Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Исследование роли резорбтивного и местного действия спазмолитиков миотропного действия, анальгетиков и анестетиков в развитии холодового спазма кровеносных сосудов

На правахрукописи

АЛХАЗОВА РАБИЯТ ТАЖУТДИНОВНА

ИССЛЕДОВАНИЕ РОЛИ РЕЗОРБТИВНОГО И МЕСТНОГО ДЕЙСТВИЯ СПАЗМОЛИТИКОВ МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ, АНАЛЬГЕТИКОВ И АНЕСТЕТИКОВ В РАЗВИТИИ ХОЛОДОВОГО СПАЗМА КРОВЕНОСНЫХ СОСУДОВ

14.00.25- фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Саранск 2004

Работа выполнена на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии

Научный руководитель:

доктор медицинский наук, профессор АЛ.Ураков

Официальные оппоненты:

доктор медицинский наук, профессор В.Б. Кузин

доктор медицинских наук И.Я. Моисеева

Ведущая организация: ГУ НИИ фармакологии им. В.В. Закусова РАМН, г. Москва, ул. Балтийская, 8.

Защита диссертации состоится "—"-2004 г. в — часов на заседании

диссертационного совета Д 212.117.08 при ГОУВПО "Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарева"

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУВПО «Мордовский государственный университет имени Н.П. Огарева» (адрес: 430000, г. Саранск, ул. Большевистская, 68).

Автореферат разослан " —"-2004г.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук, доцент

С. А. Козлов

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Одной из важнейших проблем современной клинической термофармакологии является проблема управляемой фармакологической коррекции метаболических эффектов тепла и холода (Ураков А.Л., 1992; Ivanov K.P., 1999; Kim S.H. e.al., 1997). Необходимость разрешения этой проблемы объясняется, с одной стороны, широким применением в медицине локальной и общей гипо- и гипертермии, разнообразием способов термических воздействий, рекомендаций по степени, интенсивности и продолжительности нагреваний либо охлаждений, включая их чередование, а с другой стороны, разнообразием используемых при этом лекарственных средств и технологий их применения, способных оказывать не только лечебные, но и побочные действия (Шумаков В.И. и соавт., 1975; 1983; Бояринов ГА, Соколов В.В., 1999; Астахова А.В., 2002 а, в; Kinsky M.P. e.al., 2000; Divert V.E., 2001).

Особенно важное значение это имеет для коррекции гемодинамических эффектов локальной гипотермии, поскольку охлаждение в виде ванн с тающим льдом или пузыря со льдом широко используется для остановки паренхиматозных кровотечений и предотвращения ишемических

повреждений различных органов. При этом первая фаза действия холода проявляется Холодовым спазмом кровеносных сосудов и болевым синдромом (Муравьев М.Ф. и соавт., 1989; Одиянков Е.Г. и соавт., 1987 а, в; Шмидт Р., Тевс Г., 1996). Причем, болевой синдром выступает в роли побочного эффекта, усугубляющего субъективное восприятие пациентами процедуры фармакохолодового воздействия (Ураков А.Л., 1988; 1989; 1992).

Распространенным показанием к применению локального фармакохолодового воздействия является острая или хроническая тяжелая ишемия нижних конечностей, которая сама по себе очень часто проявляется чувством боли и недостаточностью кровоснабжения, поэтому первая фаза естественной физиологической реакции на холод нежелательна. Выяснено, что у ряда пациентов процесс развития холодового спазма сосудов с болевым синдромом может быть значительно уменьшен посредством применения некоторых лекарственных средств, обладающих обезболивающим или сосудорасширяющим действием (Фармакохолодовая терапия при ишемии нижних конечностей. Методические рекомендации. Составители: Е.Г.Одиянков, М.Ф.Муравьев, Ю.Г.Одиянков, А.Л.Ураков, НАОнищенко. -Ижевск-Москва. - 1988). Однако полностью предотвратить развитие холодового спазма и болевого синдрома пока не удается.

В частности, малоизученной областью экспериментальной и клинической термофармакологии является исследование закономерностей резорбтивного и местного действия лекарственых средств, примененных до, одновременно или после локального охлаждения избранного участка тела с учетом фазы действия холода на кровеносные сосуды (Кукес В.Г. и соавт., 1984; Михайлов И.Б., 1989; 1998, 2001; Харкевич Д.А., 1999; Tripathi K.D., 1994).

Цель работы. Целью настояшего

А

ш

РОС НАЦИОНАЛЬНА* 1

ИССЛФКВШМИГЕМАШОС!} изучение

СПетеЙУГ

ОЭ 300/

влияния резорбтивного и местного действия некоторых вазоактивных и болеутоляющих лекарственных средств на процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

1. Исследовать величину порогов болевой чувствительности у экспериментальных животных при остром локальном охлаждении до и после общего и местного воздействия анальгетиков, анестетиков и спазмолитиков миотропного действия.

2. Исследовать величину механического тонуса изолированнх кольцеобразных отрезков артерий мышечного типа при изменении температурного режима инкубационной среды до и после введения в нее анальгетиков, анестетиков и спазмолитиков миотропного действия.

3. Провести клинические фотосфигмографические исследования процесса развития холодового спазма кровеносных сосудов с болевым синдромом до и после применения болеутоляющих и спазмолитических лекарственных средств

Научная новизна результатов.

В результате изучения термозависимости величин порогов болевой чувствительности экспериментальных животных обнаружено, что применение местных или общих анестетиков до начала локального охлаждения ускоряет и потенцирует развитие фармакохолодовой анестезии по сравнению с их одновременным или последующим применением.

В результате исследования особенностей хронотермозависимости величины механического тонуса изолированных кольцеобразных отрезков артерий мышечного типа при их охлаждении в среде инкубации установлено, что введение в инкубационную среду местных анестетиков до начала охлаждения способно устранить первую фазу действия холода на сосуды, предотвращая развитие холодового спазма и ускоряя развитие холодовой гиперемии. Показано также, что предварительное, одновременное или последующее применение анальгетиков или спазмолитиков миотропного действия не способно устранить или предотвратить развитие в сосудах охлаждаемой области холодового спазма.

