эндотелий-зависимая вазодилятация
ЭНВД Эндотелий-независимая вазодилятация
Смирнова Елена Петровна
ИЗУЧЕНИЕ ВАЗОПРОТЕКТИВНОГО ДЕЙСТВИЯ СИМВАСТАТИНА И КОМБИНАЦИИ АТОРВАСТАТИНА С КЛОПИДОГРЕЛЕМ У БОЛЬНЫХ С КАРОТИДНЫМ АТЕРОСКЛЕРОЗОМ
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Подписано в печать 07.07.2011
Объем: 1.5 усл. п л. Тираж: 100 экз Заказ № 233
Отпечатано в ЗАО « КопнМакс» 115054. Москва, пл. Павелецкая 2. стр 2 Тел. +7(495)937-07-70
Оглавление диссертации Смирнова, Елена Петровна :: 2011 :: Москва
Список условных обозначений и сокращений.
Введение.
Цели, задачи исследования.
Научная новизна исследования.
Практическая значимость.
Структура и объем работы.
Глава 1. Обзор литературы.
1.1.Общие вопросы клинической эффективности статинов.
1.1.1. Шкала стратификации риска и тактика ведения пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.
1.1.2. Общие вопросы проведения клинических исследований и методы оценки эффективности терапии статинами у пациентов с атеросклерозом (использование суррогатных точек).
1.2. Применение статинов для профилактики ССЗ.
1.2.1. Общие вопросы применения статинов в профилактике ССЗ.
1.2.2. Применение статинов для первичной профилактики ССЗ.
1.2.3. Применение статинов для вторичной профилактики ССЗ.
1.3. Клиническая фармакология статинов.
1.3.1. Классификация статинов.
1.3.2. Механизм действия статинов. Фармакокинетика и фармакодинамика симвастатина и аторвастатина.
1.3.3.Клиническая эффективность аторвастатина.
1.3.4. Клиническая эффективность симвастатина.
1.3.5. Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогреля.
1.3.6. Комбинированная терапия статинами и клопидогрелем.
1.4. Вазопротективное действие статинов.
1.4.1. Влияние статинов на каротидный атеросклероз - динамика атеросклеротических бляшек и ТИМ.
1.4.1.1. Общая характеристика атеросклеротических бляшек, УЗ критерии их оценки.
1.4.1.2. Взаимосвязь между характеристиками атеросклеротических бляшек и частотой возникновения инсульта.
1.4.1.3. Обзор исследований, посвященный применению статинов и их влиянию на динамику атеросклеротических бляшек сонных артерий.
1.4.2. Эндотелиальная дисфункция.
1.4.2.1. Общие вопросы методологии определения эндотелиальной дисфункции.
1.4.2.2. Обзор исследований с изучением эндотелиальной дисфункции у пациентов с каротидным атеросклерозом.
1.5. Плейотропные эффекты статинов.
1.5.1. Влияние статинов на провоспалительные цитокины.
1.6. Безопасность применения статинов.
Глава П. Материалы и методы.
2.1. Общая характеристика исследования.
2.2. Объект исследования.
2.3. Методы исследования.
2.4. Дизайн исследования.
2.5. Оценка эффективности.
2.6. Оценка безопасности и переносимости.
2.7. Критерии досрочного прекращения участия в исследовании.
2.8. Статистическая обработка данных.
Глава Ш. Результаты исследования.
ЗЛ.Оценка гиполипидемического действия статинов.
3.1.1. Оценка гиполипидемического действия симвастатина.
3.1.2. Оценка гиполипидемического действия комбинации аторвастатина и клопидогреля.
3.2. Оценка вазопротективного эффекта статинов.
3.2.1. Оценка вазопротективного действия симвастатина.
3.2.1.1.Влияние симвастатина на динамику ТИМ по данным УЗ сканирования сонных артерий.
3.2.1.2.Влияние симвастатина на показатели эндотелиальной функции.
3.2.2. Оценка вазопротективного действия комбинации аторвастатина и клопидогреля.
3.2.2.1.Влияние комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля на динамику ТИМ по данным УЗ сканирования сонных артерий.
3.2.2.2.Влияние аторвастатина и клопидогреля на показатели эндотелиальной функции.
З.З.Оценка противовоспалительного эффекта статинов.
3.3.1 .Влияние симвастатина на динамику провоспалительных цитокинов.83*
3.3.2.Влияние аторвастатина и клопидогреля на динамику провоспалительных цитокинов.
3.4. Оценка безопасности лечения статинами.
3.5. Корреляционный анализ.
3.5.1. Объединенный корреляционный анализ группы симвастатина и аторвастатина до начала лечения.
3.5.2. Объединенный корреляционный анализ группы симвастатина и аторвастатина в конце исследования.
3.5.3. Корреляционный анализ двух групп по степени снижения показателей липидограммы и показателям воспаления.
3.5.4. Корреляционный анализ между степенью снижения липидов и показателями воспаления по подгруппам в зависимости от дозы препарата.
