Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Взаимосвязь фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности \Nb-адреноблокатора-метопролола
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.25
Оглавление диссертации Садчиков, Петр Вячеславович :: 2004 :: Москва
Список сокращений.
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. Обзор литературы.
1.1. Клиническая фармакология б локаторов [3 -адренергических рецепторов.
1.1.1. Строение и функции адренергических рецепторов.
1.1.2. Классификация {3-адреноблокаторов.
1.1.3. Фармакокинетика |3-адреноблокаторов.
1.1.4. Фармакодинамика {3-адреноблокаторов.
1.1.5. Применение (3-адреноблокаторов для терапии артериальной гипертензии.
1.1.6. Применение (3-адреноблокаторов для терапии острого инфаркта миокарда.
1.1.7. Применение (3-адреноблокаторов для терапии стенокардии.
1.1.8. Применение [3-адреноблокаторов для терапии хронической сердечной недостаточности.
1.2. Йзофермент цитохрома Р-450 2D6.
ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНАЯ ЧАСТЬ.
ГЛАВА 2. Материалы и методы исследования.
2.1. Клиническая характеристика больных и описание хода исследования.
2.2. Методы исследования.
2.3. Статистический анализ.
ГЛАВА 3. Результаты собственных исследований.
3.1. Изучение влияния генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН.
3.1.1. Определение генетического полиморфизма CYP2D6 у больных ИБС, осложненной ХСН.
3.1.2. Динамика клинико-гемодинамнческих показателей у больных ИБС, Осложненной ХСН с различными генотипами.
3.2. Динамика концентрации метопролола и его метаболита у больных ИБС, осложненной ХСН.
3.3. Сопоставление результатов гено- и фенотигшрования больных
ИБС, осложненной ХСН.
ГЛАВА 4. Обсуждение результатов.
Введение диссертации по теме "Фармакология, клиническая фармакология", Садчиков, Петр Вячеславович, автореферат
Актуальность темы. В результате всестороннего изучения роли симпато-адреналовой системы (САС) были выявлены механизмы участия этой системы в реакциях адаптации организма, а также в патогенезе ряда заболеваний. Все это позволило разработать и внедрить в клиническую практику лекарственные средства (ЛС)3 способные блокировать (3-адренорецепторы, что в конечном итоге приводит к нормализации функций организма при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. За более чем 30-летний период {3 -адреноблокаторы заняли прочные позиции в фармакотерапии, в первую очередь при лечении сердечно-сосудистых заболеваний (стенокардия, артериальная гипертония, нарушения ритма сердца, хроническая сердечная недостаточность) [1,2,5].
Метопролол является кар диоселектив ным липофильным (3-адреноблокатором. Его эффективность у больных артериальной гипертен-зией и ишемической болезнью сердца (ИБС) подтверждена в мультицен-тровых рандомизированных контролируемых исследованиях. В последние годы появились данные о том, что метопролол эффективен у больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Показано, что применение метопролола снижает смертность, улучшает качество жизни, увеличивает переносимость физической нагрузки, улучшает гемодинамику, в том числе и систолическую функцию сердца у больных ХСН [6]. Самым крупным подобным исследованием является исследование MERIT-HF. Однако у ряда пациентов применение метопролола может быть ограничено нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) или невозможностью достигнуть «целевых» доз препарата. Ряд авторов полагают, что это может быть связано с межиндивидуальными различиями в фармакокинетике метопролола за счет изменений процессов его биотрансформации изоферментом цитохрома Р-450 2D6 (CYP2D6). При этом CYP2D6 является наиболее генетически полиморфным изоферментом нитохрома Р-450, Известно, что у носителей «медленных» аллелей CYP2D6 AUC, Ттах ЛС-субстратов этого изофермента достоверно выше, чем у носителей «дикого» аллеля. Это сопровождается повышением частоты НЛР [28,103]. Данных о влиянии генетического полиморфизма CYP2D6 недостаточно. Сведения о влиянии генетического полиморфизма CYP2D6 на фармакокинетику, фар-макодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ХСН вообще отсутствуют. Все вышесказанное определило цель и задачи исследования.