Проведенные клинические фотосфигмографические исследования гемодинамики в дистальной фаланге пальца руки человека при остром локальном его охлаждении, произведенном до, одновременно или после перорального или местного применения спазмолитиков миотропного действия, анальгетиков и анестетиков, выявили способность предотвращения холодового спазма кровеносных сосудов только после применения анестетиков.

Практическая значимость. В результате проделанной работы конкретизирована роль резорбтивного и местного действия местных и общих анестетиков, этилового спирта, ненаркотических анальгетиков (нестероидных противовоспалительных средств) и спазмолитиков

миотропного действия в развитии холодового спазма кровеносных сосудов и сопровождающего его болевого синдрома в первую фазу действия холода.

Доказано, что развитие холодового спазма кровеносных сосудов носит рефлекторный характер, поэтому предварительная фармакологическая анестезия сосудистой стенки лишает ее чувствительности к холоду, предотвращает развитие холодового спазма и устраняет таким образом природу возникновения болевого синдрома. На основании обнаруженных закономерностей хронотермофармакологии предложен высокоэффективный и безопасный способ термофармакохолодовой терапии ишемический состояний, основанный на предварительном применении анестетиков, лишающих кровеносные сосуды охлаждаемой в последующем части тела чувствительности к холоду. Данный способ фармакохолодовой анестезии способен предотвратить развитие холодового спазма кровеносных сосудов и болевой синдром, рождаемый этим спазмом. Кроме этого, способ ускоряет и потенцирует развитие холодовой гиперемии.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, используются в практической деятельности врачами городской больницы № 1 города Ижевска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предварительное введение анестезирующих лекарственных средств способно повлиять на первую фазу действия холода в большей мере, чем одновременное, либо последующее их применение.

2. Холодовой спазм кровеносных сосудов и сопровождающий его болевой синдром могут быть предотвращены резорбтивным или местным применением таких анестетиков, как новокаин, лидокаин, а также приемом внутрь этилового спирта, которые при этом ускоряют и потенцируют развитие холодовой гиперемии.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Опыт лечебной работы и обучения в оториноларингологии» (Москва, 2003), на 8-й научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2003) на 59-й региональной крнференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004), на 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, подана заявка на изобретение.

Структура и обьем работы. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, документирована 7 таблицами и иллюстрирована 19 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов,

выводов, пратических рекомендаций и списка литературы. Список включает 189 библиографических названий (162 отечественных и 27 зарубежных авторов).

Материалы и методы исследования

Для решения поставленных задач проведены экспериментальные исследования измерения тонуса кольцеобразных отрезков изолированных артерий с помощью механотрона. Эксперименты по изучению механической активности кольцеобразных отрезков артерий проведены на изолированных отрезках артерий голени задних конечностей свиней. Регистрация механической активности кольцеобразных отрезков артерий проведена в условиях изометрического режима по принятой на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии методике (Шишкин СБ., 1979; Сутягин С.П., 1983; Ураков АЛ., 1992). В термостатируемой рабочей камере объемом 10 см во время эксперимента циркулирует с постоянной скоростью 10 мл/мин оксигенированный раствор следующего состава: 118 тМ №С1, 4,7 тМ КС1, 2,5 тМ СаС12, 25 тМ ЫаНС03, 1,5 тМ М§С12, 1,2 тМ ЫаН2Р04, 10 тМ глюкоза (Сутягин С.П., 1983). Кислотность раствора соответствует изоуровню щелочности плазмы, поэтому показатель рН равен 7,4. Поступающий в камеру раствор аэрируется кислородом. В качестве механоэлектрического преобразователя используется механотрон 6Мх1С (Гущин И.С., 1973; Айвар ЮЛ. и соавт., 1974; Ураков А.Л., 1992).

Запись механограммы производится самописцем со скоростью протяжки ленты 3 мм/мин. Калибровка механотрона производится в мг с помощью стандартного груза (гирьки массой 1 г). Измерение механической активности изолированных отрезков артерий проведено через 1 час их адаптации к условиям опыта при создании механической нагрузки 1000 мг. Действие холода исследовано на фоне создания гиперкалиевой контрактуры в отрезках. Это достигалось введением в раствор, омывающий кольцеобразный отрезок, ионов калия в виде КС1 в концентрации 30 и 60 мМ/л, моделирующих потенциал действия в миоцитах.

Анализ изменения механического напряжения кольцеобразных отрезков производится по максимальным амплитудам моторных реакций и выражается в мг. Роль температурного режима исследуется посредством охлаждения или нагревания инкубационного раствора до определенной температуры.

Роль лекарственных средств в регуляции величины механического тонуса кольцеобразных отрезков артерий исследована посредством введения лекарств в инкубационный раствор, омывающий изучаемый сосудистый отрезок.

Далее было проведено исследование кровенаполнения кровеносных сосудов пальцев руки человека в проходящем свете при различных температурных режимах. Состояние гемодинамики в дистальной фаланге пальца руки человека исследовали в проходящем свете

фотосфигмографически общепринятым методом (Савицкий Н.Н., 1974). Для этого был применен фотосфигмограф и фотосфигмографический датчик. Исследования проведены на здоровых добровольцах, а также на пациентах травматологической поликлинники после получения у них добровольного информированного согласия.

Перед началом исследований добровольцы были обследованы на возможное наличие гипо- или гипертермии, а также на неадекватную сосудистую реакцию в ответ на обычное физическое раздражение кожи. Группу исследуемых составляли только выдержавшие обследование, а именно - лица 18-30 лет, ведущие трезвый образ жизни, не болеющие алкоголизмом, нарко- или токсикоманией, скрытыми воспалительными заболеваниями, гипертонической или гипотонической болезнями. У всех добровольцев в момент проведения фотосфигмографии температура тела была в пределах физиологической нормы,то есть около 36,7 °С.

Перед обследованием человек находился в покое при комнатной температуре (отдыхал в кресле не менее 10 минут). Затем датчик устанавливался на дистальную фалангу соответствующего пальца руки, и регистрировалась контрольная фотосфигмограмма. После этого датчик снимался, и исследуемый палец опускался в воду с тающим льдом и через определенный промежуток времени палец вынимался из воды, обтирался досуха салфеткой, на него вновь устанавливался датчик, тут же регистрировалась фотосфигмограмма, после этого датчик вновь снимался, и палец опускался в воду с тающим льдом.

