Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние гемостатических и противовоспалительных лекарственных средств на гемостаз и симптомы воспаления в условиях локальной гипо- и гипертермии

На правах рукописи «Для служебного пользования» Экземпляр №

Кравчук Александр Павлович

ВЛИЯНИЕ ГЕМОСТАТИЧЕСКИХ И ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ НА ГЕМОСТАЗ И СИМПТОМЫ ВОСПАЛЕНИЯ В УСЛОВИЯХ ЛОКАЛЬНОЙ ГИПО- И ГИПЕРТЕРМИИ

14.00.25 - ФАРМАКОЛОГИЯ

14.00.04 - БОЛЕЗНИ УХА, ГОРЛА И НОСА.

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Казань 1999

Работа выполнена в Ижевской государственной медицинской академии

Научный консультант: Доктор медицинских наук, профессор, член-корр. АН РТ Р.С.Гараев

Официальные оппоненты: Доктор медицинских наук, профессор Я.В.Костин Доктор медицинских наук, профессор Л.Е.Зиганшина Доктор медицинских наук, профессор Х.А.Алиметов

Ведущее учреждение - Российский государственный медицинский Университет (г. Москва)

Защита диссертации состоится " 1999 г.

часов на заседании диссертационного совета К 084.29.03 при Казанском государственном медицинском университете (420012, Казань ул. Бутлерова, 49).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Казанского государственного медицинского университета.(420012, Казань ул. Бутлерова, д.49 Б)

Автореферат разослан" ^г^Я^с^^ 1999 г

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор мед. наук, профессор

А.У.Зиганшин

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ. Борьба с простудными заболеваниями верхних дыхательных путей является одной из ведущих проблем современного здравоохранения. Отмечается существенный рост заболеваний носа и околоносовых пазух не только у нас в стране, но и по всему миру (Д.И.Тарасов и А.Б.Морозов, 1991; Ю.В.Митин, 1995; Г.З.Пискунов и со-авт., 1997; О.С.Окунь и А.Г.Колесникова,1997; А.С.Лопатин, 3998; В.Т. Пальчун и соавт.,1998; B.Sibbald, E.Rink, 1991; B.Sibbald et al.,1995; N. Aberget al.,1995; F.H.Rimpela et al.,1995; G.Ciprandi et al.,1996; S.Lewis et al., 1996). Важное место в решении этой и иных медицинских проблем занимает выяснение закономерностей термозависимости основных физиологических процессов, протекающих в слизистой оболочке носа и носоглотки в норме, при острых воспалительных процессах, а также при лекарственном взаимодействии (А.Г.Шантуров и соавт., 1993; Г.Рихельман и А.С.Лопатин, 1994; Г.З.Пискунов, 1997; K.Naito et al., 1993; J.Serra-Batlles et al.,1993; F.M.Baroody et al.,1994;. S.Strangerup et al.,1996). В частности, знание основных закономерностей термозависимости ринофармакологических эффектов является не только методом познания, но и руководством к направленному высокоэффективному термо-медикаментозному изменению состояния верхних дыхательных путей (В,К.Фролоков и соавт., 1997; В.Ю. Грисько, 1998; Е.Б. Катинас и Т.В. Остринская, 1999; А.Э. Шахтназарова и соавт:, 1999; G. Puchelle et al., 1981; С. Hartly, D.J. Willat, 1995; F.Grossi 1997; A.P.Varhagen et al., 1998), что способно существенно повысить эффективность воздействий поскольку именно состояние организма определяет фармакокинетику и фармакодинамику лекарственных средств (Д.А. Харкевич, 1993; Ю.Д. Игнатов и соавт.,1994; А.Л. Ураков, 1988-1999; К.М. Williams et al., 1993; R.Sprangler, 1994).

К настоящему времени арсенал ринотропных лекарственных средств используется в основном для достижения местных фармакологических эффектов в верхних дыхательных путях. С целью высокоэффективного и безопасного местного воздействия при их применении в амбулаторных условиях многие ринотропные средства выпускаются в специально созданных оригинальных лекарственных формах (РЛСР,1999). К настоящему времени разработано значительное количество специальных лекарственных форм, предназначенных для местного действия лекарств на слизистую оболочку носа, глотки, гортани, трахеи, бронхов и даже на альвеолы легких при соответствующих воспалениях или кровотечениях. Часто их применение сопровождается или сочетается с местными тепловыми воздействиями на верхние дыхательные пути. Однако, детально разработанной теории термозависимости течения патологических и физиологических процессов, а также стратегии локальной термофармакологической терапии воспалений и кровотечений в оториноларингологии до настоящего времени не существует.

В то же время, исследованиями последних лет установлено, что локальная гипо- или гипертермия верхних дыхательных путей может являться как причиной патологических процессов, так и основой их лечения (А.Л. Ураков, А.П. Кравчук,1991; А.П. Кравчук, 1995-1998). Показана также термозависимость некоторых фармакологических эффектов ряда ринотропных лекарственных средств при их местном воздействии на некоторые ткани и внутренние органы теплокровных животных и человека (А.Л.Ураков, А.П. Кравчук, 1987; П.В.Сергеев и соавт., 1996; А.П.Кравчук, 1997; А.Л. Ураков, 1998). Разработаны единичные предложения о фармакохолодовых способах лечения заболеваний ишемизированных конечностей и кишечника, фарма-кохолодовом способе консервации крови, плазмы, почек и других трансплантатов (В.И. Шумаков и соавт., 1983; А.Л.Ураков и соавт, 1989; Н.В.Рухлядев, Ю.Г. Доронин, 1996). Правда, наряду с этим имеются сообщения об эффективности фармакотепловых воздействий, в частности при ишемии конечностей и кишечника.

Спорным считается вопрос о целесообразности локальных температурных воздействий при различных кровотечениях. Одна часть исследователей рекомендует с целью гемостаза охлаждать кровоточащую поверхность, другая ратует за её нагревание (В.Т. Пальчун и А.И. Крюков, 1997; В.А. Петряков, 1997; И.М.Чагаева и соавт.,1999; D.E. Doyle, 1986; K.Araki et al., 1991; O.Silimy, 1993; W.H. Jost et al., 1993; D.C. Premachndra, R.C. Sergeant, 1993; W. Winstead, 1996; H. Rudert, S. Manne 97; J.A. Lavy et al.,1996).

В последние два десятилетия группа ученых Ижевской государственной медицинской академии под руководством профессора А.Л.Уракова привлекает внимание исследователей к тому, что фармакологические эффекты очень многих лекарственных средств весьма термозависимы (зависят от температурного реясима органа- мишени). В частности, вскрыты закономерности термозависимости фармакологических эффектов на метаболизм ише-мизированных миокарда, кишечника и конечностей, на биоэнергетику сосудистой стенки артерий и вен, а также на эластичность кожи, подкожно-жировой клетчатки и вязкость крови. Эти закономерности легли в основу предложений или научно обоснованных способов фармакотепловых и фар-макохолодовых воздействий при патологии ряда органов, но не верхних дыхательных путей.

Поскольку верхние дыхательные пути, и особенно нос, постоянно находятся под воздействием различных температурных режимов вдыхаемого воздуха, который не может не изменять его функциональное состояние, и прежде всего, слизистых оболочек. Вполне вероятно, что термозависимы и местные фармакологические эффекты ингаляционно вводимых лекарственных средств. Поэтому требует научного разрешения как проблема термозависимости состояния слизистых оболочек в норме и патологии, так и проблема термозависимости развивающихся местно ринофармакологических эффектов. Пора также научно обосновать стратегию локальных термофармакологических комбинаций, потенцирующих и коррегирующих лечебные эффекты друг друга.

Несмотря на успехи в разработке оригинальных лекарственных форм для ринологической и иной лечебной практики до сих пор пока отсутствуют лекарственные формы, позволяющие использовать лекарства местного действия при температурном режиме, оптимальном для реализации их фармако-кинетики л фармакодинамики.

ЦЕЛЬ И ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ. Целью настоящего исследования явилась выяснение закономерностей термозависимости развития рино-фармаколюгическнх эффектов при местном действии лекарственных средств на слизистую оболочку носа для повышения эффективности их анестезирующего, санирующего, противоотечного и кровоостанавливающего воздействий. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. На основе изучения особенностей местного действия ринотропных лекарственных средств на носовое дыхание, кровоснабжение и мукоцшшар-ную актинность слизистой оболочки носа при различных его температурных режимах в норме, а также при острых воспалительных процессах носа и его придаточных пазух выяснить термозависимость их фармакологических эффектов и определить стратегию эффективных термофармакологических воздействий с целью восстановления дыхания при воспалениях слизистых оболочек верхних дыхательных путей.

2. Исследовать термозависимость процесса коагуляции плазмы и местного действия сосудосуживающих ринотропных лекарственных средств на массивность и продолжительность кровопотери при носовых кровотечениях с целью определения высокоэффективных гемостатических термофармакологических воздействий.

3. Изучить термозависимость болевой чувствительности и болеутоляющей активности местных анестетиков с целью установления наиболее эффективных термофармакологических способов местной анестезии.

