Автореферат и диссертация по медицине (14.00.43) на тему:Влияние генетических факторов на формирование бронхообструктивного синдрома и сочетание его с другой терапевтической патологией

На правах рукописи

ТУРИНА ИРИНА ВАЛЕРЬЕВНА

ВЛИЯНИЕ ГЕНЕТИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ФОРМИРОВАНИЕ БРОНХООБСТРУКТИВНОГО СИНДРОМА И СОЧЕТАНИЕ ЕГО С ДРУГОЙ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОЙ ПАТОЛОГИЕЙ

14.00.43 - пульмонология Автореферат

Диссертации на соискаь кандидата медищ

Барнаул-2009

003472157

Работа выполнена в Государственном учреждении Научно-исследовательском институте терапии Сибирского отделения Российской Академии медицинских наук г. Новосибирска.

Научный руководитель:

доктор медицинских наук Логвиненко Надежда Ивановна Научный консультант:

доктор медицинских наук Максимов Владимир Николаевич Официальные оппоненты:

Академик РАМН, доктор медицинских наук, профессор Сидорова Лидия Дмитриевна

доктор медицинских наук, профессор Алгазин Анатолий Иванович

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Санкт-Петербургский государственный медицинский университет им. академика И.П. Павлова Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г.Санкт-Петербург).

Защита состоится" " 2009г. в час.

на заседании диссертационного совета Д 208.002.02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (656038, Барнаул, пр. Ленина 40)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Алтайский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Автореферат разослан "_"_2009г.

Ученый секретарь Диссертационного совета

Е.А. Цеймах

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Распространенность среди населения болезней органов дыхания (БОД), высокий уровень временной и стойкой нетрудоспособности при них позволяет считать . работы, направленные на диагностику, профилактику и лечение болезней органов дыхания одной из важных задач клинической медицины (Шмелев Е.И., Беда М.В., Jones Paul W., Thwaites Rob, Чучалин

A.Г., 1998, Киселева E.A., Левашова Т.Ю., Гусейнов Хасрат Юсиф оглы 2000, Федосеева Г.Б., Ильин М.П., 2001, Авдеев С.Н., Самойленко В.А., Амелина ЕЛ., Чучалин А.Г., Комлев А.Д., Собченко С.А., Коровина О.В., Ласкин Г.М., Кузенкова В.Е., 2002, Чучалина А.Г., 2003).

Одно из ведущих мест в структуре БОД занимают хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ) (Celli B.R. 2004).

Высокое медико-социальное значение ХОБЛ связано с ростом заболеваемости и смертности пациентов во всем мире (Celli

B.R. 2004). По данным литературы этим заболеванием страдают 4—6 % мужчин и 1—3 % женщин старше 40 лет. В европейских странах ХОБЛ ежегодно является причиной смерти 200—300 тыс. человек (Loddenkemper R., Gibson G.J., 2003; Celli B.R. 2004).

В понятие ХОБЛ в США и Великобритании включают также муковисцидоз (MB), т. к. признак, по которому формируется группа больных ХОБЛ, это медленно прогрессирующая необратимая бронхиальная обструкция с нарастающими явлениями дыхательной недостаточности [Шмелев Е.И. 1999].

Данных о частоте бронхообструктивного синдрома (БОС) в доступной литературе практически не встречается.

Важной и мало изученной проблемой является сочетание БОС и другой терапевтической патологии.

Большое влияние на формирование БОС оказывают факторы риска. Много современной литературы посвящено влиянию курения на формирование БОС и ХОБЛ. Однако в отечественной литературе практически отсутствуют сведения о влиянии гетерозиготного носительства гена MB на формирование БОС и ХОБЛ.

Изложенное позволяет считать актуальным изучение особенностей клиники и течения бронхообструктивного синдрома у больных с сочетанной патологией и влияние генетических факторов на их формирование.

\

Цель работы: оценить влияние генетической предрасположенности и факторов риска на особенности клинического течения бронхообструктивного синдрома и возможности формирования сочетанной терапевтической патологии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту мутации ДР508 в гене муковисцидоза при проведении генетического обследования в популяции города Новосибирска.

2. Изучить частоту выявления бронхообструктивного синдрома в популяционной выборке и у лиц, имеющих мутацию ДБ508 в гене муковисцидоза.

3. Оценить влияние факторов риска: курения и мутации ДР508 в гене муковисцидоза на формирование бронхообструктивного синдрома.

4. Изучить особенности клинического течения бронхообруктивного синдрома и сочетанной патологии в популяционной выборке и у лиц, имеющих мутацию ДР508 в гене муковисцидоза. Разработать рекомендации по ранней диагностике бронхообструктивного синдрома с учетом особенностей клиники, течения и генетической предрасположенности.

Научная новизна: Впервые проведено скрининговое обследование на гетерозиготное носительство наиболее частой мутации ДР508 в гене муковисцидоза в открытой популяции г. Новосибирска, изучено влияние гетерозиготного носительства мутации ДР508 в гене муковисцидоза и других факторов риска на формирование нарушений бронхиальной проходимости. В группе лиц с БОС впервые в Новосибирске изучены особенности клинических проявлений при сочетании с другой терапевтической патологией.

Практическая значимость:

Полученные результаты исследований по ранней диагностике стертых форм МВ и БОС, влиянию факторов риска (курения и гетерозиготного носительства мутации Д Р508 в гене муковисцидоза) на формирование бронхообструктивного синдрома явились основой для разработки диагностического стандарта у лиц на амбулаторном этапе обследования в г. Новосибирске.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота гетерозиготного носительства наиболее распространенной мутации ДР508 в гене муковисцидоза в

Новосибирске составляет 1,15% (1:86). Согласно уравнению Харди-Вайнберга частота гомозигот в г. Новосибирске составляет 1:29730.

2. Бронхообструктивный синдром по данным спирометрического исследования в 2 раза чаще встречается у гетерозиготных носителелей мутации ДР508 в гене муковисцидоза, чем в популяционной выборке.

3. На формирование бронхообструктивного синдрома большое влияние в популяции оказывает фактор риска - курение, а у лиц некурящих мутация ДР508 в гене муковисцидоза.

Внедрение результатов исследования в практику. Результаты работы внедрены в практику лечебных учреждений города Новосибирска, используются в практике врачей-терапевтов, пульмонологов, в учебном процессе на цикле усовершенствования по пульмонологии и терапии факультета повышения квалификации и переподготовки врачей Новосибирского государственного медицинского университета.

Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены и обсуждены на V Молодежной научной конференции СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2004); 2-ом Сибирском конкурсе молодых ученых «Терапия и фундаментальные науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2005); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в рамках конкурса молодых ученых (работа выполнена в виде постерного и устного доклада и заняла второе место, Москва, 2007). Публикации. Основные положения диссертации изложены в 5 печатных работах.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста, состоит из введения, обзора литературы, главы материалы и методы исследований, 5 глав собственных исследований, главы обсуждения результатов исследований, выводов, практических рекомендаций, списка литературы - 243 источник (149 отечественных и 94 иностранных); иллюстрирована 29 таблицами, 25 рисунками.

ХАРАКТЕРИСТИКА ОБСЛЕДОВАННЫХ КОНТИНГЕНТОВ

Объект исследования - 9 397 человек обследованных во время скринингового исследования по международной программе «НАРШЕ» (детерминанты сердечно-сосудистых заболеваний в

Восточной Европе: мультицентровое когортное исследование 11КА) в открытой популяции методом случайной выборки.

Дизайн исследования: Исследование проводилось в 4 этапа:

I этап

Выявление мутации ДР508 в гене МВ при скрининговом обследовании по международной программе «НАРШЕ» в открытой популяции города Новосибирска. Заполнение первичной документации в рамках программы с использованием анкеты: «Опросник о состоянии здоровья и наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний».

II этап

Среди 9397 обследованных выделение группы лиц с мутацией АР508 в гене МВ. Определение частоты гетерозиготного и гомозиготного носительства в гене МВ в популяции города Новосибирска.

III этап

Проведение функциональных исследований общей популяции и группы гетерозиготных носителей на выявление БОС. Определение частоты БОС и сочетания его с другой терапевтической патологией в популяции и у лиц, имеющих мутацию ¿\F508 в гене МВ.

IV этап

Оценка влияние факторов риска - курения и гетерозиготного носительства мутации ДБ508 в гене МВ на формирование БОС в популяции и у гетерозиготных носителей мутации АР508 в гене МВ.

Методы исследования Исследование проводилось на базе ГУ НИИ терапии СО РАМН в 2002 -2007 гг. по анкете «Опросник о состоянии здоровья и наличии факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний» в рамках международной программы «НАРШЕ».

Учитывались сопутствующие заболевания, способные оказать влияние на формирование БОС, перенесенные заболевания органов дыхания, инсульты, злокачественные новообразования, аллергические заболевания, сердечно-сосудистая патология, артериальная гипертензия, заболевания желудочно-кишечного тракта, в том числе желчно-каменная болезнь.

Особое внимание обращалось на клинические проявления болезней органов дыхания: наличие кашля, мокроты в утренние часы более трех месяцев, одышку и ее характер.

Всем обследованным в рамках программы «НАРГЕЕ» проведено молекулярно-генетическое исследование, на выявление гетерозиготного носительства мажорной мутации AF 508 в гене муковисцидоза.

Геномную ДНК пациентов выделяли из 5-10 мл периферической крови по стандартной методике с использованием протеиназы К с последующей экстракцией фенол/хлороформом (Смит К., Клыко С., Кантор Ч. 1990).

Выделенный Фрагмент ДНК, содержащий часть 10-экзона гена ТРЕМ, амплифицировали с использованием праймеров: 1612 5'-TTTTCCTGGATTATGCCTGGCACC-3' (прямой) и 1708 5'-GTTGGCATGCTTTGATGACGCTTC-3' (обратный). Позиции указаны в соответствии с нумерацией кДНК гена CFTR. Стандартная реакционная смесь для амплификации содержала 200 нг геномной ДНК, прямой и обратный праймеры в концентрации 1 мкМ каждый, dNTP в концентрации 0.2 мМ каждого, 3.5 мМ MgCl2 , 0.01% по объему Tween-20, 98 мМ бета-меркаптоэтанол, 67 мМ ТрисНС1 (рН 8.8) и 1.25 ед. Taq полимеразы. Полимеразную цепную реакцию проводили на амплификаторе Eppendorf Mastercycler gradient (Eppendorf Scientific Inc., США). Условия амплификации: 4 мин при 95°С, затем 30 циклов: 1 мин при 95°С, 1 мин при 63°С, 1 мин при 72°С. Продукты ПЦР анализировали электрофорезом в 10% полиакриламидном геле, в буфере, содержавшим 90 мМ Трис-борат (рН 8.0) и 2 мМ ЭДТА, с последующей визуализацией бромистым этидием. Нормальный вариант размером 97 п.н., мутантный вариант с делецией тринуклеотида (AF508) размером 94 п.н., а также гетеродуплексы в случае гетерозигот, различали по подвижности в геле.

В соответствии с дизайном исследования, для оценки функции внешнего дыхания (ФВД) выполнялось спирометрическое исследование на аппарате Micro Plus (MicroMedical, UK) в кабинете функциональной диагностики в поликлинике ГУ НИИ терапии СО РАМН. Результаты спирометрии обрабатывались компьютерной программой Spida 4. Учитывались показатели ОФВь ФЖЕЛ и отношение ОФВЬ к ФЖЕЛ, выраженные в процентах.

Фактический материал обрабатывался на персональном компьютере Pentium 3 по программе SPSS 10 и STATISTICA с использованием методов описательной статистики (частоты, проценты и процентное распределение, анализа таблиц сопряженности и %2- Пирсона). За нулевую гипотезу принимались наблюдаемые различия в выявлении признака внутри группы и

между сравниваемыми группами. Критический уровень значимости при проверке статистических гипотез принимался равным 0,05, при достигнутом уровне значимости нулевые гипотезы отвергались. В случаях, когда используемые показатели не отвечали нормальному закону распределения вероятностей, для проверки статистических гипотез применялись непараметрические методы - тест Манна-Уитни, Крускала и Уоллиса для более, чем двух независимых выборок, U-тест по методу Манна и Уитни и W-теста Уилкоксона. Проверка равномерности распределения производилась с использованием теста Колмогорова-Смирнова. Проводился корреляционный анализ с использованием Bivariate correlation. Сила связи между переменными оценивалась по коэффициенту корреляции г. Для переменных не подчиняющихся нормальному распределению рассчитывалась ранговая корреляция по Спирману.