На протяжении первых 5 минут охлаждения фотосфигмограмма регистрировалась каждую минуту, в последующие 10 минут — через 2 минуты. Общая продолжительность исследований гемодинамики пальца в условиях его локального охлаждения составляла 20 минут (Ураков А.Л., 1987).

Роль лекарственных препаратов в развитии холодового спазма кровеносных сосудов исследована после их местного или перорального применения. Местно применены лекарственные препараты, предназначенные для местного действия. Перорально применены лекарственные препараты, предназначенные для общего воздействия на организм. В этом случае лекарственные средства вводились энтерально на пустой желудок в средних терапевтических дозах. Туловище человека после принятия средства находилось в вертикальном положении. Роль этих средств в развитии холодового спазма кровеносных сосудов исследована путем регистрации фотосфигмограммы в условиях локального охлаждения, осуществленного через 1,5 часа после энтерального введения анализируемого лекарства (Ураков А.Л., 1987).

Параллельно с этим было проведено исследование порогов болевой чувствительности хвоста крыс в условиях локального охлаждения и применения лекарственных препаратов. Экспериментальные исследования проведены на белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-200 г., находившихся на обычном рационе питания вивария. Опыты проведены в

дневное время суток. Экспериментальная часть работы включала в себя 12 серий опытов.

Для экспериментов отобраны животные, пороги болевой чувствительности которых колебались в интервале от 4 до 18 мм.рт.ст. Все животные была разделены на 2 группы. В одну группу были отнесены животные, величина порогов боли которых составила в условиях нормотермии от 12 до 18 мм.рт.ст. В другую группу были отнесены животные с порогом боли от 4 до 10 мм.рт.ст. В каждой серии опытов использовано по 10 животных.

Для изучения местного действия на величину порогов боли исследуемые препараты вводились экспериментальным животным подкожно в середину хвоста за 15 минут до начала исследования. Инъекция производилась введением растворов лекарственных средств по 0,1 мл с 2-х сторон латерально. Для изучения резорбтивного действия исследуемые средства вводили энтерально посредством специального зонда, вводимого в пищевод (Г.Ф. СССР, XI, 1987) за 1,5 часа до исследования.

В экспериментальных исследованиях пороги болевой чувствительности у животных определены механическим сдавлением середины хвоста по традиционной методике А.К. Сангайло (1962) (Федосеева Л.В., 2002). Порог болевой чувствительности животного определяется при постепенном усилении сдавления хвоста до момента появления одного из эмоционально-эффективных компонентов ноцицептивной реакции (вокализации, реакции отдергивания хвоста).

После установления порогов болевой чувствительности в контроле животному вводилось испытуемое лекарственное средств, а хвост помещался в термокамеру, либо в ванну с холодной водой и тающим льдом после чего вновь определялся порог болевой чувствительности при определенном температурном режиме через определенные промежутки времени. Контрольной инъекцией служила аналогичная подкожная инъекция 0,9% раствора натрия хлорида.

В работе было исследовано влияние следующих растворов лекарственных средств: 0,9% хлорида натрия в ампулах по 10 мл (АО «Белмедпрепараты», Беларусь), 2% папаверина гидрохлорида в ампулах по 2 мл (ЗАО «Верофарм», Россия), 2% но-шпы в ампулах по 2 мл (Гедеон Рихтер, Венгрия), 50% анальгина в ампулах по 1 мл (ОАО «Ай Си Эн Полифарм; Россия), 0,25% и 2% новокаина (Органика ОАО, Россия), 2% лидокаина гидрохлорида (ФГУП «Аллерген», Россия). Манипуляции проводились с соблюдением правил асептики.

Затем проведено определение осмотической резистентности эритроцитов в крови человека до и после взаимодействия порции крови с порцией лекарственного средства.

В работе была использована общепринятая методика определения осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ) (Шмидт Р., Тевс Г., 1996; Садилова П.Ю., 2003). Для этого в две пробирки, одна из которых содержит 5 мл 0,46% раствора натрия хлорида, а другая - 5 мл дистиллированной воды,

прибавляют по 0,02 мл крови. Затем перемешивают и дают отстоять 30 минут при 24°С. Затем содержимое пробирок центрифугируют в течение 5 минут при 500 g. Далее надосадочную жидкость сливают и определяют ее оптическую плотность в кварцевой кювете толщиной 1 см на электрофотокалориметре ФЭК-56М при длине волн 540 нм. Прибор настраивают на «нулевую» точку по дистиллированной воде.

Суть метода сводится к определению светопропускной способности жидкой части крови после ее пребывания в гипоосмотическом растворе хлорида натрия с безопасным уровнем гипоосмии. При этом исходят из того, что в случае понижения осмотической резистентности эритроцитов произойдет их разрыв (гемолиз) и надосадочная жидкость покраснеет, увеличив светопоглощение определенной длины волны.

Статистическая обработка результатов проведена с помощью программы BIOSTAT, предназначенной для статистической обработки медицинских исследований, а также с помощью t - критериев Стьюдента (Гельман В.Я., 2002) на персональном компьютере - IBM PC/AT SX с использованием программы "Microsoft Ехе1". Вычисляли среднюю арифметическую (М), ошибку средней арифметической (m), коэффициент достоверности (±). Степень различий показателей определяли в каждой серии по отношению к исходным показателям в контрольной серии. Разницу значений считали достоверной при

Результаты исследования и их обсуждение

Первоначально было проведено исследование роли резорбтивного и местного действия лекарств на динамику порогов болевой чувствительности в процессе острой локальной гипотермии. Полученные результаты показали, что величина порогов болевой чувствительности крыс различна и может отличать их по этому показателю в среднем в 2 раза. Так, в группе крыс, отличавшихся высоким порогом болевой чувствительности, величина порога боли в условиях нормотермии в среднем составила 14,9±0,7 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10). При этом частные значения у отдельных крыс оказались равны величинам в диапазоне от 12 до 18 мм.рт.ст.

В группе крыс, отличавшихся низким порогом болевой чувствительности, величина порога боли в условиях нормотермии составила 7,0±0,35 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10). При этом частные значения у отдельных крыс оказались равны величинам в диапазоне от 4 до 10 мм.рт.ст.