3.5.5. Корреляционный анализ между степенью снижения липидов и показателями воспаления по подгруппам в зависимости от возраста пациентов.
3.5.6. Корреляционный анализ между степенью снижения липидов и показателями воспаления в зависимости от конечного уровня ОХ.
3.5.7. Корреляции между ультрасонографическими характеристиками атероматозных бляшек и провоспалительными цитокинами.
Глава IV. Обсуждение результатов.
4.1. Гиполипидемическое действие статинов.
4.2. Влияние симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем на показатели эндотелиальной функции
4.3. Влияние симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем на динамику атеросклероза сонных артерий и провоспалительные цитокины.
4.3.1. Провоспалительные цитокины и выраженность атеросклероза.
4.3.2. Выраженность вазопротективного и противовоспалительного эффекта статинов в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек в сонных артериях.
Выводы.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Смирнова, Елена Петровна, автореферат
Широкая распространенность > атеросклероза и его осложнений во всем мире диктует необходимость ранней профилактики и лечения этого заболевания. Сегодня, несмотря на значительные успехи борьбы с цереброваскулярными заболеваниями, заболеваемость и смертность от инсульта в России остается крайне высокой, а вопросы первичной и вторичной профилактики церебро-васкулярных заболеваний остаются одними из наиболее актуальных вопросов здравоохранения [37,38].
В последние десятилетия были пересмотрены представления о необратимости атеросклеротического поражения артерий, прежде всего,, благодаря разработке и внедрению в практику нового класса гиполипидемических препаратов - ингибиторов З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим А (ГМГ-КоА) редуктазы, которые более широко известны как статины [5,35].
В настоящий момент имеются данные о том, что лечение статинами позволяет предотвратить прогрессирование атеросклероза сонных артерий [8]. Кроме того, исследования последних лет показали, что статины способны приводить к регрессу имеющихся атеросклеротических поражений сонных артерий [100,117]. В целом ряде исследований показана эффективность гипохолестеринемической терапии в профилактике инсультов и получены доказательства того, что длительное назначение статинов сопровождается достоверным снижением уровня общей смертности, инсультов, а также случаев смерти от сосудистых причин [22,42,54,58]. С одной стороны, это снижает риск развития ишемического инсульта, с другой стороны, у ряда пациентов медикаментозная терапия статинами может стать альтернативой хирургическому лечению [17]. Таким образом, выявление и оценка клинического эффекта статинов на динамику каротидного атеросклероза является актуальной задачей клинической фармакологии и кардиологии.
На сегодняшний момент многие аспекты фармакодинамики статинов остаются не до конца изученными. Широкое применение статинов в течение последних лет позволило выявить множество новых терапевтических свойств этой группы лекарственных средств. И пока только одно из них - гиполипидемическое действие — не вызывает сомнения. Остальные, так называемые, плейотропные эффекты обусловлены нелипидным действием статинов [2,115].
Многими авторами предпринимались попытки объяснения фармакодинамического действия статинов (механизмов их плейотропного действия), и этот вопрос все еще остается предметом постоянной научной дискуссии [2,18,26,45,87,115] Это создает предпосылки для дальнейшего изучения клинической фармакологии статинов у пациентов с каротидным атеросклерозом и определяет его актуальность.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: оценка антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ:
1. Оценить гиполипидемический эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом.
2. Оценить вазопротективное действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на показатели эндотелиальной функции (ЭЗВД, ЭНВД) у пациентов с каротидным атеросклерозом. Оценить зависимость антиатерогенной, вазопротективной и противовоспалительной эффективности статинов от исходного уровня эндотелиальной дисфункции.
3. Оценить антиатеросклеротическое действие симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) и объем атеросклеротической бляшки по данным ультразвукового исследования.
4. Оценить противовоспалительный эффект симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина с клопидогрелем по влиянию на динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО - а на фоне терапии у пациентов с каротидным атеросклерозом.
5. Оценить исходные уровни и динамику провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО - а в зависимости от ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек и их трансформации на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА
В работе впервые проведено изучение взаимосвязи между гиполипидемической, вазопротективной, антиатерогенной и противовоспалительной эффективностью симвастатина и комбинированной терапии аторвастатина и клопидогреля у пациентов в зависимости от исходного уровня эндотелиальной дисфункции и ультрасонографических характеристик атеросклеротических бляшек сонных артерий.
Впервые выявлено, что у пациентов с плотными бляшками уровень ИЛЕ-6 был в пределах нормальных значений и не изменялся на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем. В то же время у пациентов с мягкими бляшками оба изучаемых провоспалительных цитокина были повышены до начала лечения, и достоверно снижались на фоне лечения. Было показано, что трансформация мягких бляшек в плотные сопровождалась достоверным снижением ФНО- а без существенного снижения ИЛЕ-6.