4. Разработать способы и устройства для практической реализации выявленных термофармакологических закономерностей с целью повышения эффективности санирующего, противоотечного и кровоостанавливающего воздействий.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА РЕЗУЛЬТАТОВ. В результате проведенных исследований впервые выявлены конкретные закономерности термозависимости развития ринофармакологических эффектов при местном действии традиционных ринотропных лекарственных средств на слизистую оболочку носа экспериментальных животных и человека. Установлено, что направленность локального термовоздействия имеет различное значение для проявления фармакодинамики лекарственных средств из различных фармакологических групп. Оказалось, что локальная гипотермия потенцирует, а локальная гипертермия ослабляет ринофармакологические эффекты местных анестетиков и наоборот, локальная гипотермия снижает, а локальная гипертермия усиливает развитие ринофармакологических эффектов адреномиметических средств, паров нашатырного спирта и гипертонического раствора хлорида калия. Поэтому для повышения эффективности и безопасности местной анестезии подвергаемые воздействию участки верхних дыхательных путей следует охлаждать, а для повышения санирующего и противоотечного местного действия адреномиметиков и гипертонических растворов хлорида калия и других солей - нагревать.

Помимо этого показано, что локальное охлаждение носа и других органов до 20°С вызывает двухфазное изменение тонуса их кровеносных сосудов: в первые 15-20 минут сосуды спазмируются, а в последующий период охлаждения расслабляются. Причем спазмолитическое действие холода проявляется также и на фоне действия вазоконстрикторных средств.

Кроме этого, обнаружено, что нагревание плазмы с 37°С до 42°С ускоряет, а охлаждение до 20°С замедляет её коагулирующую активность.

Разработаны новые эффективные способы и устройства устранения ларингоспазма и остановки кровотечений. Так, для остановки кровотечений, предложено оригинальное устройство, позволяющее атравматично пережимать сосудистый пучок, кровоснабжающий кровоточащую часть тела, и оказывать разнонаправленное температурное воздействие на область ишемии и кровотечения.

Данное устройство для остановки кровотечений признано изобретением и защищено авторским свидетельством СССР № 1832447. Зарегистрировано в Государственном реестре изобретений СССР 13 октября 1992 г.

Для применения лекарственных средств в оптимальном температурном режиме разработано оригинальное устройство для его хранения и подачи. Оно позволяет в полевых условиях использовать кровоостанавливающее средство в оптимальном для гемостаза температурном режиме. Данный температурный режим создается полуавтоматически за короткий промежуток времени.

Следует подчеркнуть, что данное устройство признано изобретением. Получено положительное решение от 23.09.89 ВНИИГПЭ о выдаче патента по нашей заявке № 4798433/14.

Длх устранения приступа ларингоспазма, разработан оригинальный способ, включающий ингаляционное введение горячего раствора натрия хлорида, отличающийся тем, что, с целью сокращения сроков купирования спазма за счет усиления дегидратационного эффекта и предупреждения рецидивов заболевания, вводят аэрозоль насыщенного раствора натрия хлорида при температуре 60 - 80°С с одновременным согреванием передней поверхности шеи до восстановления дыхания с последующим охлаждением этих зон.

Предложенный способ лечения ларингоспазма признан изобретением с выдачей патента (№1783985 от 17 июля 1990).

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЦЕННОСТЬ РАБОТЫ заключается в установлении термофармакологических закономерностей, повышающих эффективность и безопасность местного введения лекарственных средств в оториноларинго-логической практике.

С зггой целью при введении местных анестетиков предлагается анестезируемые участки охлаждать до 20°С, что позволяет существенно повысить пороги болевой чувствительности.

При применении сосудосуживающих и дегидратирующих средств на воспаленный участок верхних дыхательных путей рекомендуется использовать их в подогретом до 42°С виде, что позволяет существенно повысить их санирующее и противоотечное действие.

При орошении раствором вазоконст рикторных средств рекомендуется использовать их подогретыми до 42°С, что существенно ускоряет и повышает эффективность гемостаза.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИГУ.

1. Эффективность санирующего и противоотечного действия сосудосуживающих и дегидратирующих средств может быть повышена посредством фармакотеплового воздействия.

2. Эффективность болеутоляющего действия местных анестетиков может быть повышена охлаждением, а выраженность раздражающего действия паров нашатырного спирта - нагреванием органа-мишени.

3. Кровоостанавливающее действие сосудосуживающих средств может быть существенно повышено путем нагревания кровоточащей поверхности до 42°С.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ

Основные материалы диссертации доложены на следующих заседаниях и конференциях: на Республиканской конференции "Автоматизация и механизация трудоемких процессов" (Устинов, 1985), на Республиканской конференции "Молодежь Удмуртии ускорению научно-технического прогресса" (Устинов, 1985), на школе-семинаре "Научные методы и технические средства защиты ишемизированных тканей" (Устинов, 1986), на Республиканской конференции "Диспансеризация, профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний" (Ижевск, 1987), на 1-ой Всесоюзнай конфе-

ренции "Современные подходы и разработки эффективных перевязочных средств и шовного материала" (Москва, 1989), на II-й Всесоюзной конференции "Система микроциркуляции и гемокоагуляции в экстремальных условиях" (Фрунзе, 1990), на Республиканской конференции "Актуальные вопросы детской хирургии и пограничных областей"(Ижевск,1995), на XV съезде оториноларингологов России (Санкт-Петербург, 1995), на Республиканской конференции "Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике" (Ижевск, 1995), на Республиканской конференции "Современные тенденции развития гастроэнтерологии " (Ижевск, 1995), на Республиканской конференции "Профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний" (Ижевск, 1995), на научно-практической конференции, посвященной "60 — летию Московского научно-исследовательского института уха, горла и носа" (Москва, 1995), на " International Medical Congress" (Izhevsk, Russia, 1996), на Всероссийской конференции хирургов (Калуга, 1996), на Всероссийской конференции "Курортология и физиотерапия в оториноларингологии" (Геленджик, 1997), на Всероссийской конференции "Новые инструментальные и лекарственные технологии" (Санкт Петербург, 1997), на Российской научно-практической конференции "Новые инструментальные и лекарственные технологии в оториноларингологии" (Чебоксары, 1998).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Выявленные представления о термозависимости фармакологических эффектов ринотропных средств используются для чтения лекций и проведения практических занятий со студентами, а также для продолжения исследований по регуляции гемодинамики и гемостаза на кафедрах оториноларингологии, общей и клинической фармакологии, акушерства и гинекологии и хирургических болезней Ижевской государственной медицинской академии. Конкретные способы фармакотеплового гемостаза, основанные на сочетан-ном применении сосудосуживающих средств и гипертермии, применяются в 1-ой Республиканской клинической больнице, 7-ой МСЧ, 4-ой МСЧ, 2-ой

МСЧ и 2-ой Городской больницы (г.Ижевска). Стратегия эффективных термофармакологических воздействий с целью восстановления дыхания при воспаленных слизистых оболочках верхних дыхательных путей в сочетании с местным действием адреномиметических средств и гипертонического раствора хлорида калия или гипертонических растворов иных солей применяется в Республиканской детской клинической больнице, в детской инфекционной больнице №7 и 2-ой городской детской больнице (г.Ижевск).

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Экспериментальные исследования проведены на 96 беспородных белых крысах, 45 беспородных собаках обоего пола массой 6 - 12 кг, 30 беспородных кошках обоего пола массой 2-4 кг, 52 изолированных кольцеобразных сосудистых отрезках собак, 11 порций крови доноров и клинических наблюдениях 162 здоровых взрослых добровольцах и 48 взрослых больных обоего пола массой от 60 до 70 кг.

В проводимых экспериментальных и клинических исследованиях изучена гемодинамика, дыхание и мукоцилиарный транспорт с помощью трансиллюминационного мониторинга, позволяющего одновременно и атрав-матично определять указанные функциональные характеристики носа человека и крупных экспериментальных животных. Этот метод разработан нами в ИГМА и внедрен в клинику болезней уха, горла и носа. Суть метода состоит в исследовании пульсовой и непульсовой оптической плотности с помощью оптопары, герметично вмонтированной в зонд который вводится в носовой ход. В качестве осветителя используется миниатюрная лампочка СЛМ -6, в качестве фотодатчика - ФКД - ЗА.

Зонд вводится в правую или левую половины носа, на строго заданную глубину, равную 3 см от края крыла носа. Осветитель подключается к источнику постоянного тока, а фотодатчик - к регистрирующему аппарату, представляющему собой модифицированный хюктрокардиограф со скоростью движения ленты 7 мм в секунду (ЭК1Т-03М).

В качестве параметров трансиллюминационной ринограммы используются следующие показатели: пульсовая характеристика - амплитуда пуль совой волны (АПВ); дыхательная характеристика - амплитуда дыхательной волны (АДВ) и ширина дыхательной волны (ШДВ); мукоцилиарная характеристика - амплитуда мукоцилиарной волны (АМВ) и ширина мукоцили-арной волны (ШМВ).