Цель исследования
Изучить влияние генетического полиморфизма изофермента 2D6 ци-тохрома Р-450 на фармакокинетику, фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола.
Задачи исследования
1. Определить динамику концентрации метопролола и его метаболита после однократного перорального приема у больных ИБС, осложненной ХСН.
2. Оценить фармакодинамику и клиническую эффективность метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН.
3. Определить генотип CYP2D6 у больных ИБС, осложненной ХСН лиц московской популяции.
4. Выявить особенности фармакокинетики метопролола и его метаболита у больных ИБС, осложненной ХСН в зависимости от генотипа.
5. Изучить особенности режима дозирования метопролола в зависимости от генотипа С YP2D6 у больных ИБС, осложненной ХСН.
Научная новизна
В проведенном исследовании впервые показано, что у больных ИБС, осложненной ХСН метопролол одинаково эффективен у больных с различным генотипом CYP2D6. В то же время показано, что поддерживающая «оттитрованная» доза препарата достоверно ниже у пациентов с генотипом CYP2D6 *4/ CYP2D6 *4.
Впервые показано, что при проведении острого лекарственного теста с метопрололом у больных ИБС, осложненной ХСН максимальное снижение ЧСС наблюдался у пациентов с генотипом CYP2D6*4/ CYP2D6*4.
Впервые проведено сопоставление данных индивидуальной фарма-кокинетики метопролола и его метаболита в крови у больных ИБС, осложненной ХСН с наличием или отсутствием полиморфизма ген, кодирующих выработку CYP2D6.
В ходе исследования впервые были получены данные по частотам встречаемости наиболее распространенных «медленных» аллелей гена CYP2D6 в московской популяции среди больных ИБС, осложненной ХСН.
Практическая значимость
На основании полученных результатов выработаны рекомендации для прогнозирования «целевой» дозы метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН путем идентификации «медленных» полиморфных аллелей CYP2D6.
Показана взаимосвязь между полиморфизмом CYP2D6, фармакоки-нетикой JIC-субстратов CYP2D6 (на примере метопролола) и побочными эффектами этих препаратов. Полученные результаты обладают прогностической ценностью при лечении пациентов ЛС, метаболизирующимися CYP2D6, с целью повышения эффективности и безопасности фармакотерапии.
Внедрение в практик}7
Идентификация полиморфных аллелей CYP2D6, фармакокинетиче-ские исследования метопролола используется в лечебно-диагностической работе на кафедре клинической фармакологии и пропедевтики внутренних болезней лечебного факультета ММА им. И.М. Сеченова, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП, ГКБ №23 г. Москвы.
Личный вклад соискателя Автором лично проведено обследование и лечение пациентов с ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью, осуществлен отбор проб крови для генотипирования и определения концентрации метопролола и его метаболита. Выполнена статистическая обработка и анализ полученных результатов.
Апробация работы
Основные результаты доложены и обсуждены на XI Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2004 г.); совместной научно-практической конференции кафедры клинической фармакологии и пропедевтики внутренних заболеваний ММА им.И.М.Сеченова, Проблемной лаборатории по изучению, производству и маркетингу лекарственных средств РАМН, Института клинической фармакологии НЦ ЭСМП (Москва, 2004 г.).
Связь задач исследований с проблемным планом Диссертационная работа выполнена в соответствии с научным направлением «Оптимизация фармакотерапии заболеваний внутренних органов посредством разработки рациональных методов контроля клинически значимых параметров фармакокинетики лекарственных средств (номер государственной регистрации - 01.206.110468).
Публикации по работе По результатам выполненных исследований опубликовано 4 печатных работы.