Было установлено, что у пациентов с каротидным атеросклерозом степень снижения ИЛЕ-6 и ФНО - а не зависела дозы симвастатина, что еще раз подтверждает тот факт, что противовоспалительный эффект статинов является дозонезависимым.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Подтверждена клинико — фармакологическая (гиполипидемическая, вазопротективная, антиатерогенная и противовоспалительная) эффективность статинов — симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у пациентов с каротидным атеросклерозом. Показано, что симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем приводили к улучшению показателей эндотелиальной функции - ЭЗВД, ЭНВД, вызывали регресс атеросклероза сонных артерий по показателям объема атеросклеротических бляшек и толщине комплекса «интима-медиа». Разработаны клинико - фармакологические подходы к оптимизации терапии статинами. Показано, что симвастатин и комбинация аторвастатина с клопидогрелем могут использоваться в лечении пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от исходного уровня липидов крови.
Было установлено, что у пациентов с мягкими бляшками наблюдается более выраженное повышение провоспалительных цитокинов и более значимая динамика этих показателей на фоне лечения. Показано, что терапия симвастатином приводит к трансформации мягких бляшек в плотные и рекомендуется всем пациентам с атеросклерозом каротидных артерий, в особенности, если у пациентов выявляются мягкие атеросклеротические бляшки.
СТРУКТУРА И ОБЪЕМ РАБОТЫ
Текст диссертации изложен на 156 страницах, состоит из введения, обзора литературы, опртсания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 23 таблицами, 1 рисунком. Список литературы включает 122 иностранных и 52 отечественный источника.
Заключение диссертационного исследования на тему "Изучение вазопротективного действия симвастатина и комбинации аторвастатина с клопидогрелем у больных с каротидным атеросклерозом."
ВЫВОДЫ
1. Симвастатин и аторвастатин обладают выраженным гиполипидемическим эффектом и достоверно снижают уровень ОХ, ЛПНП и ТГ у пациентов с каротидным атеросклерозом.
2. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают вазопротективным действием и достоверно улучшают эндотелиальную функцию у пациентов с каротидным атеросклерозом. Вазопротективный эффект статинов развивается вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
3. Симвастатин и комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем обладают антиатеросклеротическим действием, вызывают регресс атеросклеротических бляшек сонных артерий, и уменьшают толщину комплекса интима-медиа у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
4. Монотерапия симвастатином и комбинированная терапия аторвастатина и клопидогреля обладают противовоспалительным эффектом и достоверно снижают уровень провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-а у пациентов с каротидным атеросклерозом вне зависимости от степени выраженности эндотелиальной дисфункции.
5. У пациентов с мягкими атеросклеротическими бляшками каротидных. артерий наблюдается достоверно более высокие уровни провоспалительных цитокинов ИЛЕ-6 и ФНО-а и более выраженная динамика на фоне лечения симвастатином и комбинацией аторвастатина с клопидогрелем, чем у пациентов с плотными бляшками. В группе пациентов с мягкими бляшками уровень ИЛЕ-6 выше нормативных значений, в группе плотных бляшек ИЛЕ-6 не превышает нормативных значений.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. Симвастатин может использоваться в терапии пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
2. Комбинированная терапия аторвастатина с клопидогрелем может использоваться в лечении пациентов с бессимптомным течением каротидного атеросклероза вне зависимости от исходного уровня липидного профиля.
3. На амбулаторном этапе рекомендуется определение эндотелиальной функции (ЭЗВД) методом ультразвукового исследования плечевой артерии для выявления начальных проявлений атеросклеротического процесса и контроля эффективности проводимой терапии статинами.
4. Дуплексное сканирование сонных артерий рекомендуется проводить всем пациентам, получающим статины не менее одного раза в год для контроля результатов медикаментозной терапии
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2011 года, Смирнова, Елена Петровна
1. Аронов Д. М. Первичная и вторичная профилактика сердечнососудистых заболеваний — интерполяция на Россию // Сердце. 2002. Т. 1, № 13.
2. Аронов Д.М. Плейотропные эффекты статинов. РМЖ 14 июля 2001 г, том 9, № 13-14, стр.578-583
3. Аронов Д.М Применение статинов в кардиологической практике. Лечащий врач Кардиология. 2006:06
4. Аронов Д. М. Симвастатин. Новые данные и перспективы. М., 2002. 80 с.
5. Беленков Ю. Н., Сергиенко И. В., Лякишев А. А., Кухарчук В. В. Статины в современной кардиологической практике. М., 2007. 64 с.
6. О.Д.Беляева, Е.В.Волкова, Н.В.Хромова, Н.В.Морошкина, О.И.Игнатьева, Е.Г.Сергеева, О.А.Беркович Оценка эффективности терапии симвастолом у больных ишемической болезнью сердца. Артериальная гипертензия. 2005; №2, том 11.
7. Булдакова Н.Г. Роль статинов в лечении и профилактике сердечно-сосудистых заболеваний РМЖ Кардиология 25 сентября 2008 г, том 16, №21
8. Грацианский Н. А. Средства, снижающие уровень холестерина липопротеинов низкой плотности в крови во вторичной профилактике коронарной болезни сердца и ее осложнений // Медицинский вестник Школа клинициста. 2006. № 5-6 (348-349).