Характеристика обследованных контингентов

В работе представлены результаты скринингового исследования проведенного на базе ГУ НИИ терапии СО РАМН. Методом случайной выборки в двух районах г. Новосибирска (Кировском, Октябрьском) обследовано 9 397 человек, из них мужчин было 4288 (45,6%), женщин - 5109 (54,4%). Возраст обследованных составил от 40 до 73 лет; средний возраст в обследуемой популяции - 58,21±7,07 лет.

В зависимости от наличия мутации все обследованные разделены на две группы:

- основная -109 лиц, имеющих мутацию AF508 в гене MB;

- группа сравнения - 9288 лиц, не имеющих мутации AF508 в гене MB, участвующих в программе.

Среди 9288 обследованных, не имеющих мутации, было 45,7% (4247) мужчин и 54,3% (5041) женщин. Из 109 человек, имеющих мутацию A F508 в гене MB, мужчин было 38,5% (42 человека), женщин - 61,5% (67 человек) (р=0,134).

В группе лиц, не имеющих мутации Д F508 в гене MB средний возраст мужчин - 58,35±7,03; женщин - 58,08±7,1. Средний возраст мужчин в группе лиц имеющих мутацию Д F508 в гене MB составил 58,26±6,95; женщин - 58,32±6,9. Достоверных различий по полу и возрасту в сравниваемых группах не получено (р=0,604).

Результаты собственных исследований

Из 9397 обследованных - у 109 выявлена мутация AF508 в гене MB. Частота гетерозиготного носительства наиболее распространенной мутации в г. Новосибирске составила 1,15% (1:86), (рис. 1).

Согласно уравнению Харди-Вайнберга частота гомозигот в Новосибирске составила 1:29730.

1,15%

98.85%

"руппа с мутацией A F508 в гене jMB

И Группа без мутации A F508 в гене МВ Рис. 1. Частота гетерозиготного носительства мутации AF 508 в гене муковисцидоза в г. Новосибирске.

В обеих группах преобладали женщины, а в группе с мутацией AF508 в гене МВ женщин было почти в два раза больше, чем мужчин (61,6% и 38,5% соответственно).

В группе без мутации A F508 в гене МВ возраст мужчин составил от 40 до 73 лет (средний возраст - 58,35±7,03 лет); женщин - от 44 до 73 лет (средний возраст - 58,08±7,1 лет), (рис. 2).

70 60 50 # 40 30 20 ¡0 0

173:-

А?з

t70

•"58,35"

>58,08"

■47

'У .

58,26

>58,32|

144

47

46

щят

■ i щ. ■

Группа без мутации A F508 в гене МВ

Мужчины I Женщины Группа с мутацией A F508 в гене МБ

Рис. 2. Распределение обследованных групп по возрасту (р=0,604).

У лиц, имеющих мутацию Д F508 в гене МВ, мужчины были в возрасте от 47 до 70 лет (средний возраст - 58,26+6,95 лет); женщины - от 46 до 69 лет (средний возраст - 58,32±6,9 лет). У лиц, имеющих мутацию A F508, средний возраст составил 58,30±6,89 лет (р=0,604), (рис. 2).

Таким образом, частота гетерозиготного носительства гена МВ мутации AF508 составила 1,15% (1:86). Частота гомозигот (по уравнению Харди-Вайнберга) 1:29730. В обеих группах преобладали женщины, однако в группе с мутацией AF508 в гене МВ женщин было почти в два раза больше, чем мужчин.

Частота нарушений ФВД в популяции города Новосибирска и у гетерозиготных носителей мутации AF508 в гене МВ.

Из 9397 обследованных спирометрическое исследование выполнено 6977. Проанализированы показатели: ОФВь ФЖЕЛ и отношение ОФВ]/ФЖЕЛ.

При проведении спирометрии (6977 человек) снижение ОФВ1<80% выявлено у 463 человек, что составило 6,6% в популяции города Новосибирска.

В группе лиц без мутации A F 508 в гене МВ отношение ОФВ] к ФЖЕЛ проанализировано у 6900 обследованных, в группе с мутацией A F 508 в гене МВ у 77.

БОС (ОФВ,/ФЖЕЛ<70%) выявлен у 364 (5,2%) обследованных в том числе у 356 (5,1%) не имеющих и 8 (10,5%) имеющих мутацию A F 508 в гене МВ (рис 3).

Группа обслсдо»анны\ яиц бе! Группа обследовании* лиц с

мутацпи ЛР508 в гене МВ мутацией \F508 в п:ис МВ

Рис. 3. Частота ОФВ,/ФЖЕЛ <70% в двух сравниваемых группах (р=0,04).

Из рисунка 3 видно, что в группе лиц с мутацией A F 508 в гене MB нарушения функции внешнего дыхания по обструктивному типу (ОФВ1/ФЖЕЛ <70%), встречались в 2 раза чаще, чем в группе лиц без мутации (р=0,04).

Согласно рекомендациям GOLD все обследованные были разделены на четыре группы в зависимости от показателя ОФВ].

Из таблицы 1 видно, что в три раза чаще среднетяжелые нарушения бронхиальной проходимости (80>ОФВ]>50) регистрировались у лиц с мутацией AF508 в гене MB: 9,1% в группе с мутацией и 3,0% в группе лиц, не имеющих мутации, соответственно (р—0,015), (табл. 1).

Таблица 1.

Частота и выраженность нарушений бронхиальной проходимости в обследованных группах_

ОФВь % Группа обследованных лиц без мутации AF508 в гене MB Группа обследованных лиц с мутацией AF508 в гене MB

п % п %

ОФВ, >80 6446 93.4 68 88.3

800ФВ,>50 204 3.0 7 9.1

50>0фв,>30 190 2.7 1 1.3

ОФВ,<30 60 0.9 1 1.3

ВСЕГО: 6900 100 77 100

Лост. различий d=0.0 15

Изучены показатели ФЖЕЛ у 6977 человек, не имеющих и имеющих мутацию ДБ508 в гене МВ (табл. 2).

ФЖЕЛ<80% от должных величин расценивалось как нарушения функции внешнего дыхания по рестриктивному типу.

Таблица 2.

ФЖЕЛ в популяции и у гетерозиготных носителей мутации

Д F 508 в гене MB.

Критерии Группа без мутации Д F 508 в гене MB Группа с мутацией Д F 508 в гене MB ИТОГО:

п % п %

ФЖЕЛ<80% 102 /.Í 2 2.6 104

ФЖЕЛ>80% 6798 98.5 75 97.4 6873

ВСЕГО: 6900 100 77 100 6977

Дост. различий d=0.420

Из таблицы 2 видно, что нормальные показатели ФЖЕЛ

(>80%) зарегистрированы в группе лиц, не имеющих мутации у 6798 человек (98,5%), в группе, имеющих мутацию AF508 в гене MB - у 75 человек (97,4%). Снижение ФЖЕЛ<80% в общей популяции выявлено у 102 (1,5%), у гетерозиготных носителей - у 2 (2,6%).