Заключение диссертационного исследования на тему "Взаимосвязь фармакокинетики, фармакодинамики и клинической эффективности \Nb-адреноблокатора-метопролола"
ОБЩИЕ ВЫВОДЫ
1. Концентрация метопролола и его метаболита в плазме крови больных ИБС, осложненной ХСН после однократного перорального приема характеризуется значительным межиндивидуальным разбросом значений.
2. Терапия с включением метопролола у больных ИБС, осложненной ХСН приводит к улучшению функционального класса, увеличению пройденного расстояния по данным шестиминутного теста, снижению уровня мозгового натрийуретического пептида, снижению ЧСС, повышению фракции выброса левого желудочка, снижению конечного систолического объема левого желудочка.
3. Среди больных ИБС, осложненной ХСН лиц московской популяции преобладают гомозиготы по «дикому» аллелю CYP2D6*1 (CYP2D6*1/ CYP2D6*]) - 73,4%. Общий процент полиморфизма по «медленному» аллелю CYP2D6*4 составил 26,6%: из них гетерозиготы (CYP2D6*1/ CYP2D64) - 13,3% и гомозиготы {CYP2D6*4/CYP2D64)-13,3%.
4. У больных ИБС, осложненной ХСН метопролол одинаково эффективен у больных с различным генотипом CYP2D6, в то же время поддерживающая «оттитрованная» доза препарата была достоверно ниже у пациентов с генотипом CYP2D6*4/ CYP2D6*4,
5. У пациентов с генотипом CYP2D6*4/ CYP2D6*4 максимальная концентрация метопролола в плазме крови статистически достоверно выше.
6. При проведении острого лекарственного теста с метопрололом у больных ИБС, осложненной ХСН максимальное снижение ЧСС наблюдалось у пациентов с генотипом CYP2D6*4/ CYP2D6*4.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
1. С целью повышения безопасности фармакотерапии метопрололом у больных ИБС. осложненной ХСН необходимо проводить контроль за концентрацией метопролола и его метаболита в плазме крови у пациентов с генотипом CYP2D6*4/CYP2D6*4.
2. Для прогнозирования «целевой» дозы метопролола рекомендуется идентификация «медленных» полиморфных аллелей гена изофер-мента цитохрома Р-450 у больных ИБС, осложненной хронической сердечной недостаточностью.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2004 года, Садчиков, Петр Вячеславович
1. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C., Лепахин В.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия: // Руководство для врачей- Москва. Универсум. 2000.-398 с.
2. Сидоренко Б.А., Преображенский Д.В. Клиническое применение бета-адреноблокаторов,-Москва, 1994.- 86 с.
3. Метелица В.И. Справочник по клинической фармакологии сердечнососудистых средств. М. - 2002.
4. Goodman and Gilmans. The pharmacological basis of therapeutics. New York. - 1996. - P. 759-875.
5. Кукес В.Г. Клиническая фармакология. M. - Медицина. - 1999. - С. 1419.
6. Brodde О.Е. pi- and p2-adrenoceptors in the human heart: Properties, function, and alterations in chronic heart failure. // Pharmacol Rev 1991. № 43.-P. 203-242.
7. Emorine L., Blin N. and Srosberg AD, The human рЗ-adrenoceptor: The search for a physiological function. // Trends Pharmacol Sci 1994. № 15. P. 36.
8. Tota M.R., Candelore M.R., Dixon RAF and Strader C.D. Biophysical and genetic analysis of the ligand-binding site of the beta-adrenoceptor. // Trends Pharmacol Sci 1991. № 12. P. 4-6.
9. Gilman A. Regulation of adenylyl cyclase by G proteins, in The Biology and Medicine of Signal Transduction (Nishizuka Y ed) // Raven Press. // New York -1990.-P. 51-57.
10. Birnbaumer L. Receptor to effector signaling through G proteins: Roles for beta-gamma- dimers as well as alpha subunits. Cell. - 1992. № 71. - P. 10691072.
11. Hadcock J.R. and Malbon C.C. Regulation of receptor expression by agonists: Transcriptional and post-transcriptional controls. // Trends Neurosci. -1991. № 24. 242-247.