Методика позволяет исследовать амплитуду пульсовой волны в слизистой оболочке полости носа при различных его состояниях, а также влияние температурных и фармакологических воздействий на эти образования. Характер пульсовой волны отражает изменения сосудистого тонуса слизистой оболочни носа (при условии неизменного системного артериального давления): увеличение амплитуды указывает на расслабление тонуса сосудистой стенки, а уменьшение данного показателя говорит о повышении тонуса.

Нссовое дыхание изучено по динамике дыхательных волн на трансиллюминационной ринограмме. При этом мы исходили из того, что амплитуда дыхательной волны характеризует глубину носового дыхания, а ширина дыхательной волны — его частоту.

Мукоцилиарная активность слизистой оболочки носа исследована по изменению её амплитуды, указывающей на транспортную активность слизи, и ширины волны, свидетельствующей о частотной характеристике данного показателя.

Трансиллюминационный функциональный мониторинг носа применялся в эксперименте на животных, у пациентов без патологии носа и придаточных пазух, при острых ринитах и односторонних гайморитах до, в процессе и после различных фармако-термических воздействий.

В эксперименте на 20 беспородных собаках моделировалось носовое кровотечение путем дозированного разрезания слизистой оболочки носа в обеих половинах.

Гипотермия носа (охлаждение до 20°С) достигалась наложением на наружный нос оригинального аппарата, состоящего из металлического каркаса с полостью для циркуляции холодной воды. Гипертермия носа (нагре-

вание его до 42°С) производилось тем же аппаратом, в котором циркулировала горячая вода. Температура слизистой оболочки носа измерялась и контролировалась с помощью электротермометра ТПЭМ-1.

Исследование свертывающей и противосвертывающей систем крови проведено с порциями донорской цитратной крови и плазмы при 5, 10, 20, 37, и 42°С. В поставленных экспериментах определена толерантность плазмы к гепарину (ТПГ), тромбиновое время (ТВ), суммарная фибринолитиче-ская активность плазмы (СФАП).

. Изучение времени свертывания плазмы исследовано в реакции рекаль-цификации донорской цитратной плазмы по модифицированному методу Howell.

Исследования времени кровотечения и массы потерянной крови проводилось на 20 собаках и 30 кошках. Животные подвергались стандартному повреждению слизистой носа и селезенки. Эксперименты проведены в условиях гипо-, нормо- и гипертермии кровоточащей поверхности с одновременным орошением следующих лекарственных средств: раствором 0,9% натрия хлорида, или 4% калия хлорида, или 0,1% нафтизина в объеме 1 мя. Время кровотечения измеряется в секундах. Масса кровопотери расчитывается по формуле: М = А - В - С, где М - объем потерянной крови, А - масса салфеток после сбора крови, В - масса салфеток до сбора крови, С - масса 1 мл физиологического раствора хлорида натрия или иного исследуемого лекарственного средства.

Опыты по изучению механической активности миоцитов гладной мускулатуры артерий различных органов проведены на 52 жизнеспособных изолированных кольцеобразных сосудах собак. Диаметр исследованных сосудов 1-1,5 мм, ширина кольцеобразных отрезков - 0,5 - 1 мм. В качестве ме-ханоэлектрического преобразователя используется механотрон 6М — 1С. Запись механограммы осуществляется самописцем, калибровка проводится с помощью стандартных грузов.

Исследование просвета кровеносных сосудов различных органов проведено в проходящем свете фотосфигмографически (Савицкий Н.Н.,1974) и пульсомоторографически (Сигал М.З., Сигал З.М., 1980, Сигал З.М., 1981).

Пороги болевой чувствительности исследованы в экспериментах на 96 беспородных белых крысах обоего пола средним весом 180-200 граммов.

Определение порогов болевой чувствительности осуществлялось по методике механического раздражения кончика хвоста лабораторного животного (Сангайло А.К., 1957, 1962). Установка представляет собой следующую конструкцию: на универсальном штативе укреплен стальной столик, на котором помещается груша от ртутного манометра аппарата Рива-Рочи (с удаленной манжеткой и прямым соединением груши с манометром). На подвижной части универсального штатива находится горизонтальный стержень с укрепленным в конце его вертикальным стержнем, с торцовой частью на конце диаметром 7 мм. Определение порога болевой чувствительности измеряется в мм ртутного столба. Исследования проведены при следующих температурных режимах: 5°, 10°, 20°, 30°, 37° и 42°С. Продолжительность термического воздействия устанавливалась в диапазонах: 5, 10, 15, 20, 30 и 60 минут при каждом температурном режиме.

Статистическая обработка результатов проведена по Государственной фармакопее СССР XI издание. Выпуск 1 (Общие методы анализа, 1987).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИИ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Состояние носового дыхания, гемодинамики и мукоцилиарно-го транспорта слизистой оболочки носа у здоровых люден в условиях нормотермии до и после введения физиологического раствора хлорида натрия и паров нашатырного спирта.

Выяснение термозависимости фармакологических эффектов основных ринофармакологических лекарственных средств при местном виде их действия в определенной концентрации на слизистую оболочку верхних дыхательных путей при потенциально безопасных уровнях локальной гипо- и гипертермии проведено в нескольких сериях экспериментальных и клинических исследований.

Состояние гемоспиродинамических и мукоцилиарных характеристик слизистой носа в условиях нормотермии в норме и на фоне местного действия физиологического (0,9%) раствора хлорида натрия исследовано методом трансиллюминационной ринографии в условиях нормотермии на 95 здоровых добровольцах обоего пола массой тела 60 - 70 кг при нормальной температуре их тела и нормальном уровне системного артериального давления.

Предварительно проведены исследования показателей в правой и левой половинах носа. Исследуемыми параметрами служили амплитуда пульсовой волны (АПВ), амплитуда дыхательной волны (АДВ), ширина дыхательной волны (ШДВ), амплитуда мукоцилиарной волны (АМВ) и ширина мукоцилиарной волны (ШМВ). Кроме того, исследована парная корреляция между перечисленными показателями правой и левой половин носа.

В результате изучения гемоспиродинамических и мукоцилиарных характеристик слизистой носа в условиях нормотермии через 10 секунд после вдыхания паров 10% нашатырного спирта оказалось, что их местное действие уподобляется действию воспалительного фактора, поскольку эти характеристики оказываются аналогичными их состоянию при острых ринитах и гайморитах, но с одной особенностью: они наблюдаются не в передних, а в задних отделах носа. В то же время, мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки активизируется и в передних, и в задних отделах носа (табл.1).

Таблица 1.

Изменение гемоспирографических характеристик носа и мукоцилиар-ной активности его слизистой оболочки в мм (X + ёх Бх) в условиях нормотермии до (А) и через 10 секунд после вдыхания 10% паров нашатырного спирта (Б), (п = 12).

Исследуемые Параметры Передние отделы носа Р Задние отделы носа Р

АПВ А Б 5,67 ± 0,59 1,97 5,50 ± 0,60 1,98 >0,05 8.83 ±0.82 2,72 5,67 ±0,59 5,67 <0.05

АДВ А Б 16,33 ± 2,01 6,67 16,25 ± 1,14 3,77 >0,05 20,75 ± 1,65 5,48 16,50 ± 1,47 4,87 <0,05

ШДВ А Б 32,33 ± 2,41 32,33 31,33 ± 1,71 5,66 >0,05 28,83 ± 1,82 6,03 34,00 ± 1,37 4,53 <0,05

АДВ А Б 18,38 ± 1,26 3,68 22,52 ± 0,86 2,86 <0,05 17,58 ± 1,06 3,53 23,25 ± 0,67 2,22 <0,05

ШДВ А Б 96,83 ± 2,54 8,42 86,00 ± 3,31 10,9 <0,05 96,00 ± 2,49 8,25 82,50 ± 2,96 9,81 <0,05

Таким образом, используемая нами методика действительно отражает возникающие при лекарственном воздействии изменения гемодинамики, носового дыхания и мукоцилиарного транспорта.

Изучение ¡местного действия лидоканна и днкаина на геиоспиро-дииамнческне характеристики носа человека, муконилпарную активность его слизистой оболочки и пороги болевой чувствительности в условиях локальной гппо -, нормо - н гипертермии.

В исследованиях на 20 здоровых добровольцах нами предварительно было изучено изменение гемоспиродинамических характеристик носа в условиях его гипо-, нормо- и гипертермии. Установлено, что более всего термозависимы показатели гемодинамики (табл. 2).

Таблица 2.

Изменение гемоспиродинамических характеристик носа и мукоцили-арной активности слизистой оболочки в мм (X ± с!х Бх) при его нормотер-мии, охлаждении до 20°С и нагревании до 42°С (п = 20).

Исследуемые Параметры Гипотермия Нормотермия Гипертермия Р

АПВ 5,10 ± 0,32 1,45 3,5 ±0,27 1,19 2,3 ±0,31 1,38 <0.05

АДВ 26,5 ± 1,56 6,95 23,5± 1,76 7,88 27,9± 1,8 8,04 >0.05

ШДВ 43,1 ±2,29 10,2 39,2± 2,74 12,2 39,0± 2,29 10,3 >0.05

АМВ 20,0 ±1,5 5,81 24,38+1,29 8,36 22,06±1,82 7,5 <0.05

ШМВ 99,53±4,41 16,5 108,9±1,89 12,5 99,17±2,88 11,8 <0.05 1

Оказалось, что локальное изменение температурного режима носа существенно изменяет амплитуду пульсовой волны: в условиях гипотермии она повышается , а в условиях гипертермии снижается почти 1,5 раза.