Таким образом, более выраженные изменения ФВД (по обструктивному типу) регистрировались у лиц, имеющих мутацию AF508 гена MB.

Клинические проявления БОС

Из 9397 человек обследованной популяции г. Новосибирска кашель отметили 1591 человек - 16,9%, выделение мокроты - 1375 человек (14,6%).

В группе без мутации AF508 в гене MB, состоящей из 9288 человек, кашель беспокоил 1569, что составило 16,9%, а в группе с мутацией AF508 в гене MB из 109 человек кашель отметили 22 человека - 20,2%.

Среди 9288 человек группы без мутации AF508 в гене MB выделение мокроты в утренние часы более трех месяцев в году беспокоило 1354, что составило 14,6%, из 109 гетерозигот по мутации AF508 в гене MB выделение мокроты отметил 21 человек - 19,3%.

Из полученных данных видно, что оба клинических признака встречаются более часто в группе с мутацией AF508 в гене MB, однако достоверности различий между группами не получено (р=0,362; р=0,169).

Интерпретация признака «одышка» проводилась на основании дискримитивной шкалы (Medical Research Council -MRC). (Абросимов B.H., Чучалин А.Г., 2005).

Тяжесть одышки оценивалась по следующим критериям:

0 - нет одышки или возникающие эпизоды одышки при очень интенсивной нагрузке (бег, поднятие тяжести, занятие силовыми видами спорта);

1 - легкая степень выраженности одышки (подъем на несколько этажей по лестнице);

2 - средняя степень выраженности (проходит пешком 1 км, одышка приводит к более медленной ходьбе больного по сравнению с людьми того же возраста или обследуемый делает остановки при ходьбе);

3 - тяжелая степень выраженности одышки (проходит пешком 100 метров);

4 - очень тяжелая степень выраженности одышки (одышка

делает невозможным выход за пределы своего дома, появляется при одевании, раздевании, принятии ванны).

Эпизоды Легкая степень Средняя Тяжелая Очеьтяжелая одышки одышки степень одышка одышка выражение™ одышки Критерии одышки

Рис. 4. Частота одышки в обследованных группах.

Из рисунка 4 видно, что «тяжелая степень выраженности одышки» отмечена в группе лиц без мутации у 653 лиц - 7,1% и в группе с мутацией - у 16 лиц (14,7%) (р=0,002). «Очень тяжелая одышка» в группе без мутации выявлена у 834 человек и в группе с мутацией у 18 человек, 8,9% и 16,6% соответственно (р=0,055).

Таким образом, лиц, имеющих мутацию ДР508 в гене МВ одышка беспокоила чаще (р—0,015).

Клинические проявления БОС у лиц с нарушениями показателей ФВД

Выявлены достоверные различия по выделению мокроты между группами среди лиц, у которых ОФВ ] /ФЖЕЛ>70%. В группе без мутации ДР508 в гене МВ из 6543 обследованных выделение мокроты беспокоило 950, что составило 14,5%, в группе с мутацией ДР508 в гене МВ из 69 обследованных выделение мокроты отметили 16 человек-23,2%, (р=0,043), (рис. 5).

ВЗ Группа без мутации ЛР508 гена

муковисцидоза

0 Группа с мутацией ДР508 гена муковисцидоза

Рис. 5. Выделение мокроты более 3-х месяцев в году у лиц с ОФВ,/ФЖЕЛ>7()%.

Таблица 3.

Выраженность нарушений бронхиальной проходимости у _ лиц, имеющих кашель_

ОФВ1 % Группа лиц без мутации ДР508 в гене МВ Группа лиц с мутацией ДР508 в гене МВ р ИТОГО:

п % п %

ОФВ, >80 1041 87,0 16 88,9 0,101 1057

80>0фв,>50 47 3,9 2 Ш 0,005 49

50>0фв,>30 81 6,8 0 0 - 81

ОФВ^ЗО 28 2,3 0 0 - 28

ВСЕГО: 1197 100 18 100 - 1215

Снижение 80>ОФВ]>5С)% в сочетании с кашлем в группе без мутации ДР508 в гене МВ зарегистрировано у 47 человек -3,9%; в группе с мутацией ДР508 в гене МВ у 2 человек - 11,1% (р=0,005), (табл. 3).

Проанализировано сочетание изменений ОФВ1 с выделением мокроты более 3-х месяцев в году.

Таблица 4.

Выделение мокроты более 3-х месяцев в году у лиц без нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ|>8Р%)_

Группа обследованных лиц без мутации ДР508 в гене МВ Группа обследованных лиц с мутацией ДР508 в гене МВ ИТОГО:

п % п % п %

Мокрота отсутствует 5531 85,7 52 76,5 5583 85,6

Наличие мокроты 920 14,3 16 23,5 936 14,4

ВСЕГО: 6451 100 68 100 6519 100

Достоверность различий р=0,030

У лиц с ОФВ!>80% выделение мокроты более 3-х месяцев в году достоверно чаще наблюдалось у гетерозиготных носителей мутации ДР508 в гене МВ (14,3% в популяции и 23,5% у гетерозигот) (р=0,030), (табл. 4).

Таблица 5.

Выраженность нарушений бронхиальной проходимости у лиц с выделением мокроты

ОФВ1 % Группа обследованных лиц без мутации АР508 в гене МВ Группа обследованных лиц с мутацией АР508 в гене МВ ИТОГО:

п % п % п %

ОФВ!>80 919 87,2 16 88,9 935 87,2

80>ОФВ!>50 44 4,2* 2 11,1* 46 4,4

50>ОФВ)>30 68 6,4 0 0 68 6,3

ОФВ1<30 23 2,2 0 0 23 2,1

ВСЕГО: 1054 100 18 100 107 100

Достоверность различий Р=0,3 15

* р=0,043

Выявлено, что выделение мокроты при 80>ОФВ1>50% достоверно чаще встречалось у гетерозиготных носителей мутации гена МВ (4,2% и 11,1%) (р=0,043), (табл. 5).