12. Hove-Madsen L., Mery P.F., Jurevicius J., Skeberdis A.V. and Fischmeister R. Regulation of myocardial calcium channels by cyclic AMP metabolism. 11 Basic Res Cardiol. 1996. № 91 (Suppl). P. 1-8.
13. Fredericks Z.L., Pitcher J.A. and Lefkowitz R.J. Identification of the G protein-coupled receptor kinase phosphorylation sites in the human beta2-adrenergic receptor. // J Biol Chem. 1996.- № 271.- P. 13796-13803.
14. Benovic J.L., Strasser RIL, Caron M.G. and Lefkowitz R.J. ^-Adrenergic receptor kinase: Identification of a novel protein kinase that phosphorylates the agonist-occupied form of the receptor. // Proc Natl Acad Sci USA. 1986. 83.-P. 27797-27801.
15. Ferguson SSG., Zhang J., Barak L.S. and Caron M.G. Pleiotropic role for GRKs and beta -arrestins in receptor regulation. // News Physiol Sci. 1997. -№ 12.-P. 145-151.
16. Hausdorff W.P., Caron M.G. and Lefkowitz RJ. Turning of the signal: Desensitization of beta -adrenergic receptor function. // FASEB J. 1990. 4. -P. 2881-2889.
17. Zhou Y.Y„ Cheng H., Bogdanov K.Y., Hohl C., Altschuld R, Lakatta E.G. and Xiao R.P. Localized cAMP-dependent signaling mediates beta2-adrenergic modulation of cardiac excitation-contraction coupling. // Am J Physiol. -1997. -№ 273. P. H1611-H1618.
18. Daaka Y., Pitcher J.A., Richardson M., Stoffel RH., Robishaw J.D. and Lefkowitz RJ. Receptor and G beta gamma isoform-specific interactions with G protein-coupled receptor kinases. II Proc Natl Acad Sci USA. 1997. 94. -P. 2180-2185.
19. Brodde O.E. and Michel M.C. Adrenergic and Muscarinic Receptors in the Human Heart. // Pharm. Reviews. 1999. - Vol. 51.- № 4. - P. 651-690.
20. Brodde O.E. pi— and ^-adrenoceptors in the human heart: Properties, function, and alterations in chronic heart failure. // Pharmacol Rev. 1991. 43.-P. 203-242.
21. Strosberg A.D. Structure, function and regulation of the three beta-adrenergic receptors //Obes Res -1995.-№ 3.- S501-S505.
22. Summers R.J., Moolnaar P., Russel F., Elnatan J., Jones C.R., Buxton B.F., Chang V. and Hambley J. Coexistence and localization of betal- and beta2-adrenoceptors in the human heart. // Eur Heart J. 1989. -№ 10 (Suppl). —P. 1121.
23. Bristow M.R., Hershberger R.E., Port J.D., Minobe W. and Rasmussen R. pi- and {32-adrenergic receptor-mediated adenylate cyclase stimulation in nonfailing and failing human ventricular myocardium. // Mol Pharmacol. -1989.-№35.-P. 295-303.
24. Кукес В.Г., Стародубцев А.К. Клиническая фармакология и фармакотерапия. Москва. - Геотар-Мед. - 2003. - с. 201-243.
25. Dzau V.J. Circulating versus local renin-angiotensin system in cardiovascular homeostasis. //Circulation -1988. -№77(suppl 1). P. 14-13.
26. Hughes A.D., Schachter M. Hypertension and blood vessels. // Br Med Bull. -1994.-№50.-P. 356-70.
27. Mathias C.J. Role of sympathetic efferent nerves in blood pressure regulation and in hypertension. // Hypertension. -1991. -№18. P. 22-30.
28. Gueyffier F., Froment A., Gouton M. New meta-analysis of treatment trials of hypertension: improving the estimate of therapeutic benefit // J Hum Hypertens. -1996.- № 10. P. 1-8.