Приведенные данные свидетельствуют о том? что величина порога болевой чувствительности у отдельных животных может отличаться в 4 раза.

Охлаждение хвоста, достигаемое путем помещения его в воду со льдом, сразу же понижает пороги болевой чувствительности у всех животных, но этот эффект не продолжителен. Максимум понижения наступает в интервале между 15 и 20 минутами охлаждения. К 40-й минуте величина порога боли возвращается к исходным значениям.

Так, в первой группе животных величина порога боли снижалась к 5-й минуте охлаждения с 14,9±0,7 до 7,6±0,3 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10), к 10-й минуте охлаждения - до 4,8±0,3 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10), к 15-й минуте охлаждения - до 4,2±0,3 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10). Затем к 20-й минуте охлаждения величина порога составила 4,4±0,2 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10), а в последующий период охлаждения величина порога боли стала возвращаться к исходному значению: к 25-й минуте - 5,6±0,3 (РО,05, п=10) мм.рт.ст., к 30-й минуте - 8,4±0,4 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., к 35-й минуте 12,8±0,6 (р<0,05, п=10) мм.рт.ст., к 40-й минуте величина порога достигла значения 16,2±0,8 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., сохраняясь на этом уровне к 45-й минуте охлаждения, когда зафиксировано значение 14±0,8 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст.

Во второй группе животных величина порогов снижалась через 5 минут с 7,0±0,35 мм.рт.ст. до 4,0±0,07 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., через 10 минут - до 3,2±0,03 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., через 15 минут - до 2,8±0,03 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., затем на 20-й минуте охлаждения величина порога боли составила 3,2±0,04 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., после чего начало возрастать. К 25-й минуте охлаждения величина порога боли составила 3,6±0,05 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., к 30-й минуте - 4,8±0,05(Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., к 35-й минуте -5,6±0,07 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., к 40-й минуте - 7,2±0,09 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., к 45-ой минуте- 8±0,09 (Р<0,05, п=10) мм рт.ст.

Затем была изучена динамика порогов болевой чувствительности хвоста крыс при острой локальной гипотермии, создаваемой через 1,5 часа после энтерального введения растворов 2% но-шпы в дозе 20 мг/кг, 2% папаверина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг, 50% анальгина в дозе 100 мг/кг, 2% лидокаина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг, 1% новокаина в дозе 20 мг/кг и 20% спирта этилового в дозе 200 мг/кг (Гацура В.В., Саратиков А.С., 1977; Федосеева Л.В., 2002; Наливайко Л.Р., 2004).

В результате проведенных исследований установлено, что предварительное энтеральное введение спазмолитиков миотролного действия не вызывает достоверных изменений динамики порогов боли на протяжении последующего 45 минутного охлаждения в обоих группах животных. В то же время, энтеральное введение спирта этилового или местных анестетиков повышает пороги болевой чувствительности.

Через 1,5 часа после энтерального введения но-шпы или папаверина пороги боли при острой гипотермии снизились в первой группе до 3,7±0,1 (Р<0,05, п=10) и 4,0±0,2 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) соответственно, а во второй -до 2,5±0,06 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) и 2,6±0,07 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) соответственно. Введение анальгина подняло пороги болевой чувствительности в первой группе животных до 20± 1,5 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст., а во второй - до 11,5±0,6 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10), но последующее охлаждение понизило их к 15-ой минуте в первой группе животных до 5,5±0,4 (Р<0,05, п=10) мм.рт.ст, а во второй группе - до 4,6±0,3 мм.рт.ст. (Р<0,05, п= 10) (Рис.1 и Рис.2).

В то же время, охлаждение, произведенное через 1,5 часа после энтерального введения этилового спирта, лидокаина гидрохлорида или

новокаина, перестает снижать пороги болевой чувствительности Напротив, величина порогов боли повышается по сравнению с контролем

Рис 1 Величина порогов боли до (А) и через 15 минут острого локального охлаждения (В) в контроле (1) до и через 1,5 часа после энтерального введения но-шпы в дозе 20 мг/кг (2), папаверина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (3) и анальгина в дозе 100 мг/кг (4) в группе животных с относительно высокими порогами болевой чувствительности

Рис 2 Величина порогов бота до (А) и через 15 минут острого локального охлаждения (В) в контроле (1) до и через 1,5 часа после энтерального введения но-шпы в дозе 20 мг/кг (2), папаверина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (3) и анальгина в дозе 100 мг/кг (4) в группе животных с относительно низкими порогами болевой чувствительности

мм рт ст

А В

□ 1 Ш2 ПЗ П4

Рис 3 Величина порога боли до (А) и через 15 минут острого локального охлаждения (В) в контроле (1) и через 1,5 часа после энтерального введения спирта этилового в дозе 200 мг/кг (2), лидокаина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (3) или новокаина в дозе 20 мг/кг (4) у животных с относительно высокими порогами болевой чувствительности

Так, в группе животных с относительно высокими порогами боли через 1,5 часа после введения этилового спирта, лидокаина гидрохлорида или новокаина величина порога болевой чувствительности составила соответственно 51,1 ±2,4, 41,9±2,1 и 40,1 ±2,07 мм рт. ст., а через 15 минут охлаждения поднялась до 54,5±2,5, 49,7±2,37 и 42,1±2,04 мм.рт.ст (соответственно) (Рис.3). В группе животных с относительно низкими порогами боли через 1,5 часа после энтерального введения этилового спирта, лидокаина гидрохлоида или новокаина величина порога боли составила соответственно 41,4±2,1 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) 34,3± 1,7 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) 32,7± 1,6 ммрт.ст. (Р<0,05, п=10), а через 15 минут охлаждения поднялась до 46,1±2,3 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) 38,7±1,9 мм.рт.ст. (Р<0,05, п=10) и 37,1 ±1,8 мм рт ст. (Р<0,05, п=10) (соответственно) (Рис 4)

Мм рт ст.