Таким образом, кашель, выделение мокроты и одышка в

группе гетерозиготных носителей ДБ508 в гене МВ встречаются чаще. Кашель и выделение мокроты чаще встречаются у лиц, имеющих нарушение бронхиальной проходимости (80>ОФВ!>50).

Выделение мокроты достоверно чаще встречается у гетерозиготных носителей мутации ДР508 в гене МВ без нарушения бронхиальной проходимости (ОФВ] >80; ОФВ,/ФЖЕЛ>70%).

Влияние курения на формирование БОС.

Критерии (никогда не курили и курили в прошлом, но теперь не курят) составили группу некурящих. Группу курящих составили лица, которые на момент опроса курили более одной сигареты (папиросы) в сутки и курящие менее одной сигареты в сутки.

Из 9397 человек популяционной выборки на момент опроса не курили 6750 человек (71,8%), курильщиков было 2647 человек (28,2%), (рис. 6).

Среди курящих преобладали лица мужского пола - 80,2% (2122 человека). Удельный вес курящих женщин был значительно ниже - 19,8% (525 человека), (р=0,0001).

В группе без мутации AF508 в гене МВ из 9288 человек не курили 6669 человек, что составило 71,8%; курили - 2619 человек (28,2%). В группе лиц с мутацией AF508 в гене МВ из 109 человек не курили - 81 (74,3%); курильщиков было 28 человек (25,7%). Достоверных различий между группами не получено (р=0,563), (рис. 7).

Рис. е. Курение в популяции.

Группа без мутации Д Р508 гена Груши с мутацией А Р508 гена муковисцидоза муковисщщоза

Рис. 7. Частота курения (р>0,05).

Среди курильщиков, как в группе без мутации ДР508 в гене МВ, так и с мутацией преобладали мужчины 80,3% и 61,9%, соответственно, аналогичный показатель у женщин составил 19,7% и 32,1% (р=0,067)

Среднее количество сигарет (папирос) в день в группе обследованных лиц без мутации АБ508 в гене МВ у мужчин в среднем составило 18,33±9,43, у женщин - 8,37±6,32; в группе с мутацией АР508 в гене МВ 19,83±14,45 и 5,47±3,82, соответственно, у мужчин и женщин.

Влияние курения на снижение функции внешнего дыхания

Для первоначальной оценки нарушения бронхиальной проходимости все обследованные по ОФВ1/ФЖЕЛ были разделены на две подгруппы:

1. ОФВ,/ФЖЕЛ>70%;

2. С)ФВ,/ФЖЕЛ<70%.

Проанализирован фактор риска - курение среди лиц с нарушением бронхиальной проходимости по обструктивному типу. Анализ показателя ОФВ]/ФЖЕЛ<70% по фактору риска курения выявил достоверные различия среди некурящих лиц между сравниваемыми группами.

О 2 4 б 8 10 12

%

Рис. 8. Связь курения и снижения ОФВ^ФЖЕЛ^ОГо (р*=0,006).

Из рисунка 8 видно, что всего в популяции выявлено 364 человека со снижением ОФВ1/ФЖЕЛ<70%. Из 356 обследованных со снижением С)ФВ1/ФЖЕЛ<70% в группе без мутации AF508 в гене MB курильщики составили 9,1% (185), а в группе с мутацией AF508 в гене MB -11,2% (2 человека из 8) (р=0,800).

В группе с мутацией AF508 в гене MB среди некурящих снижение ОФВ1/ФЖЕЛ<70% регистрировалось в 3 раза чаще, по сравнению с группой без мутации: 10,2% (6 человек из 59) и 3,5% (172 человек из 4934), соответственно. Полученные различия достоверны (р=0,006).

Изучены изменения ФВД по рестриктивному типу в сравниваемых группах.

Среди некурящих снижение ФЖЕЛ (<80%) в группе без мутации AF508 в гене MB выявлено у 68 человек (1,4%) и в группе с мутацией A F508 в гене MB у 2 человек - 3,4% (р=0,02) (рис. 9).

■ Группа с мутацией Д F508 гена муковисцидоза

0 Группа без мутации Д F508 гена муковисцидоза

Среди курильщиков в группе без мутации А Р508 в гене МВ снижение ФЖЕЛ<80% выявлено у 34 человек - 1,7%, а в группе с мутацией А Р508 в гене МВ снижение ФЖЕЛ (<80%) не выявлено.

Влияние факторов риска иа формирование клинической симптоматики БОС.

Проанализировано влияние курения на формирование клинических признаков БОС.

Из общей выборки выделена группа с жалобами на кашель -1591 человек. Проведен анализ связи кашля с курением.

Рис. 10. Связь курения и кашля (р<0,05).

Из рисунка 10 следует, что среди лиц, которых беспокоил кашель в группе без мутации AF508 в гене МВ (1569 человек) -некурящих было 853 человека (54,4%), в группе с мутацией AF508 в гене МВ (из 22 человек) - 16 (72,7%); курящих в группе без мутации AF508 в гене МВ - 45,6% (716 человек) и в группе с мутацией AF508 в гене МВ - 27,3% (6 человек), (р=0,006).

Среди лиц, которые отметили кашель и никогда не курили в группе без мутации AF508 в гене МВ 693 человека - 44,2% и в группе с мутацией AF508 в гене МВ - 13 человек - 59,1% (р=0,098). Среди бывших курильщиков в группе без мутации AF508 в гене МВ - 160 человек (10,2%), а в группе с мутацией AF508 в гене МВ - 3 человека (13,6%), (р=0,393). Курившие менее одной сигареты или папиросы в сутки были зарегистрированы только в группе без мутации AF508 в гене MB - 11 человек (0,7%). Среди лиц, которые отметили кашель, регулярно курили более 1 сигареты или папиросы в сутки в группе без мутации А F508 в гене МВ 705 человек (44,9%). В группе с мутацией А F508 в гене МВ 6 человек -27,3% (р=0,005), (табл.6).

72,7

□ Группа без мутации Д F508 гена муковисцидоза

О Группа с мутацией д F508 гена муковисцндоза

Таблица 6.

Сочетание кашля и фактора курения в популяции и у гетерозиготных носителей гена МВ

Критерии Группа обследованных Группа обследованных ИТОГО: Р

лиц без мутации ДР508 в гене МВ лиц с мутацией ЛР508 в гене МВ

п % п % л %

Никогда не 693 44,2 13 59,1 706 44,4 0,098

курил

Курил в 160 10,2 3 13,6 163 10,2 0,393

прошлом, но

теперь не курит

Меньше 1 11 0,7 0 0 11 0,7 -

сигареты/

папиросы в день

Регулярно курит > 1 сигареты/ 705 44,9 6 27,3 711 44,7 0,005

папиросы в день

ВСЕГО: 1569 100 22 100 1591 100 -

Проведен анализ влияния курения на выделение мокроты более 3 месяцев году. По данным опроса выделение мокроты более 3 месяцев в году отметили 1375 человек.

