Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние генетического полиморфизма CYP2D6, негенетических факторов и пароксетина на фармакокинетику и фармакодинамику метопролола у больных в раннем постинфарктном периоде
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние генетического полиморфизма CYP2D6, негенетических факторов и пароксетина на фармакокинетику и фармакодинамику метопролола у больных в раннем постинфарктном периоде
На правах рукописи
ГОРЯЧКИНА РГ6 ОД
Ксения Александровна ^ £ Д {} 2008
ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКОГО ПОЛИМОРФИЗМА СУР2Б6, НЕГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ И ПАРОКСЕТИНА НА ФАРМАКОКИНЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ МЕТОПРОЛОЛА У БОЛЬНЫХ В РАННЕМ ПОСТИНФАРКТНОМ ПЕРИОДЕ
14 00 25 - фармакология, клиническая фармакология, 14 00 06 - кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
□□3445626
САНКТ-ПЕТЕРБУРГ 2008
003445626
Работа выполнена в ГОУВПО «Санкт-Петербургская государственная медицинская академия имени И И Мечникова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию РФ»
Научные руководители
Доктор медицинских наук, профессор Бурбелло Александра Тимофеевна Доктор медицинских наук, профессор Болдуева Светлана Афанасьевна
Официальные оппоненты
Доктор медицинских наук, профессор Андреев Борис Владимирович Доктор медицинских наук, Шубик Юрий Викторович
Ведущая организация Военно-медицинская академия им С М Кирова
Защита состоится « » <?с 200 г в_часов на
заседании диссертационного совета Д 208 090 03 в Санкт-Петербургском государственном медицинском университете им акад И П Павлова (197022, Санкт-Петербург, ул Льва Толстого, д 6/8, зал заседаний Ученого Совета)
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Санкт-Петербургского государственного медицинского университета им акад И П Павлова
Автореферат разослан «А\ » у.ууо^Н 200 Ь> г
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук
профессор Митрейкин Владимир Филиппович
СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ, ИСПОЛЬЗУЕМЫХ В ТЕКСТЕ АВТОРЕФЕРАТА
AU(E)C - Area Under the (Effect) Curve - площадь под кривой концентрации
(эффекта) во времени
Css - Стационарная концентрация
CYP2D6 - Cytochrome Р450 2D6 - цитохром Р450 2D6
ЕМ - Extensive metabolizer - нормальный метаболизатор
HADS - госпитальная шкала тревоги и депрессии
IM - Intermediate metabolizer - промежуточный метаболизатор
MR - Метаболическое Отношение (AUC метаболита/AUC метопролола)
РМ - Poor metabolizer - медленный метаболизатор
SD - Standard Deviation - Стандартное Отклонение
STEMI -Инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST
UM - Ultrarapid metabolizer - ультрабыстрый метаболизатор
(ЗАБ - Р адреноблокаторы
АД - Артериальное давление
ВКС - Внезапная кардиальная смерть
ВЭЖХ - Высокоэффективная жидкостная хроматография
ДНК - Дезоксирибонуклеиновая кислота
ЖНР - Желудочковые нарушения ритма
ИБС - Ишемическая болезнь сердца
ОИМ - Острый инфаркт миокарда
ПС - Постинфарктная стенокардия
ПЦР - Полимеразная цепная реакция
САС - Симпатоадреналовая система
СИОЗС - Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
СН - Сердечная недостаточность
ФВЛЖ - Фракция выброса левого желудочка
ЧСС - Частота сердечных сокращений
ЭКГ - Электрокардиограмма
АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место среди причин смерти во всем мире Смерть больных ИБС наступает чаще всего в результате острого инфаркта миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента БТ (8ТЕМ1), 50% больных ИБС умирают внезапно
Использование РАБ рекомендуется на всех этапах лечения заболевания (уровень доказательности А, класс 1) Кроме этого РАБ являются одним из наиболее эффективных и безопасных средств фармакологического лечения Желудочковых Нарушений Ритма (ЖНР) у пациентов после ОИМ, и классом антиаритмиков, способных предотвращать внезапную кардиальную смерть (ВКС) Большая часть исследований, на которых основаны современные клинические рекомендации по применению РАБ, проводилась с использованием метопролола Самый длительный период наблюдения пациентов, получавших этот препарат после ОИМ, составил 10 лет, что делает его изученность уникальной В клинической практике дозы метопролола широко варьируют и как правило значительно отличаются от фиксированных доз в клинических испытаниях, где препарат доказал свою эффективность По данным А Н^тагеоп й а1 (2000) применение метопролола в низких дозах приводит к увеличению смертности после ОИМ, в то время как использование высоких доз препарата повышает частоту развития побочных эффектов терапии Изучение фармакокинетики и фармакодинамики метопролола показало, что его эффект напрямую зависит от концентраций Переносимость и эффективность препарата могут изменить такие индивидуальные факторы как характер заболевания, пол, возраст Однако в клинических условиях они не изучены, а ограниченные и противоречивые результаты экспериментальных исследований, проведенных на здоровых волонтерах, невозможно экстраполировать на практическое применение препарата
Особенную роль в вариабельности эффектов метопролола может играть генетический полиморфизм ферментов метаболизма Индивидуальные кон-
центрации препарата в значительной степени определяются полиморфной экспрессией цитохрома Р450 206 (СУР2136) В исследоваиях на здоровых волонтерах были показаны различия в фармакокинетике и фармакодинамике метопролола у носителей мутаций, обусловливающих замедленный и ускоренный метаболизм До настоящего момента в литературе отсутствовали данные о том, в какой степени ускоренный метаболизм влияет на концентрации метопролола и производимые им эффекты у пациентов, принимающих препарат длительно Не была изучена роль генетически различной активности фермента СУР206 в эффективности и переносимости терапии метопро-лолом у пациентов с ИБС и ОИМ
Известно, что СУР2Э6 участвует в метаболизме более 20% всех применяющихся в клинической практике препаратов, эти субстраты способны изменять его активность, и, следовательно, эффективность Для пациентов с ОИМ специфично развитие депрессивных расстройств - они выявляются у 50% больных, перенесших 8ТЕМ1, и, возникнув в раннем периоде после ОИМ, значительно ухудшают прогноз в отдаленном будущем У пациентов с депрессией коморбидной ОИМ смертность выше, чем у пациентов с ОИМ без аффективных расстройств, на 13,5% через 6 месяцев, и на 14% через 18 месяцев после инфаркта (РгаБиге-ЗпШЬ N е! а1, 1995, Ыетего£Г СИ е1 а1, 2003) Поэтому им рекомендовкано лечение антидепрессантами группы Селективных Ингибиторов Обратного Захвата Серотонина (СИОЗС) Среди всех представителей СИОЗС наиболее хорошо изученным и наиболее мощным является пароксетин Его применение благоприятно влияет не только на эмоциональный статус, но и оказывает непосредственное кардиопротектор-ное действие - улучшает вариабельность сердечного ритма (ВСР), оказывает антиагрегантный эффект В то же время экспериментально доказано, что пароксетин ингибирует активность СУР206 Поскольку активность СУР206 влияет на фармакокинетику метопролола, велика вероятность изменения его клинической эффективности и безопасности у пациентов с ОИМ, прини-
мающих метопролол и пароксетин одновременно В пользу этой гипотезы говорят исследования, проведенные in vitro и на небольшом числе здоровых волонтеров, где было показано изменение метаболизма метопролола и соответственное изменение его фармакодинамики при взаимодействии с пароксе-тином (Hemeryck A et al, 2000) Вероятность и значимость этого взаимодействия у пациентов, принимающих метопролол длительно, в дозах, необходимых для поддержания клинического эффекта, не изучены, также отсутствует информация о том, каковы особенности этого взаимодействия у носителей мутантных аллелей в генотипе CYP2D6 Цель исследования:
Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики метопролола в зависимости от генотипа CYP2D6 и индивидуальных негенетических факторов у больных в раннем постинфарктном периоде, и их изменения при взаимодействии с пароксетином, при его назначении с целью коррекции эмоциональных расстройств депрессивного спектра Задачи исследования:
1 Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики метопролола у больных с ОИМ и их зависимость от индивидуальных клинических и демографических характеристик
2 Изучить встречаемость наиболее значимых генетических вариантов CYP2D6 в популяции пациентов, перенесших ОИМ, госпитализирующихся в стационары г Санкт Петербурга
3 Изучить фармакокинетику и фармакодинамику метопролола в зависимости от генетически детерминированных особенностей метаболизма у больных в раннем постинфарктном периоде
4 Изучить изменения фармакокинетики и фармакодинамики метопролола при его взаимодействии с пароксетином у пациентов с ОИМ, их зависимость от активности CYP2D6
Личный вклад автора:
Лично автором выполнен скрининг пациентов с ОИМ, диагностика эмоциональных расстройств, включение в исследование соответственно критериям, подготовка протокола и изучение фармакокинетики и фармакодинами-ки метопролола Адаптирован метод высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) для количественного определения метопролола и а-гидроксиметопролола в плазме крови, выполнено аналитическое определение концентраций и расчет параметров фармакокинетики метопролола, а-гидроксиметопролола и пароксетина, а также выделение ДНК и выявление мутаций СУР20б при помощи анализа ПЦР (полимеразной цепной реакции) Все лабораторные исследования проводились автором на базе научно-исследовательской лаборатории отделения лабораторной медицины кафедры клинической фармакологии Каролинского Института, Стокгольм, Швеция Научная новизна:
1 Впервые изучена взаимосвязь метаболизма и клинических эффектов метопролола с индивидуальными особенностями пациентов с ОИМ (пол, возраст, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ))
2 Впервые выявлена взаимосвязь клинических эффектов метопролола с генетическим полиморфизмом его метаболизирущей системы у пациентов с ОИМ
3 Впервые получены данные, свидетельствующие о неблагоприятной роли удвоения гена СУР206 для подбора эффективной дозы метопролола
4 Впервые выдвинута гипотеза о возможном существовании взаимосвязи активности гена СУРЮб и тяжести течения ОИМ
5 Впервые оценена клиническая значимость взаимодействия метопролола и пароксетина у пациентов с ОИМ
Практическая значимость:
1 У пациентов, получающих метопролол для лечения ОИМ, проведение генетического анализа на мутации в гене СУР2Эб позволит оптимизиро-
вать режим приема препарата Пациентам со сниженной активностью СУР2Э6 при низкой дозе метопролола может быть рекомендован двукратный, а при высокой - однократный прием препарата, пациентам с повышенной активностью фермента обоснован прием метопролола только в формах замедленного высвобождения
2 Генетический анализ на предмет выявления повышенной активности СУР206, проводимый всем лицам с имеющимися факторами риска ИБС, позволит выделить категорию людей с вероятностью большей степени повреждения миокарда и развития осложнений при возникновении первого ОИМ
3 У пациентов с ОИМ, получающих метопролол, при лечении депрессивных расстройств пароксетином рекомендуется проводить контроль ЧСС и оценивать необходимость коррекции дозы на 7й день совместного применения препаратов
4 Пол и возраст не имеют значения при подборе дозы метопролола у пациентов с ОИМ
Положения, выносимые на защиту:
1. Частота мутаций (*3, *4, удвоение) в гене, кодирующем СУР206, выявляемая среди пациентов Санкт-Петербурга с ОИМ, соответствует частоте их встречаемости в общей европейской популяции
2 Генетический полиморфизм СУР206 определяет различия индивидуальных концентраций метопролола независимо от дозы и веса пациентов
3 Метаболизм метопролола независимо от активности СУР2Э6 незначительно замедлен у пациентов женского пола, пожилого возраста и при снижении ФВЛЖ
4 Снижение ЧСС в ходе терапии под влиянием метопролола зависит от генотипа СУР206, наибольшая эффективность достигается у пациентов с генотипом, определяющим замедленный метаболизм (гомозиготная му-
тация *4), а наименьшая - у пациентов с генетически обусловленным ускоренным метаболизмом (удвоение гена CYP2D6) 5 На фоне приема пароксетина активность CYP2D6 снижается, в результате чего увеличиваются концентрации метопролола, и усиливается выраженность и продолжительность его действия, при этом степень снижения активности CYP2D6 зависит от ее исходного уровня, побочные эффекты не возникают Реализация и апробация работы:
Материалы диссертации доложены на 20-й Европейской конференции «Социальные перемены и новые задачи для психологии в здравоохранении» (Варшава, август-сентябрь 2006), 7-м Международном Балтийском Форуме (СПб, сентябрь 2006), 8-й конференции Европейской Ассоциации Клинической Фармакологии и Терапии (Амстердам, август 2007), международной конференции «Современная кардиология - наука и практика» (СПб, май 2007), 2-м съезде ассоциации фармакогенетиков (Стокгольм, май 2007), 3-м Всероссийском съезде «Фармакология - практическому здравоохранению» (СПб, сентябрь 2007) Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники кардиологии больницы Петра Великого, отделения кардиологии городской многопрофильной больницы N2, в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии, семейной медицины и лабораторной диагностики, и кафедре факультетской терапии с курсом интервенционной кардиологии СПбГМА им И И Мечникова По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе статьи в центральных журналах РФ и зарубежной печати Струюура и объем диссертации:
Диссертация изложена на 180 листах машинописного текста и включает введение, обзор состояния вопроса, описание характеристик пациентов и использованных в исследовании методов, главы с описанием результатов соб-
ственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы Работа иллюстрирована 19 рисунками и 27 таблицами Список литературы включает 393 наименования, из них 69 отечественных и 324 зарубежных авторов СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ Материал и методы исследования:
Ретроспективный анализ частоты назначения (3-адреноблокаторов пациентам с ОИМ проводили по данным электронных резюме историй болезни клиники кардиологии больницы Петра Великого за 2004-2005 год.