В то же время, термозависима и мукоцилиарная активность слизистой носа: как гипертермия , так и гипотермия носа снижают её приблизительно на 10%.

Пороги болевой чувствительности исследованы в экспериментах на белых крысах при искусственном локальном изменении температурного режима органа-мишени. Установлено, что продолжительное (более 15 мин.) локальное охлаждение повышает, а локальное нагревание понижает величины порогов болевой чувствительности.

Однако, если локальная гипертермия изменяет величины порогов болевой чувствительности однонаправленно, то локальная гипотермия изменяет эти показатели в процессе температурного воздействия разнонаправленно: в первые 10-15 минут охлаждения пороги болевой чувствительности снижаются, а в последующий период гипотермии повышаются и держатся стабильно высокими на протяжение всего периода охлаждения.

Таким образом, локальная гипотермия носа способствует гиперемии и угнетает мукоцилиарную активность его слизистой оболочки. Локальная гипертермия ограничивает кровоснабжение слизистой оболочки носа и также угнетает её мукоцилиарную активность. Первые 10 минут охлаждения или нагревания снижают пороги болевой чувствительности; последующий период локального охлаждения повышает, а нагревание понижает пороги болевой чувствительности. То есть, локальная гипотермия обладает поначалу ги-перальгическим и даже раздражающим, только затем- гипоальгическим действием. Локальная гипертермия постоянно производит только гиперальгиче-ское действие.

Местные анестетики лидокаин и дикаин, вводимые в носовой ход здорового человека, увеличивают амплитуду пульсовой волны, амплитуду и ширину дыхательной волны, а также уменьшают амплитуду и увеличивают ширину мукоцилиарной волны в условиях нормо -, гипо - и гипертермии (Табл. 3).

Таблица 3.

Изменение ( в процентах от исходного) гемоспиродинамических характеристик носа и мукоцилиарной активности его слизистой оболочки через 10 минут после однократного её орошения раствором 2% дикаина в условиях нормотермии и предварительного охлаждения до 20°С либо нагревания до 42°С.

Параметры Гипотермия Нормотермия Гипертермия Р

АПВ +27,4 ± 5,4% +18,3 ± 3,5% +9,3 ± 1,0% <0.05

АДВ +13,9 + 2,9% + 12,5 + 2,6% +13,9 ± 3,0% <0.05

ШДВ +10,7 ± 1,5% +11,2 ± 1,7% +10,8 ± 1,5% <0.05

АМВ -22,1 ± 2,0% -10,5 ± 1,5% -8,9 ± 0,9% <0.05

ШМВ +120 ± 5,7% +103,5 ± 4,0% +98,3 + 3,8% <0.05

С другой стороны, указанные местные анестетики при поверхностной анестезии органа - мишени лабораторных животных увеличивают пороги болевой чувствительности при различных температурных режимах, но наиболее выражено - в условиях гипотермии.

Таким образом, болевая чувствительность, гемодинамика и мукоци-лиарная активность носа термозависимы: локальная гипотермия способствует, а локальная гипертермия, наоборот, препятствует улучшению гемодинамики, снижению мукоцилиарной активности слизистой носа и увеличению порогов болевой чувствительности.

Термозависима и фармакодинамика местных анестетиков: гипотермия способствует, а гипертермия препятствует проявлению болеутоляющего действия лидокаина и дикаина.

Изучение местного действия нафтнзнна, галазолина и хлорида калия на гемоспнродинамические характеристики носа человека и муко-цилиарнум активность его слизистой оболочки в условиях локальной гипо-, нормо- и гипертермии.

Местное действие нафтизина, галазолина и хлорида калия в условиях нормотермии проявляется уменьшением величины пульсовой и увеличением амплитуды мукоцилиарной волны, сопровождаясь уменьшением ширины мукоцилиарной волны. Так амплитуда пульсовой волны после введения в носовой код 3-х капель 0,1% раствора галазолина уменьшается с 6,67 ± 0,47 до 3,37 ± 0,5 мм (р<0,05), а при использовании 3-х капель 0,1% нафтизина с 5,48 ± 0,42 до 2,59 ± 0,29 мм (р<0,05).

Локальная гипотермия слизистой оболочки носа (охлаждение до 20°С) увеличивает АПВ до 9,32 ±0,57 мм (р<0,05) при воздействии галазолина и повышает данный показатель до 7,59 ± 0,59 мм (р<0,05) после воздействия нафтизина. Аналогично изменяется данная величина от исходной после воздействия на слизистую оболочку носа 4% хлорида калия - с 3,71 ± 0,41 до 2,71 ± 0,24 мм (р<0,05) при нормотермии. Гипотермия носа увеличивает АПВ до 5,29 ± 0,59 мм (р<0,05).

Логальная гипертермия слизистой оболочки носа (нагревание до 42°С) ведет к следующим изменениям ринограммы. Амплитуда пульсовой волны после использования 3-х капель 0,1% раствора галазолина повышается до 4,11 ± 0,56 мм (р<0,05), а после использования 3-х капель 0,1% нафтизина этот покаватель увеличивается до 3,52 ± 0,36 мм (р<0,05). - с 54,11 ±1,95 до 53,05 ± 2,01мм (р>0,05), а при использовании 3-х капель 4% раствора хлорида калия - с 29,14 ± 1,15 до 28,14 ± 1,60 мм (р>0,05).

Местное действие адреномиметических средств и хлорид калия в условиях нормотермии изменяет и мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки носа. Выявленные закономерности свидетельствуют о том, что хлорид

калия и адреномиметики уменьшают ширину мукоцилиарной волны. Она снижается после введения в нос 3-х капель 0,1% раствора галазолина с 108,91 ± 1,89 до 96,50 ± 5,47 мм (р<0,05); 3-х капель 0,1% раствора нафтизина - с 101,41 ± 1,36 до 93,8 ± 4,3 мм (р<0,05) и аналогичнаго объема 4% хлорида калия - с 98,64 ± 2,51 до 78,23 ± 1,15 мм (р<0,05). Другой показатель - амплитуда мукоцилиарной волны - под местным действием галазолина, нафтизина и хлорида калия наоборот увеличивается, соответственно, с 24,38 ± 2,1 до 27,00 ± 2,3 мм.(р<0,05); с 20,12 ± 1,5 до 25,12 ± 1,82 мм (р<0,05) и с 19,81 ± 1,6 до 23,96 ± 1,23 мм (р<0,05).

В условиях гипотермии полости носа ширина мукоцилиарной волны при воздействии галазолина, нафтизина и хлорида калия незначительно снижается, достигая, соответственно, следующих значений - 85,39 ± 3,2; 76,83 ± 2,9 и 70,2 ± 1,9 мм (р<0,05), а показатели АМВ повышаются, достигая, соответственно, следующих значений - 24,32 ±1,91; 22,62 ± 2,23 и 20,23 ± 1,05 мм (р<0,05).

При повышении температуры носа до 42°С ШМВ после воздействия 0,1% раствора галазолина достигает 83,12 ± 1,63 мм (р<0,05), после введения 0,1% раствора нафтизина - 88,63 ± 3,62 мм (р<0,05) и 4% раствора хлорида калия - 72,1 ± 1,02 мм (р<0,05).

Таким образом, местное действие адреномиметиков и гипертонического раствора хлорида калия на гемодинамику, носовое дыхание и мукоцили-арную активность аналогично друг другу: все они уменьшают амплитуду пульсовой волны, увеличивают амплитуду и уменьшают ширину мукоцилиарной волны. В свою очередь, фармакодинамика этих средств териозависи-ма: гипотермия препятствует, а гипертермия способствует проявлению их местного действия на слизистую оболочку носа.

Влияние адреномиметических и местноанестезирующнх лекарственных средств на гемоспнрографические характеристики и мукоцнлн-арную активность слизистой оболочки носа у больных с острыми ринитами и гайморитами в условиях гипо - , нормо - и гипертермии.

Исследование гемоспирографических показателей и мукоцилиарной активности слизистой оболочки носа под влиянием адреномиметических и местноанестезирующих лекарственных средств при острых ринитах и односторонних гайморитах при различных температурных режимах носа проведено у 48 больных в ЛОР - отделении 1-й РКБ Удмуртской Республики. Выяснено, что острый ринит и односторонний гайморит ведут к уменьшению амплитуды пульсовой волны, амплитуды и ширины дыхательной волны, а также амплитуды и ширины мукоцилиарной волны (табл.4).

Таблица 4.

Показатели гемоспирографической и мукоцилиарной активности слизистой оболочки правой и левой половин носа в мм (X ± с!х Бх) у больных на третий день после заболевания острым ринитом (А) и через три недели после выздоровления (Б), (п = 11; р < 0,05).