Не курили Курильщики

Рис. 11. Связь выделения мокроты более 3 месяцев году и курения (р=0,009).

Из рисунка 11 следует, что среди лиц, которые жаловались на выделение мокроты в группе без мутации ДБ508 в гене МВ не курили 707 человек - 52,2% и 647 человек курили (47,8%), в группе с мутацией ДР508 в гене МВ не курили - 17 человек (81%) и курили 4 человека (19%), (р=0,009).

Обследованные, выделяющие мокроту более 3-х месяцев, были также проанализированы по критериям курения.

Таблица 7.

Выделение мокроты и критерии курения

Критерии курения Группа обследованных лиц без мутации ДР508 в гене МВ Группа обследованных лиц с мутацией ДР508 в гене МВ ИТОГО: Р

п % п % п %

Никогда не курил 518 38,3 14 66,7 532 38,7 0,002

Курил в прошлом, но теперь не курит 189 14,0 3 14,3 192 14,0 0,581

Меньше 1 сигареты/ папиросы в день 9 0,6 0 0 9 0,6 -

Регулярно курит > 1 сигареты в день 638 47,1 4 19,0 642 46,7 0,047

ВСЕГО: 1354 100 21 100 1375 100 -

Из таблицы 7 следует, что среди лиц, выделявших мокроту и никогда не куривших в группе без мутации ДБ508 в гене МВ было 518 человек - 38,3% и в группе с мутацией ДБ508 в гене МВ - 14 человек - 66,7% (р=0,002). Бывших курильщиков в группе без мутации ДБ508 в гене МВ было 189 человек (14,0%), а в группе с мутацией ДБ508 в гене МВ - 3 человека (14,3%), (р=0,581). Лица, курившие менее одной сигареты или папиросы в сутки, были зарегистрированы только в группе без мутации ДР508 в гене МВ (9 человек - 0,6%). Регулярно курили более 1 сигареты или

папиросы в сутки среди лиц, выделяющих мокроту более трех месяцев в году в группе без мутации ДР508 в гене МВ 638 человек (47,1%). В группе с мутацией ДР508 в гене МВ 4 человека - 19% (р=0,047).

Таким образом, у лиц, не имеющих мутацию Д Р508 в гене МВ, формированию клинической симптоматики способствовало курение, тогда как у некурящих лиц - мутация Д ¥508 в гене МВ.

Частота терапевтической патологии в популяции и в группе гетерозиготных носителей мутации АР508 в гене МВ.

При анкетировании во время скрининга наиболее часто отмечались хронические заболевания дыхательных путей (ХЗДП), бронхиальная астма, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные нарушения (инсульт), артериальная гипертензия, злокачественные новообразования различной локализации, язва желудка, желчнокаменная болезнь, почечнокаменная болезнь, атопическая экзема, и другие виды аллергий, болезни позвоночника и суставов.

Анализ терапевтической патологии показал, что наиболее часто отмечались заболевания позвоночника и суставов, артериальная гипертензия и хронические заболевания дыхательных путей (табл. 8).

ИБС у лиц перенесших инфаркт миокарда в группе без мутации ДР508 в гене МВ отметили 688 человек (7,4%), в группе с мутацией ДР508 в гене МВ 15 человек (13,7%), (р=0,019). ИБС, стенокардию напряжения без инфаркта миокарда отметили в группе без мутации ДР508 в гене МВ 1505 человек (16,2%) и в группе с мутацией ДР508 в гене МВ 23 человека (21,1%) (р=0,235), (табл. 8).

Таблица В.

Частота встречаемости различной типологии в популяции и у гетерозиготных носителей

Виды патологии Группа обследованных лиц без мутации AF508 в гене МВ Группа обследовапых лиц с мутацией AF508 в гене МВ Р

абс % абс %

ИБС (с инфарктом) 688 7,4 15 13,7 0,019

ИБС (стенокардия) 1505 16,2 23 21,1 0,235

Инсульт 453 4,9 5 4,6 0,987

Рак 257 2,8 3 2,8 0,599

Язва желудка 1244 13,4 21 19,3 0,138

Желчекаменная болезнь 980 10,6 13 11,9 0,816

Почечнокаменная болезнь 875 9,4 13 П,9 0,060

Атопическая экзема 298 3,2 2 1,8 0,648

Аллергия 1311 14,1 18 16,5 0,375

Заболевания суставов, позвоночника 5769 62,1 77 70,6 0,071

Артериальная гипертония 4887 52,6 68 62,3 0,128

ХЗДП 2137 22,7 27 24,8 0,610

Астма 278 3,0 6 5,5 0,023

Таким образом, наиболее частую патологию составили -болезни суставов и позвоночника (62,1% в группе без мутации и в группе с мутацией 70,6%), также частой патологией была артериальная гипертония (52,6% и 62,3%, соответственно) бронхиальная астма, в группе гетерозигот встречается чаще (5,5%), чем в группе без мутации AF508 в гене МВ (3,0%).

ВЫВОДЫ:

1. Частота гетерозиготного носительства в популяции г. Новосибирска мутации AF 508 гена муковисцидоза составляет 1,15%. Мутация A F508 гена муковисцидоза практически в 2 раза чаще регистрируется у женщин.

2. Клинические проявления, такие как кашель, выделение мокроты и одышка в группе гетерозиготных носителей встречаются чаще, в том числе у лиц, которые никогда не курили. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости кашель в три раза чаще

регистрировался у гетерозиготных носителей мутации AF508 гена муковисцидоза (3,9% в популяции и 11,1% у гетерозигот).

3. У лиц, имеющих мутацию AF 508 гена муковисцидоза в 2 раза чаще встречаются нарушения ФВД, в том числе сочетание обструктивных и рестриктивных нарушений.

4. В формировании БОС у лиц, не имеющих мутации AF 508 гена муковисцидоза важную роль играет фактор курения, тогда как среди некурящих лиц - мутация AF508 гена муковисцидоза.