9. О.М. Драпкина, О.Н. Дикур, Я.И. Ашихмин, A.C. Парфенов, В.Т. Ивашкин. Эндотелиальная функция у пациентов с артериальной гипертензией высокого риска «Артериальная гипертензия», 2010, №2:17-20
10. Драпкина О. М., Клименков А. В., Ивашкин В. Т. Можно ли назначать статины пациентам с патологией печени? // Справочник поликлинического врача. 2007. № 5. С. 39^-3.
11. Ефремушкин Г. Г., Михайлова О. Ю., Антропова О. Н., Шахова Т. В. Применение симвастатина (Вазилип, KRKA) у пожилых больных с ишемической болезнью сердца//Рус. мед. журн.2005.№ 7.С. 2-3
12. Зубарев А.Р., Григорян P.A. Ультразвуковое ангиосканирование. -М., Медицина.- 1990.- 176 с.
13. Затейщиков Д. А. Проблемы безопасности статинов // Фарматека. 2005. № 8. С. 75-78.
14. Затейщиков Д. А. Симвастатин как средство профилактики инсультов // Фарматека. 2004. № 19—20. С. 25—32.
15. Затейщиков Д. А. Симвастатин: достижения последних лет и текущие задачи // Фарматека. 2005. № 13. С. 39-44.
16. Затейщиков Д. А. Статины: наиболее актуальные вопросы применения // Фарматека. 2006. № 3. С. 101—106.
17. Карпов Р. С., Кошельская О. А., Суслова Т. Е. и др. Влияние 6-месячной терапии симвастатином на липидтранспортную функцию крови и состояние эндотелия у пациентов с сахарным диабетом и артериальной гипертензией // Кардиология, 2006. № 1. С. 27-31.
18. Карпов Ю.А., Сорокин Е.В. Статины новое средство для лечения сердечной недостаточности и профилактики мерцательной аритмии?//РМЖ. 2005. 13. №19. С.1262-1264.
19. Ю.А. Карпов. Новые подходы к профилактике осложнений цереброваскулярных заболеваний. РМЖ 04 января 2002 г, том 10, № 1: 4-7
20. Клиническая ультразвуковая диагностика. Руководство для врачей в 2-х томах.Т.2 / Под ред. Н.М. Мухарлямова.- М., Медицина. -1987.-С. 133 -202
21. Куликов В.П., Могозов A.B., Граф Е.В., Смирнов К.В. Энергетическая допплерогафия в диагностике патологической извитости брахиоцефальных артерий. Визуализация в ютинике-1995.-N 7.-С. 13 -16.
22. Косарев В.В., Бабанов С.А Фармакотерапия ишемической болезни сердца: место статинов РМЖ 12 октября 2010 г, том 18, № 22
23. Кухарчук В.В. Современные подходы к коррекции нарушений липидного обмена. РМЖ 2007, том 15, № 28
24. Кухарчук В.В., Бубнова М.Г., Кательницкая Л.И. и др. Эффективность и безопасность симвастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (результаты многоцентрового клинического исследования). Кардиология, 2003; 5: 42-47.
25. Лелюк С.Э., Лелюк В.Г. Основные принципы дуплексного сканирования магистральных артерий. Ультразвуковая диагностика.-1995- N3- С. 65 77
26. Логачева И. В., Борисова Т. И., Лещинский Л. А. и др. Статины — клинические и метаболические эффекты у больных с прогрессирующей и стабильной стенокардией // Кардиология, 2005. № 5. С. 38-42.
27. Г.П. Меркулова. • Первичная и вторичная профилактика инсульта Новости медицины и фармации. Неврология и психиатрия (277) 2009 (тематический номер) / Практические рекомендации. •
28. Ольбинская Л.И., Захарова В.А. Современные аспекты применения статинов и фибратов у больных с нарушениями липидного обмена // Международный мед. журн. — 2004. — Т. 10, № 1. С. 139-143
29. В.А.Парфенов Аторвастатин во вторичной профилактике ишемического инсульта Болезни сердца и сосудов Том 01/N 4/2006
30. Покровский A.B. Атеросклероз аорты и ее ветвей / Чазов Е.И. Болезни сердца, и сосудов. Руководство для врачей. М., Медицина- 1992- С. 286-327.
31. Рекомендации по вторичной профилактике инсульта. "Неотложная терапия" »» 2004г. »» №1-2 (16-17)
32. Российские рекомендации, разработанные группой экспертов ВНОК. "Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза". М., 2009. 58 с
33. Российские рекомендации «Диагностика и коррекция нарушений липидного обмена с целью профилактики и лечения атеросклероза», Секция атеросклероза ВНОК// Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2004. № 2 (приложение). 36 с
34. В.И.Скворцова, Е.А.Кольцова, Е.В.Константинова. Клинические формы атеросклероза сосудов мозга. Болезни сердца и сосудов 2007; №4.