Исследуемые параметры Правая половина носа Левая половина носа

АПВ А Б 5,91 ± 0,71 2,26 6,36 ± 0,83 2,62

8,27 ± 0,63 2,00 8,82 ± 0,61 1,94

ШДВ А Б 26,45 ± 2,09 6,62 30,55 ± 1,55 4,91

36,91 ± 1,66 5,26 36,55 ± 1,58 4,99

АДВ А Б 16,45 ± 1,78 5,63 15,36 ± 1,22 3,85

24,09 ± 1,72 5,43 22,09 ± 1,27 4,01

ШМВ А Б 68,18 ± 5,92 18,71 69,45 ± 2,79 8,84

97,64 ± 0,97 3,07 93,55 ± 2,65 8,38

АМВ А Б 14,09 ± 1,60 5,07 14,18 ± 1,67 5,29

21,36 ± 0,72 2,29 19,82 ± 0,54 1,72

Как видно из приведенных результатов, острый ринит ведет к равнозначным двухсторонним изменениям исследуемых параметров. Выявленная двухсторонность изменения гемоспиродинамических и мукоцилиарных показателей при остром рините лишает возможности использования правой и левой половин носа больных этой патологией в качестве нормы и патологии и позволяет судить по их состоянию только о патологии (остром рините).

Иными словами, острый односторонний гнойно-воспалительный процесс в гайморовой пазухе вызывает снижение гемодинамической, дыхательной и мукоцилиарной характеристик слизистой оболочки носа со стороны воспаления, не затрагивая состояние слизистой оболочки носа противоположной стороны. Подобное обстоятельство позволяет использовать два носовых хода одновременно как контроль, и как опыт.

Исследование показателей гемоспирографической и мукоцнлиарной активности слизистой носа со стороны воспаленной гайморовой пазухи через 10 минут после однократного местного воздействия адреномиметических (нафтизин и галазолин) и местноанестезирующих (лидокаин и дикаин) лекарственных средств в условиях гипо-, нормо- и гипертермии выянило следующие закономерности: независимо от температурного режима местные анестетики улучшают, а адреномиметические средства ухудшают гемодинамику и прямо противоположно влияют на мукоцилиарную активность слизистой носа со стороны воспаленной гайморовой пазухи.

Таким образом, локальное действие местных анестетиков на состояние воспаленной слизистой однонаправлено с её охлаждением, а локальное действие на неё адреномиметиков однонаправлено с нагреванием воспаленной слизистой оболочки носа. То есть, холод потенцирует действие местных анестетиков, а тепло усиливает действие адреномиметических лекарственных средств.

Иными словами, фармако-холодовая анестезия воспаленной слизистой оболочки носа направлена на улучшение её гемодинамики, дыхательной и мукоцилиарной активности, а также на уменьшение чувства боли, что в целом препятствует развитию воспаления.

С другой стороны, фармакотепловое адреномиметнческое воздействие направлено на усугубление патологического состояния воспаленной слизистой оболочки носа и потенциально опасно вероятностью её ишемии и атрофии.

Завершая исследование влияния указанных средств на показатели гемодинамики и мукоцилиарной активности слизистой оболочки носа при острых гайморитах, было решено изучить влияние местного действия раствора 4% калия хлорида. При этом предполагалось, что хлорид калия изменит исследуемые параметры аналогично действию адреномиметиков.

мм

□ АПВ до применения препарата

Щ АПВ после орошения раствором

В АМВ до применения препарата

@ АМВ после орошения раствором

Рис. 1. Местное действие раствора 4% калия хлорида на амплитуду пульсовой (АПВ) и мукоцилиарной (АМВ) волн (выражены в мм) слизистой оболочки носа со стороны воспаления гайморовой пазухи пациентов через 10 минут после введения препаратов в полость носа в объеме 3-х капель в условиях гипо-, нормо- и гипертермии.

Таким образом, острый ринит и гайморит угнетают гемодинамику, носовое дыхание и мукоцилиарную активность слизистой носа. Причём, состояние слизистой оболочки носа при острых риносинуситах термозависимо: локальная гипотермия препятствует, а локальная гипертермия способствует проявлению воспаления. В свою очередь, термозависимо и локальное действие местных анестетиков на состояние воспаленной слизистой оболочки: холод потенцирует действие местных анестетиков и ослабляет действие адре-номиметиков, а тепло наоборот, усиливает действие адреномиметиков и ослабляет влияние местных анестетиков.

Выяснение термозависимости величины механического тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов и состояния свертывающей и противосвертываницей системы крови.

Для выяснения общих закономерностей термозависимости величины гладкой мускулатуры сосудов эксперименты проведены с сосудами различных органов. В частности, нами проведены исследования с изолированным отрезком артерий сердца собаки, артерий матки человека, исследован просвет кровеносных сосудов стенки тонкой кишки собак и дистальной фаланги руки человека. Полученные в результате работы сведения оказались однозначными во всех сериях экспериментов: охлаждение органа или ткани до 20°С в отсутствии или присутствии вазоконстрикторных лекарственных средств ведет первоначально (в норме к 10-15 мин. гипотермии) к спазму, а затем (к 15-20 мин. охлаждения) - к уменьшению тонуса гладкой мускулатуры и расширению просвета кровеносных сосудов. Максимум спазмолитического эффекта холода развивается к 20-30 минутам охлаждения.

Так, в опытах с изолированными кольцеобразными отрезками артерий сердца собак вы-г.■.-оно следующее. Внесение к изолированным функционирующим при нормотермии сосудам 60 мМ/л КС1 ведет к развитию в них гиперкалиевой контрактуры. При этом тонус сосудов возрастает на 969±62,8 мг (п = 52). Максимум контрактуры наступает к 35-40 минутам воздействия и сохраняется на установившемся уровне в присутствии КС1 в течение не-

скольких часов. Стоит, однако, понизить температурный режим инкубации с37 до 20°С, как тонус артерий начинает прогрессивно снижаться. Максимум спазмолитического действия холода наступает к 30-й минуте охлаждения. При этом величина гиперкалиевой контрактуры снижается на 77±7% (п = 11, р < 0,05). Спазмолитическое действие холода сохраняется в течение всего периода охлаждения в последующем. В то же время, повышение температурного режима вновь до 37°С вызывает спазм сосуда, вплоть до исходной величины.

Способность локальной гипотермии уменьшать просвет кровеносных сосудов в организме доказана нами в опытах с фотосфигмографией дисталь-ной фаланги руки человека. Помещение пальца в охлажденную до 10°С воду ведет поначалу к снижению, а через 10-15 минут охлаждения - к увеличению амплитуды фотосфигмограммы на 95 ± 6% (п = 6, р < 0,05). При этом в норме через 1-8 минут охлаждения возникает кратковременный спазм, сопровождающийся появлением чувства боли в охлажденной части пальца. Однако последующее охлаждение обязательно понижает тонус сосудов пальца, возникает гиперемия, боль исчезает. Максимальный спазмолитический эффект холода, регистрируемый графически, развивается через 15-20 минут охлаждения. Гиперемия сохраняется на протяжение всего последующего периода охлаждения.

Помимо этого изучено влияние гипо-и гипертермии на просвет сосудов тонкой кишки собаки. С этой целью петля тонкой кишки выводилась в операционную рану и подвергалась воздействию того или иного температурного режима. В результате проведенной серии экспериментов выявлено, что охлаждение кишки до 20°С оказывает двухфазное воздействие на просвет кровеносных сосудов её стенки. Петля тонкой кишки, помещенная в физиологический раствор ШС1 при 37°С, имеет трубчатую форму, ярко-розовый цвет. Охлаждение этой петли до 20°С сразу же повышает её тонус и изменяет окраску до бледно-розового. Однако к 20 минуте гипотермии мышечный тонус гладкой мускулатуры кишечника и его сосудов снижается на-

столько, что форма петли кишечника из округлой меняется на плоскую. Одновременно с этим почти в 2 раза уменьшается частота перистальтики кишечника и величина амплитуды его сокращений, а амплитуда пульсовой волны увеличивается. Это свидетельствует об уменьшении резистентности сосудистой стенки и её расслаблении.

Особенно существенные изменения тонуса гладкой мускулатуры кровеносных сосудов происходят при комбинации термического воздействия с фармакологическим, и в первую очередь, с вазоконстрикторными препаратами. Нами проведены опыты по изучению влияния 120мМ/л KCl в условиях нормо-и гипотермии на петлю тонкой кишки собаки. Величина пульсовой волны при помещении петли в физиологический раствор хлорида натрия при 37°С составила 6,6 ± 1,3 мм (п =5). Внесение петли в раствор 120 мМ/л KCL при 37°С вызывает постепенное уменьшение пульсовой волны: через 5 минут она составляет 5,0 ± 0,4 мм (п = 5, р < 0,05), через 10 минут - 3,2 ± 1,0 мм (п = 5, р< 0,05), через 20 минут - 2,0 ± 1,0 (п =5, р < 0.05), через 30 минут пульсовая волна почти полностью исчезает. Однако, стоит охладить этот раствор до 20°С, как через 10-15 минут нахождения в нем спазмированной петли кишечника величина пульсовой волны в нем вновь возрастает до исходных значений и становится равной 5,7 ± 1,0 (п =5, р < 0.05).