5. Хронические заболевания дыхательных путей, такие как бронхиальная астма при отсутствии обструктивных изменений, регистрируемых по спирограмме, встречаются практически в три раза чаще у гетерозиготных носителей гена муковисцидоза (2,5% в популяции и 8,7% у гетерозигот соответственно).

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенного исследования рекомендовано выполнение спирометрического исследования всем лицам, имеющим симптомы кашля, выделения мокроты и одышки разной степени выраженности.

2. При выявлении стойкого бронхообструктивного синдрома (по данным анамнеза, жалоб и данных спирометрии) рекомендуется проведение генетического исследования на наиболее часто встречающуюся мутацию AF 508 гена муковисцидоза.

3. Последующее наблюдение и лечение лиц, имеющих бронхообструктивный синдром и мутацию AF 508 гена муковисцидоза обязательно должно проводиться совместно с клиническими генетиками для предупреждения рождения детей, больных муковисцидозом.

4. В связи с выявлением при случайном обследовании большого количества лиц, имеющих нарушение ФВД, во время диспансеризации населения у всех курящих лиц, независимо от наличия или отсутствия признаков поражения бронхиального дерева необходимо проведение спирометрии.

ПУБЛИКАЦИИ

1. Турина, И.В. Частота выявления мутации гена муковисцидоза дельта-F 508 при скрининговом обследовании в открытой популяции Новосибирска. /И.В.Гурина, Н.И Логвиненко // Материалы 15 Национального конгресса по болезням органов

дыхания и 1-го Учредительного конгресса Евроазиатского респираторного общества. Российское респираторное общество. -Москва.-2005.-С.49.

2. Турина, И.В. Частота выявления мутации del F508 гена муковисцидоза в популяции города Новосибирска и ее связь с различными видами патологии. /И.В.Гурина // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. - 2006.- Вып.4 (122). - С. 141-142.

3. Турина, И.В. Влияние курения и мутации AF508 гена муковисцидоза на формирование бронхообструктивного синдрома (БОС) в популяции города Новосибирска. / И.В. Турина, Н.И. Логвиненко, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, А.Г Ромащенко // Материалы 17 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Казань. - 2007. - С. 96.

4. Турина, И.В. Частота патологии органов дыхания с ОФВ1/ФЖЕЛ<70%, у лиц с мутацией AF508 гена муковисцидоза в популяции г. Новосибирска. /И.В. Турина, Н.И. Логвиненко, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, А.Г Ромащенко // Материалы 17 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Казань. -2007.-С.96.

5. Турина, И.В. Частота выявления гетерозиготных носителей мутации AF508 гена муковисцидоза в популяции города Новосибирска и ее влияние на формирование бронхолегочной патологии/ И.В. Турина, Н.И. Логвиненко // Материалы XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» -Москва.-2007.-С. 102.

Формат 60x84 '/1б. Печ. л. 2,0. Заказ 136 Тир. 100 Типография ФГУ ННИИТ Росмедтехнологий 630040, Новосибирск, ул. Охотская 81а

Актуальность проблемы

Распространенность среди населения болезней органов дыхания' (БОД), высокий, уровень временной и стойкой нетрудоспособности при* них позволяет считать работы, направленные "на диагностику, профилактику и лечение БОД одной из важных задач клинической-медицины [1; 33; 36; 57; 63; 72; 123; 143].

Одно из ведущих мест в структуре БОД' занимают хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ) [163; 185,187].

Высокое медико-социальноеs значение * ХОБЛ связано с ростом заболеваемости и смертности пациентов во всем мире. [163]. По данным литературы этим заболеванием страдают 4—6% мужчин- и- 1—3% женщин старше 40 лет [187; 208]. В европейских странах ХОБЛ ежегодно является причиной смерти 200—300 тыс. человек [208; 163].

Назвать точные данные о распространенности ХОБЛ затруднительно, т.к. многие годы существовала терминологическая неопределенность. [33; 128].

В понятие ХОБЛ в США и Великобритании включают также муковисцидоз (MB), т. к. признак по которому формируется группа больных ХОБЛ, - это медленно прогрессирующая необратимая бронхиальная обструкция с нарастающими явлениями дыхательной недостаточности [128, 145].

Данных» о частоте бронхообструктивного синдрома (БОС) в доступной литературе практически не встречается.

Важной и мало изученной проблемой является сочетание БОС и другой терапевтической патологии.

Большое влияние на формирование БОС оказывают-факторы риска. Много современной литературы посвящено влиянию курения на формирование БОС и ХОБЛ. Однако в отечественной литературе практически отсутствуют сведения о влиянии гетерозиготного носительства гена MB на формирование БОС и ХОБЛ.

Увеличение частоты БОД в^ Сибирском регионе, обуславливает необходимость поиска факторов,риска и-генетических особенностей, в том числе стертых форм MB (гетерозиготного носительства), способствующих формированию БОС. По информации официальной медицинской статистики, в России болезни органов дыхания по распространенности занимают второе место, что составляет 1507,3 случая*на 100 ООО населения [42]. В 2007 году в. Новосибирской области было зарегистрировано 972,3 больных органами дыхания, из них взрослых 42,7%, больных ХОБЛ 19,1%. Уровень заболеваемости россиян, более, чем на 40% определяется болезнями органов, дыхания [145].

Изложенное позволяет считать актуальным изучение особенностей, клиники И' течения БОС у больных с сочетанной патологией и влияние** генетических факторов на их формирование.

Цель работы: оценить влияние генетической-предрасположенности и факторов риска на особенности клинического течения'БОС и возможности формирования сочетанной терапевтической патологии.

Задачи исследования:

1. Определить частоту мутации AF508 гена1 муковисцидоза при проведении генетического обследования в популяции города Новосибирска.

2. Изучить частоту выявления БОС в популяционной выборке и у лиц, имеющих мутацию AF508 в гене муковисцидоза.

3. Оценить влияние факторов риска: курения и мутации AF508 в гене муковисцидоза на формирование бронхообструктивного синдрома.

4. Изучить особенности'клинического течения бронхообруктивного синдрома и сочетанной патологии в популяционной' выборке, и у лиц, имеющих мутацию AF508 гена муковисцидоза. Разработать рекомендации по ранней диагностике БОС с учетом особенностей клиники, течения- и генетической предрасположенности.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА: Впервые проведено скрининговое обследование на гетерозиготное носительство наиболее частой' мутации AF508 в гене муковисцидоза в открытой популяции г. Новосибирска, изучено влияние гетерозиготного носительства мутации AF508 в гене муковисцидоза и других факторов риска на формирование нарушений бронхиальной проходимости. В группе лиц с БОС впервые в Новосибирске изучены особенности клинических проявлений при сочетании с другой терапевтической патологией.