: П1 Я2 РЗ Р4 |

Рис. 4. Величина порога боли до (А) и через 15 минут острого локального охлаждения (В) в контроле (1) и через 1,5 часа после энтерального введения спирта этилового в дозе 200 мг/кг (2), лидокаина гидрохлорида в дозе 20 мг/кг (3) или новокаина в дозе 20 мг/кг (4) у животных с относительно низкими порогами болевой чувствительности

Исследование величин порогов болевой чувствительности хвоста крысы при его локальном остром охлаждении и инъекционном введении лекарственных средств проведено в группе животных, имеющих относительно высокие пороги боли. В результате проведенных исследований установлено, что сочетание процесса охлаждения с внутривенным или с местным подкожным инъекционным введением спазмолитиков миотропного действия, ненаркотического анальгетика анальгина или местных анестетиков способно изменить характер динамики порогов боли в ранний период острого охлаждения только при использовании МА. В частности, введение новокаина или лидокаина гидрохлорида одновременно с началом процесса охлаждения или предварительное их введение до начала охлаждения полностью исключает развитие первой фазы действия холода, которая обычно проявляется в виде понижения величин порогов боли. В то же время, введение папаверина гидрохлорида, но-шпы или анальгина сохраняет эту фазу неизменной.

Кроме этого, местные анестетики исключают развитие фазы побледнения в действии холода. Вместо побледнения анестизированная область хвоста с первых минут охлаждения краснеет. Возникшая гиперемия сохраняется на протяжении всего периода охлаждения. Причем, предварительное введение МА под кожу охлаждаемой области значительно повышает пороги боли до начала охлаждения, а последующая гипотермия потенциирует болеутоляющую активность.

Опираясь на выявленную закономерность предотвращения холодовой бледности кожных покровов и развития их покраснения, особенно ярко выявляемое при введении этилового спирта, решено было исследовать устойчивость эритроцитов и возможность повышения вероятности развития гемолиза под действием этилового спирта. Для выяснения указанной возможности проведены опыты с донорской кровью in vitro при 24°С и растворами этилового спирта разных концентраций.

В наших экспериментах спирт этиловый был применен в концентрациях 33 %, 16,5% и 5%. Кровь донора смешивалась со спиртом в равных отношениях и через 1 минуту нахождения их смеси друг с другом определена осмотическая резистентность эритроцитов.

При этом получены следующие результаты. Исходные показатели осмотической резистентности эритроцитов (ОРЭ) составили 5,87+0,25%. После 1 минуты экспозиции порции крови с равной по объему порцией 0,9% раствора хлорида натрия при 24°С (контрольная серия) ОРЭ составила 6,02+0,31% (Р>0,05; п=5), то есть, достоверно не изменилась. После аналогичного взаимодействия с раствором 33% спирта этилового ОРЭ составила 91,18+4,5% (Р>0,05; п=5), а разность показателей составила -85,31%, т.е. осмотическая резистентность снизилась в 15,5 раз.

Взаимодействие порции крови с раствором этилового спирта меньших концентраций также выявило его повреждающую роль. Так, после взаимодействия крови с раствором 16,5% спирта этилового ОРЭ составила 84,39+4,2% (Р>0,05; п=5), а разность показателей составила -78,52%. После взаимодействия крови с раствором 5% этилового спирта ОРЭ составила 16,36+0,8%, а разность показателей составила- 10,49%.

Исследование динамики величины механического тонуса изолированных кольцеобразных отрезков артерий голени свиней при нормо- и гипотермии показало следующие результаты.

Перед выяснением роли спастических и спазмолитических лекарственных средств в развитии холодового спазма в наших исследованиях была определена термозависисмость тонуса сосудов, подвергнутых спазму. В качестве физиологического контрактильного агента применен калия хлорид, вводимый в инкубационную среду в концентрации 30 и 60 мМ/л. Полученные при этом результаты отражены в Рис. 5.

Первоначально при 37°С сосудистый отрезок подвергался гиперкалиевому воздействию, вызывающему гиперкалиевую контрактуру определенной выраженности. После стабилизации величины механического тонуса температура инкубационной гиперкалиевой среды разом снижалась до 20°С. Гипертонус сосудов оказался термозависим.

мг

1000-

500-

Рис. 5. Изменение величины тонуса изолированных кольцеобразных отрезков артерий голени свиньи при введении 30 (А) или 60 (Б) мМ/л калия хлорида при охлаждении инкубационной среды с 37°С и 20°С.

Как следует из приведенных результатов введение в инкубационный раствор при 37° С хлорида калия разных концентраций вызывает разную по выраженности гиперкалиевую контрактуру, однако, последующее охлаждение инкубационного раствора до 20° С вызывает дополнительное повышение величины тонуса сосуда приблизительно до одинакового уровня независимо от величины исходного значения тонуса. Затем величина тонуса сосуда снижается также приблизительно до одинакового уровня независимо от исходного значения гиперкалиевой контрактуры и величины холодового спазма.

Далее проведено исследование влияния но-шпы, папаверина гидрохлорида, анальгина, новокаина, лидокаина гидрохлорида и спирта этилового на величину гиперкалиевой контрактуры изолированных кольцеобразных отрезков артерий голени свиней при 37° С.

Гиперкалиевая контрактура создавалась введением в раствор Кребса 60 мМ/л при 37° С. После того, как величина тонуса сосудистого отрезка повышалась и его значения становились стабильными, в раствор вводилось одно из изучаемых нами лекарственных средств в следующих концентрациях: но-шпа, папаверина гидрохлорид, анальгин, новокаин, лидокаина

гидрохлорид в концентрациях 10 мкМ/л, а спирт этиловый — в концентрации 20 мкМ/л. Полученные при этом данные отражены в рис.6.

МГ1600

1 2 3 4 5 S 7

Рис.6. Влияние 10 мкМ/л но-шпы (2), 10 мкМ/л папаверина гидрохлорида (3), 10 мкМ/л новокаина (4), 10 мкМ/л лидокаина гидрохлорида (5),. 10 мкМ/л анальгина (6) или 10 мкМ/л спирта этилового (7) на величину пшеркалиевой контрактуры, вызванной 60 мМ/л КС1 (1) в изолированных кольцеобразных отрезках артерий голени свиньи при 37°С (М±т, "-достоверно при Р<0,05, п=5).