После изучения действия температурных режимов на тонус кровеносных сосудов решено было исследовать термозависимость процессов тром-бообразования и фибринолиза. Проведенные нами опыты с цитранюй кровью доноров свидетельствуют о том, что состояние свертывающей и проти-восвертывающей систем крови высокочувствительно к изменению температурных режимов. Понижение температуры исследуемой порции крови с 37 до 20°С снижает активность свертывающей и противосвертывающей систем, а повышение температуры инкубации до 42°С способно ускорить свертывание крови.

Охлаждение порции крови с 37 до 20 °С повышает толерантность плазмы к гепарину на 16%, а суммарная фибринолитическая активность

плазмы снижается до нуля. С другой стороны, нагревание порции крови до 42°С снижает толерантность её плазмы к гепарину на 33% и более чем на 95% снижает суммарную фибринолитическую активность плазмы.

Таким образом, результаты наших экспериментов убедительно свидетельствуют, что охлаждение органов и тканей вызывает двухфазное изменение тонуса гладкомышечных элементов кровеносных сосудов: первоначально сосуды спазмируются, но затем идет стойкое их расслабление. Спазмолитическое действие гипотермии проявляется как в норме, так и на фоне вазо-констрикторных средств. Одновременно с этим охлаждение препятствует, а нагревание способствует тромбообразованию.

Местное действие физиологического раствора хлорида натрия, феррокрила, адреналина гидрохлорида, нафтизина и хлорида калия на массивность и продолжительность острого носового кровотечения у собак при шло-, нормо- и гипертермии.

С целью повышения эффективности гемостаза нами решено было исследовать возможности местного действия гипертонического раствора хлорида калия в сочетании с гипертермией.

Экспериментальный этап исследований был проведен на 20 беспородных собаках обоего пола весом от 6 до 23 кг. В операционной научно-исследовательской лаборатории ИГМА животных вводили в наркоз посредством внутриплеврального введения тиопентала натрия в дозе бООмг/кг массы. Под наркозом при передней риноскопии с помощью специального устройства производились стандартные ранения слизистой оболочки обеих половин носа длиной 10 и глубиной 1 мм.

В результате исследований установлено, что введение подогретого до 43°С 4% раствора хлорида калия в тампоне при передней тампонаде уменьшает в 3 раза массу теряемой крови при носовом кровотечении.

Во второй серии экспериментов на 10 животных исследовано влияние подогретого до 42-43°С 4% раствора хлорида калия, наносимого на участок

носового кровотечения методом орошения. Контролем служило кровотечение из второго носового хода, купируемое при передней тампонаде марлевой турундой.

Полученные результаты указывают: орошение носового хода подогретым до 42-43 °С 4% раствором хлорида калия более чем в 3 раза ускоряет момент наступления окончательного гемостаза по сравнению с обычной передней тампонадой мерлевыми турундами.

Третью серию экспериментов провели на 10 беспородных собаках. Исследовали влияние 0,1% раствора адреналина гидрохлорида, 0.1% раствора нафтизина, 0.9% раствора хлорида натрия и 4% раствора хлорида калия на массивность и продолжительность носового кровотечения в условиях гипо-, нормо- и гипертермии (табл.5).

Если сравнить гемостатическую эффективность подогретого до 43°С 4% раствора хлорида калия при различных способах его применения (при пропитывании им носовых турунд и при непосредственном орошении носовой полости), то окажется, что она различна. Более эффективным гемостати-ческим действием обладает способ непосредственного орошения: гемостаз при орошении наступает в 1,5 раза быстрее, чем при введении турунд, смоченных этим же раствором.

Таблица ,5

Местное действие растворов хлорида натрия, хлорида калия, адреналина гидрохлорида, нафтизина и ферро-крила на массивность и продолжительность острого носового кровотечения у собак при гипо-, нормо- и гипертермии (п=20). (р <; 0,05).

Использован-ные растворы Температурные режимы носа

20°С 37°С 42°С

Т М Т М Т М

Контроль

Раствор 0.9% хлорида натрия 315,9 ± 99,6 81,6 ± 14,6 268,0 ± 96,5 64,0 ± 11,4 202,3 ± 52,1 52,8 ± 10,6

Опыт

Раствор 4% хлорида калия 105,8 ± 12,3* 9,4 ± 0,2* 57,9 ± 14,5* 1,3 ± 0,3* 45,8 ± 6,9* 1,1 ± 0,2*

Раствор 0,1% адреналина гидрохлорида 126,3 ± 25,6* 10,2 ± 0,6* 98,6 ± 15,8* 2,8 ± 0,1* 60,4 ± 3,8* 3,1 ± 0,3*

Раствор 0,1% нафтизина 132,6 ± 32,1* 12,8 ± 1,1* 108,3 ± 20,4* 3,1 ± 0,1* 72,3 ± 4,1* 3,1 ± 0,4*

Раствор феррокри-ла 193,4 ± 38,1 10,7 ± 0,6* 172,9 ± 46,9* 4,3 + 1,2* 82,8 ± 7,1* 3,2 ± 0,3*

Т - Длительность кровопотери в секундах

М - Масса потерянной крови в граммах

СПОСОБЫ И УСТРОЙСТВА ФАРМАКОТЕРМИЧЕСКИХ ВОЗДЕЙСТВИЙ, РАЗРАБОТАННЫЕ НА ОСНОВЕ ВЫЯСНЕННЫХ ЗАКОНОМЕРНОСТЕЙ.

Опираясь на выявленные нами закономерности термозависимости процесса тромбообразования, решено было исследовать эффективность практического применения тепла и холода с целью гемостаза.

В ряде случаев для эффективности гемостаза область кровоточащей поверхности должна быть орошена подогретым вазоконстрикторным средством, поскольку зияющие кровеносные сосуды ряда органов способны спазмироваться. В частности, кровеносные сосуды мышечного типа расположены в коже, подкожно-жировой клетчатке, слизистой оболочке верхних дыхательных путей, включая полость носа, и во многих других участках нашего тела. Причем, наиболее вероятным в практической медицине кровотечением, способным потребовать применения теплого раствора вазоконст-рикторного средства, является носовое кровотечение. Часто оно может потребовать оказания экстренной помощи в полевых условиях. В доступной нам литературе мы не нашли разработок, позволяющих на практике, особенно в полевых условиях, реализовать выявленные нами закономерности термозависимости тонуса кровеносных сосудов.

С целью повышения эффективности оказания экстренной помощи при острых носовых и иных кровотечениях в полевых условиях нами решено было разработать устройство для хранения и подачи лекарственного средства, требующее для эффективного действия своего подогрева.

Заявленная цель достигнута тем, что нами разработано оригинальное устройство со следующей формулой изобретения:

Устройство для хранения и подачи лекарственного средства, содержащее заключенную в контейнер с заостренным торцом эластичную герметичную ёмкость для лекарственного средства с выходным трубчатым элементом, отличающееся тем, что, с целью повышения удобства использования в полевых условиях для подачи кровоостанавливающих средств, требующих подогрева, оно снабжено герметичным корпусом из нетеплопроводного ма-

териала в данной части которого образованы герметичные полости для реагентов экзотермической реакции, разделение разрушаемыми перегородками, а контейнер выполнен из теплопроводного материала, выступает над верхним торцом корпуса, обращен заостренным концом в сторону перегородок и установлен в полость корпуса с возможностью осевого перемещения, при этом контейнер снабжен расположенной над ёмкостью заглушкой из легкоплавкого материала.

Такая конструкция повышает удобство использования в полевых условиях, поскольку за счет наличия в конструкции реагентов экзотермической реакции, разделенных разрушаемой перегородкой, становится возможным быстрое нагревание кровоостанавливающего средства, требующего подогрева до заданной температуры, индикатором которой является момент расплавления заглушки из легкоплавкого вещества, и нанесения подогретого средства на кровоточащую поверхность, включая труднодоступные части различных органов. Сущность устройства поясняется рисунком, где устройство изображено в разрезе (Рис. 2)

Устройство состоит из эластичной герметичной емкости 1, например полиэтиленовой, для кровоостанавливающего средства 2 с выходным трубчатым элементом 3. Эластичная ёмкость размещена в контейнере 4, выполненном из теплопроводного материала и установленном в полости герметичного корпуса 5, выполненного из теплопроводного материала. В данной части 6 корпуса имеются герметичные полости 8 для реагентов 9,10 экзотермической реакции, разделенные разрушаемыми перегородками 7. Контейнер установлен в полости корпуса с возможностью осевого перемещения. При этом контейнер снабжен расположенной над ёмкостью заглушкой 11 из легкоплавкого материала, выступает над верхним торцом корпуса и обращен заостренным концом в сторону перегородок. Выступающая часть контейнера находится под защитным колпачком (на рисунке не показан).