В основное проспективное исследование было включено 187 пациентов (114 мужчин, 73 женщины, возраст 60±11 [36-80] лет), подписавших информированное согласие Критериями включения служили подтвержденный диагноз ОИМ и факт назначения метопролола Пациентов не включали в исследование, если их основному заболеванию сопутствовали некомпенсированный сахарный диабет, некомпенсированные заболевания щитовидной железы, заболевания печени или почек Кроме того, в исследование не включали пациентов, которым были назначены препараты, оказывающие существенное влияние на ритм сердца помимо метопролола (другие антиаритмики, сердечные гликозиды) и препараты, являющиеся субстратами или ингибиторами СУР2Э6 Всем пациентам был произведен забор крови на генетический анализ Из общей группы первые 115 (99 мужчин, 16 женщин, возраст 60±11 [39-80] лет) в порядке очередности включения в исследование составили подгруппу анализа фармакокинетики метопролола В среднем на 7-1 Ое сутки госпитализации пациентам проводили скрининговое обследование на предмет наличия нарушений в эмоциональной сфере На следующий за этим день производили забор четырех проб крови на анализ фармакокинетики метопролола (0,2, 6 и 12 часов после приема утренней дозы), соответственно точкам, характеризующим основные моменты кинетики в течение одного интер-
вала дозирования Одновременно с каждым забором крови регистрировали ЧСС и АД в покое
У 25 пациентов были выявлены клинически выраженные депрессивные расстройства У семнадцати из них было получено согласие на лечение и назначена терапия пароксетином Этим пациентам на следующее утро после забора крови на анализ фармакокинетики метопролола был назначен паро-ксетин в единой стандартной дозе 20 мг однократно утром В течение последующей недели пациенты получали оба препарата без изменения доз На 7-8й день терапии произведен повторный забор четырех проб крови на анализ фармакокинетики метопролола в те же моменты времени Одновременно с забором крови повторно регистрировали ЧСС и АД в покое Помимо метопролола в пробах определяли концентрацию пароксетина
Эффективность терапии оценивали по ЧСС в покое в начале и в конце госпитализации по записям первой и последней плановой ЭКГ у 187 пациентов, включенных в исследование исходно Появление любых побочных эффектов терапии оценивали по результатам физикального обследования, ежедневно проводимого врачом, результатам инструментальных исследований (интервал РО на ЭКГ) и жалобам пациентов По показателям ЭХО КГ, наличию постинфарктной стенокардии, нарушений ритма сердца проводили оценку течения заболевания
Для изучения активности СУР206 у пациентов с желудочковыми нарушениями ритма (ЖНР) после ОИМ из всех пацинтов, включенных в исследование, были выбраны те, у кого течение ОИМ осложнилось ЖНР класс II и выше по классификации Ьо\уп (Ьо\уп & а1, 1971) (п=12) У десяти из них была изучена фармакокинетика метопролола В качестве дополнительного параметра сравнения из подгруппы 115 пациентов с изученной фармакокинети-кой метопролола и генотипом СУР206 выделили тех, у кого течение ОИМ осложнилось развитием постинфарктной стенокардии (ПС) (п=47) Для более полного изучения вопроса ретроспективно были выбраны пациенты с ЖНР,
осложнившими ОИМ с сентября 2004 по июль 2005 г (п=31), одиннадцать из них подписали информированное согласие и были включены в исследование Влияние удвоения гена, кодирующего CYP2D6, на развитие ЖНР оценивали по способу «случай-контроль» В качестве объекта изучения («случай») были выбраны все пациенты с ЖНР (п=23), включенные как проспективно (п=12), так и ретроспективно (n=l 1) Группу контроля составили все пациенты, включенные в основное исследование, у которых течение ОИМ не осложнялось развитием ЖНР (п=175)
Лабораторные методы ДНК выделяли из размороженной цельной крови с помощью мини-набора QIAamp (QIAGEN, США) Генотипирование на *3 и *4 проводили методом аллель-специфичного 5' нуклеазного анализа с использованием готовых реагентов TaqMan (Applied Biosystems, Foster City, CA, США) на аппарате ABI PRISM® 7700 Sequence Detection System (PE Applied Biosystems, Великобритания) (Livak et al, 1999) Мутацию *10 определяли по методу аллель-специфичной nested ПЦР, аналогично методу Garcia-Barcello et al (2000), удвоение гена - методом «длинной» ПЦР по Lundquist et al (1999)
Концентрации метопролола и его метаболита определяли методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ) обратной фазы (модификация метода Kirchheiner et al (2004)) Использовали аналитическую колонку eclipse XDB-phenyl 5 мкм (15x4 мм) с предколонкой ("Zorbax" Agilent technologies, США) Мобильная фаза состояла из 50 ммоль калиевого фосфатного буфера (рН 3 0) ацетоннтрила тетрагидрофурана (85 13 2) Искомые компоненты определяли флуоресцентным детектором при 216 и 312 нм длин волн возбуждения и эмиссии на 2 7, 8 4 и 10 1 мин для а-ОН метаболита, метопролола и декстрорфана (внутренний стандарт) соответственно при скорости потока 1 мл/мин Экстракцию метопролола и метаболита из плазмы осуществляли с помощью дихлорометана 1-бутанола (85 15) с выпариванием органической фазы под током азота Калибрационные кривые были линейны
и
в промежутке концентраций 12,5 - 400 нмоль Нижняя граница определяемой концентрации составила 6 нмоль для метопролола и 3 нмоль для а-гидрокси метопролола Вариабельность показателей в разное время была меньше 10%
Пароксетин в плазме крови определяли с помощью ВЭЖХ по методу Laine et al (2001) Разделение осуществляли в колонке Waters XTerra RP 18 3,3 мкм (100 х 3 мм) с градиентным элюированием со скоростью 0,6 мл/мин (мобильная фаза - 20-80% ацетонитрил с добавлением 20 ммоль аммиака и 6 ммоль ацетиловой кислоты) Время анализа составило 18 минут Интервал определяемых концентраций - 20-200 нмоль Площади под кривой концентраций определяли методом трапеций
Депрессивные и тревожные расстройства выявляли с помощью самоопросника HADS - госпитальная шкала тревоги и депрессии (Zigmond et al (1983)) для пациентов соматических стационаров Пациентам, у кого были выявлены расстройства депрессивного спектра, дополнительно проводили собеседование по методике оценке депрессии Гамильтона (HamDRS (Hamilton et al, I960)) Беседу проводили в специальном помещении в отсутствии третьих лиц
Статистический анализ полученных данных осуществляли с помощью статистической программы GraphPad Pnsm v 4 0 Результаты представлены в виде средних ± SD для параметрических, или медиан [25%-75%] для непараметрических данных Парный t-тест для логарифмических значений использовали при сравнении величин в начале и по окончании исследования При сравнении генотипически различных групп использовали тест Mann-Whitney для непараметрических данных Взаимосвязь между качественными признаками оценивали с помощью х,2 Результаты считались значимыми при Р меньше 0 05
Результаты и обсуждение:
В результате ретроспективного анализа было выявлено, что Р-адреноблокаторы назначались пациентам с ОИМ в 97% случаев, из которых
метопролол - в 85% Это подтвердило актуальность нашего исследования для клинической практики Среди пациентов с ОИМ частота встречаемости мутантных аллелей гена СУР206 соответствовала частоте их обнаружения в общей популяции Генотипы были распределены в соответствии с законом Харди-Вайнберга Генотип СУР206*4/*4, связанный с замедлением метаболизма субстратов (РМ) присутствовал у 1,7% пациентов, генотип СУР206*2хп, являющийся основой ускоренного метаболизма (1М) - у 4% Еще один пациент (0,6%) был носителем удвоения гена, однако в его генотипе присутствовала одна функционально неактивная аллель Суммарное количество гетерозигот по мутантной аллели СУР206*3 или СУР2Б6*4, а также гомозигот по аллели СУР2П6*10, которые могут обуславливать снижение количества или активности синтезируемого белка СУР206, составило 31,2% (или 31,8% с учетом одного носителя мутантной аллели СУР206*4, сопряженной с удвоением гена)
Изучение фармакокинетики метопролола, ее связь с фармакодинамикой При средней дозе метопролола 75±38 (25-150) мг мы наблюдали большую вариабельность концентраций препарата в плазме крови Стационарные концентрации метопролола были низкими у большинства пациентов, и неопределимыми у 41%, через шесть часов после его приема концентрации были ниже эффективного уровня у 36% пациентов, и ниже предела определения - у 15% пациентов Через двенадцать часов после приема препарата концентрации были неопределимы у 33% пациентов В момент достижения максимальной концентрации - через два часа после приема -концентрации были высокими у большинства пациентов, что говорит об адекватной биодоступности, но значительной вариабельности клиренса метопролола Для оценки зависимости распределения концентраций от генотипа СУР2Э6, мы разделили пациентов на группы РМ, ЕМ, 1М и им соответственно генетически предопределенному фенотипу Группы были сопоставимы по основным клиническим и демографическим параметрам В ходе анализа
мы выявили, что концентрации метопролола, пересчитанные на дозу препарата и вес пациента, были тем выше, чем ниже была генетически детерминированная активность CYP2D6 Метаболическое отношение (Metabolic Ratio -MR), отражающее путь метаболизма метопролола, целиком зависимый от активности CYP2D6, было значительно ниже в группах пациентов с более высокой активностью фермента (таб 1)
Таблица 1
Параметры фармакокинетики метопролола в группах пациентов с различными
генотипами CYP2D6
параметр CYP2D6 *4/*4, п=2 CYP2D6 *1/*3(*4), п=24 CYP2D6 *1/*1, п=60 CYP2D6 dupl, п=5 Р
AUC концентраций метопролола (нМ*ч/мг/кг) 5185±25 1322±1013 794±845 319±159 0 002
AUC концентраций а-гидрокси метопролола (нМ*ч/мг/кг) 5±1 983±820 1363+868 781+365 <0 0001
MR 1032±233 19±94 0 7±0 9 0 6±0 7 <0 0001
СреднееАБО, р вычислено с помощью анализа ANOVA log величин
Несмотря на одинаковые средние дозы метопролола в пересчете на вес пациента, его концентрации в плазме крови различались у пациентов с разными генотипами CYP2D6 во всех точках измерения, и несколько различалась скорость снижения концентраций (рис 1)
Закономерно возник вопрос, отражаются ли различия в концентрациях метопролола на его эффективности Сопоставляя площади под кривой концентраций метопролола и площади под кривой соответствующих изменений ЧСС (AUEC), мы выявили их значимую отрицательную корреляцию (Spearman г=-0 37, р=0 0006) Различия площадей под кривой ЧСС в группах разных генотипов CYP2D6, не достигли статистической значимости, хотя наблюдалась тенденция к более низким ЧСС у пациентов с генотипом, обуславливающим низкую активность CYP2D6 Это можно объяснить следую-
щим образом. Метопролол применяется в виде рацемической смеси, при этом активным является Б-стереоизомер, а 11-стереоизомер не обладает (3-адреноблокирующими свойствами. В ходе метаболизма в системе СУР206 преимущественно метаболизируется неактивный компонент смеси, поэтому при увеличении общей концентрации доля неактивного компонента выше. Учитывая большую вариабельность показателей фармакокинетики и фарма-кодинамики метопролола в группе пациентов, не имеющих мутаций в гене СУР206, мы решили изучить другие факторы, определяющие эффективность метопролола в данной категории пациентов.
I §
о с о
часы после приема
Рисунок 1. Концентрации метопролола в плазме крови пациентов с различными
генотипами СУР206 Влияние негенетических факторов на фармакокинетику и фармако-динамику метопролола: Мы выбрали три основных негенетических фактора - ФВЛЖ, пол и возраст. При сниженной ФВЛЖ снижается скорость печеночного кровотока, что может замедлить клиренс препаратов с высокой печеночной экстракцией, таких как метопролол. Разделив пациентов на группы по ФВЛЖ (ФВЛЖ <50% (п=20) и ФВЛЖ>50% (п=73)), мы не обнаружили между ними различий в концентрациях метопролола. Однако у пациентов, не имеющих мутаций в гене СУР2В6, концентрации метопролола были с погра-
ничной значимостью выше при сниженной ФВЛЖ, что говорит о незначительном влиянии скорости печеночного кровотока на клиренс препарата У пациентов с низкой ФВЛЖ более высокими оказались и концентрации метаболита метопролола, что свидетельствовало о сохраненной активности СУР2Б6 Тем не менее, наши данные не позволили выявить усиления действия метопролола, по изменениям ЧСС в покое Это может быть связано с компенсаторным усилением симпато-адреналовой стимуляции в связи с развитием сердечной недостаточности (СН), в результате чего баланс исходного адренергического тонуса и противодействия ему РАБ в этой группе мог быть существенно нарушен Данные литературы позволяют предположить существование различий в метаболизме метопролола у мужчин и женщин, есть данные о возможных различиях и в активности СУР20б В нашем исследовании группы мужчин и женщин были сопоставимы по ФВЛЖ и дозе метопролола Женщины были старше мужчин, что отражает известный факт более раннего начала ИБС у лиц мужского пола Несмотря на наличие тенденции к более высоким концентрациям метопролола у женщин, мы не выявили статистически значимых различий ни по одному из параметров его фармако-кинетики и фармакодинамики В 2006 году были опубликованы данные эпидемиологического исследования ТЬигтап й а1, в котором было показано, что частота побочных реакций, связанных с препаратами, метаболизирующимися СУР2Б6, выше у представительниц женского пола Исходя из этого, авторы предположили, что активность СУР2Б6 у женщин ниже, чем у мужчин Наши результаты не подтвердили эту гипотезу На основе собственных и литературных данных мы можем сделать вывод, что различия в метаболизме метопролола у мужчин и женщин не имеют клинического значения Сопутствующие старшему возрасту уменьшение мышечной массы, замедление тканевого кровоснабжения и почечной фильтрации тоже могут приводить к изменениям фармакокинетики препаратов Мы оценили связь фармакокинети-ки и фармакодинамики метопролола, а также активности СУР2Б6 с возрас-
том пациентов AUC метопролола не зависела от возраста при анализе параметра у всех пациентов (Pearson г=0,1), однако в группе без фенотипически значимых мутаций в гене CYP2D6 (генотип CYP2D6*1/*1 и *1/*10) концентрации метопролола, пересчитанные на дозу и вес, были выше у пациентов старшего возраста, Pearson г=0,25, р=0,047 Концентрации а-гидрокси метопролола, а также MR не были связаны с возрастом пациентов по результатам корреляционного анализа, что говорит об отсутствии значимых изменений в активности CYP2D6 с возрастом Мы не выявили также и зависимости AUEC метопролола от возраста пациентов
Таким образом, генотип CYP2D6 представляется фактором, оказывающим наиболее значимое в практическом отношении влияние на эффективность терапии метопрололом, в то время как пол и возраст, а также снижение ФВЛЖ существенной роли не играют
Влияние изучаемых факторов на общую эффективность метопролола в ходе госпитализации В клинической практике адекватное снижение ЧСС в покое служит основным критерием оценки эффективной р-адреноблокады у пациентов с ОИМ Мы оценивали влияние факторов, определяющих концентрацию метопролола, на ЧСС в покое в конце госпитализации как максимальный достигнутый результат терапии При равных исходных показателях, ЧСС в конце госпитализации была значимо ниже у пациентов с низкой активностью CYP2D6, обладателей фенотипа РМ, медленного метаболизма Гетерозиготные по мутантной аллели пациенты, обладатели фенотипа IM, метаболизма промежуточной скорости, и гомозиготные по «дикому типу» нормальные метаболизаторы, ЕМ, достигли в среднем одинаковой, промежуточной величины ЧСС У пациентов с удвоением гена, фенотипом повышенной скорости метаболизма, UM, ЧСС при выписке была максимально высокой (69±8 ударов/мин) Степень снижения ЧСС за время госпитализации, с коррекцией на дозу метопролола и вес пациента, была минимальной у пациентов с повышенной активностью CYP2D6, и максимальной у
пациентов со сниженной его активностью, статистически это наблюдение имело характер тенденции Тем не менее, исходя из наших данных ясно, что при терапии метопрололом генотип СУР2Э6 оказывает влияние не только на дневные колебания ЧСС, но и на способность препарата уменьшать среднесуточную ЧСС за время госпитализации При этом наиболее благоприятным является генотип, определяющий медленный метаболизм (РМ), а наименее благоприятным - удвоение гена СУР206, и ускоренный метаболизм (им)
В результате проведенного нами скрининга пациентов на 7-10 день госпитализации в 63% случаев были выявлены расстройства в эмоциональной сфере Однако мы не обнаружили их влияния на ЧСС, что позволило сделать вывод, что эмоциональные расстройства, выявляемые поели ОИМ, не увеличивают потребность в РАБ Мы также оценивали ЧСС у пациентов со средними значениями АД меньше и больше 100 мм рт ст. При анализе всех пациентов как одной группы, различия в показателях ЧСС не были выявлены, однако при устранении влияния генотипа СУР206 (анализе подгруппы пациентов с генотипом ЕМ) мы выявили значительно более высокую ЧСС при выписке у пациентов с АД < 100 мм рт ст Таким образом, низкое систолическое АД определяло более высокие ЧСС в конце госпитализации независимо от генотипа СУР2В6
Влияние различий в генотипе СУР206 и концентрациях метопроло-ла на течение раннего постинфарктного периода.