29. Wright J.M., Lee C.H., Chambers G.K. Systematic review of antihypertensive therapies: does the evidence assist in choosing a first-line drug? //CanMed Assoc J.- 1999. 161.-P. 25-32.
30. Medical Research Council trial of treatment of hypertension in older adults: principal results. // MRC Working Party. BMJ. 1992.- № 304(6824). - P. 405412.
31. Lindholm L.H., Hansson L., Dahlof В., et al. The Swedish Trial in old patients with hypertension-2 (STOP-hypertension-2): a progress report. // Blood Press. 1996.- № 5(5). - P. 300-304.
32. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. // JAMA. -1998.-№279.-P. 1903-7.
33. Quan A., Kerlikowske K., Gueyffier F., Boissel J.P. Efficacy of treating hypertension in women. // J Gen Intern Med. 1999.- №14. - P. 718-29.
34. Quality of life in type 2 diabetic patients is affected by complications but not by intensive policies to improve blood glucose or blood pressure control (UKPDS 37). // U.K. Prospective Diabetes Study Group. Diabetes Care. 1999. -№22(7).-P. 1125-1136.
35. Paran E., Anson O., Neumann L. The effects of replacing beta-blockers with an angiotensin converting enzyme inhibitor on the quality of life of hypertensive patients. // Am J Hypertens. 1999. -№ 9(12 pt 1). - P. 1206-1213.
36. Wikstrand J., Warnold I., Olsson G., et al. Primary prevention with metoprolol in patients with hypertension. Mortality results from the MAPHY study. //JAMA. 1988. -№ 259. - P. 1976-1982.
37. Primatesta P., Brookes M., Poulter N.R. Improved hypertension management and control: results from the health survey for England 1998. // Hypertension. -2001. -№ 38. P. 827-32.
38. Brown M.J., Cruickshank J.K., Dominiczak A.F., MacGregor G.A., Poulter N.R., Russell G.I., et al. Executive Committee, British Hypertension Society. Better blood pressure control: how to combine drugs. // J Hum Hypertens. -2003.-№> 17. P. 81-6.
39. The Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure (JNC VI). /V Arch Intern Med. 1997. 157. - P. 2413-2446.
40. Brown M.J. Better blood pressure control: how to combine drugs. // J Hum Hypertens. 2003. -№ 1. - P. 81-6.
41. Messerli F.H., Grossman E., Goldbourt U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? A systematic review. // JAMA. -1998.- № 279(23). P. 1903-1907.
42. Kendall M.J., Toescu V. The HOT study. Hypertension Optimal Therapy. // J Clin Pharm Ther. 1998. -№. 23(2). - P. 137-139.
43. Ramsay L.E., Williams В., Johnston D.G., MacGregor G.A., Poston L., Potter J.F., et al. Guidelines for management of hypertension: report of the third working parly of the British Hypertension Society, 1999. // J Hum Hypertens. -1999.-№13.-P. 569-92.
44. United Kingdom Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. // BMJ. 1998. 317. - P. 703-13.
45. Joint British recommendations on prevention of coronary heart disease in clinical practice. // Heart. 1998. 80(suppl 2). - P. 1-29.
46. Jafri S.M., Borzak S. Medical therapy of acute myocardial infarction, II: the role of adjunctive medical therapy. // J Intensive Care Med. 1995. -№ до. - P. 109-116.
47. Hochman J. Modem treatment of acute myocardial infarction. // Cardiovasc Rev Rep. 1995. -№ 16. - P. 23-35.
48. First International Study of Infarct Survival Collaborative Group. Randomised trial of intravenous atenolol among 16 027 cases of suspected acute myocardial infarction: ISIS-1. // Lancet 1986,- № 2, - P. 57-66,
49. The MIAMI Trial Research Group. Metoprolol in acute myocardial infarction: patient population. // Am J Cardiol. 1985. -№ 56. - P. 1G-57G.