Результаты опытов показывают, что все введенные вещества, за исключением, анальгина, обладают сосудорасслабляющим действием. Сосудорасслабляющее действие этих средств достигает своего максимума к 5-10 минутам после введения их в раствор Кребса, омывающей изолированный сосудистый отрезок. Если исходное значение гиперкалиевой контрактуры в этой серии опытов составила 1430+72 мг, то внесение 10 мкМ/л но-шпы понизило величину тонуса до 711+34 мг (Р<0,05, п=5), внесение 10 мкМ/л папаверина гидрохлорида понизило до 721+35 мг (Р<0,05, п=5), внесение .10 мкМ/л новокаина понизило до 1129+56 мг (Р<0,05, п=5), внесение 10 мкМ/л лидокаина гидрохлорида понизило до 1100+55 мг (Р<0,05, п=5), а внесение 20 мкМ/л спирта этилового понизило до 1150+57 мг (Р<0,05, п=5).

Вслед за этим решено было изучить особенности развития холодового спазма в расслабленных сосудистых отрезках (до создания гиперкалиевой контрактуры).

Решая поставленную задачу первоначально были определены характер и величина кратковременного холодового спазма изолированного сосудистого отрезка, возникающего при охлаждении инкубационного раствора. Для этого

изолированные отрезки артерий голени свиней помещались в раствор Кребса при 37°С, затем вводилось 30 мМ/л КС1, регистрировалось развитие гиперкалиевой контрактуры, после стабилизации которой инкубационный гиперкалиевый раствор охлаждался до 20°С. Возникающее вслед за этим кратковременное повышение тонуса сосудистого отрезка анализировалось и сравнивалось с реакцией сосудистого отрезка на охлаждение после введения 60 кМ/л КС1 на фоне отсутствия в нкубационной среде 10 мкМ/л но-шпы, 10 мгМ папаверина гидрохлорида, 10 мкМ/л новокаина, 10 мкМ/л лидокаина гидрохлорида или 20 мкМ/л спирта этилового.

В результате проведенных исследований показано, что при 37°С величина гипертонуса изолированных сосудов, обусловленная введением 60 мМ/л калия хлорида в присутствии спазмолитиков миотропного действия: 10 мкМ/л но-шпой или 10 мкМ/л папаверина гидрохлорида, соизмерима с величиной гипертонуса, обусловленной введением 30 мМ/л калия хлорида при 37°С. Оказалось, что и охлаждение их до 20°С также вызывает соизмеримую кратковременную спастическую реакцию, вслед за которой развивается понижение тонуса сосудистого отрезка.

Введение 10 мкМ/л анальгина в гиперкалиевый раствор Кребса, содержащий 30 мМ/л калия хлорида, также не вносит достоверных изменений в динамику развития кратковременного спазма и последующего расслабления сосудистого отрезка при гипотермии, тогда как введение 10 мкМ/л новокаина, 10 мкМ/л лидокаина гидрохлорида или 20 мкМ/л спирта этилового предотвращает развитие холодового спазма.

Затем наши мы исследовали влияние но-шпы, папаверина гидрохлорида, анальгина, новокаина, лидокаина гидрохлорида и спирта этилового на величину кратковременного холодового спазма изолированных кольцеобразных отрезков артерий голени свиней на фоне гиперкалиевой контрактуры.

Первоначально были определены характер и величина кратковременного холодового спазма изолированного сосудистого отрезка, возникающего при охлаждении инкубационного раствора с 37 до 20°С. В результате проведенных исследований показано, что при 37°С величина гипертонуса изолированных сосудов, обусловленная 60 мМ/Л калия хлорида и спазмолитиками миотропного действия: 10 мкМ/л но-шпой или 10 мкМ/л папаверина гидрохлорида, соизмеримая с гипертонусом, обусловленным введением 30 мМ/л калия хлорида при 37°С. Оказалось, что и охлаждение их до 20°С также вызывает соизмеримую кратковременную спастическую реакцию, вслед за которой развивается понижение тонуса сосудистого отрезка.

Затем мы исследовали действия лекарственных средств на гемодинамику пальца руки при его локальном охлаждении.

Первоначально было проведено фотосфигмографическое исследование гемодинамики дистальной фаланги пальца руки добровольцев при нормо- и гипотермии.

Регистрация фотосфигмограммы дистальной фаланги пальца руки

здоровых добровольцев в условиях нормотермии выявила следующие закономерности. В условиях физического и психического покоя в состоянии бодрствования исходная фотосфигмограмма у всех добровольцев имела форму, близкую к классической кривой, которая оставалась без существенных изменений на протяжении 30 минут наблюдений при помещении пальца в воду с температурой 36 °С.

Однако, стоило опустить палец исследуемого в воду при +10°С, как фотосфигмограмма начинала претерпевать изменения. В первые минуты охлаждения размах пульсовой волны снижался, затем несколько минут сохранялся сниженным, а затем через 10-15 минут охлаждения вновь увеличивался и превышал исходную амплитуду колебаний (Рис.7).

I сек

Рис 7. Фотосфигмограммы дистальной фаланги пальца руки человека до (1), через 2 минуты (2), через 10 минут (3) и через 15 минут (4) охлаждения пальца в воде при +10°С.

Изучение размера пульсовых колебаний показывают, что помещение пальца в воду при +10°С ведет в первые 1-8 минут охлаждения к уменьшению амплитуды фотосфигмограмм на 72±9% (Р>0,05, п=5). При этом в эти же первые 1-8 минут гипотермии добровольы отмечают появление боли в пальце. Последующее охлаждение ведет к понижению тонуса сосудов пальца. Палец краснеет, а боль при этом постепенно уменьшается. Максимальный спазмолитический эффект, регистрируемый фотосфигмографически, выявляется к 15-20 минутам охлаждения. При этом величина амплитуды пульсовых колебаний повышается на 89±7% (Р>0,05, п=5).

Далее наши исследования были посвящены изучению резорбтивного влияние но-шпы, папаверина гидрохлорида, анальгина, новокаина, лидокаина гидрохлорида и спирта этилового на гемодинамику дистальной фаланги пальца руки добровольцев при нормо- и гипотермии.

Первоначально нами было исследовано влияние но-шпы, папаверина гидрохлорида, анальгина, новокаина, лидокаина гидрохлорида и спирта этилового на показатели гемодинамики дистальной фаланги пальца руки добровольцев без охлаждения, т.е. в условиях нормотермии (палец находился в воде при 36°С). Оценивались значения амплитуды пульсовой волны фотосфигмограммы до и через 1,5 часа после приема лекарств.