Показателями эффективности терапии ИМ в ранние периоды является развитие осложнений Поэтому мы оценивали активность СУР206 у пациентов, течение заболевания у которых осложнилось желудочковыми нарушениями ритма, или постинфарктной стенокардией Пациенты в группе ПС были старше, и среди них было больше женщин Дозы метопролола не различались во всех группах пациентов Средняя суммарная активность СУР206 (общее количество активных аллелей, разделенное на количество пациентов) была значимо выше у пациентов с ЖНР, чем у пациентов, не имеющих этого
осложнения после ИМ Мы не выявили различий в активности фермента у пациентов, у которых течение ИМ осложнилось или не осложнилось ПС Различия концентраций метопролола и его а-гидрокси метаболита у данных пациентов оказались статистически не значимыми (таб 2)
Таблица 2
Средняя активность СУР206 и концентрации метопролола и его метаболита у пациентов с осложнениями течения ОИМ и без осложнений (п=115)
показатель ЖНР ПС
есть нет есть нет
количество пациентов, п 10 105 47 68
средняя активность СУР20б 2,2±0,8** 1,7±0,5" 1,6±0,6 1,7±0,5
А11С концентраций метопролола нМ*ч/ мг/кг 669±595 1146±1190 1323±1364 999±1039
А11С концентраций а-гидрокси метопролола нМ*ч/мг/кг 799±378 1243±901 137Ш137 1130±714
М11 0,9±0,8 27,7±156 20±115 34±196
Звездочками отмечены статистически значимые различия по критерию I
** р <0,01
Для того чтобы более достоверно оценить роль генетически повышенной активности СУР2Э6 в развитии данных осложнений ОИМ, мы провели дополнительное исследование типа «случай-контроль» По данным электронных резюме историй болезни ретроспективно были выбраны пациенты, госпитализированные по поводу ОИМ, если течение ОИМ у них осложнилось развитием ЖНР (п=31) Из всех пациентов обследование проведено у 11ти У одного пациента было выявлено удвоение гена СУР206, остальные не имели мутаций в гене Таким образом, группу пациентов с известным генотипом СУР206 и осложненным течением ОИМ составили 23 пациента Пятеро из них были носителями удвоения гена СУР206, двое имели генотип СУР206*1/*4, и 16 не имели изучаемых мутаций в гене СУР206 Средняя активность СУР2Э6 в данной группе пациентов составила 2,1, что с высокой статистической значимостью (р=0,0002) отличалось от средней его активности (1,6) в группе пациентов с неосложненным ОИМ (п=175) Частота нали-
чия удвоения гена составила 22% (пять из 23х пациентов) в первой группе, и 2% (четверо из 175 пациентов) во второй, р=0,0002
Полученные нами в двух вариантах анализа данные не позволяют отрицать связь генотипа CYP2D6, и в особенности удвоения соответствующего гена, с развитием у пациентов ЖНР Концентрации метопролола, судя по всему, не могут объяснить это явление, поскольку они были значительно ниже тех, которые по данным литературы способны влиять на ЖНР, к тому же осложнения развивались чаще всего в очень ранние сроки, когда терапия ме-топрололом была только начата, и стабильные концентрации не достигнуты Однако, в свете актуального сейчас поиска эндогенных субстратов CYP2D6, нельзя исключить и не опосредованную лекарственной терапией роль его активности Современные исследования предполагают, что CYP2D6 активно участвует в обмене норадреналина и серотонина В этой связи можно предполагать повышенную активацию САС, или повышенную активацию тромбоцитов при повышении активности фермента, как факторы, предрасполагающие к большей тяжести повреждения миокарда и развития осложнений в раннем периоде ИМ
Активность CYP2D6, фармакокинетика и фармакодинамика метопролола при добавлении к терапии пароксетина для лечения депрессивных расстройству пациентов с ОИМ
Среди обследованных нами пациентов (п=115) депрессивное расстройство (> 9 баллов по шкале депрессии HADS) встречалось в 25 случаях (21,5%) Это соответствует частоте, которую можно ожидать исходя из публикуемых статистических данных У 17 пациентов, которым был назначен пароксетин для коррекции эмоционального статуса, на 7й день совместной терапии мы наблюдали четырехкратное увеличение среднего значения площади под кривой концентрации метопролола и уменьшение среднего значения площади под кривой концентрации а-гидрокси метопролола (рис 2) Та-
кая же степень изменений соответствующих параметров наблюдалась и в исследовании Нешегуск й а1 (2000) у восьми здоровых волонтеров
до пароксотина
на фона пароксатина
"«12 3 4 5 6 7 « 9 10 11 12 0 1 2 3 4 5 в 7 8 S 10 11 12
Часы после приема метопролола
Рисунок 2. Концентрации метопролола в плазме крови (слева) и концентраций а-гидрокси метопролола (справа) (нМ/мг/кг) у пациентов исходно и на 8й день терапии пароксетином Средние ±SD ** р< 0 1, *** р<0 01 Несмотря на то, что среди обследованных нами пациентов не было гомозиготных носителей мутаций, как не было их у участников упомянутого выше исследования, восемь из семнадцати пациентов были носителями одной мутантной аллели CYP2D6 Исходные концентрации метопролола были в этой группе несколько выше, чем у гомозиготных носителей аллелей «дикого типа», такие же различия наблюдали исследователи (Rau et al, 2002) у пациентов, длительно принимающих метопролол по разным показаниям Степень изменения концентраций (ингибирования метаболизма) также оказалась несколько различной Менее выраженные изменения наблюдались в группе носителей мутантной аллели, так что при анализе концентраций метопролола через неделю лечения пароксетином, различий между генотипами уже не наблюдалось (рис 3) Мы впервые обнаружили зависимость степени ингибирования CYP2D6 от исходного уровня его активности у пациентов с ОИМ Полученные нами данные находят подтверждение в экспериментальном исследовании Özdemir et al (1998)
до терапии пароксетином на фоне терапии пароксетином
часы после приема лекарства
Рисунок 3 Концентрации метопролола в плазме перед началом (слева) и на 8й день (справа) терапии пароксетином * р <0,05
Интересно отметить, что через неделю применения пароксетина исчезла корреляция концентраций метопролола с ЧСС В качестве объяснения можно предложить несколько гипотез Во-первых, могла быть достигнута максимально возможная степень снижения ЧСС и выход кривой фармакодинамики в фазу плато Во-вторых, наблюдавшееся нами явление могло быть отражением увеличения чувствительности РАР в ответ на значительное увеличение концентраций метопролола В третьих, в связи с небольшим числом пациентов в подгруппе, мы могли наблюдать это явление случайно
Таким образом, мы наблюдали существенное подавление метаболизма и эффектов метопролола при совместном применении с пароксетином в течение недели Для клинической практики важно ответить на вопрос, насколько значимо это взаимодействие для пациента Как АиЕС, так и средние ЧСС значимо уменьшились на 8й день терапии пароксетином Двум пациентам потребовалось снижение подобранной ранее дозы метопролола по окончании наблюдения У одного из них (СУР206 *1/*4) - в результате появления резкой гипотензии в ортостазе, у другого (СУР206 *1/*3) - в связи с плохо переносимой брадикардией (<45 ударов/мин) Еще у четырех пациентов наблюдалась чрезмерная гипотензия (<100 мм рт ст), наиболее вероятной причиной которой, однако, было влияние сопутствующей терапии (мононитраты, иАПФ), и проявления СН Других побочных эффектов метопролола или
пароксетина выявлено не было Таким образом, комбинация представляется относительно безопасной, но следует проявлять осторожность в применении пароксетина совместно с метопрололом у пациентов со скомпрометированной проводящей системой сердца, или внесердечными факторами (бронхиальная астма и др ), уязвимыми для усиления р-адреноблокады Этим пациентам следует проводить коррекцию дозы на 7й день совместной терапии метопрололом и пароксетином Наши исследования показали, что необходимо дополнительное наблюдение за пациентами при совместном назначении ме-топролола и пароксетина, особенно при отмене последнего Выводы:
1 Среди пациентов СПб с ОИМ мутация *3 в гене, кодирующем СУРЮб, встречается с частотой 0,8%, мутация *4 - 17%, *10 - 3%, удвоение гена встречается у 4,6% пациентов, что соответствует их распределению в общей европейской популяции
2 Концентрации метопролола и его а-гидрокси метаболита различны у пациентов с разными генетическими вариантами СУР2Б6 во всем интервале дозирования Площади под кривыми концентраций метопролола (р=0,002) и а-гидрокси метопролола (р<0,0001) в группах пациентов с разными генотипами СУР2Э6 значимо различаются независимо от дозы препарата и веса пациентов
3 У пациентов женского пола, пожилого возраста и сниженной ФВЛЖ без мутаций в гене СУР206 концентрации метопролола и а-гидрокси метопролола увеличены, что однако не играет значимой клинической роли
4 Степень снижения ЧСС при терапии метопрололом в течение госпитализации зависит от генотипа СУР206 Наибольший эффект терапии наблюдался у пациентов с генетически сниженной активностью СУР206, а наименьший - с генетически увеличенной его активностью
5 У пациентов с ЖНР 11-У класса по Ьо\уп в раннем периоде ОИМ средняя активность СУР206 значимо выше, чем у прочих пациентов с ОИМ за счет большей встречаемости удвоения гена СУР206 (р<0,001), что мо-
жет указывать на существование взаимосвязи степени активности гена СУР206 и проявлениями острой ишемии миокарда при ОИМ
6 Через неделю приема пароксетина у пациентов, получающих метопро-лол при ОИМ, концентрации метопролола значимо возрастают (р=0,0001), а концентрации а-гидрокси метопролола значимо уменьшаются (р<0,0001), что свидетельствует о подавлении активности СУР206 Одновременно происходит увеличение площади под кривой ЧСС (р=0,005) в отсутствие значимых побочных эффектов терапии У пациентов с мутациями в гене СУР206 подавление активности метаболизма происходит в меньшей степени, чем у пациентов с неизмененным генотипом
Практические рекомендации:
1 У пациентов, получающих метопролол для лечения ОИМ, проведение генетического анализа на мутации в гене СУР2В6 позволит оптимизировать режим приема препарата пациентам со сниженной активностью СУР206 может быть рекомендован двукратный прием метопролола в низкой, или однократный - в высокой дозе, пациентам с повышенной активностью фермента может быть рекомендован прием метопролола в формах замедленного высвобождения
2 Генетический анализ на предмет выявления повышенной активности СУР206, проводимый всем лицам, имеющим факторы риска ИБС, позволит выявить категорию людей с вероятностью большей степени повреждения миокарда и развития осложнений при возникновении первого ОИМ
3 У пациентов с ОИМ, получающих метопролол, при лечении депрессивных расстройств пароксетином рекомендуется проводить контроль ЧСС и оценивать необходимость коррекции дозы на 7й день совместного применения препаратов
4 При отсутствии патологии, изменяющей чувствительность к РАБ, у пациентов с ОИМ разного пола и возраста коррекция дозы метопролола не требуется
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1 Горячкина К А Некоторые клинические и фармакологические аспекты лечения депрессии в кардиологической медицинской практике [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева, О В Трофимова // Фар-миндексПрактик -2005 -Вып.9.-С 30-34
2 Бабак С В Использование ABC/VEN и DDD анализов для оценки качества лечения кардиологических больных [Текст] / С В Бабак, А Т Бурбелло, К А Горячкина // Клинические исследования лекарств материалы конференции - М , 2005 - С 17-18
3 Горячкина К А Безопасность применения метопролола и пароксетина у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева // Клинические исследования лекарств материалы конференции -М,2005 -С 55-56
4 Boldueva S A Type D personality and distress in Russian acute myocardial infarction patients S A Boldueva, О V Trofimova, К A Goryachkina, Y S Lisenko [Текст] // Psychology and Health - 2006 - Volume 21, supplement 1 -P 21-22
5 Горячкина К А Изучение взаимодействия метопролола и пароксетина при их совместном применении у пациентов, перенесших инфаркт миокарда [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева // Человек и лекарство материалы 13 Российского национального Конгресса - М , 2006 -С 109-110
6 Трофимова О В Влияние пароксетина на депрессивную симптоматику и вариабельность ритма сердца у пациентов после инфаркта миокарда [Текст] / О В Трофимова, С А Болдуева, А Т Бурбелло, К А Горячкина //Российский семейный врач -2007 -Том11,вып 1 -С 30-33
7 Горячкина К А Эффективность метопролола у пациентов с инфарктом миокарда - генетические аспекты [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева, JI Бертилссон // Вестник СПбГМА им И И Мечникова - СПб, 2007 - С 25
8 Горячкина К А Зависимость дозы и фармакодинамики метопролола от генотипа CYP2D6 у пациентов с ишемической болезнью сердца [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева, С В Бабак [Текст] / Человек и лекарство материалы 14 Российского национального Конгресса -М , 2007 -С 279
9 Бабак С В Определение полиморфизма CYP2D6 для снижения риска развития нежелательных эффектов у больных ишемической болезнью сердца [Текст] / С В Бабак, А Т Бурбелло, К А Горячкина, Е Г Вилен-ская [Текст] / Человек и лекарство материалы 14 Российского национального Конгресса - М , 2007 - С 52
10 Goryachkma К A Influence of CYP2D6 genotype on metoprolol (M) use m patients with acute myocardial infarction (AMI) in St Petersburg, Russia [Текст] / К A Goryachkma, A T Burbello, S A Boldueva, U Bergman, L Bertilsson // Basic and clinical pharmacology and toxicology - 2007 -Volume 101, supplement 1 - P 77-78
11 Горячкина К А Фармакогенетические аспекты метаболизма метопроло-ла у больных инфарктом миокарда [Текст] // К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева, С В Бабак, JI Бертилссон // Психофармакология и биологическая наркология - 2007 - Том 7, специальный выпуск, часть 1 -С 1665
12 Горячкина К А Влияние пароксетина на концентрации и эффекты мето-пролола у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева, С В Бабак, У Бергман, JI Бертилсон // Клинические исследования лекарственных средств материалы VI международной конференции - М , 2007 - С 64-65
13 Горячкина К А Зависимое от генотипа CYP2D6 подавление метаболизма метопролола пароксетином у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда [Текст] / К А Горячкина, А Т Бурбелло, С А Болдуева, С В Бабак//ВедомостиНЦЭСМП -2007 -Вып 14 - С 51-56
14 Goryachkma К A Inhibition of metoprolol metabolism and potentiation of its effects by paroxetine in routinely treated patients with acute myocardial infarction (AMI) [Текст] / К A Goryachkma, A T Burbello, S A Boldueva, S V Babak, U Bergman, L Bertilsson // European Journal of Clinical Pharmacology - 2008 - Vol 64, Issue 3 - P 275-282
15 Goryachkma К A Observational and experimental studies of drug treatment of infection and myocardial infarction/depression in a hospital in St Petersburg [Текст] theses for licentiate degree / К A Goryachkma, L Bertilsson, U Bergman, A T Burbello, S A Boldueva // Stockholm Karohnska Institutet, 2008 - 58 p
16 Goryachkma К A CYP2D6 is a major determinant of metoprolol disposition and effects in hospitalized Russian patients treated for acute myocardial infarction (AMI) / К A Goryachkma, A T Burbello, S A Boldueva, S V Babak, U Bergman, L Bertilsson // European Journal of Clinical Pharmacology - 2008 in press
ЛР №020365
Подписано в печать 23 06 08 г Заказ № 1168 Формат бумаги 60x84 Тираж 100 экз уел пл 1,0
Санкт-Петербургская государственная медицинская академия им И И Мечникова Типография ООО «КАРО» Санкт-Петербург, Красногвардейская пл , д 3
Оглавление диссертации Горячкина, Ксения Александровна :: 2008 :: Санкт-Петербург
СПИСОК ПРИНЯТЫХ СОКРАЩЕНИЙ.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. СОСТОЯНИЕ ВОПРОСА.
1.1. ОСТРЫЙ ИНФАРКТ МИОКАРДА (ОИМ) - ОПРЕДЕЛЕНИЕ, СОЦИАЛЬНОЕ ЗНАЧЕНИЕ, РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ЛЕЧЕНИЮ.
1.2. ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА МЕТОПРОЛОЛА
1.3. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ МЕТОПРОЛОЛА.
1.4. ФАРМАКОГЕНЕТИКА МЕТОПРОЛОЛА.
1.5. КЛИНИЧЕСКОЕ ПРИМЕНЕНИЕ МЕТОПРОЛОЛА - ОБЗОР
КЛИНИЧЕСКИХ ИСПЫТАНИЙ.
1.6 ДЕПРЕССИВНЫЕ РАССТРОЙСТВА У ПАЦИЕНТОВ С ОИМ.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. ОБЩАЯ ОРГАНИЗАЦИЯ ИССЛЕДОВАНИЯ.
2.2. ХАРАКТЕРИСТИКА ПАЦИЕНТОВ.
2.3. МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
3.1 ЧАСТОТА ИСПОЛЬЗОВАНИЯ В-АДРЕНОБЛОКАТОРОВ У ПАЦИЕНТОВ С ОИМ (РЕТРОСПЕКТИВНЫЙ АНАЛИЗ).
3.2 ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА ПОКАЗАТЕЛЕЙ
ФАРМАКОКИНЕТИКИ МЕТОПРОЛОЛА.
3.3 РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ГЕНОТИПОВ CYP2D6 В ПОПУЛЯЦИИ ПАЦИЕНТОВ С ОИМ.
3.4 ВЛИЯНИЕ ГЕНОТИПА CYP2D6 НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА У ПАЦИЕНТОВ С ОИМ.
3.5 ВЛИЯНИЕ НЕГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА.
3.6 ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КОРРЕКЦИЮ ЧСС МЕТОПРОЛОЛОМ ЗА ВРЕМЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.
3.7 ИЗУЧЕНИЕ АКТИВНОСТИ CYP2D6 У ПАЦИЕНТОВ С ТЕЧЕНИЕМ РАННЕГО ПЕРИОДА ОИМ, ОСЛОЖНЕННЫМ ЖНР.
3.8 ВЛИЯНИЕ ПАРОКСЕТИНА НА АКТИВНОСТЬ CYP2D6, ФАРМАКОКИ НЕТИКУ И ФАРМАКОДИНАМИКУ МЕТОПРОЛОЛА ПРИ ЛЕЧЕНИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ОИМ.
ГЛАВА 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.
4.1 ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ЧАСТОТЫ НАЗНАЧЕНИЯ ВАБ И ВСТРЕЧАЕМОСТИ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ CYP2D6.
4.2 ВЛИЯНИЕ ГЕНОТИПА CYP2D6 НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА.99„.
4.3 ВЛИЯНИЕ НЕГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ МЕТОПРОЛОЛА.
4.4 ФАКТОРЫ, ВЛИЯЮЩИЕ НА КОРРЕКЦИЮ ЧСС МЕТОПРОЛОЛОМ ЗА ВРЕМЯ ГОСПИТАЛИЗАЦИИ.
4.5 ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧИЙ В ГЕНОТИПЕ CYP2D6 И КОНЦЕНТРАЦИЯХ" МЕТОПРОЛОЛА НА ТЕЧЕНИЕ РАННЕГО ПЕРИОДА ОИМ.
4.6 АКТИВНОСТЬ CYP2D6, ФАРМАКОКИНЕТИКА И ФАРМАКОДИНАМИКА МЕТОПРОЛОЛА ПРИ ДОБАВЛЕНИИ К ТЕРАПИИ ПАРОКСЕТИНА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ У ПАЦИЕНТОВ С ОИМ.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Горячкина, Ксения Александровна, автореферат
Актуальность темы
Ишемическая болезнь сердца (ИБС) занимает первое место среди всех причин смерти во всем мире. Смерть больных ИБС наступает чаще всего в результате острого инфаркта миокарда (ОИМ) с подъемом сегмента ST (STEMI), 50% больных ИБС умирают внезапно.
Использование (ЗАБ рекомендуется на всех этапах лечения ИБС (уровень доказательности А, класс 1). Кроме этого рАБ являются одним из наиболее эффективных и безопасных средств фармакологического лечения Желудочковых Нарушений Ритма (ЖНР) у пациентов после ОИМ, и классом анти-аритмиков, способных предотвращать ВКС. Наиболее эффективными и безопасными являются селективные Р1АБ, не обладающие внутренней симпато-миметической активностью (ВСА) — такие как метопролол. Большая часть исследований, на которых основаны современные клинические рекомендации, проводилась именно с этим представителем группы |ЗАБ. Самый длительный период наблюдения пациентов, получавших метопролол после ОИМ, составил 10 лет, что делает изученность этого препарата уникальной.