50. Antman E.M., Lau J., Kupelnick В., et al. A comparison of results of metaanalyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts: treatments for myocardial infarction. // JAMA. 1992. -№ 268. - P. 240-248.
51. Marshall R.C., Wisenberg G., Schelbert H.R., et al. Effect of oral propranolol on rest, exercise, and postexercise left ventricular performance innormal subjects and patients with coronary artery disease. // Circulation. 1981. №6.-P. 572.
52. Nayler W.G., Carson V. Effect of stellate ganglion stimulation on myocardial blood flow, oxygen consumption, and cardiac efficiency during beta-adrenoceptor blockade. // Cardiovasc Res. 1973. -№ 7. - P. 22.
53. Robertson R.M., Wood A.J., Vaughn W.K., Robertson D. Exacerbation of vasotonic angina pectoris by propranolol. // Circulation. 1982. -№ 65. - P. 281.
54. Warren S.G., Brewer D.L., Orgain E.S. Long-term propranolol therapy for angina pectoris. // Am J Cardiol. 1976.- № 37. p. 420.
55. Alderman E.L., Davies R.O., Crowley JX, et al. Dose response effectiveness of propranolol for the treatment of angina pectoris. // Circulation. 1975. -№ 51.~P.964.
56. Lertora J.L., Mark A.L., Johannsen U.J., et al. Selective betal receptor blockade with oral practolol in man. // J Clin Invest. 1975. -№ 56. - P. 719.
57. Furberg В., Dahlqvist A., Raak A., et al. Comparison of the new beta-adrenoceptor antagonist, nadolol, and propranolol in the treatment of angina pectoris. // Curr Med Res Opin. 1978.- № 5. - P. 388.
58. Jackson G., Harry J.D., Robinson C., et al. Comparison of atenolol with propranolol in the treatment of angina pectoris with special reference to once daily administration of atenoloL It Br Heart J. 1978. -№> 40. - P. 998.
59. Alderman E.L., Davies R.O., Crowley J J., et al. Dose response effectiveness of propranolol for the treatment of angina pectoris. // Circulation. 1975.- № 51.-P. 964.
60. Borer J.S., Comerford M.B., Sowton E. Assessment of metoprolol, a cardioselective beta-blocking agent, during chronic therapy in patients with angina pectoris. // J Int Med Res. 1976. -№ 4. - P. 15.
61. Savonitto S., Ardissino D., Egstrup K., et al on behalf of the IMAGE study group. Combination therapy with metoprolol and nifedipine versus monotherapyin patients with stable angina pectoris, I IJ Am Coll Cardiol, 1996. 27. - P. 311.
62. Kostis J.B., Frishman W., Hosier M.H. et al. Treatment of angina pectoris with pindolol: the significance of intrinsic sympathomimetic activity of beta blockers. // Am Heart J. -1982. 104. -P. 496.
63. Magder S., Sami M., Ripley R., et al. Comparison of the effect of pindololand propranolol on exercise performance in patients with angina pectoris. // Am
64. J Cardiol. 1987,- № 59. - P. 1289.
65. Weiss R., Ferry D., Pickering E., et al, on behalf of the Carvedilol-Angina Study Group- Effectiveness of three different doses of carvedilol for exertional angina. // Am J Cardiol. 1998. -№ 82. - P. 927.
66. Packer M., Lee W.H., Kessler P.D., Gottlieb S.S., Bernstein JL, and Kukin M.L. Role of neurohormone mechanisms in determining survival in patients with severe chronic heart failure. // Circulation. 1997. -№ 75. - P. 80-92.
67. Lohse M.J., Engelhardt S,, Danner S. and Bohm M. Mechanisms of {3-adrenergic receptor desensitization: From molecular biology to heart failure. // Basic Res Cardiol. 1996. -№ 91 (Suppl). - P. 29-34.
68. Eichhorn EJ. Experience with Beta Blockers in Heart Failure Mortality Trials. // Clin. Cardiol. Vol. 22. (Suppl. V) - October 1999. - P. 28.