35. Скворцова В.И, Стаховская JI.B, Айриян Н.Ю. Эпидемиология инсульта в Российской Федерации. Consilium Medicum. 2005; 1:10-12.
36. А. А. Смирнов Госпиталь для ветеранов войны 2, Москва. Статины — наиболее перспективные препараты для лечения атеросклероза. Лечащий врач 1998; 03.
37. Сусеков А.В. Обоснование увеличения доз статинов в клинической практике. Терапевтический архив, 2001;4:76-80.
38. А.В.Сусеков. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы при вторичной профилактике атеросклероза: 30 лет спустя. Consillium-Medicum, Том 07/N 11/2005
39. Сусеков A.B. Методические аспекты селективной иммуносрбции в коррекции липопротеида (а) у больных с ишемической болезнью сердца. Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Москва, 1992.
40. Сусеков A.B. Гиперлипидемия современное состояние проблемы и методы ее медикаментозной коррекции. РМЖ, 2003 г, том 11, № 5, с.267-271
41. Г.Р.Табеева Профилактика инсульта Справочник поликлинического врача. Том 04/N 3/2006
42. Талаева Т.В., Корниенко О.В., Братусь В.В. и др. Атерогенная модификация липопротеидов крови и гиперхолестеринемия как следствия острого воспалительного процесса // Журн. АМН Украины. 1997. - Т. 3, № 3. - С. 463-471
43. Чазов Е.И., Беленков Ю.Н., Борисова Е.О., Гогин Е.Е. и др. Рациональная фармакотерапия сердечно-сосудистых заболеваний: руководство для практикующих врачей / под общ. ред. Е.И. Чазова, Ю.Н. Беленкова. М.: Литтерра, 2004. 972 с.
44. Чугунова Л.А., Шестакова М.В. Возможности профилактики инсульта при сахарном диабете 2 типа. Место статинов РМЖ 17 декабря 2007 г, том 15, № 27 2109-4
45. Шальнова С.А., Деев А.Д., Оганов Р.Г. Факторы, влияющие на смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в российской популяции. Кардиоваск. тер. и проф., 2005; 4 (1): 4-9.
46. Шальнова С. А., Деев А. Д. Уроки исследования ОСКАР — «ЭпидемиОлогия и особенности терапии пациентов высоКого риска в реАльной клинической практике 2005-2006 гг.» // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2007. 6 (1). С. 1-7.
47. Шальнова С. А., Деев А. Д. Характеристика пациентов высокого риска. Результаты эпидемиологической части научно-образовательной программы ОСКАР // Кардиоваск. тер. и профил. 2006. № 5. С. 58-63
48. Abbott R. В., Wilson P. W., Kannel W. В., Castelli W. P. High density lipoprotein cholesterol, total cholesterol and myocardial infarction. The Framingham Study // Atherosclerosis. 1998; 8: 207-211
49. Adams R.J., Albers G., Alberts M.J. et al. Update to the AHA/ASA Recommendations for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack. Stroke 2008; 39: 1647-1652. DOI: IO.II6I/STROKE AHA. 107.189063.
50. Allan M Lefer, Rosario Scalia, David J Lefer. Vascular effects of HMG CoA-reductase inhibitors (statins) unrelated to cholesterol lowering: new concepts for cardiovascular disease . Cardiovasc Res (2001) 49(2): 281-287
51. Albert MA, Danielson E, Rifai N, Ridker PM. JAMA 2001; 286: 6470, Karas RH. J Thromb Thrombolysis 1997; 4: 167-75,
52. Amarenco P, Labreuche J, Lavallee P, et al. Statins in stroke prevention and carotid atherosclerosis: systematic review and up-to-date metaanalysis. Stroke. 2004;35:2902-2909. Abstract
53. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan AS, et al; SPARCL Investigators. Design and baseline characteristics of the stroke prevention by aggressive reduction in cholesterol levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis. 2003;16:389-395. Abstract
54. Amarenco P, Bogousslavsky J, Amarenco P et al. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med 2006; 355: 549-59.
55. Armitage J. The safety of statins in clinical practice. // Lancet. 2007 Nov 24;370(9601):1781—90.
56. Athyros VG, Kakafika AI, Tziomalos K, Papageorgiou AA, Karagiannis Statins for the prevention of first or recurrent stroke. Curr Vase Pharmacol. 2008 Apr; 6(2):124-33.
57. Ballantyne CM, Houri J, Notarbartolo A et al. Circulation 2003; 107: 2409-15.
58. Blaser T, Hofmann K, Buerger T, Effenberger O, Wallesch CW, Goertler M. Risk of stroke, transient ischemic attack, and vessel occlusion before endarterectomy in patients with symptomatic severe carotid stenosis. Stroke. 2002; 33: 1057-1062
59. Bots ML, Hoes AW, Koudstaal PJ et al. Common carotid Intima-Media Thickness and Risk of Stroke and Myocardial Infarction The Rotterdam Study. Circulation 1997;96:1432-37
60. Chambless L.E., Folsom A.R., Clegg L.X. et al. Carotid wall thickness is predictive of incident clinical stroke: the Atherosclerosis Risk in
61. Communities (ARIC) study // Am. J. Epidemiol. 2000. V.151. №5. P. 478-487.
62. Chapman CM, Beilby JP, Humphries SE, Palmer LJ, Thompson PL, Hung J. Association of an allelic variant of interleukin-6 with subclinical carotid atherosclerosis in an Australian community population. Eur Heart J. 2003;24:1494-1499.