Во всех исследованиях, где была доказана эффективность метопролола, его применяли в стандартных высоких дозах. В то же время, в клинической практике дозы метопролола широко варьируют. При этом в ряде случаев с низкими дозами метопролола связывают увеличение смертности после ОИМ (Hjalmarson A. et al., 2000), а с высокими дозами — развитие побочных эффектов терапии. Исследования фармакокинетики и фармакодинамики метопролола показали, что его эффект напрямую зависит от концентрации. Переносимость и эффективность препарата в значительной степени могут изменить факторы индивидуальной вариабельности (клиническая ситуация, пол, возраст). Однако в клинических условиях они не изучены, а ограниченные и противоречивые результаты экспериментальных исследований, проведенных на здоровых волонтерах, невозможно экстраполировать на применение препарата в клинической практике.
Особенную роль в вариабельности эффектов метопролола могут играть генетические полиморфизмы. Индивидуальные концентрации препарата в значительной степени определяются полиморфной экспрессией цитохрома Р450 2D6 (CYP2D6). Различия в фармакокинетике и фармакодинамике метопролола были показаны среди носителей мутаций, обусловливающих замедленный и ускоренный метаболизм, в исследованиях на здоровых волонтерах. На настоящий момент в литературе отсутствуют данные о том, насколько ускоренный метаболизм влияет на концентрации метопролола и производимые им эффекты у пациентов, принимающих препарат длительно. Не изучена роль генетических различий метаболизма в эффективности и переносимости терапии метопрололом у пациентов с ИБС и ОИМ.
Известно, что CYP2D6 участвует в метаболизме более 20% всех применяющихся в клинической практике препаратов, эти субстраты способны изменять его активность, и, следовательно, эффективность. Для пациентов с ОИМ специфично развитие депрессивных расстройств, которые выявляются у 50% пациентов с STEMI, и, возникнув в раннем периоде после ОИМ, значительно ухудшают прогноз в отдаленном будущем. У пациентов с депрессией коморбидной ОИМ смертность выше, чем у пациентов с ОИМ без аффективных расстройств, на 13,5% через 6 месяцев, и на 14% через 18 месяцев после коронарного события (Frasure-Smith N. et al., 1995; Nemeroff Ch. et al., 2003). Улучшение прогноза достижимо при лечении пациентов антидепрессантами группы Селективных Ингибиторов Обратного Захвата Серотонина (СИОЗС). Среди всех представителей СИОЗС наиболее хорошо изученным и наиболее мощным является пароксетин. Его применение благоприятно влияет не только на эмоциональный статус, но и оказывает непосредственное кардиопротекторное действие — улучшает вариабельность сердечного ритма (ВСР), оказывает антиагрегантный эффект. Пароксетин широко используется для лечения депрессии у пациентов с ОИМ, что соответствует новейшим мировым кардиологическим рекомендациям, но известно, что пароксетин оказывает мощный ингибирующий эффект на активность CYP2D6. Поскольку активность CYP2D6 в большой степени определяет фармакокинетику мето-пролола, велика вероятность изменения его клинической эффективности и безопасности у пациентов с ОИМ, принимающих как метопролол, так и пароксетин. В пользу этой гипотезы говорят исследования, проведенные in vitro и на небольшом числе здоровых волонтеров, где было показано изменение метаболизма метопролола и соответственное изменение его фармакодинами-ки при взаимодействии с пароксетином (Hemeryck A. et al., 2000). Вероятность и значимость этого взаимодействия у пациентов, принимающих метопролол длительно, в дозах, необходимых для поддержания клинического эффекта, не изучены; также отсутствует информация о том, каковы особенности этого взаимодействия у носителей мутантных аллелей в генотипе CYP2D6.
Цель исследования
Изучить особенности фармакокинетики и фармакодинамики метопролола в зависимости от генотипа CYP2D6 и индивидуальных негенетических факторов у больных в раннем постинфарктном периоде, и их изменения при взаимодействии с пароксетином, назначаемым с целью коррекции эмоциональных расстройств депрессивного спектра.
Задачи исследования
1. Изучить особенности фармакодинамики и фармакокинетики метопролола у больных с ОИМ и их зависимость от индивидуальных клинических и демографических характеристик.
2. Изучить встречаемость наиболее значимых генетических вариантов CYP2D6 в популяции пациентов, перенесших ОИМ, госпитализирующихся в стационары г. Санкт-Петербурга.
3. Изучить особенности фармакодинамики и фармакокинетики метопро-лола и их зависимость от генетически детерминированной скорости метаболизма у больных в раннем постинфарктном периоде.
4. Изучить изменения фармакокинетики и фармакодинамики метопро-лола при его взаимодействии с пароксетином у пациентов с ОИМ, их зависимость от активности CYP2D6.
Научная новизна
1. Впервые изучена взаимосвязь метаболизма и клинических эффектов метопролола с индивидуальными особенностями пациентов с ОИМ (пол, возраст, фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ)).
2. Впервые выявлена взаимосвязь клинических эффектов метопролола с генетическим полиморфизмом его метаболизирущей системы у пациентов с ОИМ.
3. Впервые получены данные, свидетельствующие о неблагоприятной роли удвоения гена CYP2D6 для подбора эффективной дозы метопролола.
4. Впервые выдвинута гипотеза о возможном существовании взаимосвязи активности гена CYP2D6 и тяжести течения ОИМ.
5. Впервые оценена клиническая значимость взаимодействия метопролола и пароксетина у пациентов с ОИМ.
Практическая значимость
1. У пациентов, получающих метопролол для лечения ОИМ, проведение генетического анализа на мутации в гене CYP2D6 позволит оптимизировать режим приема препарата. Пациентам со сниженной активностью CYP2D6 при низкой дозе метопролола можно рекомендовать двукратный, а при высокой — однократный прием препарата; пациентам с повышенной активностью фермента обоснован прием метопролола только в формах замедленного высвобождения, предпочтительно дважды в день.
2. Генетический анализ на предмет выявления повышенной активности CYP2D6, проводимый всем лицам, у которых имеются факторы риска ИБС, позволит выделить категорию людей с вероятностью большей степени повреждения миокарда и развития осложнений при возникновении ОИМ.
3. У пациентов с ОИМ, получающих метопролол, при лечении депрессивных расстройств пароксетином рекомендуется проводить контроль частоты сердечных сокращений (ЧСС) и оценивать необходимость коррекции дозы на 7й день совместного применения препаратов.
4. Пол и возраст не имеют значения при подборе дозы метопролола у пациентов с ОИМ.
Положения, выносимые на защиту
1. Частота мутаций (*3, *4, удвоение) в гене, кодирующем CYP2D6, выявляемая среди пациентов Санкт-Петербурга с ОИМ, соответствует частоте их встречаемости в общей европейской популяции.
2. Генетический полиморфизм CYP2D6 определяет различия индивидуальных концентраций метопролола независимо от дозы и веса пациентов.
3. Метаболизм метопролола незначительно замедлен у пациентов женского пола, пожилого возраста и при снижении ФВЛЖ, что не зависит от активности CYP2D6, поскольку наблюдается равное изменение концентраций как метопролола, так и его а-гидрокси метаболита.
4. Снижение ЧСС в ходе терапии под влиянием метопролола зависит от генотипа CYP2D6, наибольшая эффективность достигается у пациентов с генотипом, определяющим замедленный метаболизм, а наименьшая — у пациентов с генетически обусловленным ускоренным метаболизмом.
5. При приеме пароксетина снижается активность CYP2D6, в результате чего увеличиваются концентрации метопролола, и усиливается выраженность и продолжительность его действия в отсутствие побочных эффектов, при этом степень снижения активности CYP2D6 зависит от ее исходного уровня.
Апробация работы
Материалы диссертации доложены на: 20-й Европейской конференции «Социальные перемены и новые задачи для психологии в здравоохранении» (Варшава, август-сентябрь 2006), 7-м Международном Балтийском Форуме (СПб, сентябрь 2006), 8-й конференции Европейской Ассоциации Клинической Фармакологии и Терапии (Амстердам, август 2007), международной конференции «Современная кардиология - наука и практика» (СПб, май 2007), 2-м съезде ассоциации фармакогенетиков (Стокгольм, май 2007), 3-м Всероссийском съезде «Фармакология - практическому здравоохранению» (СПб, сентябрь 2007).
Внедрение в практику
Результаты диссертационного исследования используются в практической деятельности клиники кардиологии больницы Петра Великого, отделения кардиологии городской многопрофильной больницы N2; в учебном процессе при подготовке студентов на кафедре госпитальной терапии с курсами клинической фармакологии, семейной медицины и лабораторной диагностики, и кафедре факультетской терапии с курсом интервенционной кардиологии СПбГМА им. И.И.Мечникова.
По теме диссертации опубликовано 16 печатных работ, в том числе статьи в центральных журналах Российской Федерации и зарубежной печати.
Объем и структура диссертации
Диссертация изложена на 180 страницах машинописного текста и состоит из введения, главы, посвященной состоянию вопроса, главы с материалами и методами исследования, результатами собственных исследований, обсуждения результатов собственных исследований, общего заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 27 таблицами и 19 рисунками. Библиография сключает 393 источника, из которых 324 — иностранные.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние генетического полиморфизма CYP2D6, негенетических факторов и пароксетина на фармакокинетику и фармакодинамику метопролола у больных в раннем постинфарктном периоде"
Практические рекомендации
1. У пациентов, получающих метопролол для лечения ОИМ, проведение генетического анализа на мутации в гене CYP2D6 позволит оптимизировать режим приема препарата: пациентам со сниженной активностью CYP2D6 может быть рекомендован двукратный прием метопролола в низкой, или однократный - в высокой дозе; пациентам с повышенной активностью фермента может быть рекомендован прием метопролола в формах замедленного высвобождения, предпочтительно дважды в день.
2. Генетический анализ на предмет выявления повышенной активности CYP2D6, проводимый всем лицам, имеющим факторы риска ИБС, позволит выявить категорию людей с вероятностью большей степени повреждения миокарда и развития осложнений при возникновении первого ОИМ.
3. У пациентов с ОИМ, получающих метопролол, при лечении депрессивных расстройств пароксетином рекомендуется проводить контроль ЧСС и оценивать необходимость коррекции дозы на 7й день совместного применения препаратов.
4. При отсутствии патологии, изменяющей чувствительность к рАБ, у пациентов с ОИМ разного пола и возраста коррекция дозы метопролола не требуется
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2008 года, Горячкина, Ксения Александровна
1. Александровский, Ю. А. Психические расстройства в общемедицинской практике и их лечение Текст. / Ю.А. Александровский. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - 240 с.
2. Алмазов, В.А. Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ише-мической болезни сердца в разном возрасте Текст. / В.А. Алмазов, О.А. Беркович, М.Ю. Ситникова и др. // Кардиология. — 2001. — №5.
3. Амиянц, В.Ю. Современное состояние и перспективы реабилитации больных СС заболеваниями в России Текст. / В.Ю. Амиянц, Г.В. Громова, JI.M. Джатоедов // Всеросс. симп. М.: 1995.
4. Арчаков, А.И. Микросомальное окисление Текст. / А.И. Арчаков. — М.: Наука, 1975.-327 с.
5. Белоусов Ю.Б. Результаты фармакоэпидемиологического исследования больных артериальной гипертонией в России (ПИФАГОР II) Текст. / Ю.Б. Белоусов, М.В. Леонова, Д.Ю. Белоусов и др. // Качественная кли7 ническая практика. 2004. - № 1. - С. 17-27.
6. Бельский Н.Е. Диагностика и коррекция психогенных расстройств у больных инфарктом миокарда на этапах реабилитации Текст. / Н.Е: Бельский, Е.Г. Черткова, Б.М. Поликарпов и др. // Врач. дело. 1991. -№3. - С. 66-69.
7. Березин Ф.Б. Психофизиологические соотношения при пароксизмаль-ных формах нарушений сердечного ритма Текст. / Ф.Б. Березин, В.А. Богословский, А.Н. Михайлов // Кардиология. 1978. - Т. 18, № 9. - С. 100-105.
8. Бокерия Л.А. Здоровье населения Российской Федерации и хирургическое лечение болезней сердца и сосудов в 1998 году Текст. / Л.А. Бокерия, Р.Г. Гудкова. М.: Изд-во НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН, 1999. -С. 3-13.
9. Бокерия J1.A. Желудочковые аритмии Текст. / J1.A. Бокерия, А.Ш. Ре-вишвили, А.В. Ардашев и др. — М.: Медпрактика, 2002. — 271 с.
10. Бочков Н.П. Состояния и перспективы развития медицинской генетики Текст. / Н.П. Бочков // Вестник АМН СССР. 1974. - №8. -С. 44-53.
11. Бочков Н.П. Генетические подходы к оценке безопасности и эффективности лекарственных средств Текст. / Н.П. Бочков // Клинические исследования лекарственных средств в России. 2002. - Вып. 2. - С. 4-6.
12. Бузиашвили Ю.И. Взаимосвязь между жизнеспособностью миокарда и наличием поздних потенциалов желудочков у пациентов, перенесших инфаркт миокарда Текст. / Ю.И. Бузиашвили, Е.М. Хананашвили, Э.У. Асымбекова и др. // Кардиология. 2002. - № 8. - С. 4-7.
13. Бурбелло А.Т. Современные лекарственные средства Текст. / А.Т. Бур-белло, А.В. Шабров, П.П. Денисенко. СПб.: Нева, 2006. - 896 с.
14. Вальдман А.В. Фармакологическая регуляция эмоционального стресса Текст. А.В. Вальдман, М.М. Козловская, О.С. Медведев. М.: Медицина, 1979.-358 с.
15. Верткин A.J1. Применение антидепрессантов в кардиологии Текст. / A.J1. Верткин, А.В. Тополянский, О.В. Любшина // Лечащий врач. -2001.-№7.-С. 34-39.
16. Воробьев Б.И. Клиника острого периода инфаркта миокарда Текст. / Б.И. Воробьев, Т.Е. Майорова. Ростов: Изд-во Ростовского ун-та, 1973. - 105 с.
17. Голухова Е.З. Желудочковые аритмии: современные аспекты диагностики и лечения Текст. / Е.З. Голухова. М.: Медицина, 1996. - 109 с.
18. Горячкина К.А. Некоторые клинические и фармакологические аспекты лечения депрессии в кардиологической медицинской практике Текст. / КА. Горячкина, А.Т. Бурбелло, С.А. Болдуева и др. // Фарминдекс Практик. 2005. - Вып. 9. - С. 30-34.
19. Горячкина К.А. Эффективность метопролола у пациентов с инфарктом миокарда генетические аспекты Текст. / К.А. Горячкина, А.Т. Бурбелло, С.А. Болдуева и др. // Вестник СПбГМА им. И.И.Мечникова. - 2007. -С. 25.
20. Горячкина К.А. Зависимое от генотипа CYP2D6 подавление метаболизма метопролола пароксетином у пациентов, перенесших острый инфаркт миокарда Текст. / К.А. Горячкина, А.Т. Бурбелло, С.А. Болдуева и др. // Ведомости НЦЭСМП. 2007. - Вып. 14. - С. 51 -56.
21. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром без подъемов сегмента ST. Антитромботическое лечение Текст. / Н.А. Грацианский // Кардиология. - 2000. - №12. - С. 12-25.
22. Грацианский Н.А. Нестабильная стенокардия острый коронарный синдром. III. Предупреждение обострений ишемической болезни сердца. Статины и антибиотики Текст. / Н.А. Грацианский // Кардиология. — 1997.-№11.-С. 4-17.
23. Демографический ежегодник России Текст.: Статистический сборник. — М.: Госкомстат России. 1997.
24. Дошицын B.JI. Лечение аритмий сердца Текст. / В.Л. Дошицын. М.: Медицина, 1993. - 105 с.
25. Дробижев М.Ю. Психофармакотерапия депрессий. От теории к практике Текст. / М.Ю. Дробижев. М.: ООО «Митра-Пресс», 2001. - 24 с.
26. Дробижев М.Ю. Фармакотерапия психических расстройств у пациентов с ИБС Текст. / М.Ю. Дробижев, М.Б. Печерская // Психические расстройства и сердечно-сосудистая патология / под ред. А.Б. Смулевича, А.Л. Сыркина. М.: Либрис. - 1994. - С. 113-121.
27. Дробижев М.Ю. Пароксетин при лечении депрессий у больных общесоматического стационара Текст. / М.Ю. Дробижев, A.JI. Сыркин, С.В. Иванов и др. // Психиатрия и психофармакотерапия. — 2000. — Т.2. №4. -С. 14-17.
28. Зайцев В.П. Влияние некоторых соматических факторов на психическое состояние больных, перенесши хинфаркт миокарда Текст. / В.П. Зайцев, В.В. Храмелашвили, Л.Ф. Николаева // Кардиология. — 1983. Т.23. — №1. — С.86-89.
29. Затейщикова А.А. Кардиоспецифический тропонин Т в диагностике повреждений миокарда Текст. / А.А. Затейщиков, Д.А. Затейщиков // Кардиология. 1997. - №6. - С. 53-57.
30. Каркищенко Н.Н. Фармакокинетика Текст. /Н.Н. Каркищенко, В.В. Хо-ронько, Л.А. Сергеева и др. Ростов-на-Дону: Феникс, 2001. - 383 с.
31. Карпов Р.С. Атеросклероз: патогенез, клиника, функциональная диагностика, лечение Текст. / Р.С. Карпов, В.А. Дудко. Томск: STT, 1998. — 656 с.