Как следует из полученных результатов, энтеральное введение спазмолитиков миотропного действия, местных анестетиков или анальгина в средних терапевтических дозах не изменяют величину амплитуды пульсовых колебаний. Повышает амплитуду пульсовых колебаний только предварительное введение спирта этилового, который увеличивает ее почти на 50%. При этом визуально наблюдается гиперемия кожных покровов, особенно лица и рук, которая развивается через 15-25 минут после энтерального введения спирта и сохраняется около 2-х часов.

В следующей серии исследований изучена динамика изменений фотосфигмограммы пальца руки, охлаждаемого через 1,5 часа после энтерального введения добровольцам указанных выше средств в тех же дозах. Палец охлаждался путем помещения его в воду при +10°С. При этом оценивались значения амплитуды пульсовой волны фотосфигмограммы, появление, усиление и уменьшение субъективного чувства боли в процессе охлаждения, а также изменение окраски кожных покровов охлаждаемого пальца.

Полученные результаты показали, что, предварительное энтеральное ведение анальгина, но-шпы или папаверина гидрохлорида в средних терапевтических дозах не предотвращает развитие двухфазной сосудистой реакции в ответ на холод и не устраняет чувство боли. Однако, энтеральное введение спирта этилового, новокаина или лидокаина гидрохлорида способно полностью предотвратить развитие холодового спазма и уменьшить чувство боли. (Табл. 1 и табл.2 и табл.3).

Таблица 1.

Значение амплитуды пульсовых колебаний фотосфигмограммы дистальной фаланги пальца руки человека и появление чувства боли в нем при помещении в воду с температурой +10°С через 1,5 часа после энтерального введения 2%-2 мл но-шпы или 2% - 2мл папаверина гидрохлорида (М±т, п=5, *- достоверно при Р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными значениями).

Условия исследования После введения но-шпы После введения папаверина гидрохлорида

Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли

Исходные значения 1,48±0,09 - 1,45±0,11 -

Охлаждение 1 мин. 1,11±0,09* ++ 1,08±0,09* ++

2 мин. 1,01 ±0,07* +++ 0,99±0,07* +++

4 мин. 0,95±0,07* +++ 0,94±0,07* +++

6 мин. 1,1Ш,06* +++ 1,19±0,08* +++

8 мин. 1,35±0,7 ++ 1,42±0,11 ++

10 мин. 1,49±0,1 ++ 1,51±0,12 ++

15 мин. ],72±0,7* + 1,87±0,7* т

20 мин. 2,33±0,6* + 2,41±0,8* +

30 мин. 2,44±0,8* + 2,47±0,8* +

Таблица 2.

Значение амплитуды пульсовых колебаний фотосфигмограммы дистальной фаланги пальца руки человека и появление чувства боли в нем при помещении в воду с температурой +10°С через 1,5 часа после энтералыюго введения 50%-1 мл анальгина или 40% - 50 мл спирта этилового (М±т, н=5, *- достоверно при Р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными значениями).

Условия исследования После введения анальгина После введения спирта этилового

Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли

Исходные значения 1,42±0,1 - 1,89±0,1 -

Охлаждение 1 мин. 1,05±0,09* ++ 2,33±0,63* +

2 мин. 0,92±0,08* ■нн- 2,53±0,78* +

4 мин. 0,90±0,08* +++ 2,54±0,81* +

6 мин. 1,12±0,1* +++ 2,55±0,82* +

8 мин. 1,25±0,13 -н- 2,55±0,9* +

10 мин. 1,40±0,31 -н- 2,54±0,8* -

15 мин. 1,43±0,44 + 2,53±0,8* -

20 мин. 2,51±0,77* + 2,54±0,8* -

30 мин. 2,49±0,82* + 2,55±0,8* -

Таблица 3.

Значение амплитуды пульсовых колебаний фотосфигмограммы дистальной фаланги пальца руки человека и появление чувства боли в нем при помещении в воду с температурой +10°С через 1,5 часа после энтерального введения 2%-1 мл новокаина или 2% - 1 мл лидокаина гцдрохлорида (М±т, п=5, *- достоверно при Р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными значениями).

Условия исследования После введения новокаина После введения лидокаина гидрохлорида

Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли

Исходные значения 1,36±0,1 - 1,31±0,1 -

Охлаждение 1 мин. 2,21±0,67* + 2,33±0,71* +

2 мин. 2,47±0,72* + 2,48±0,82* +

4 мин. 2,49±0,81* + 2,50±0,83* +

6 мин. 2,50±0,84* + 2,53±0,81 * +

8 мин. 2,49±0,85 + 2,54±0,85* +

10 мин. 2,51±0,87* - 2,55±0,91* -

15 мин. 2,50±0,88* - 2,54±0,92* -

20 мин. 2,51±0,91* - 2,55±0,91* -

30 мин. 2,51 ±0,92* - 2,54±0,91 * -

Далее изучалось местное влияние новокаина на гемодинамику охлаждаемого пальца руки. Полученные результаты отображены в табл.4.

Таблица 4.

Изменение амплитуды пульсовых колебаний фотосфигмограммы дистальной фаланги пальца руки пациентов процессе охлаждения путем помещении пальца в воду при +10°С через 5 минут после инфильтрационной анестезии 0,25% раствора новокаина (М+т, п=5, *-достоверно при Р<0,05 по сравнению с соответствующими исходными значениями).

Условия исследования Величина амплитуды пульсовой волны (ту) Субъективное чувство боли

За минуту до охлаждения 1,46±0,1 -

После начала охлаждения Через 1 мин. 1,97±0,4*

Через 2 мин. 2,24±0,7* -

Через 4 мин. 2,33±0,8* -

Через 6 мин. 2,41±0,8* -

Через 8 мин. 2,45±0,8* -

Через 10 мин. 2,48±0,8* -

Через 15 мин. 2,50±0,85* -

Через 20 мин. 2,53±0,91* -

Через 30 мин. 2,52±0,92* -

Таким образом, проведенные нами экспериментально-клинические исследования показали возможность эффективной фармакологической коррекции побочного действия холода на сосудистый тонус и болевую чувствительность. Оказалось, что предварительное резорбтивное и местное действие спирта этилового, новокаина или лидокаина гидрохлорида позволяет

полностью устранить болевой синдром, развитие холодового спазма кровеносных сосудов, извратив его на холодовую гиперемию.