Устройство работает следующим образом. Снимают защитный колпачок. Затем путем надавливания на верхнюю часть контейнера 4 перемещают его внутрь корпуса 5 до разрушения перегородок 7, запуская, таким образом,

экзотермическую реакцию засчет возникающего взаимодействия реагентов 9, 10. Выделяемым теплом нагревается кровоостанавливающее лекарство 2 в эластичной ёмкости 1 и заглушка 11, которой залита верхняя часть контейнера 4. После расплавления заглушки 11 из легкоплавкого материала из контейнера 4 эластичную ёмкость 1, срезают запаянный конец выходного трубчатого элемента 3 и путем сдавливания кистью руки герметичной ёмкости 1 наносят кровоостанавливающее средство на место кровотечения.

А Б В

Рис. 2. Разработанное нами устройство для хранения и подачи лекарственного средства А - в состоянии консервации; Б - на первом этапе подготовки к подаче лекарства; В - на этапе использования лекарственного средства.

Резюмируя изложенное, можно подчеркнуть, что разработанное нами устройство позволяет хранить и наносить кровоостанавливающее средство (например, 4% раствор хлорида калия) на пораженный участок тела при температурном режиме, наиболее оптимальном для проявления его гемоста-тического действия. Причем, этот температурный режим лекарства будет каким нужно, независимо от колебаний температуры внешней среды, температурного режима поверхности тела, а также в полевых условиях, когда нет возможности иными средствами достичь нагревания кровоостанавливающе-

го средства, требующего подогрева при наружных кровотечениях (например, при носовых).

Следует подчеркнуть, что данное устройство признано изобретением. Получено положительное решение от 23.09.89 ВНИИГПЭ о выдаче патента по нашей заявке № 4798433/14.

Полученные нами в результате исследований данные о термозависимости процессов гемодинамики и кровотечения из ран при паренхиматозных кровотечениях позволили предположить о наличии термозависимости процесса воспаления. Для исследования этого вопроса наше внимание было обращено на отек гортани, поскольку этот патологический процесс до сих пор продолжает уносить жизни пациентов, особенно в педиатрии.

Проведенные экспериментальные и клинические исследования подтвердили наше предположение. Процесс воспаления гортани термозависим. Локальная гипотермия (местное охлаждение области гортани до 18 - 20°С) уменьшает, а локальная гипертермия (согревание области гортани до 42°С) повышает интенсивность развития и проявления воспалительного процесса, а также потенцирует проявления местного действия противовоспалительных средств.

Разработка способа была начата с экспериментального исследования термозависимости дегидратирующего действия гипертонического раствора хлорида нагрия и других гиперосмотических растворов. Оказалось, что про-тивоотечное (дегидратирующее) действие гиперосмолярных растворов также термозависимо, а именно: эффективность дегидратирующего воздействия гиперосмолярного раствора в безопасном для биологического объекта диапазоне температурных режимов тем выше, чем выше температурный режим. Причем, эта закономерность носит универсальный характер и имеет отношение не только к медицине, но и к биологии в целом.

Экспериментальные и клинические исследования развития дегидратирующего эффекта гипертонических растворов хлорида натрия при отеке гортани подтвердили выявленную нами термозависимость дегидратации и раз-

вития процесса воспаления. Это позволило разработать нам высокоэффективный способ лечения острого приступа ларингоспазма.

Поставленная цель достигнута тем, что известный способ восстановления дыхания при ларингоспазме посредством аэрозольных ингаляций сосудосуживающих и десенсибилизирующих средств нами предложено дополнить введением аэрозоля насыщенного раствора натрия хлорида при температуре 60 - 80°С с одновременным согреванием передней поверхности шеи до восстановления дыхания с последующим охлаждением этих зон.

Предложенный способ позволяет сократить сроки купирования отека гортани засчет усиления дегидратирующего эффекта, достигаемого при воздействии на её слизистую оболочку насыщенного раствора натрия хлорида в виде аэрозоля, нагретого до 60 - 80°С, с одновременным согреванием передней поверхности шеи до восстановления дыхания. Насыщенный раствор натрия хлорида позволяет оказать максимально эффективное дегидратирующее действие по сравнению с его растворами меньших концентраций. Применение аэрозоля с одновременным нагреванием передней поверхности шеи позволяет обеспечить постоянство локальной гипертермии области гортани независимо от чередований вдоха и выдоха.

Этот способ, к тому же, способствует предупреждению рецидива заболевания, что достигается посредством последующего (за устранением отека гортани) охлаждения её зоны, так как гипотермия по закону Арренвуса позволяет сохранить (законсервировать) достигнутый дегидратационный эффект за счет снижения метаболизма и предотвращения рецидива отека гортани. Кроме этого, охлаждение передней поверхности шеи в период адекватного дыхания купирует процесс воспаления тканей шеи, окружающих гор-тгг:. снаружи, и тормозит распространение воспаления (то есть и отека как симптома воспаления) с этих тканей на гортань и её слизистую оболочку.

Таким образом, чередование мощного дегидратирующего воздействия на слизистую оболочку с охлаждением зоны гортани обеспечивает надежное устранение отека гортани в короткие сроки при любой этиологии ларингоспазма, а также сохранение достигнутого противоотечного эффекта.

Дегидратация тканей гортани посредством мощного гиперосмотического влияния, усиленного повышением температуры этих тканей, является самым мощным, надежным и универсальным способом их обезвоживания, т.е. устранения отека. Методика становится подспорьем профилактики летальности пациентов при отеках, стенозах и спазмах гортани в экстренных ситуациях, а также позволяет уменьшить число осложнений засчет снижения потребности в интубации и трахеостомии, а также продлить период времени для подготовки к безопасному их производству в случае необходимости.

Таким образом, выясненные нами закономерности изменебния фармакологической активности местного действия ринотропных лекарственных средств в условиях гипо-, нормо и гипертермии имеют важное значение для медицины. Использование этих закономерностей позволяет разрабатывать новые высокоэффективные способы фармакотермического воздействия и устройства их реализации с лечебной целью. Клиническое применение разработанных нами способов и устройств остановки кровотечений, а также устранения отеков гортани свидетельствуют о простате и надежности нового подхода.

В связи с этим, можно надеяться, что простота и надежность коррекции местного вида действия фармакологических препаратов посредством изменения температурного режима самих препаратов или частей тела, подверженных их воздействию, позволит существенным образом улучшить результаты медикаментозного лечения многих патологических состояний.

Описанные в этой главе способы и устройства реализации фармако-термических воздействий не могли быть разработаны в сжатые сроки одним исследователем. На различных этапах этих исследований в их разработке приняли участие студенты, ассистенты, аспиранты, доценты и профессора Ижевской государственной медицинской академии. В частности, соавторами указанных разработок являются: студент В.А.Набоков, аспирант Н.Г.Шмыков, ассистенты О.И.Леконцева и С.Л.Точилов, доценты Р.А.Стрелецкая и А.В.Пинегин, профессора А.Л.Ураков, З.М.Сигал, В.Е.Лялин.

ВЫВОДЫ

1. Местное действие местно-анестезирующих, адреномиметических и раздражающих лекарственных средств на болевую чувствительность, носовое дыхание, кровоснабжение и мукоцилиарную активность носа термозависимо ( зависит от температурного режима органа - мишени) как в норме, так и при патологии.

2. Локальное действие местных анестетиков (лидокаина и дикаина) увеличивает пороги болевой чувствительности, улучшает кровоснабжение и носовое дыхание, но угнетает мукоцилиарную активность слизистой оболочки носа как в норме, так и при острых воспалительных процессах носа и его придаточных пазух. Локальная гипотермия потенцирует, а локальная гипертермия ослабляет ринофармакологические эффекты местных анестетиков.

3. Адреномиметические средства (нафтизин и галазолин) ухудшают кровоснабжение, но активизируют мукоцилиарный транспорт слизистой оболочки носа при различных его температурных режимах как в норме, так и при острых воспалительных процессах носа и его придаточных пазух. Локальная гипотермия ослабляет, а локальная гипертермия усиливает развитие ринофармакологических эффектов этих средств.

4. Пары раствора аммиака улучшают кровоснабжение, носовое дыхание и мукоцилиарную активность слизистой оболочки носа в условиях его локальной гипо- и гипертермии. Гипертермия потенцирует, а гипотермия ослабляет фармакологические эффекты раствора аммиака.

5. Местное действие раствора 4% калия хлорида на интактную слизистую оболочку носа ухудшает его кровоснабжение, активизирует мукоцилиарный транспорт при различных температурных его режимах. Локальная гипотермия носа ослабляет, а локальная гипертермия его усиливает ринофармакологические эффекты гипертонического раствора хлорида калия.

6. Локальное охлаждение носа и других органов до 20°С вызывает двухфазное изменение тонуса их кровеносных сосудов: в первые 10-15 минут охлаждения сосуды спазмируются, а в последующий период охлаждения расслабляются. Спазмолитическое действие холода проявляется также и на фоне действия вазоконстрикторных средств.

7. Нагревание нитратной донорской плазмы с 37 до 42°С ускоряет реакцию её рекальцификации, а охлаждение её до 20°С замедляет коагулирующую активность плазмы.

8. Орошение кровоточащих областей носа раствором 4% калия хлорида уменьшает массивность и продолжительность кровопотери в условиях гипо,- нормо - и гипертермии с максимальной гемостатической эффективностью при 42°С.