32. Катцунг Г.Б. Базисная и клиническая фармакология Текст. / Бертрам Г. Катцунг. СПб.: Бином - Невский Диалект, 1998. - Т.1. - 612 с.
33. Кудрин А.Н. Современные проблемы фармакогенетики Текст. / А.Н. Кудрин, Т.А. Бабкин, И.В. Пашин // Терапевтический архив. — 1976. — №48, вып. 5.-С. 134-140.
34. Кудрин А.Н. Основные достижения и задачи фармакогенетики Текст. / А.Н. Кудрин, Н.П. Скакун, В.И. Шендевецкий и др. // Фармация. 1976. -№25, вып. 1.-С. 82-86.
35. Кукес В.Г. Метаболизм лекарственных средств: клинико-фармакологические аспекты Текст. / В.Г. Кукес. — М.: Реафарм, 2004. -120 с.
36. Лакин К.М. Биотрансформация лекарственных веществ Текст. / К.М. Лакин, Ю.Ф. Крылов. М.: Медицина, 1981. - 344 с.
37. Леонова И.А. Поздние потенциалы желудочков как один из предикторов внезапной кардиальной смерти у больных после инфаркта миокарда Текст. / И.А. Леонова, С.А. Болдуева // Вестник аритмологии. — 2004. — №33.-С. 12-17.
38. Лечение острого коронарного синдрома без стойких подъемов сегмента ST на ЭКГ Текст.: Российские рекомендации // Consilium medicum. — 2001. №10. - С. 4-15 (приложение).
39. Лильин Е.Т. Введение в современную фармакогенетику Текст. / Е.Т. Лильин. -М.: Медицина, 1984. 160 с.
40. Ляхович В.В. Фармакогенетика и современная медицина Текст. / В.В. Ляхович, В.А. Вавилин, А.Ю. Гришанова и др. // Вестник РАМН. 2004. -№ 10.-С. 40-45.
41. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых средств Текст. / В.И. Метелица. М.: Бином, 2002. — 925 с.
42. Мхеидзе М.О. Основные направления генетических исследований в фармакологии Текст. / М.О. Мхеидзе // Клин. Медицина. — 1974. №10. -С. 74-78.
43. Оганов Р.Г. Кардиология Текст. / Р.Г. Оганов, И.Г. Фомина. -М.:Медицина, 2004. 848 с.
44. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без подъемов сегмента ST Текст. / Е.П. Панченко // Consilium medicum. 2001. - №10. - С.472-479.
45. Петрова Т.Р. Клинико-гемодинамические эффекты психотропных препаратов и психосоматические соотношения при нарушениях ритма сердца Текст. / Т.Р. Петрова, В.В. Скибитский // Тер. арх. 1986. - Т.58. — №11. - С.97-101.
46. Погосова Г.В. Депрессия у больных ишемической болезнтю сердца и новые возможности ее лечения Текст. / Г.В. Погосова // Психиатр, и психофармакол. 2002. - Т.5. - №5. - С 195-198.
47. Полякова Д. Фармакогенетика: действительность и перспективы Текст. / Д. Полякова // Аптека. 2006. - №5. - С. 526.
48. Попов М.Ю. Современные антидепрессанты: клинические перспективы нейрохимической селективности Текст. / М.Ю. Попов // Обозр. психиатр. и мед. психол. 2004. - С.5-8.
49. Середенин С.Б. Лекции по фармакогенетике. Текст. / С.Б. Середенин. -М.: МИА, 2004.-303 с.
50. Середенин С.Б. О роли наслесдвтенности в реакциях на лекарственные средства Текст. / С.Б. Середенин, Ю.А. Бледнов, Б.А. Бадыштов // Итоги науки и техники, серия «Генетика чнловека». 1982. — Т. 6. — С. 90141.
51. Скакун Н.П. Основы фармакогенетики Текст. / Н.П. Скакун. —Киев: Здоровье, 1976. — 259 с.
52. Смулевич А.Б. Депрессии при соматических и психических заболеваниях Текст. / А.Б. Смулевич. М.: Медицинское Информационное Агентство, 2003.-252 с.
53. Смулевич А.Б. Лечение психических расстройств. В кн.: Инфаркт миокарда Текст. / А.Б. Смулевич, М.Ю. Дробижев / Под ред. А.Л. Сыркина. Зе изд., перераб. и доп. - М.:МИА, 2003. - С. 357-365
54. Смулевич А.Б. Психокардиология Текст. / А.Б. Смулевич, А.Л. Сыркин, М.Ю. Дробижев, С.В. Иванов. М.: Медицинское информационное агентство, 2005. - 784 с.:ил.
55. Справочное руководство по психотропным и противоэпилептическим. препаратам, разрешенным к применению в России Текст. / Под ред. С.Н.Мосолова. М.: БИНОМ, 2002. - 176 с.
56. Сыркин А.Л. Инфаркт миокарда Текст. / А.Л. Сыркин. — Зе изд., перераб. и доп. М.: МИА, 2003. - 466 с.
57. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика Текст.: учебное пособие / Д.А. Сычев / под редакцией В.Г.Кукеса, Н.П. Бочкова. М.: «ГЭОТАР-Медиа», 2007. - 245 с.
58. Сычев Д.А. Клиническая фармакогенетика Текст. / Д.А. Сычев // Клиническая фармакология: учебное пособие / Под ред. В.Г. Кукеса. М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. - С. 154-167.
59. Узбеков М.Г. Система изоферментов цитохрома Р450 и ее взаимосвязь с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина Текст. / М.Г. Узбеков // Соц. клин, психиатр. 1999. - №4. - С. 93-99.
60. Чирейкин JI.B. Поздние потенциалы желудочков в современной диагностике и прогнозе течения заболеваний сердца Текст. JI.B. Чирейкин, Я.Б. Быстров, Ю.В. Шубик // Вест, аритмол. 1999. - № 13. - С. 61-74.
61. Яковлев В.Н. Нормальная физиология Текст. В 3 т. Т. 2. Частная физиология / В.Н. Яковлев, И.Э. Есауленко, А.В. Сергиенко и др. СПб.: Академия, 2006. - 288 с.
62. Ahmed A. Myocardial beta-1 adrenoceptor down-regulation in aging and heart failure: implications for beta-blocker use in older adults with heart failure Текст. / A. Ahmed // Eur J Heart Fail. 2003. - Vol. 5, №6. - P. 709-15.
63. Ahnve S. Effect of metoprolol on QTc intervals after acute myocardial infarction Текст. / S.Ahnve, L. Erhardt, T. Lundman et al. // Acta Med Scand. -1980. Vol. 208, №3. - P.223-228.
64. Albert C.M. Blood levels of long-chain n~3 fatty acids and the risk of sudden death Текст. / C.M. Albert, H. Campos, M.J. Stampfer et al. // N Engl J Med. 2002. - Vol. 346, № 1113-1118.
65. Alonzo A.A. Acute myocardial infarction and posttraumatic stress disorder: the consequences of cumulative adversity Текст. / A.A. Alonzo // J Cardio-vascNurs. 1999. -Vol. 13 - P. 33-45.
66. Antman E. Acute myocardial infarction Текст. / E. Antman, E. Braunwald // Heart disease: a textbook of cardiovascular medicine / E. Braunwald, D.P. Zipes, P. Libby, eds. 6th ed. - Philadelphia, PA: WB Saunders Co Ltd, 2001.-P. 1114-1251.
67. Antz M. Metoprolol versus sotalol in the treatment of sustained ventricular tachycardia Текст. / M. Antz, R. Cappato, K.H. Kuck // J Cardiovasc Pharmacol. 1995. - Vol. 26/ - № 4. - P. 627-635.
68. Armstrong P.W. Fibrinolysis for acute myocardial infarction: the future is here and now Текст. / P.W. Armstrong, D. Collen, E. Antman // Circulation. 2003. -Vol. 107. - P. 2533-2537.
69. Atar I. Beta blocker effects on plasma homocysteine levels in patients with hypertension Текст. / I. Atar, M.E. Korkmaz, S. Demircan et al. // Atherosclerosis. 2005. - Vol. 181. -№ 2. -P. 399-402.
70. Aveiy D. Mortality in depressed patients treated with electroconvulsive therapy and antidepressants Текст. / D. Avery, G.Winokur // Arch. Gen. Psychiatry. 1976.-Vol.33.-P. 1029-1037. J
71. Barefoot J.C. Symptoms of depression, acute myocardial infarction, and total mortality in a community sample Текст. / J.C. Barefoot, M. Schroll // Circur lation. 1996. - Vol. 93. - P. 1976-1980.
72. Basat O. After myocardial infarction carvedilol improves insulin resistance compared to metoprolol Текст. / О. Basat, S. Ucak, S. Seber et al. // Clin Res Cardiol. 2006. - Vol. 95. - № 2. - P. 99-104.
73. Beitelshees A.L. Influence of phenotype and pharmacokinetics on beta-blocker drug target pharmacogenetics Текст. / A.L. Beitelshees, I. Zineh, H.N. Yarandi et al. // Pharmacogenomics J. 2006. - Vol. 6. - № 3. -P. 174178.
74. Benetos A. Influence of heart rate on mortality in a French population: Role of age, gender, and blood pressure Текст. A. Benetos, A. Rudnichi, F. Thomas et al. // Hypertension. 1999. - Vol. 33. - P. 44-52.
75. Berkman L.F. Social networks, host resistance, and mortality: a nine-year follow-up study of Alameda County residents Текст. / L.F. Berkman, S.L. Syme // Am J Epidemiol. 1979. - Vol. 109. - P. 186-204.
76. Bertilsson L. Molecular basis for rational megaprescribing in ultrarapid hy-droxylators of debrisoquine Текст. / L. Bertilsson, ML. Dahl, F. Sjoqvist et al. // Lancet. 1993. - Vol. 2;341(8836). - P.63.
77. Bigger J.T. The relationships among ventricular arrhythmias, left ventricular dysfunction, and mortality in the 2 years after myocardial infarction Текст. J.T. Bigger, J.L. Fleiss, R. Kleiger et al. // Circulation. 1984. - Vol. 69. - № 2.-P. 250-258.
78. Boldoueva S. The influence of psychological factors on heart rate variability after myocardial infarction Текст. / S. Boldoueva, A. Shabrov, O. Trofimova et al. // Europ Heart J. 2003. - Vol. 24. - P. 947.
79. Borg K.O. Metabolism of metoprolol-(3-h) in man, the dog and the rat Текст. / K.O. Borg, E. Carlsson, K.J. Hoffmann et al. // Acta Pharmacol Toxicol (Copenh). 1975. - Vol. 36 (Suppl 5). - P. 125-135.
80. Bosman A.R. South African multicentre study of metoprolol and propranolol in essential hypertension Текст. / A.R. Bosman, B. Goldberg, Ж McKechnie et al. // S Afr Med J. 1977. - Vol. 15;51(3).-P. 57-61.
81. Bourin M. Paroxetine: a review Текст. / M. Bourin, P.Chue, Y. Guillon // CNS Drug rev. 2001. - Vol. 7. - №1. - P. 25-47.
82. Boyle D.M. Effect of very early intervention with metoprolol on myocardial infarct size Текст. / D.M. Boyle, J.M. Barber, E.L. Mcllmoyle et al. // Br Heart J. 1983. - Vol. 49. - № 3. - P. 229-233.
83. Brynne N. Tolterodine does not affect the human in vivo metabolism of the probe drugs caffeine, debrisoquine and omeprazole Текст. / N. Brynne, Y. Bottiger, B. Hallen et al. // Br J Clin Pharmacol. 1999. - Vol. 47(2). - P. 145-50.
84. Bush D.E. Even minimal symptoms of depression increase mortality risk after acute myocardial infarction Текст. / D.E. Bush, R.C. Ziegelstein, M. Tay-backetal.//Am J Cardiol.-2001.-Vol. 88.-P. 337-41.
85. Butzow G.H. Metoprolol in portal hypertension. A controlled study Текст. / G.H. Butzow, J. Remmecke, A. Brauer // Klin Wochenschr. 1982. - Vol. 15;60(20). - P. 1311-4.
86. Carney R.M. Ventricular tachycardia and psychiatric depression in patients with coronary artery disease Текст. / R.M. Carney, K.E. Freedland, M.W. Rich et al. // Am. J. Med.- 1993.- Vol.95.- P.23-28.
87. Carney R.M. Major depressive disorder predicts cardiac events in patients with coronary artery disease Текст. / R.M. Carney, M.W. Rich, K.E. Freedland et al. // Psychosom. Med. 1988. - Vol.50. - P.627-633.
88. Carney R.M. Depression as a risk factor for mortality after acute myocardial infarction Текст. / R.M. Carney, J.A. Blumenthal, D. Catellier et al. // Am J Cardiol. -2003. -Vol. 92. P. 1277-81.
89. Case R.B. Living alone after myocardial infarction: impact on prognosis Текст. / R.B. Case, A J. Moss, N. Case et al. // JAMA. 1992. - Vol. 267. -P. 515-9.
90. Cerqueira P.M. Enantioselectivity in the steady-state pharmacokinetics of metoprolol in hypertensive patients Текст. / P.M. Cerqueira, E.J. Cesarino, F.H. Mateus et al. // Chirality. 1999. - Vol. 11(7). - P. 591-7.
91. Cerqueira P.M. Influence of Chronic Renal Failure on Stereoselective Metoprolol Metabolism in Hypertensive Patients Текст. / P.M. Cerqueira, EB Coelho, TJM Geleilete et al. // J Clin Pharmacol. 2005. - Vol. 45. - P. 1422-1433.
92. Chazov E.I. Clinico-epidemiological program of the study of depression in cardiological practice in patients with arterial hypertension and ischemic heart disease (COORDINATA) Текст. / E.I. Chazov // Kardiologiia/ 2007. -Vol. 47(3). -P. 29-37.
93. Chrapko W.E. Decreased platelet nitric oxide synthase activity and plasma nitric oxide metabolites in major depressive disorder Текст. / W.E. Chrapko, P. Jurasz, M.W. Radomski et al. // Biol Psychiatry. 2004. - Vol. 56. - P. 129-34.
94. Clarke D.E. The role of perceived overprotectiveness in recovery 3 months after myocardial infarction Текст. / D.E. Clarke, J.R. Walker, Т.Е. Cuddy // J Cardiopulm Rehabil. 1996. - Vol. 16. - P. 372-7.
95. Cocco G. The anti-ischemic effect of metoprolol in patients with chronic angina pectoris is gender-specific Текст. / G. Cocco, D.Chu // Cardiology. -2006.-Vol. 106(3).-P. 147-53.
96. Collste P. Plasma levels and effects of metoprolol after single and multiple oral doses Текст. / P. Collste, K. Haglund, C. von Bahr // Clin Pharmacol Ther. 1980. - Vol. 27(4). - P. 441-9.
97. Coppotelli H.C. Partner support and other determinants of smoking cessation maintenance among women Текст. / H.C. Coppotelli, C.T. Orleans // J Consult Clin Psychol. 1985. - Vol. 53. - P.455-60.
98. Cove-Smith J.R. CNS-related side-effects with metoprolol and atenolol Текст. / J.R. Cove-Smith, C.A. Kirk. // Eur J Clin Pharmacol. 1985. - Vol. 28, Suppl. - P. 69-72.
99. Crilley J.G. Impact of first myocardial infarction on self-perceived health status Текст. / J.G. Crilley, M. Farrer // QJM. 2001. - Vol. 94. - P. 1350.
100. Crowe J.M. Anxiety and depression after acute myocardial infarction Текст. / J.M. Crowe, J. Runions, L.S. Ebbesen et al. // Heart Lung. 1996. - Vol. 25. -P. 98-107.
101. Cruickshank J.M. Are we misunderstanding beta-blockers Текст. / J.M. Cru-ickshank // Int J Cardiol. 2007. - Vol. 9; 120(1). - P. 10-27.
102. Dahlof C. Effects of diltiazem and metoprolol on blood pressure, adverse symptoms and general well-being. Текст. / С. Dahlof, Т. Hedner, Т. Thulin et al. //Eur J Clin Pharmacol. 1991. - Vol. 40(5). -P. 453-60.
103. Dalack G.W. Perspectives on the relationship between cardiovascular disease and affective disorder Текст. / G.W. Dalack, S.P. Roose // J. Clin. Psychiatry. 1990.-Vol.51, Suppl. - P.4-9.
104. Dargie H.J. Effect of carvedilol on outcome after myocardial infarction in patients with left-ventricular dysfunction: the CAPRICORN randomised trial Текст. / H.J. Dargie // Lancet. 2001. - Vol. 357(9266). -P.1385-90.
105. Davis M.E. Introduction of metoprolol increases plasma B-type cardiac natriuretic peptides in mild, stable heart failure Текст. / M.E. Davis, A.M. Richards, M.G. Nicholls et al. // Circulation. 2006. -Vol. 21; 113(7). - P. 97785.
106. Dimenas E.S. Subjective symptoms and pharmacokinetics/dynamics of metoprolol CR in elderly subjects a comparison with atenolol Текст. / E.S. Dimenas, C.G. Dahlof, B. Heibel et al. // Eur J Clin Pharmacol. - 1990. - Vol. 38(6). - P.571-8.
107. Dodt C. Plasma epinephrine and norepinephrine concentration of healthy humans associated with nighttime sleep and morning arousal Текст. / С. Dodt, U. Breckling, I. Derad et al. // Hypertension. 1997. - Vol. 30. - P. 71-76.