69. Jahns R, Boivin V., Siegmund C., biselmann G., Lohse M.J. and Boege F. Autoantibodies activating human pi-adrenergic receptors are associated with reduced cardiac function in chronic heart failure. // Circulation. 1999. -№ 99. -P. 649-654.
70. Ping P., Gelzer-Bell R, Roth D.A., Kiel D., Insel P.A. and Hammond H.K. Reduced P-adrenergic receptor activation decreases G protein expression and (3-adrenergic receptor kinase activity in porcine heart. // J Clin Invest. 1995. 95.-P. 1271-1280.
71. Talwar K.K., Bhargava В., Upasani P.T., Verma S., Kamlakar Т., Chopra P. Hemodynamic predictors of early intolerance and long-term effects of propranolol in dilated cardiomyopathy. // J Card Fail. 1996. -№ 2. - P. 273277.
72. Eichhorn EJ., Bristow M.R. Practical guidelines for initiation of beta-adrenergic blockade in patients with chronic heart failure. // Am J Cardiol. -1997.-№ 79. P. 794-798.
73. Newton G.E. and Parker J.D. Acute effects of pi-selective and nonselective p-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. // Circulation. 1996. -№ 94. - P. 353-358.
74. Bristow M.R. Mechanism of action of beta-blocking agents in heart failure. II Am J Cardiol. 1997,- № 80. - P. 26L-40L.
75. Newton G.E. and Parker J.D. Acute effects of pl-selective and nonselective p-adrenergic receptor blockade on cardiac sympathetic activity in congestive heart failure. // Circulation. 1996.- № 94. - P. 353-358.
76. Jalian D.G., Prescott R.J., Jackson F.S., et al. Controlled trial of sotalol for one year after myocardial infarction. // Lancet. 1982. - P. 1142-47.
77. Стародубцев А.К. Архипова Д.Е. Клиническая эффективность (3-блокаторов при лечении сердечной недостаточности.// Ведомости НЦЭ ГКЛС. 2001. - №3 (7). - С. 65-77.
78. Packer М., Bristow M.R., Cohn J.N., et al. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. US Carvedilol Heart Failure Study Group. // N Engl J Med. 1996. -№ 334. - P. 1349-1355.
79. The C1BIS-H Investigators. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. // Lancet. -1999.- № 353. P. 9-13.
80. The MERIT-HF Investigators. Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure: Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial, in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). //Lancet. 1999. -Ш 353. - P. 2001-2007.
81. The Beta-Blocker Evaluation of Survival Trial Investigators, A trial of the betablocker bucindolol in patients with advanced chronic heart failure. // N Engl J Med. 2001.- № 344. - P, 1659-1667.
82. Packer M., Coats AJS., Fowler M.B., et al. Effect of carvedilol on survival in severe chronic heart failure. // N Engl J Med. 2001. -№ 344. - P. 16511658.
83. Lechat P., Packer M., Chalon S., et al. Clinical Effects of {3-Adrenerig Blockade in Chronic Heart Failure. // Circulation. 1998.- № 98. - P. 11841191.
84. Brophy J.M., Rouleau J.L. b-Blockers in Congestive Heart Failure. A Bayesian Meta-Analysis. // Ann Intern Med. 2001. -№ 134. - P. 550-560.
85. Idle J.R., Mahgoub A., Lancaster R., Smith R.L. Hypotensive response to debrisoquine and hydroxylation phenotype. //Life Sci. 1978. 22. - P. 979984.
86. Lennard M.S., Ramsey L.E., Silas J.H., Tucker G.T., Woods H.F. Protecting the poor metaboliser. clinical consequences of genetic polymorphism of drug oxidation. // Pharm. Int. 1983. -№ 4. ~ P. 61-65.
87. Lennard M.S., Silas J.H., Freestone S., Ramsay L.E., Tucker G.T., Woods H.F. Oxidation phenotype-a major determinant of metoprolol metabolism and response. //NewEng. J. Med. 1982. 307. - P. 1558-1560.