63. Chan DC, Watts GF, Barrett PH et al. Clin Chem 2002; 48: 877-83.
64. Corti R, Fuster V, Fayad ZA. Lipid Lowering by Simvastatin Induces Regression of Human Atherosclerotic Lesions Two Year' Follow-Up by High-Resolution Noninvasive Magnetic Resonance Imaging Circulation 2002;106:2884-87.
65. Courville K.A., Lavie C.J., Milani R.V. Lipid-lowering therapy for elderly patients at risk for coronary events and stroke. Am Heart Hosp J. 2005 Fall;3(4):256-62
66. Crouse JR 3rd, Frohlich J, Ose L et al. Am J Cardiol 1999; 83 (10): 1476-7, A7,
67. Crouse JR. III. Thematic review series: patientoriented research; imaging atherosclerosis: state of the art: J Lipid Res 2006; 47:1677-99.
68. Dupuis J. Mechanisms of acute coronary syndromes and the potential role of statins. Atheroscler Suppl 2001; 2:9-14.
69. Eckardstein A, Assmann G. Cur Opin Lipidol 2000; 11: 627-37
70. Eidelman R.S., Lamas G.A., Hennekens C.H. The New National Cholesterol Education Program Guidelines. Clinical Challenges for More Widespread Therapy of Lipids to Treat and Prevent Coronary Heart Disease. // Arch Intern Med 2002; 162:2033-2036
71. Endo A. The discovery and development of HMGCoA reductase inhibitors. Journal of Lipid Research, 1992; 33:15691582.
72. Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. J Antibiot (Jpn) 1976; 29:1346-8
73. Executive summary of the Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA.2001 ,-285:2486-2497
74. Guidelines for the management of Arterial Hypertension The Task Force for the Management of Arterial Hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J (2007) 28, 1462-1536
75. Fuentes B., Garces M.C., Diez Tejedor E. et al. Endothelial dysfunction markers in stroke patients // Cerebrovasc Dis. 2002. -Vol. 13 (Suppl 3).-P. 31.
76. Geerten P. van Nieuw Amerongen, Mario A. Vermeer, Pascale Negre-Aminou, Jan Lankelma, Jef J. Emeis, Victor W. M. van Hinsbergh. Simvastatin Improves Disturbed Endothelial Barrier Function. Circulation. 2000;102:2803
77. Giveira F. Atherosclerosis 2004; 173: 55-68
78. Greenland P, Smith SCJr, Grundy SM. Improving coronary heart disease risk assessment in asymptomatic people: role of traditional risk factors and noninvasive cardiovascular tests. Circulation 2001; 104: 1863-7.
79. Greenland P, LaBree L, Azen SP et al. Coronary artery calcium score combined with Framingham score for risk prediction in asymptomatic individuals. JAMA 2004; 291:210-5
80. Dangas G, Badimon JJ, Smith DA et al. J Am Coll Cardiol 1999; 33: 1294-304.
81. Downs JR, Clearfield M, Weis S, Whitney E, Shapiro DR, Beer PA et al. for the AFCAPS/TexCAPS Research Group. Primary prevention of acute coronary events with lovastatin in men and women with average cholesterol levels. JAMA 1998; 279:1615-1622.
82. Influence of pravastatin and plasma lipids on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation 1998; 97: 1440-5.
83. HeartProtectionStudyCollaborative Group.MRC/BHR Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in20,536 high-risk individuals:A randomized placebo-controlled trial.Lancet 2002;360: 722
84. Hodis H.N., Mack'WJ., LaBree L. et al. The role of carotid arterial intimamedia thickness in predicting clinical coronary events // Ann. Intern. Med. 1998. V. 128. № 4. P. 262-269.
85. Hollander M., Hak A.E., Koudstaal PJ. et al. Comparison between measures of atherosclerosis and risk of stroke: the Rotterdam Study // Stroke. 2003. V. 34. № 10. P. 2367-2372.
86. Hurst RT, NG DWC, Kendall C, Khandheria B: Clinical use of carotid intima-media thickness: review of the literature. Echocardiogra 2007, 20:907-914.
87. Ulingworth DR, Crouse JR 3rd, Hunninghake DB et al. Curr Med Res Opin 2001; 17 (1): 43-50
88. Jones P, Kafonek S, Laurora I, Hunnghake D. Comparative dose efficacy study of atorvastatin vs simvastatin, pravastatin, lovastatin, and fluvastatin in patients with hypercholesterolemia (the CURVES study). Am J. Cardiol. 1998; 81(5): 582-7.