108. Ebbehoj E. Effects of metoprolol on QT interval and QT dispersion in Type 1 diabetic patients with abnormal albuminuria Текст. / E. Ebbehoj, H. Arild-sen, K.W. Hansen et al. // Diabetologia. 2004. - Vol. 47(6). - P. 1009-15.
109. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure / MERIT-HF Study Group // Lancet. 1999. - Vol. 353(9169). - P. 2001-7.
110. Effect of metoprolol on death and cardiac events during a 2-year period after coronary artery bypass grafting / The MACB Study Group // Eur Heart J. -1995.-Vol. 16(12).-P. 1825-32.
111. Eichelbaum M. A probably genetic defect in the metabolism of sparteine in biological oxidation of nitrogen Текст. / M. Eichelbaum, N. Spannbrucker, H.J. Dengler. / Gorrow JW (ed). Amsterdam: Elsevier North-Holland Biomedical Press, 1978. P. 113-118.
112. Eisenberg M.J. Prehospital administration of aspirin in patients with unstable angina and acute myocardial infarction Текст. / M.J. Eisenberg, E.J. Topol // Arch Intern Med. 1996. - Vol. 156. - P. 1506-10.
113. Ellison K.E. Effect of beta-blocking therapy on outcome in the Multicenter UnSustained Tachycardia Trial (MUSTT) Текст. / K.E. Ellison, GE Hafley, К Hickey et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 2694-9.
114. Enhancing Recovery in Coronary Heart Disease (ENRICHD) study intervention: rationale and design / ENRICHD Investigators // Psychosom Med. -2001.-Vol. 63.-P. 747-55.
115. Everts B. Effects and pharmacokinetics of high dose metoprolol on chest pain in patients with suspected or definite acute myocardial infarction Текст. / В. Everts, B.W. Karlson, J. Herlitz // Eur J Clin Pharmacol. 1997. - Vol. 53(1). -P. 23-31.
116. Farrell T.G. Prognostic value of baroreflex sensitivity testing after acute myocardial infarction Текст. / T.G. Farrell, O. Odemuyiwa, Y. Bashir et al. // Br Heart J. 1992. - Vol. 67. - P. 129-37.
117. Farrell T.G. Baroreflex sensitivity and electrophysiological correlates in patients after acute myocardial infarction Текст. / T.G. Farrell, V. Paul, T.R. Cripps et al. // Circulation. 1991. - Vol. 83. - P. 945-52.
118. Fisher M.L. Beneficial effects of metoprolol in heart failure associated with coronary artery disease: a randomized trial Текст. M.L. Fisher, S.S. Gottlieb, G.D. Plotnick et al. // J Am Coll Cardiol. 1994. -Vol. 23(4). - P. 943-50.
119. Fox K. Resting heart rate in cardiovascular disease Текст. / К. Fox, J.S. Borer, A.J. Camm et al. // J Am Coll Cardiol. 2007. - Vol. 50(9). - P. 82330.
120. Frasure-Smith N. Depression and health-care costs during the first year following myocardial infarction Текст. / N. Frasure-Smith, F. Lesperance, G. Gravel et al. // J Psychosom Res. 2000. - Vol. 48. - P. 471-8.
121. Frasure-Smith N. Social support, depression, and mortality during the first year after myocardial infarction Текст. / N. Frasure-Smith, F. Lesperance, G. Gravel et al. // Circulation. 2000. - Vol. 101. - P. 1919-24.
122. Frasure-Smith N. Depression following myocardial infarction. Impact on 6-month survival Текст. / N. Frasure-Smith, F. Lesper-ance, M. Talajic // JAMA. 1993. - Vol.270. - P. 1819-1825.
123. Fredman R.M. Metoprolol for hypertension. Open trial in general practice Текст. / R.M. Fredman // Med J Aust. 1982. - Vol. 2(8). - P. 378-80.
124. Freedland K. Underdiagnosis of depression in patients with coronary artery disease:the role of non-specific symptoms Текст. / К. Freedland, P. Lust-man, R. Carney et al. // Int. J. Psychiatry. Med. 1992. - Vol.22. - P.221 -229.
125. Freemantle N. Beta blockade after myocardial infarction: systematic review and meta regression analysis Текст. / N. Freemantle, J. Cleland, P. Young et al. // BMJ. 1999. - Vol. 318(7200). - P. 1730-7.
126. Freestone S. Duration of beta-blockade with metoprolol and atenolol: influence of drug oxidation Текст. / S. Freestone, MS Lennard, JH Silas et al. //Br Med J. 1983. - Vol.59, Suppl. 3.- P. 36-7.
127. Friedman S. Cardiac disease, anxiety, and sexual functioning Текст. / S. Friedman // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 86. - P. 46F-50F.
128. Fux R. Impact of CYP2D6 genotype on adverse effects during treatment with metoprolol: a prospective clinical study Текст. / R. Fux, К Morike, AM Prohmer et al. // Clin Pharmacol Ther. 2005. -Vol. 78(4). - P. 378-87.
129. Gao E. Preliminary study of the effects of metoprolol and propafenone on ventricular arrhythmia with positive ventricular late potential Текст. / E. Gao, C. Yang, H. Li et al. // Chin Med J (Engl). 1997. - Vol. 110(9). - P. 723-5.
130. Garcia-Barcelo M. Genetic analysis of the CYP2D6 locus in a Hong Kong Chinese population Текст. / M. Garcia-Barcelo, L.Y. Chow, H.F. Chiu et al. // Clin Chem. 2000. - Vol. 46. - P. 18-23.
131. Garrod A.E. The inborn errors of metabolism Текст. / A.E. Garrod. London: Oxford University Press, 1909. - 168 p.
132. Glassman A.H. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina Текст. / A.H. Glassman, C.M. O'Connor, R.M. Califf et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288(6). - P. 701-9.
133. Gonzalez F.J. Characterization of the common genetic defect in humans deficient in debrisoquine metabolism Текст. / F.J. Gonzalez, RC Skoda, S Ki-mura et al. // Nature. 1988. - Vol. 331. - P. 442-446.
134. Gottlieb S.S. Effect of beta-blockade on mortality among high-risk and low-risk patients after myocardial infarction Текст. / S.S. Gottlieb, RJ. McCarter, R.A. Vogel // N Engl J Med. 1998. - Vol. 339. - P. 489-97.
135. Haider A.W. Increased left ventricular mass and hypertrophy are associated with increased risk for sudden death Текст. / A.W. Haider, MG Larson, EJ Benjamin, D Levy // J Am Coll Cardiol. 1998. -Vol. 32(5). - P. 1454-9.
136. Hamilton M. A rating scale for depression Текст. / M. Hamilton // J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960. - Vol. 23. - P. 56-62.
137. Hammer W. Plasma levels of monomethylated tricyclic antidepressants during treatment with imipramine-like compounds Текст. / W. Hammer, F. Sjo-qvist // Life Sci. 1967. - Vol. 6. - P. 1895-1903.
138. Head A. Acute effects of beta blockade and exercise on mood and anxiety Текст. / A. Head, M.J. Kendall, R. Ferner et al. // Br J Sports Med. 1996. -Vol. 30(3).-P. 238-42.
139. Hemeryck A. Selective serotonin reuptake inhibitors and cytochrome P-450 mediated drug-drug interactions: an update Текст. / A. Hemeryck, F.M. Belpaire. // Curr Drug Metab. 2002. - Vol. 3(1). - P. 13-37.
140. Hemeryck A. Paroxetine affects metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers Текст. / A. Hemeryck, R.A. Lefebvre, C. De Vriendt // Clin Pharmacol Ther. 2000. - Vol. 67(3). - P. 283-91.
141. Hemingway H. Social and psychosocial influences on sudden cardiac death, ventricular arrhythmia and cardiac autonomic function Текст. / H. Hemingway, M. Malik, M. Marmot // Eur Heart J. 2001. - Vol. 22. - P. 1082-101.
142. Herlitz J. Morbidity and quality of life 5 years after early intervention with metoprolol in suspected acute myocardial infarction Текст. / J. Herlitz, A. Bengtson, I. Wiklund et al. // Cardiology. 1988. - Vol. 75(5). - P. 357-64.
143. Herlitz J. Effect of metoprolol on indirect signs of the size and severity of acute myocardial infarction Текст. / J. Herlitz, D. Elmfeldt, A. Hjalmarson etal.//Am J Cardiol. 1983.-Vol. 51(8).-P. 1282-8.
144. Herlitz J. Tolerability to treatment with metoprolol in acute myocardial infarction in relation to age Текст. / J. Herlitz, A. Hjalmarson, S. Holmberg et al. // Acta Med Scand. 1985. - Vol. 217(3) . - P. 293-8.
145. Herlitz J. Development of congestive heart failure after treatment with metoprolol in acute myocardial infarction Текст. / J. Herlitz, A. Hjalmarson, S. Holmberg et al. // Br Heart J. 1984. - Vol. 51(5) . - P. 539-44.
146. Herlitz J. Early use of metoprolol and serum potassium in suspected acute myocardial infarction Текст. / J. Herlitz, A. Hjalmarson, F.Waagstein // Int J Cardiol. 1989. - Vol. 22(2) . - P. 169-75.
147. Herlitz J. Goteborg Metoprolol Trial: tolerance Текст. / J. Herlitz, K. Pen-nert, H. Wedel et al. // Am J Cardiol. 1984. - Vol. 53(13). - P. 46D-50D.
148. Hindmarch I. The effects of paroxetine and other antidepressants in combination with alcohol in psychomotor activity related to car driving Текст. / I. Hindmarch, C. Harrison // Human Psychopharmacology. 1988. — Vol. 3. -P. 13-20.
149. Hirsh J. Aspirin and other platelet-active drugs: the relationship between dose, effectiveness, and side effects Текст. / J. Hirsh, J.E. Dalen, V. Fuster, et al. //Chest. 1992.-Vol. 102.-P. 327S-336S.
150. Hjalmarson A. Effect on mortality of metoprolol in acute myocardial infarction. A double-blind randomised trial Текст. / A. Hjalmarson, D. Elmfeldt, J. Herlitz et al. // Lancet. 1981. - Vol. 2(8251). - P. 823-7.
151. Hjalmarson A. The Goteborg metoprolol trial. Effects on mortality and morbidity in acute myocardial infarction Текст. / A. Hjalmarson, J. Herlitz, S. Holmberg et al. // Circulation. 1983. - Vol. 67. - P. 126-32.
152. Hjalmarson A. Acute intervention with metoprolol in myocardial infarction Текст. / A. Hjalmarson // Acta Med Scand Suppl. 1981. - Vol. 651. - P. 177-84.
153. Hoffmann K.J. The effect of impaired renal function on the plasma concentration and urinary excretion of metoprolol metabolites Текст. / K.J. Hoffmann, C.G. Regardh, M. Aurell et al. // Clin Pharmacokinet. 1980. - Vol. 5(2). -P. 181-91.
154. Hogstedt S. Increased oral clearance of metoprolol in pregnancy Текст. / S. Hogstedt, B. Lindberg, A. Rane // Eur J Clin Pharmacol. 1983. - Vol. 24. -P. 217-220
155. Hua A.S. Results from a multicentre trial of metoprolol and a study of hypertensive patients with chronic obstructive lung disease Текст. / A.S. Hua, T.A. Assaykeen, G. Nyberg et al. // Med J Aust. 1978. - Vol. 1(5). - P. 2816.
156. Ingelman-Sundberg M. Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2D6 (CYP2D6): clinical consequences, evolutionary aspects and functional diversity Текст. / M. Ingelman-Sundberg // Pharmacogenomics J. — 2005. Vol. 5(1).-P. 6-13.
157. Irvine J. Depression and risk of sudden cardiac death after acute myocardial infarction: testing for the confounding effects of fatigue Текст. / J. Irvine, A. Basinski, B. Baker et al. // Psychosom Med. 1999. - Vol. 61. - P. 72937.
158. Ismail R. The relevance of CYP2D6 genetic polymorphism on chronic metoprolol therapy in cardiovascular patients Текст. / R. Ismail, L.K.Teh // J Clin PharmTher.-2006.-Vol. 31(1).-P. 99-109.
159. Jaffe A.S. Acute Myocardial Infarction Текст. / Jaffe A.S., Miller W.L. / Current diagnosis and treatment in cardiology / Crawford M.H.— 2nd edition. -McGraw-Hill Education, 2003. 650 p.
160. Jiang W. Antidepressant therapy in patients with ischemic heart disease Текст. / W. Jiang, J.R. Davidson // Am Heart J. 2005. - Vol. 150(5). - P. 871-81.
161. Johnson J.A. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and antihypertensive response to metoprolol Текст. / J.A. Johnson, I. Zineh, B.J. Puckett // Clin Pharmacol Ther. 2003. - Vol. 74(1). - P. 44-52.
162. Johnsson G. Combined pharmacokinetic and pharmacodynammc studies in man of the adrenergic beta 1-receptor antagonist metoprolol Текст. / G. Johnsson, C.G. Regardh, L. Solvell // Acta Pharmacol Toxicol (Copenh) . -1975. Vol. 36(Suppl 5). - P. 31-44.
163. Jones D.A. Psychological rehabilitation after myocardial infarction: multicentre randomised controlled trial Текст. / D.A. Jones, R.R.West // BMJ. -1996.-Vol. 313.-P. 1517-21.
164. Jonkers R.E. Debrisoquine phenotype and the pharmacokinetics and b-2 receptor pharmacodynamics of metoprolol and its enantiomers Текст. / R.E. Jonkers, R.P. Koopmans, E.J.G. Portier et al. // J Pharmacol Exp Ther. -1991. Vol. 256. - P. 959-966.
165. Jordo L. Pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of metoprolol in patients with impaired renal function Текст. / L. Jordo, P.O. Attman, M. Aurell et al. // Clin Pharmacokinet. 1980. - Vol. 5(2). - P. 169-80.
166. Jouven X. Predicting sudden death in the population: the Paris Prospective Study Текст. / X. Jouven, M. Desnos, C. Guerot et al. // Circulation. 1999. -Vol. 99.-P. 1978-83.
167. Kannel W.B. Sudden coronary death: the Framingham Study Текст. / W.B. Kannel, H.E. Jr. Thomas // Ann N Y Acad Sci. 1982. - Vol. 382. - P. 3-21.
168. Keeley E.C. Influence of metoprolol on heart rate variability in survivors of remote myocardial infarction Текст. / E.C. Keeley, R.L. Page, R.A. Lange et al. // Am J Cardiol. 1996. - Vol. 77(8). - P. 557-60.
169. Kendall M.J. Pharmacokinetic and pharmacodynamic studies of single oral doses of metoprolol in normal volunteers Текст. / M.J. Kendall, D. Brown, ; A. Grieve et al. // European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics. 1977.-Vol. I.-P. 73-80.
170. Kendall M.J. A single and multiple dose pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of conventional and slow-release metroprolol Текст. / MJ. Kendall, V.A. John, C.P. Quarterman et al. // Eur J Clin Pharmacol. -1980. Vol. 17(2). - P. 87-92.
171. Kendall M.J. A single and multiple dose pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of conventional and slow-release metroprolol Текст. / M.J. Kendall, V.A. John, C.P. Quarterman // Eur J Clin Pharmacol. 1980. -Vol. 17(2).-P. 87-92.
172. Kim M.C. Definitions of Acute Coronary Syndromes Текст. / M.C. Kim, A.S. Kini, V. Fuster / Hurst's The Heart / V. Fuster, R.W. Alexander, R.A. O'Rourke. 11th edition. - The McGraw-Hill Companies, Inc, 2004. - P. 2736.
173. King D.E. The effect of extended-release metoprolol succinate on C-reactive protein levels in persons with hypertension Текст. / D.E. King, B.M. Egan, A.G. Mainous 3rd et al. // J Clin Hypertens (Greenwich). 2006. - Vol. 8(4). -P. 257-60.
174. Kirchheiner J. Impact of the ultrarapid metabolizer genotype of cytochrome P450 2D6 on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics Текст. / J. Kirchheiner, C. Heesch, S. Bauer et al. // Clin Pharmacol Ther. 2004. -Vol. 76(4).-P. 302-12.
175. Konig F. Bradycardia after beginning therapy with metoprolol and paroxetine Текст. / F. Konig, M. Hafele, B. Hauger et al. // Psychiatr. Prax. 1996. -Vol. 23.-P. 244-245.
176. Koytchev R. Influence of the cytochrome P4502D6*4 allele on the pharmacokinetics of controlled-release metoprolol Текст. / R. Koytchev, R.G. Aiken, V. Vlahov et al. // Eur J Clin Pharmacol. 1998. - Vol. 54(6). - P. 46974.
177. Krantz D.S. Effects of mental stress in patients with coronary artery disease: evidence and clinical implications Текст. / D.S. Krantz, D.S. Sheps, R.M. Carney et al. // JAMA. 2000. - Vol. 283. - P. 1800-2.
178. Krishnan K.R.K. Comorbidity of depression with other medical diseases in the eldery Текст. / K.R.K. Krishnan, M. Delong, H. Kraemer et al. // Biol. Psychiatry. 2002. - Vol. 52. - P. 559-588.