9. Выраженность дегидратирующего действия гипертонических растворов хлорида натрия и хлорида калия зависит не только от концентрации соли, не и от температурного режима раствора.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

I. Для повышения эффективности и безопасности местной анестезии анестезируемые участки верхних дыхательных путей следует охлаждать до 20°С.

2. Для повышения санирующего и противоотечного действия сосудосуживающих и дегидратирующих средств воспаленный участок верхних дыхательных путей следует нагревать до 42°С.

3. Для оптимизации процесса гемостаза при носовых кровотечениях • необходимо орошать кровоточащую область вазоконстрикторными средствами, подогретыми до 42°С.

4-. Для повышения эффективности применяемых местно лекарственных средств их следует использовать при определенных температурных режимах.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. УраковА.Л., КравчукА.П. Локальное изменение температуры кишечника и его кровоснабжения.// Кровообращение. - 1984. - №1. - С.58-60.

2. Сигал З.М., Макотченко Ю.В., Кравчук А.П., Плетнев П.А. Морфо-функциональная характеристика интрамурального сосудистого русла полых органов.// "Сосудистая и нервная система в клинической и экспериментальной хирургической патологии", Москва, 1984, депонировано во ВНИИМИ Д-8257.

3. Ураков А.Л., Кравчук А.П., Пугач В.А., Сабсай М.И., Баранов А.Г. Исползование тепла и холода для регуляции кровотока и поддержание гемостаза внутренних органов.// Пат. Физиология и экспериментальная терапия.-1984. - №5,- С.47-50.

4. Сигал З.М., Кравчук А.П., Плетнев П.А., Макотченко Ю.В. Нарушение гемодинамики и моторики желудочно-кишечного тракта.// Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. -1984,- №12,- С.28-34.

5. Сигал З.М., Кравчук А.П. Интрамуральная гемодинамика и моторика тонкой кишки собаки.// Экспериментальная и клиническая медицина.-1984 - №4. - С..38-44.

6. Кравчук А.П. Гемодинамика и жизнеспособность тонкой кишки при кишечной непроходимости.// Сб." Интраорганная гемодинамика пищеварительной и выделительной систем". - Горький,- 1985,- С. 52-57.

7. Сигал З.М., Плетнев П.А., Макотченко Ю.В., Кравчук А.П., Кама-шев В.М. Ишемия желудка и кишечника.// Известия АН СССР сер. Биологическая. -1985,- №4 - С. 46-51.

П.Кравчук А.П. Морфо-функциональная характеристика интрамурального сосудистого русла полых органов.// Медицинский реферативный журнал. -1985. - №. раздел IV, публ.149.

12.Ураков А.Л., Одиянков Е.Г., Кравчук А.П., Одиянков Ю.Г. Фарма-кохолодовая защита ишемизированных конечностей и кишки. Методические рекомендации. Устинов, 1987. -6С.

П.Ураков А.JI., Кравчук А.П. Влияние локальной гипер-и гипотермии на гемодинамику и жизнеспособность ишемизированной кишки.// Вестник хирургии. - 1987,- №3 - С. 43-45.

14.Кравчук А.П., Стрелецкая P.A., Торопов В.А. Орбитальные осложнения при воспалительных заболеваниях челюстных пазух.// Диспансеризация, профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний: -Тезисы докладов Всесоюзной конференции (18-20 октября 1987г., Ижевск). -1987. -С.44-45.

15.Сигал З.М., Кравчук А.П., Кузнецов И.С. Жизнеспособность органов брюшной полости при оперативных вмешательствах. - Ижевск, 1987. 121С.

16.Ураков А.Л., Кравчук А.П., Кулик И.А., Конькова К.В., Гогина H.A. Фармако-термический способ остановки кровотечения.// Кровообращение.-1989,-№1,- С.51-53.

17-Ураков А.Л., Кравчук А.П., Кузнецов И.А. Пути повышения гемо-динамической эффективности перевязочного материала при острых носовых, носоглоточных, глоточных и краниальных кровотечениях.// Современные подходы к разработке эффективных перевязочных средств и шовных материалов: - Тезисы докладов 1-й Всесоюзной конференции (21-22 ноября 1989г., Москва). М., 1989,- С.48-49._

18.Ураков А.Л., Кравчук А.П., Шмыков Н.Г. Влияние глубокой гипотермии на систему гемодинамики и гемокоагуляции.// Система микроциркуляции и гемокоагуляции в экспериментальных условиях: - Тезисы докладов 2-й Всесоюзной конференции. (Фрунзе, 23-25 октября 1990 г.)- Фрунзе: "Илим".-1990,- С.112-113.

19.Ураков А.Л., Кравчук А.П. Температурный режим раневой поверхности каг фактор гемостаза.// Военно-медицинский журнал. -1991-№8- С.87-88.

20.Кравчук А.П., Стрелецкая P.A., Лебедев И.Г., Звягина Г.А. Особенности лечения синуитов с орбитальными осложнениями по материалам детского ЛОР-отделения РДКБ.// Актуальные вопросы детской хирургии и по-

граничных областей: Тезисы докладов Республиканской конференции. (Ижевск. 18-20 ноября 1994г.)- Ижевск,- 1994,- С.97.

21.Кравчук А.П. Оценка эффективности озонотерапии в оториноларингологии.// Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике.: Тезисы докладов - Ижевск,- 1995,- С.88-89.

22.Сигал З.М., Кравчук А.П. Метод мониторинга при эфферентных методах лечения в ЛОР-практике.// Методы эфферентной и квантовой терапии в клинической практике: Тезисы докладов - Ижевск.- 1995,- С.168-169.

23.Кравчук А.П. Роль динамического мониторинга в сравнительной оценке методов лечения заболеваний глотки.// Современные тенденции развития гастроэнтерологии: Республиканская конференция (20-21 мая, Ижевск, 1995г.)-Ижевск,-С.100.

24.Сигал З.М., Кравчук А.П. Пульсография глотки и пищевода.// Современные тендеции развития гастроэнтерологии : Республиканская конференция (20-21 мая, Ижевск, 1995г.)- Ижевск, 1995,- С.101.

25.КравчукА.П., Сигал З.М. Новый способ оценки эффективности лечения заболеваний носа."Труды Ижевского медицинского института". T.XXXIII Ижевск, 1995. С.80-82.

26.Кравчук А.П. Диагностика тугоухости с помощью пульсографии. "Труды Ижевского медицинского института." Т.ХХХ111. Ижевск, 1995. С.145.

27.Кравчук А.П., Стрелецкая P.A., Сигал З.М. Новое направление в изучениии гемодинамики слизистой оболочки полости носа и носового дыхания на кафедре болезней уха, горла и носа.// Достижения и перспективы Ижевской Государственной Медицинской Академии."- Ижевск, 1995. С.154-157.

28.Кравчук А.П. Фармакологический способ остановки носовых кровотечений в ЛОР-практике.// Профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний: Тезисы докладов Международной научно-практической конференции (Ижевск. 22-24 ноября 1995) часть II. - Ижевск, 1995. -С.7.

29.Кравчук А.П. Мониторинг и фармакологическая коррекция в отори-ноларингологической практике.// Профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний: Тезисы докладов Международной научно-практической конференции (Ижевск. 22-24 ноября 1995) часть II. - Ижевск, 1995.-С.8-9.

30.Кравчук А.П., Никифорова С.А., Королев К.М. и др. Трансиллюминационный функциональный мониторинг в диагностике и лечении носа и его пазух.// Профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний: Тезисы докладов Международной научно-практической конференции (Ижевск. 22-24 ноября 1995) часть И.-Ижевск - 1995,- С.9-11.

31.Пантюхин А.И., Кравчук А.П., Кравчук Т.А. Центр лечения геман-гиом - новая форма организации лечения.// Профилактика и лечение основных стоматологических заболеваний: Тезисы докладов Международной научно-практической конференции (Ижевск. 22-24 ноября 1995) часть II. -Ижевск, 1995. - С.37-39.

32.Кравчук А.П., Стрелецкая Р.А. Трансиллюминационный функциональный мониторинг в ринологии и его возможности.// Труды Ижевской государственной медицинской академии. T.XXXIV. 1996,- С. 140-142.

33.0stanina I.Y., Korepanova M.V., Kravchuc А.Р. Transillumination technology in sugical pathology.// International Medical Congress (September 1-5, 1996) - Izhevsk, Russia.- 1996 - p. 31-32.

34.Сигал 3.M., Кравчук А.П., Останина И.Ю., Корепанова М.В. Фармакологическая коррекция ишемической патологии в хирургической клинике.// Тез. докл. "Всероссийская конференция хирургов."- Калуга, 1996.- С.119.

35.Кравчук А.П. Исследование гемодинамики слизистой оболочки носа и носового дыхания с помощью трансиллюминационной пульсоспирогра-фии.// Российская ринология. - 1997,- №2. - С. 26.

36.Кравчук А.П. Трансиллюминационный мониторинг при физиолечении патологии носа и его придаточных пазух.// Новости оториноларинголо-гиии и логопатологии. - 1997.- №2,- С. 62.