89. Kitamura A., Iso H., Imano H. et al. Carotid intima-media thickness and plaque characteristics as a risk factor for stroke in Japanese elderly men // Stroke. 2004. V. 35. № 12. P. 2788-2794.
90. Law M., Wald NJ. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment // Lancet 2006 Feb 11; 367(9509):469-70.
91. Lee WY, Allison MA, Kim DJ, Song CH, Barret-Connor E: Association of interleukin-6 and C-reactive protein with subclinical carotid atherosclerosis (the Rancho Bernardo Study). Am J Cardiol 2007, 99:99-102.
92. Li C, Engstrom G, Berglund G, Janzon, L, Hedblad B: Incidence of Ischemic Stroke in Relation to Asymptomatic Carotid Artery Atherosclerosis in Subjects with Normal Blood Pressure. Cerebrovasc Dis 2008;26:297-303
93. Liao JK. Clinical implications for statin pleiotropy. Curr Opin Lipidol 2005; 16: 624-9
94. Libby P, Aikawa M. Stabilization of atherosclerotic plaques: new mechanisms and clinical targets. Nat Med 2002;8:1257-1262
95. Lorenz M.W., von Kegler S., Steinmetz H. et al. Carotid intimamedia thickening indicates a higher vascular risk across a wide age range: prospective data from the Carotid AtherosclerosisProgression Study (CAPS) // Stroke. 2006. V. 37. № 1. P. 87-92.
96. Mathiesen EB, Bonaa KH, Joakimsen O. Low levels of high-density lipoprotein cholesterol are associated with echolucent carotid artery plaques. Stroke. 2001; 32: 1960-1965
97. Mikhailidis DP, Wierzbicki AS. The GREek Atorvastatin and Coronary-heart-disease Evaluation (GREACE) study. Curr Med Res Opin. 2002;18(4):215-9.
98. Minhas R. Statins in primary care: bridging the treatment gap // Br J Cardiol 2004;11(6):487-91.
99. Nassief A, Marsh JD. Statin therapy for stroke prevention. Stroke. 2008 Mar;39(3): 1042-8. Epub 2008 Feb 7
100. Napoli PDi, Taccardi AA, Oliver M, De Caterina R. Eur Heart Journal 2002; 23: 1908-21
101. Neuvonen P.J., Niemi M., Backman J.T. Drug interactions with lipid— lowering drugs: mechanisms and clinical relevance. // Clin Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.
102. Nissen S. E., Tuzcu E. M., Schoenhagen P. et al. Effect of intensive compared with moderate lipid-lowering therapy on progression of coronary atherosclerosis: a randomized controlled trial // JAMA. 2004; 291: 1071-1080
103. Nissen SE, Tuzcu EM, Schoenhagen P, et al. Statin therapy, LDL cholesterol, C- reactive protein, and coronary artery disease. N Engl J Med 2005;352: 29-38.
104. O'Leary D.H., Polak J.F., Kronmal R.A. et al. Carotidartery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke inolder adults. Cardiovascular Health Study
105. CollaborativeResearch Group I I N. Engl. J. Med. 1999. V. 340. № 1. P. 14-22.
106. Pasternak RC, Abrams J, Greenland P, Smaha LA, Wilson PW, Houston-Miller N. 34th Bethesda Conference: Task force #1— Identification of coronary heart disease risk: is there a detection gap? J Am Coll Cardiol 2003;41:1863-74
107. Pedersen TR, Kjekshus J. Statin drugs and the risk of fracture. 4S Study Group. JAMA. 2000 Oct 18;284(15): 1921-2.
108. Pedersen T.R., Faergeman O., Kastelein J.J. et al. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2005 Nov 16; 294 (19): 2437-2445.
109. Prentice RL. Surrogate endpoints in clinical trials: definition and operational criteria. Stat Med 1989; 8: 431-40
110. Primary prevention of cardiovascular diseases with statin therapy. A meta-analysis of randomized controlled trials. P. Thavendiranathan, A. Bagai, M. Brookhart, NK. Choudhry, Arch Intern Med, 2006, vol. 166, pp. 2307—2313
111. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004;364: 685-96.
112. Ridker PM. Clinical application for C-reactive protein for cardiovascular disease detection and prevention. Circulation 2003; 107: 363-9
113. Ridker PM, Buring JE, Rifai N, Cook NR. Development and validation of improved algorithms for the assessment of global cardiovascular risk in women: the Reynolds Risk Score. JAMA 2007; 297: 611-9.
114. Ridker PM, Rifai N, Pfeffer MA et al. Circulation 1999; 100: 230-5
115. Rodgers A, Ezzati M, Vander Hoorn S et al. Distribution of major health risks: findings from the Global Burden of Disease study. PLoS Med 2004; 1: e27.
116. Rosvall M., Janzon L., Berglund G. et al. Incidence of stroke is related to carotid IMT even in the absence of plaque // Atherosclerosis. 2005. V. 179. №2. P. 325-331.