179. Kuhlkamp V. Suppression of sustained ventricular tachyarrhythmias: a comparison of d,l-sotalol with no antiarrhythmic drug treatment Текст. / V. Kuhlkamp, C. Mewis, J. Mermi et al. // J Am Coll Cardiol. 1999. - Vol. 33. - P. 46-52.
180. Kusumi I. Serotonin-stimulated Ca response is increased in the blood platelets of depressed patients Текст. / I. Kusumi, T. Koyama, I. Yamashita // Biol. Psychiatry. 1991. - Vol. 30. - P. 310-312.
181. Ladwig K.H. Factors which provoke post-infarction depression: results from the post-infarction late potential study (PILP) Текст. / K.H. Ladwig, W. Lehmacher, R. Roth et al. // J Psychosom Res. 1992. - Vol. 36. - P. 723-9.
182. Laghrissi-Thode F. Elevated platelet factor 4 and P-thromboglobulin plasma levels in depressed patients with ischemic heart disease Текст. / F. Laghrissi-Thode, W.R. Wagner, B.G. Pollock et al. // Biol. Psychiatiy. 1997. - Vol. 42.-P. 290-295.
183. Lameyer L.D. Metoprolol in high renin hypertension. A comparison with propranolol Текст. / L.D. Lameyer, С J.Hesse // Ann Clin Res. 1981. -Vol. 13 Suppl 30.-P. 16-22.
184. Lampert R. Emotional and physical precipitants of ventricular arrhythmia Текст. / R. Lampert, T. Joska, M.M. Burg et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106.-P. 1800-5.
185. Lane D. Mortality and quality of life 12 months after myocardial infarction: effects of depression and anxiety Текст. / D. Lane, D. Carroll, C. Ring et al. // Psychosom Med. 2001. - Vol. 63. - P. 221-30.
186. LaPalio L. Safety and efficacy of metoprolol in the treatment of hypertension in the elderly Текст. / L. LaPalio, A. Schork, S. Glasser et al. // J Am Geriatr Soc. 1992. - Vol. 40(4) . - P. 354-8.
187. Larsson M. Pharmacokinetics of metoprolol in healthy, elderly, non-smoking individuals after a single dose and two weeks of treatment Текст. / M. Lars-son, S. Landahl, P. Lundborg et al. // Eur J Clin Pharmacol. 1984. - Vol. 27(2).-P. 217-22.
188. Leaf A. Clinical prevention of sudden cardiac death by n-3 polyunsaturated fatty acids and mechanism of prevention of arrhythmias by n-3 fish oils Текст. / A. Leaf, J.X. Kang, Y.F. Xiao et al. // Circulation. 2003. - Vol, 107.-P. 2646-52.
189. Lennard M.S. Oxidation phenotype a major determinant of metoprolol metabolism and response Текст. / M.S. Lennard, J.H. Silas, S. Freestone et al. // N Engl J Med. — 1982. — Vol. 307(25).-P. 1558-60.
190. Lennard M.S. Defective metabolism of metoprolol in poor hydroxylators of debrisoquine Текст. / M.S. Lennard, J.H. Silas, S. Freestone et al. // Br J Clin Pharmacol. 1982. - Vol. 14(2). - P. 301-3.
191. Leor J. Sudden cardiac death triggered by an earthquake Текст. / J. Leor, W.K. Poole, R.A. Kloner // N Engl J Med. 1996. - Vol. 334. - P. 413-9.
192. Lesperance F. Major depression before and after myocardial infarction: its nature and consequences Текст. / F. Lesperance, N. Frasure-Smith, M. Talajic // Psychosom. Med. 1996. - Vol. 58 -№2. - P. 99-110.
193. Linden W. Psychosocial interventions for patients with coronary artery disease: a meta-analysis Текст. / W. Linden, C. Stossel, J. Maurice // Arch Intern Med. 1996. - Vol. 156. - P. 745-52.
194. Linden W. Psychological treatments in cardiac rehabilitation: review of rationales and outcomes Текст. / W. Linden // J Psychosom Res. — 2000.1. Vol. 48.-P. 443-54.
195. Liu J. Gly389Arg polymorphism of bl- adrenergic receptor is associated with the cardiovascular response to metoprolol Текст. / J. Liu, Z.Q. Liu, Z.R. Tan, et al. // Clin Pharmacol Ther. 2003. - Vol. 74. - P. 372-9.
196. Liu J. В1-Adrenergic receptor polymorphisms influence the response to metoprolol monotherapy in patients with essential hypertension Текст. / J. Liu, Z.Q. Liu, B.N. Yu et al. // Clin Pharmacol Ther. 2006. - Vol. 80. - P. 23-32.
197. Livak К.J. Allelic discrimination using fluorogenic probes and the 5' nuclease assay Текст. / K.J. Livak // Genet Anal. 1999. - Vol. 14(5-6). - P. 143-9.
198. Long-term prognosis after early intervention with metoprolol in suspected acute myocardial infarction: experiences from the MIAMI Trial Текст. / The MIAMI Trial Research Group // J Intern Med. 1991. - Vol. 230(3). - P. 233-7.
199. Lundqvist E. Genetic mechanisms for duplication and multiduplication of the human CYP2D6 gene and methods for detection of duplicated CYP2D6 genes Текст. / E. Lundqvist, I. Johansson, M. Ingelman-Sundberg // Gene. 1999. -Vol. 226(2).-P. 327-38.
200. Lurje L. Heart rate variability after acute myocardial infarction in patients treated with atenolol and metoprolol Текст. / L. Lurje, B. Wennerblom, H. Tygesen et al. // Int J Cardiol. 1997. - Vol. 60(2). - P. 157-64.
201. Luzier A.B. Gender-related effects on metoprolol pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers Текст. / A.B. Luzier, A. Killian, J.H. Wilton et al. // Clin Pharmacol Ther. 1999. - Vol. 66(6). - P. 594-601.
202. MacMahon S.W. Comparison of weight reduction with metoprolol in treatment of hypertension in young overweight patients Текст. / S.W. MacMahon, G.J. Macdonald, L. Bernstein et al. // Lancet. 1985. - Vol. 1(8440). -P. 1233-6.
203. Madani S. Comparison of CYP2D6 content and metoprolol oxidation between microsomes isolated from human livers and small intestines Текст. / S. Madani, M.F. Paine, L. Lewis et al. // Pharm Res. 1999 . - Vol. 16(8). - P. 1199-205.
204. Mahgoub A. Polymorphic hydroxylation of Debrisoquine in man Текст. / A. Mahgoub, J.R. Idle, L.G. Dring et al. // Lancet. 1977. - Vol. 2. - P. 584586.
205. Maisel A.S. Beneficial effects of metoprolol treatment in congestive heart failure. Reversal of sympathetic-induced alterations of immunologic function Текст. / A.S. Maisel // Circulation. 1994. - Vol. 90(4). - P. 1774-80.
206. Malan S.S. Psychosocial adjustment following MI: current views and nursing implications Текст. / S.S. Malan // J Cardiovasc Nurs. 1992. - Vol. 6. - P. 57-70.
207. Malzberg B. Mortality among patients with involutional melancholia Текст. / В. Malzberg // Am. J. Psychiatry. 1937. - Vol. 93. - P. 1231-1238.
208. Mason D.A. A gain-of-function polymorphism in a G-protein coupling domain of the human bl-adrenergic receptor Текст. / D.A. Mason, J.D. Moore, S.A. Green, et al. // J Biol Chem. 1999. - Vol. 274. - P. 12670^1.
209. Mautz D.S. Regioselective and stereoselective oxidation of metoprolol and bufuralol catalyzed by microsomes containing cDNA-expressed human P4502D6 Текст. / D.S. Mautz, W.L. Nelson, D.D. Shen // Drug Metab Dis-pos.- 1995.-Vol. 23(4).-P. 513-7.
210. Mayou R.A. Depression and anxiety as predictors of outcome after myocardial infarction Текст. / R.A. Mayou, D. Gill, D.R. Thompson et al. // Psy-chosom Med. 2000. - Vol. 62. - P. 212-9. '
211. McClelland G.R. Paroxetine and amylobarbitone effects on psychomotor performance Текст. / G.R. McClelland, P. Raptopoulos // B.J. of Psy-chopharmacology. - 1986. - Vol.22. - P. 227P-228P.
212. McGourty J.C. Metoprolol metabolism and debrisoquine oxidation polymorphism—population and family studies Текст. / J.C. McGourty, J.H. Silas, M.S. Lennard et al. // Br J Clin Pharmacol. 1985. - Vol. 20(6). - P. 555-66.
213. Melidonis A. The role of strict metabolic control by insulin infusion on fibrinolytic profile during an acute coronary event in diabetic patients Текст. / A. Melidonis, A. Stefanidis, S. Tournis et al. // Clin Cardiol. 2000. - Vol. 23. -P. 160-4.
214. Metoprolol in acute myocardial infarction (MIAMI). A randomised placebo-controlled international trial Текст. / The MIAMI Trial Research Group // Eur Heart J. 1985. - Vol. 6(3) . - P. 199-226.
215. Milavetz J.J. Time to therapy and salvage in myocardial infarction Текст. / J.J. Milavetz, D.W. Giebel, T.F. Christian et al. // J Am Coll Cardiol. 1998. -Vol. 31.-P. 1246-51.
216. Mitchell L.B. Are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drugs? An analysis of the Antiarrhythmics versus Implantable Defibrillators (AVID) trial Текст. / L.B. Mitchell, J.L. Powell, A.M. Gillis et al. // J Am Coll Cardiol. -2003.-Vol. 42.-P. 81-7.
217. Molgaard H. Effects of metoprolol on heart rate variability in survivors of acute myocardial infarction Текст. / H. Molgaard, H. Mickley, P. Pless et al. //Am J Cardiol.-1993.-Vol. 71(15).-P. 1357-9.
218. Moniotte S. Upregulation of beta(3)-adrenoceptors and altered contractile response to inotropic amines in human failing myocardium Текст. / S. Moniotte, L. Kobzik, O. Feron et al. // Circulation. 2001. - Vol. 103(12). - P. 1649-55.
219. Motulsky AG. From pharmacogenetics and ecogenetics to pharmacogenomics Текст. / Motulsky AG // Med Secoli. 2002. - Vol. 14(3) . - P. 683-705.
220. Murray D.P. The effects of metoprolol given early in acute myocardial infarction on ventricular arrhythmias Текст. / D.P. Murray, R.G. Murray, W.A. Littler // Eur Heart J. 1986. - Vol. 7(3). - P. 217-22.
221. Murthy S.S. Enantioselective and diastereoselective aspects of the oxidative metabolism of metoprolol Текст. / S.S. Murthy, H. U. Shetty, W. L. Nelson // Biochem Pharmacol. 1990. - Vol. 40(7). - P. 1637-44.
222. Musselman D.L. The relationship of depression to cardiovascular disease. Epidemiology, biology and treatment Текст. / D.L. Musselman, D.L. Evans, C.B. Nemeroff// Arch. Gen. Psychiatry. 1998. - Vol.55. - P. 580-592.
223. Myers M.G. Metoprolol kinetics and dose response in hypertensive patients Текст. / M.G. Myers, J.J.Thiessen // Clin Pharmacol Ther. 1980. - Vol. 27(6). - P. 756-62.
224. Olsson G. Metoprolol treatment after acute myocardial infarction. Effects on ventricular arrhythmias and exercise tests during 6 months Текст. / G. Olsson, N. Rehnqvist, T. Lundman et al. // Acta Med Scand. 1981. - Vol. 210(1-2) .-P. 59-65. (
225. Olsson G. Long-term treatment with metoprolol after myocardial infarction: effect on 3 year mortality and morbidity Текст. / G. Olsson, N. Rehnqvist, A. Sjogren et al. // J Am Coll Cardiol. 1985. - Vol. 5(6). - P. 1428-37.
226. Olsson G. Effect of metoprolol in postinfarction patients with increased heart size Текст. / G. Olsson, N. Rehnqvist // Eur Heart J. 1986. - Vol. 7(6). - P. 468-74.
227. Olsson G. Ventricular arrhythmias during the first year after acute myocardial infarction: influence of long-term treatment with metoprolol Текст. / G. Olsson, N. Rehnqvist // Circulation. 1984. - Vol. 69(6). - P. 1129-34.
228. Olsson G. Metoprolol-induced reduction in postinfarction mortality: pooled results from five double-blind randomized trials Текст. / G. Olsson, J. Wik-strand, I. Warnold et al. // Eur Heart J. 1992. - Vol. 13(1). - P. 28-32.
229. Opie L.H. Drugs for the heart Текст. / L.H. Opie, B.J. Gersh 6th edition. -Elsevier inc., 2005. - 437 p.
230. Ozdemir V. Determinants of interindividual variability and extent of CYP2D6 and CYP1A2 inhibition by paroxetine and fluvoxamine in vivo Текст. / V. Ozdemir, C.A. Naranjo, R.W. Shulman et al. J Clin Psychopharmacol. -1998.-Vol. 18(3).-P. 198-207.
231. Pacifico A. Prevention of implantable-defibrillator shocks by treatment with sotalol Текст. / A. Pacifico, S.H. Hohnloser, J.H. Williams et al. // N Engl J Med.-1999.-Vol. 340.-P. 1855-62.
232. Padney G.N. Platelet serotonin-2 receptor binding sites in depression and suicide Текст. / G.N. Padney, S.C. Padney, P.G. Janiac et al. // Biol. Psychiatry. 1990. - Vol. 28. - P. 215-222.
233. Parissis J.T. Depression in coronary artery disease: novel pathophysiologic mechanisms and therapeutic implications Текст. / J.T. Parissis, K. Fountou-laki, G. Filippatos et al. // Int J Cardiol. 2007. - Vol. 116(2). - P. 153-60.
234. Park K.C. Utility of beta-blockade treatment for older postinfarction patients. Текст. / K.C. Park, D.E. Forman, J.Y. Wei // J Am Geriatr Soc. 1995. -Vol. 43(7).-P. 751-5.
235. Parker G. Do beta blockers differ in their effects on hepatic microsomal enzymes and liver blood flow? Текст. / G. Parker, M.D. Ene, Т.К. Daneshmend et al. // J Clin Pharmacol. 1984. - Vol. 24(11-12). - P. 493-9.
236. Peet M. Depletion of omega-3 fatty acid levels in red blood cell membranes of depressive patients Текст. / M. Peet, B. Murphy, J. Shay et al. // Biol Psychiatry. 1998. - Vol. 43.-P. 315-9.
237. Perez-Stable E. Depression in medical outpatients: underrecognition and misdiagnosis Текст. / E. Perez-Stable, J. Miranda, R. Munoz et al. // Arch. Intern. Med. 1990. - Vol. 150. - P. 1083 -1088.
238. Persson H. Neurohormonal activation in heart failure after acute myocardial infarction treated with beta-receptor antagonists Текст. / H. Persson, K. An-dreasson, T. Kahan et al. // Eur J Heart Fail. 2002. - Vol. 4(1). - P. 73-82.
239. Pfeffer M.A. Valsartan, captopril, or both in myocardial infarction complicated by heart failure, left ventricular dysfunction, or both Текст. / M.A. Pfeffer, J.J. McMurray, E.J. Velazquez et al // N Engl J Med. 2003. - Vol. 349.-P. 1893-906.
240. Pitt B. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure Текст. / В. Pitt, F. Zannad, W.J. Remme et al. // N Engl J Med. 1999. - Vol. 341. - P. 709-17.
241. Plante G.E. Depression and cardiovascular disease: a reciprocal relationship Текст. / G.E. Plante // Metabolism. 2005. - Vol. 54(5 Suppl 1) . - P. 45-8.
242. Pratt C.M. Evaluation of metoprolol in suppressing complex ventricular arrhythmias Текст. / C.M. Pratt, S.C. Yepsen, M.G. Bloom et al. // Am J Cardiol. 1983. - Vol. 52(1). - P. 73-8.
243. Premaratne S. Incidence of postinfarction aneurysm within one month of infarct: experiences with sixteen patients in Hawaii Текст. / S. Premaratne, A.M. Razzuk, S.B. Koduru et al. // J Cardiovasc Surg (Torino). 1999. - Vol. 40.-P. 473-6.
244. Priori S.G. Natural history of Brugada syndrome: insights for risk stratification and management Текст. / S.G. Priori, C. Napolitano, M. Gasparini et al. // Circulation. 2002. - Vol. 105. - P. 1342-7.
245. Priori S.G. Clinical and molecular characterization of patients with cate-cholaminergic polymorphic ventricular tachycardia Текст. / S.G. Priori, C. Napolitano, M. Memmi et al. // Circulation. 2002. - Vol. 106. - P. 69-74.
246. Priori S.G. Risk stratification in the long-QT syndrome Текст. / S.G. Priori, P.J. Schwartz, C. Napolitano et al. // N Engl J Med. 2003. - Vol. 348. - P. 1866-74.
247. Raitt M. Antiarrhythmic effects of n-3 polyunsaturated fatty acids in survivors of ventricular tachyarrhythmias Текст. / M. Raitt, W. Connor, C. Morris et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 2723.
248. Ramenskaya G.V. Pheno- and genotyping the prescription of drugs metabolized by CYP2D6 Текст. / G.V. Ramenskaya, A. Y. Savchenko, A. A. Aga-fonov // Bull Exp Biol Med. 2002. - Vol. 134(2). - P. 159-60.