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ: Основные результаты исследований по ранней диагностике стертых форм муковисцидоза и БОС, влияние факторов риска (курения и гетерозиготного носительства мутации AF508 гена муковисцидоза) на формирование БОС и сочетанной патологии включены в.лекционный курс и практические занятия на кафедре терапии ФПК и ППС ГОУ ВПО Новосибирского государственного медицинского университета РОСЗДРАВА, МУЗ городской поликлиники №22, МБУЗ городской поликлиники №26.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ.

1. Частота гетерозиготного носительства наиболее распространенной мутации AF508 в гене муковисцидоза в городе Новосибирске составляет 1,15% (1:86). Согласно уравнению Харди-Вайнберга частота гомозигот в Новосибирске составляет 1:29730.

2. Бронхообструктивный синдром по данным спирометрического исследования в 2 раза чаще встречается у гетерозиготных носителелей мутации AF508 гена муковисцидоза, чем в популяционной выборке.

3; На формирование бронхообструктивного синдрома большое: влияние в популяции оказывает фактор риска- — курение, а у лиц некурящих -мутация AF508 в гене муковисцидоза.

Работа выполнена в 2002 - 2007 гг. на.базе ГУ НИИ терапии СО РАМН и является фрагментом плановых: исследований1 НИИ терапии СО' РАМН «Качество жизни населения и больных терапевтического профиля в Сибири,, разработка подходов к его улучшению с: учетом индивидуальных медико-генетических и этнических особенностей»- (тема № 039; научный руководитель-темы - академик РАМН Никитин Ю.П;).

АПРОБАЦИЯ* РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ; Основные положения диссертации доложены: и обсуждены на V Молодежной научной конференции. СО РАМН" «Фундаментальные и- прикладные- проблемы современной' медицины». (Новосибирск, 2004), на 1 съезде терапевтов Сибири; и Дальнего Востока, 2-ом .Сибирском^ конкурсе молодых ученых:: «Терапия и фундаментальные: науки - перспективы содружества в новом тысячелетии» (Новосибирск, 2005), на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» в рамках конкурса молодых ученых, работа выполнена в виде постерного и устного доклада и заняла второе место; 2007.

ПУБЛИКАЦИИ.

1. Турина, И;В. Частота выявления мутации гена1 муковисцидоза дельта-F 508 при скрининговом обследовании, в открытой* популяции Новосибирска. /И.В.Гурина, Н.И Логвиненко ■// Материалы 15 Национального конгресса по болезням органов дыхания и 1-го Учредительного:конгресса Евроазиатского-респираторного общества;. Российское респираторное общество. - Москва. -2005.-С.49.

2. Турина, И.В. Частота выявления мутации del F508 гена муковисцидоза в популяции города Новосибирска и ее связь с различными, видами патологии. /И.В.Гурина // Бюллетень Сибирского отделения РАМН. -2006.- Вып.4 (122). - С. 141-142.

3. Турина, И.В. Влияние курения и мутации AF508 гена муковисцидоза на формирование бронхообструктивного синдрома (БОС) в популяции города Новосибирска. / И.В. Турина, Н.И. Логвиненко, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, А.Г Ромащенко // Материалы 17 Национального конгресса по болезням органов дыхания. - Казань. — 2007. - С. 96.

4. Турина, И.В. Частота патологии органов дыхания с ОФВ]/ФЖЕЛ<70%, у лиц с мутацией AF508 гена муковисцидоза в популяции г. Новосибирска. / И.В. Турина, Н.И. Логвиненко, М.И. Воевода, В.Н. Максимов, А.Г Ромащенко // Материалы 17 Национального конгресса по болезням органов дыхания. — Казань. — 2007. — С.96.

5. Турина, И.В. Частота выявления гетерозиготных носителей мутации AF508 гена муковисцидоза в популяции города Новосибирска и ее влияние на формирование бронхолегочной патологии/ И.В. Турина, Н.И. Логвиненко // Материалы XIV Российского Национального конгресса «Человек и лекарство» — Москва. - 2007. - С. 102.

ВЫВОДЫ:

1. Частота гетерозиготного носительства в популяции г. Новосибирска мутации AF508 гена муковисцидоза составляет 1,15%. Мутация AF508 гена муковисцидоза практически в 2 раза чаще регистрируется у женщин. 2. Клинические проявления, такие как кашель, выделение мокроты и одышка в группе гетерозиготных носителей встречаются чаще, в том числе у лиц, которые никогда не курили. При значительных нарушениях бронхиальной проходимости кашель в три раза чаще регистрировался у гетерозиготных носителей мутации AF508 гена муковисцидоза (3,9% в популяции и 11,1% у гетерозигот).

3. У лиц, имеющих мутацию AF508 гена муковисцидоза в 2 раза чаще встречаются нарушения ФВД, в том числе сочетание обструктивных и рестриктивных нарушений (в группе без мутации — 26,5%, в группе с мутацией - 50% соответственно).

4. В формировании бронхообструктивного синдрома у лиц, не имеющих мутации AF508' гена муковисцидоза важную роль играет фактор курения, тогда как среди некурящих лиц - мутация AF508 гена муковисцидоза.

5. Хронические заболевания дыхательных путей, такие как бронхиальная астма при отсутствии обструктивных изменений, регистрируемых по спирограмме, встречаются практически в три раза чаще у гетерозиготных носителей гена муковисцидоза (2,5% в популяции и 8,7% у гетерозигот соответственно). t

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. На основании проведенного исследования рекомендовано выполнение спирометрического исследования всем лицам, имеющим симптомы кашля, выделения мокроты и одышки разной степени выраженности.

2. При выявлении стойкого бронхообструктивного синдрома (по данным анамнеза, жалоб и данных спирометрии) рекомендуется проведение генетического исследования на наиболее часто встречающуюся мутацию AF508 гена муковисцидоза.

3. Последующее наблюдение и лечение лиц, имеющих бронхообструктивный синдром и мутацию AF508 гена муковисцидоза обязательно должно проводиться совместно с клиническими генетиками для предупреждения рождения детей, больных муковисцидозом.

4. В связи с выявлением при случайном обследовании большого количества лиц, имеющих нарушение ФВД, во время диспансеризации населения у всех курящих лиц, независимо от наличия или отсутствия признаков поражения бронхиального дерева необходимо проведение спирометрии.