117. Ross R. N Engl J Med 1999; 340: 115-26
118. Sacks . FN, Pfeffer MA, Moye LA et al. The effect of pravastatin on coronary events after myocardial infarction in patients with average cholesterol level. N. Engl. J. Med. 1996; 335: 1001-1009.
119. Salonen J.T., Salonen R. Ultrasonographically assessed carotid morphology and the risk of coronary heart disease // Arterioscler. Thromb. 1991. V. 11. № 5. P. 1245-1249.
120. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the" Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344:13831389
121. Siebler M., Nachtmann A., Sitzer M. et al. Cerebralmicroembolism and the risk of ischemia in asymptomatic high-grade internal carotid artery stenosis. Stroke 1995; 26: 2184—21861994
122. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MP, Ganz P, Oliver MR Waters D, Zeiher A, Chaitman BR, Leslie S, Stern T: Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study:
123. K. Sheikh. Cholesterol and Carotid Stenosis. Stroke. 2002;33:321-322
124. Smith S.C. Allen J. Blair S.N. et al. AHA/ACC Guidelines for Secondary Prevention for patients with Coronary and Other Atherosclerotic Vascular Disease 2006 Update. Circulation,2006; 113: 2363-2372.
125. Stoll G, Bendszus M. Inflammation and atherosclerosis: novel insights into plaque formation and destabilization. Stroke 2006; 37: 1923-32.
126. Switzer JA, Hess DC. Statin therapy for coronary heart disease and its effect on stroke. Curr Atheroscler Rep 2006; 8: 337-42
127. Szapary L, Horvath B, Marton Z et al. Short-term effect of low-dose atorvastatin on haemorrheological parameters, platelet aggregation and endothelial function in patients with cerebrovascular disease and hyperlipidaemia. CNS Drugs 2004; 18: 165-72
128. Taylor A.J., Sullenberger L.E., Lee H.J., et al. Arterial Biology for the Investigation of the Treatment Effects of Reducing Cholesterol Arterial (ARBITER) 2. Circulation 2004; 110: 3512-3517.
129. P. G. Tipping and W. W. Hancockt Production of Tumor Necrosis Factor and lnterleukin-1 by Macrophages from Human Atheromatous Plaques Amenican Journal of Pathology, Vol. 142, No. 6, Junt'e 1993
130. The Scandinavian Simvastatin Survival Study group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) // Lancet 1994;344:1383-89.
131. The SPARCL Investigators. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) study. Cerebrovasc Dis. 2006;21(suppl 4):1. Abstract 1.
132. The Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Level (SPARCL). Investigators "High-dose atorvastatin after stroke or transient aschemic attack". New Engl J Med, 2006; 355: 549-559:
133. Tonkin A.M. Clinical relevance of statins: their role in secondary prevention. Atheroscler Suppl. 2001 Feb;2(l):21-5.
134. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Bornstein L, et al.: Mannheim, carotid intima-media thickness consensus. Cerebrovasc Dis 2007, 23:75-80.
135. Touboul PJ, Hennerici MG, Meairs S, Adams H, Amarenco P, Desvarieux M, et al.: Mannheim intima-media thickness Consensus. Cerebrovasc Dis 2004,18:346-349.166.van de Ree MA, Huisman MV, Princen HM et al. Atherosclerosis 2003; 166:129-35.
136. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. Influence of pravastatin and plasma lipid on clinical events in the West of Scotland Coronary Prevention Study (WOSCOPS). Circulation. 1998; 97: 14401445.
137. Wilson PWF, Hoeg JM, D'Agostino RB, Silbershatz H, Belanger AM, Poehlmann H, O'Leary D, Wolf PA. Cumulative effects of high cholesterol levels, high blood pressure, and cigarette smoking on carotid stenosis. N Engl J Med. 1997; 337: 516-522
138. P.W. Wilson, RJ Garrison, RD Abbott and WP Castelli Factors associated with lipoprotein cholesterol levels. The Framingham study Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology. 1983;3:273-281
139. H. Yamagami, Kazuo Kitagawa , Taku Hoshi , Shigetaka Furukado, Hidetaka Hougaku,Yoji Nagai, M. Hori. Associations of Serum IL-18 Levels With Carotid Intima-Media Thickness Arterioscler Thromb Vase Biol. 2005; 25: 1458-1462
140. H. Yamagami, K.Kitagawa, Y.Nagai, H.Hougaku M. Sakaguchi, K. Kuwabara, K. Kondo, T. Masuyama, M. Matsumoto, M. Hori, Higher Levels of Interleukin-6 Are Associated With Lower Echogenicity of Carotid Artery Plaques Stroke. 2004;35:677
141. Yamasaki Y., Kodama M., Nishizawa H. et al. Carotid intimamedia thickness in Japanese type 2diabetic subjects: predictors of progression and relationship with incident coronary heart disease //Diabetes Care. 2000. V. 23. № 9. P. 1310-1315.
142. Yrjanheikki J, Koistinaho J, Kettunen M. Long-term protective effect of atorvastatin in permanent focal cerebral ischemia. Brain Res 2005; 1052: 174-91. Указатель таблиц