249. Rathz D.A. Amino acid 49 polymorphisms of the human bl-adrenergic receptor affect agonist-promoted trafficking Текст. / D.A. Rathz, K.M. Brown, L.A. Kramer et al. // J Cardiovasc Pharmacol. 2002. - Vol. 39. - P. 155-60.
250. Rau T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment Текст. / Т. Rau, R. Heide, K. Bergmann et al. // Pharmacogenetics. 2002. - Vol. 12(6) . - P. 465-72.
251. Rau T. Effect of the CYP2D6 genotype on metoprolol metabolism persists during long-term treatment Текст. / Т. Rau, R. H eide, K. Bergmann et al. // Pharmacogenetics. 2002. - Vol. 12(6). - P. 465-72.
252. Regardh C.G. Clinical pharmacokinetics of metoprolol Текст. / C.G. Re-gardh, G. Johnsson // Clin Pharmacokinet. 1980. - Vol. 5(6). - P. 557-69.
253. Regardh C.G. Pharmacokinetics of metoprolol in patients with hepatic cirrhosis Текст. / C.G. Regardh, L. Jordo, M. Ervik et al. // Clin Pharmacokinet. -1981.-Vol. 6(5).-P. 375-88.
254. Regardh C.G. Pharmacokinetics of metoprolol and its metabolite alpha-OH-metoprolol in healthy, non-smoking, elderly individuals Текст. / C.G. Regardh, S. Landahl, M. Larsson et al. // Eur J Clin Pharmacol. 1983. - Vol. 24(2).-P. 221-6.
255. Rehnqvist N. Effects of metoprolol vs verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS) Текст. / N. Rehnqvist, P. Hjemdahl, E. Billing et al. // Eur Heart J. 1996. - Vol.17 (1). -P. 76-81.
256. Rehnqvist N. Clinical experience with intravenous metoprolol in supraventricular tachyarrhythmias. A multicentre study Текст. / N. Rehnqvist // Ann Clin Res.-1981.-Vol. 13, Suppl30.-P. 68-72.
257. Reiter M J. Importance of beta blockade in the therapy of serious ventricular arrhythmias Текст. / M.J. Reiter, J.A.Reiffel // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 82.-P. 91-191.
258. Risenfors M. Early treatment with thrombolysis and beta-blockade in suspected acute myocardial infarction: results from the TEAHAT Study Текст. / M. Risenfors, J. Herlitz, C.H. Berg et al. // J Intern Med Suppl. 1991. - Vol. 734.-P. 35-42.
259. Roberts R.L. Association between cytochrome P450 2D6 genotype and harm avoidance Текст. / R.L. Roberts, S.E. Luty, R.T. Mulder et al. // Am J Med Gen Part B. 2004. - Vol. 127B. - P. 90-93.
260. Rochon P.A. Age- and gender-related use of low-dose drug therapy: the need to manufacture low-dose therapy and evaluate the minimum effective dose Текст. / P.A. Rochon, G.M. Anderson, J.V. Tu et al. // J Am Geriatr Soc. -1999. Vol. 47(8). - P. 954-9.
261. Roose S.P. Comparison of paroxetine and nortriptyline in depressed patients with ischemic heart disease Текст. / S.P. Roose, F. Laghrissi-Thode, J.S. Kennedy et al. // JAMA. 1998. - Vol. 279. - P. 287-291.
262. Rozanski A. Impact of psychological factors on the pathogenesis of cardiovascular disease and implications for therapy Текст. / A. Rozanski, J.A. Blumenthal, J. Kaplan // Circulation. 1999. - Vol. 99. - P. 2192-217.
263. Ruberman W. Psychosocial influences on mortality after myocardial infarction Текст. / W. Ruberman, E. Weinblatt, J.D. Goldberg et al. N Engl J Med. 1984. - Vol. 311. - P. 552-9.
264. Ruberman W. Ventricular premature complexes and sudden death after myocardial infarction Текст. / W. Ruberman, E. Weinblatt, J.D. Goldberg et al. // -Circulation. 1981. - Vol. 64(2). - P. 297-305.
265. Rutherford J.D. Effects of captopril on ischemic events after myocardial infarction: results of the Survival and Ventricular Enlargement trial Текст. / J.D. Rutherford, M.A. Pfeffer, L.A. Moye et al. // Circulation. 1994. - Vol. 90.-P. 1731-8.
266. Ryden L. A double-blind trial of metoprolol in acute myocardial infarction. Effects on ventricular tachyarrhythmias Текст. / L. Ryden, R. Ariniego, K. Amman et al. // N Engl J Med. 1983. - Vol. 308(11). - P. 614-8.
267. Salathia K.S. Very early intervention with metoprolol in suspected acute myocardial infarction Текст. / K.S. Salathia, J.M. Barber, E.L. Mcllmoyle et al. // Eur Heart J. 1985. - Vol. 6(3). - P. 190-8.
268. Sanderson J.E. Effect of beta-blockade on baroreceptor and autonomic function in heart failure Текст. / J.E. Sanderson, L.Y. Yeung, S. Chan et al. // Clin Sci (Lond) . 1999. - Vol. 96(2). - P. 137-46.
269. Sauer W.H. Effect of antidepressants and their relative affinity for the serotonin transporter on the risk of myocardial infarction Текст. / W.H. Sauer, J.A. Berlin, S.E. Kimmel // Circulation. 2003. - Vol. 108(1). - P. 32-6.
270. Schaaf L. J. Influence of Smoking and Gender on the Disposition Kinetics of Metoprolol Текст. / L. J. Schaaf, S. C. Campbell, M. B. Mayersohnt et al. // Eur J Clin Pharmacol. 1987. - Vol. 33. - P. 355-361.
271. Schleifer J.S. The nature and course of depression following myocardial infarction Текст. /J.S. Schleifer, W.R. Slater, M.M. Macari-Hinson et al. // Arch. Int. Med. 1989. - Vol. 149. - P. 1785-1789.
272. Seidl K. Comparison of metoprolol and sotalol in preventing ventricular tachyarrhythmias after the implantation of a cardioverter/defibrillator Текст. / К. Seidl, В. Hauer, N.G. Schwick et al. // Am J Cardiol. 1998. - Vol. 82(6). -P. 744-8.
273. Seiler K.U. The pharmacokinetics of metoprolol and its metabolites in dialysis patients Текст. / K.U. Seiler, K.J. Schuster, G.J. Meyer et al. // Clin Pharmacokinet. 1980. - Vol. 5(2). - P. 192-8.
274. Glassman A.H. Sertraline treatment of major depression in patients with acute MI or unstable angina Текст. / A.H. Glassman, C.M. O'Connor, R.M. Califf et al. // JAMA. 2002. - Vol. 288. - P. 701-9.
275. Severus W.E. Omega-3 fatty acids, homocysteine, and the increased risk of cardiovascular mortality in major depressive disorder Текст. / W.E. Severus, A.B. Littman, A.L. Stoll // Harv Rev Psychiatry. 2001. - Vol. 9. - P. 28093.
276. Shapiro P.A. Depression and heart disease Текст. / P.A. Shapiro, L. Lidagos-ter, A.H. Glassman // Psychiatr. Ann. 1997. - Vol. 27. - P. 347-352.
277. Sheldon R. Prevention of Syncope Trial (POST): a randomized, placebo-controlled study of metoprolol in the prevention of vasovagal syncope Текст. / R. Sheldon, S. Connolly, S. Rose et al. // Circulation. 2006. - Vol. 113(9).-P. 1164-70.f
278. Shin J. Pharmacogenetics of beta-blockers Текст. / J. Shin, J.A. Johnson 11 Pharmacotherapy. 2007. - Vol. 27(6). - P. 874-87.
279. Sigmund M. Effects of metoprolol on myocardial beta-adrenoceptors and Gi alpha-proteins in patients with congestive heart failure Текст. / M. Sigmund, H. Jakob, H. Becker et al. // Eur J Clin Pharmacol. 1996. - Vol. 51(2). - P. 127-32.
280. Silas J.H. Polymorphic metabolism of metoprolol: clinical studies Текст. / J.H. Silas, J.C. McGourty, M.S. Lennard et al. // Eur J Clin Pharmacol. -1985.-Vol. 28 Suppl.-P. 85-8.
281. Sistonen J. CYP2D6 worldwide genetic variation shows high frequency of altered activity variants and no continental structure Текст. / J. Sistonen, A. Sajantila, O. Lao et al. // Pharmacogenet Genomics. 2007. - Vol. 17(2). - P. 93-101.
282. Snapir A. Variation in the alpha2B-adrenoceptor gene as a risk factor for prehospital fatal myocardial infarction and sudden cardiac death Текст. / A. Snapir, J. Mikkelsson, M. Perola et al. // J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 41.-P. 190-4.
283. Steinberg J.S. The signal-averaged electrocardiogram: update on clinical applications Текст. / J.S. Steinberg, E.J. Berbari // J Cardiovasc Electrophysiol. 1996. - Vol. 7. - P. 972-88.
284. Steptoe A. Depression, stress, and coronary heart disease: the need for more complex models Текст. / A. Steptoe, D.L. Whitehead // Heart. 2005. - Vol. 91.-P. 419-20.
285. Swenson J.R. Influence of depression and effect of treatment with sertraline on quality of life after hospitalization for acute coronary syndrome Текст. / J.R. Swenson, C.M. O'Connor, D. Barton et al. // Am J Cardiol. 2003. -Vol. 92.-P. 1271-6.
286. Szecsi E. Abrupt withdrawal of pindolol or metoprolol after chronic therapy Текст. / E. Szecsi, S. Kohlschutter, W. Schiess et al. // Br J Clin Pharmacol. 1982. - Vol. 13(Suppl 2). - P. 353S-357S.
287. Tatsumi M. Pharmacological profile of antidepressants and related compounds at human monoamine transporters Текст. / M. Tatsumi, K. Groshan, R.D. Blakely et al. // Eur J Pharmacol. 1997. - Vol. 340(2-3). - P. 249-58.
288. Teo K. Effects of long-term treatment with angiotensin-converting-enzyme inhibitors in the presence or absence of aspirin: a systematic review Текст. / К. Teo, S. Yusuf, M. Pfeffer et al. // Lancet. 2002. - Vol. 360. - P. 1037.
289. Terra S.G. b-Adrenergic receptor polymorphisms and responses during titration of metoprolol controlled release/extended release in heart failure Текст. / S.G. Terra, D.F. Pauly, C.R. Lee et al. // Clin Pharmacol Ther. 2005. -Vol. 77.-P. 127-37.
290. Terra S.G. Beta 1-adrenergic receptor polymorphisms and left ventricular remodeling changes in response to beta-blocker therapy Текст. / S.G. Terra, K. Hamilton, D. Pauly et al. // Pharmacogenet Genomics. — 2005. Vol. 15(4). -P. 227-34.
291. The Lopressor Intervention Trial: multicentre study of metoprolol in survivors of acute myocardial infarction Текст. / Lopressor Intervention Trial Research Group // Eur Heart J. 1987. - Vol. 8(10). - P. 1056-64.
292. Thomas D.R. Biochemical effects of antidepressant paroxetine, a specific 5-hydroxytriptamine uptake inhibitor Текст. / D.R. Thomas, D.R. Nelson, A.M. Johnson // Psychopharmacology. 1987. - Vol. 93. - P. 193-200.
293. Thomas S.A. Psychological factors and survival in the Cardiac Arrhythmia Suppression Trial (CAST): a reexamination Текст. / S.A. Thomas, E. Fried-mann, F. Wimbush et al. // Am J Crit Care. 1997. - Vol. 6. - P. 116-26.
294. Thombs B.D. Prevalence of depression in survivors of acute myocardial infarction Текст. / B.D. Thombs, E.B. Bass, D.E. Ford et al. // J Gen Intern Med.-2006.-Vol. 21(1).-P. 30-8.
295. Thurmann P.A. Tolerability of beta-blockers metabolized via cytochrome P450 2D6 is sex-dependent Текст. / P.A. Thurmann, S. Haack, U. Werner et al. // Clin Pharmacol Ther. 2006. - Vol. 80(5) . - P. 551-3.
296. Tolg R. Comparison of carvedilol and metoprolol in patients with acute myocardial infarction undergoing primary coronary intervention the PASSAT Study Текст. / R. Tolg, M. Witt, B. Schwarz et al. // Clin Res Cardiol. -2006.-Vol. 95(1).-P. 31-41.
297. Toon S. The racemic metoprolol H2-antagonist interaction Текст. / S. Toon, E.M. Davidson, F.M. Garstang et al. // Clin Pharmacol Ther. 1988. - Vol. 43(3).-P. 283-9.
298. Tulloch I.F. The pharmacological profile of paroxetine, a new selective serotonin reuptake inhibitor Текст. / I.F. Tulloch, A.M. Johnson // Journal of Clinical Psychiatry. 1992. - Vol. 53, Suppl.2. - P. 7-12.
299. Valtola A. Does coronary artery bypass surgery affect metoprolol bioavailability Текст. / A. Valtola, H. Kokki, M. Gergov et al. // Eur J Clin Pharmacol. 2007. - Vol. 63(5) . - P. 471-8.
300. Vlay S.C. The safety of combined thrombolysis and beta-adrenergic blockade in patients with acute myocardial infarction. A randomized study Текст. / S.C. Vlay, W.E. Lawson // Chest. 1988. - Vol. 93(4). - P. 716-21.
301. Waagstein F. Beneficial effects of metoprolol in idiopathic dilated cardiomyopathy Текст. / F. Waagstein, M.R. Bristow, K. Swedberg et al. // Lancet. -1993.-Vol. 342(8885).-P. 1441-6.
302. Wadelius M. Induction of CYP2D6 in pregnancy Текст. / M. Wadelius, E. Darj, G. Frenne et al. // Clin Pharmacol Ther. 1997. - Vol. 62. - P. 400 -407
303. Weisman H.F. Myocardial infarct expansion, infarct extension, and reinfarc-tion: pathophysiologic concepts Текст. / H.F. Weisman, B. Healy // Prog Cardiovasc Dis. 1987. - Vol. 30.-P. 73-110.
304. Welin C. Independent importance of psychosocial factors for prognosis after myocardial infarction Текст. / С. Welin, G. Lappas, L. Wilhelmsen // J Intern Med. 2000. - Vol. 247. - P. 629-39.
305. White H.L. An evaluation of the bl-adrenergic receptor Arg389Gly polymorphism in individuals with heart failure: a MERIT-HF sub-study Текст. / H.L. White, R.A. de Boer, A. Maqbool et al. // Eur J Heart Fail. 2003. - Vol. 5. -P. 463-8. и
306. Wikstrand J. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study Текст. / J. Wikstrand, I. Warnold, G. Olsson et al. // JAMA. 1988. - Vol. 259(13). - P. 1976-82.
307. Wilcox P.G. Respiratory and cardiac effects of metoprolol and bevantolol in patients with asthma Текст. / P.G. Wilcox, D. Ahmad, A.C. Darke et al. // Clin Pharmacol Ther. 1986 Jan;39(l). - P. 29-34.
308. World Health Statistics Текст. / WHOSTAT. Geneva: WHO, 1995. - 75 p.
309. Wright A.D. Beta-adrenoceptor-blocking drugs and blood sugar control in diabetes mellitus Текст. / A.D. Wright, S.G. Barber, M.J. Kendall et al. // Br Med J.-1979.-Vol. 1(6157).-P. 159-61.
310. Wuttke H. Increased frequency of cytochrome P450 2D6 poor metabolizers among patients with metoprolol-associated adverse effects Текст. / H. Wuttke, T. Rau, R. Heide et al. // Clin Pharmacol Ther. 2002. - Vol. 72(4). - P. 429-37.
311. Yeragani V.K. Major depression with ischemic heart disease: effects of paroxetine and nortriptyline on long-term heart rate variability measures Текст. / V.K. Yeragani, R. Pohl, R. Berger et al. // Biol Psychiatry. 2002. - Vol. 52(5).-P. 418-29.
312. Yu A.M. Regeneration of serotonin from 5-methoxytryptamine by polymorphic human CYP2D6 Текст. / A.M. Yu, J.R. Idle, L.G. Byrd et al. // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13.-P. 173-181.
313. Yu A.M. Screening for endogenous substrates reveals that CYP2D6 is a 5-ethoxyindolethylamine O-demethylase Текст. / A.M. Yu, J.R. Idle, T. Her-raiz et al. // Pharmacogenetics. 2003. - Vol. 13. - P. 307-319.
314. Yusuf S. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study Текст. / S. Yusuf, S. Hawken, S. Ounpuu et al. // Lancet. 2004. - Vol. 364(9438).-P. 937-52.
315. Zigmond A.S. The hospital anxiety and depression scale Текст. / A.S. Zig-mond, R.P. Snaith // Acta Psychiatr Scand. 1983. - Vol. 67(6). - P. 361-70.
316. Zineh I. Pharmacokinetics and CYP2D6 genotypes do not predict metoprolol adverse events or efficacy in hypertension Текст. / I. Zineh, A.L. Beitelshees, A. Gaedigk et al. // Clin Pharmacol Ther. 2004. - Vol. 76(6). - P. 536-44.
317. Zuanetti G. Prognostic significance of heart rate variability in post-myocardial infarction patients in the fibrinolytic era. The GISSI-2 results Текст. / G. Zuanetti, J.M. Neilson, R. Latini et al. // Circulation. -1996. Vol. 94. - P. 432-6.