Выводы

1. Первая фаза действия холода, проявляющаяся Холодовым спазмом кровеносных сосудов и чувством боли, поддается фармакологической коррекции.

2. Местное и общее действие но-шпы, папаверина гидрохлорида и анальгина в средних терапевтических дозах и концентрациях не предотвращает процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов и не устраняет сопровождающее его чувство боли.

3. Резорбтивное действие спирта этилового, достигнутое в условиях нормотермии, проявляется гиперемией, увеличением амплитуды пульсовых колебаний сосудов и повышением порогов болевой чувствительности, возрастающими с первых минут последующего охлаждения без появления фазы спазма сосудов и чувства боли.

4. Резорбтивное и местное действие новокаина и лидокаина гидрохлорида, достигнутое в условиях нормотермии, способно полностью предотвратить процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов, снижения амплитуды их пульсовых колебаний, снижения порогов боли, появления чувства боли при последующей локальной гипотермии.

5. Локальная гипотермия усиливает болеутоляющее и сосудорасширяющее действие новокаина, лидокаина гидрохлорида и спирта этилового, способствуя развитию выраженной холодовой гиперемии.

6. Прямое взаимодействие спирта этилового в концентрациях 33%, 16,5% и 5% с порцией крови в равных соотношениях их объемов при 24°С на протяжении одной минуты и более существенно понижает осмотическую резистентность эритроцитов. Повреждающее действие спирта этилового снижается по мере уменьшения его концентрации.

Практические рекомендации

1. Для повышения безопасности и сохранения эффективности вводимого инъекционно в кровь раствора спирта этилового коннцентрацией в диапазоне 33% - 5% следует исключить агрессивное физико-химическое взаимодействие его с порцией крови внутри шприца. Для этого процедура внутривенной инъекции должна производиться не одним, а двумя шприцами. Первый из них необходим только для пунктирования вены, а второй - для введения спирта после замены первого путем подсоединения к игле, находящейся внутри сосудистого русла.

2. Для предотвращения холодового спазма кровеносных сосудов и чувства боли, его сопровождающего, охлаждение избранной области тела следует производить после се эффективной медикаментозной анестезии.

Список работ, опубликованных по теме диссертации.

1. Ураков А.Л., Стрелков Н.С., Садилова П.Ю., Иванов СВ., Алхазова Р.Т., Уракова НА, Тихомирова М.Ю. Цитологические возможности

постмортальной экспертизы прижизненного внутривенного или инстиляционного применения некоторых лекарственных средств // Проблемы экспертизы в медицине.- 2003. - №3.- С.29-30.

2. Иванов С.В., Алхазова Р.Т., Перцева Н.А. Значение физико-химических показателей качества растворов для внутривенного и наружного применения в реализации их местного действия при нанесении на слизистые оболочки// Материалы Российской научно-практической конференции: «Опыт лечебной работы и обучения в отоларингологии». —Москва: МедиаСфера: 2003.- С.91-92.

3. Алхазова Р.Т., Ураков А.Л. Влияние нестероидных противовоспалительных средств и местных анестетиков на процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов охлаждаемой конечности человека // Материалы VIII научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета имени Н.П. Огарева. В 3-х частях. Ч.2. Естественные науки.- Саранск: Издательство Мордовского университета,-2003,-С. 107-108.

4. Алхазова Р.Т., Ураков А.Л., Перцева Н.А Влияние вазоактивных и анестезирующих лекарственных средств на процессы развития холодового спазма и холодовой гиперемии кровеносных сосудов // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. В.59. Пятигорск. 2004.- С242-243.

5. Ураков А.Л., Стрелкова Т.Н., Пескова М.В., Алхазова Р.Т., Перцева Н.А., Бояринцева А.В., Уракова НА. Термозависимость физико-химических показателей качества и местного действия лекарственных средств // Разработка, исследование и маркетинг фармацевтической продукции. Сборник научных трудов. В.59. Пятигорск. 2004.- С.221-222.

6. Алхазова Р.Т., Ураков АЛ. Роль резорбтивного и местного действия спазмолитических, анальгетических, анестезирующих лекарственных средств в развитие холодового спазма кровеносных сосудов// Сборник работ 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН. Ч. 2. Курск: 2004. - С. 5-6.

7. Ураков А.Л., Бояринцева А.В., Перцева Н.А., Иванов СВ., Алхазова Р.Т. Термозависимость некоторых физико-химических показателей качества растворов лекарственных средств и их местного действия // Состояние и перспективы развития последипломного образования специалистов в здравоохранении. - Ижевск: МЗ УР.- 2004. С. 296.

Изобретения

1. Заявка на выдачу патента на изобретение № 2003121339/20. Стрелков Н.С., Щепина Л.Ю., Садилова П.Ю., Ураков А.Л., Уракова НА, Овчинникова Е.Н., Алхазова Р.Т., Семенов В.В. Способ внутривенной инъекции.

Подписано в печать 12.04.2004 Тираж 100 экз. Заказ №30-2004 Формат 60x90/16

Отпечатано на предприятии «Мединформсервис» 426076, Удмуртская Республика, г. Ижевск, ул.Свободы, 139 Федеральная лицензия на полиграфическую деятельность ПД №18-0079 от 01.02.2001

р 10 7 8 7

Актуальность исследования. Одной из важнейших проблем современной клинической термофармакологии является проблема управляемой фармакологической коррекции метаболических эффектов тепла и холода (Ураков A.JL, 1992; Ivanov К.Р., 1999; Kim S.H. e.al., 1997). Необходимость разрешения этой проблемы объясняется, с одной стороны, широким применением в медицине локальной и общей гипо- и гипертермии, разнообразием способов термических воздействий, рекомендаций по степени, интенсивности и продолжительности нагреваний либо охлаждений, включая их чередование, а с другой стороны, разнообразием используемых при этом лекарственных средств и технологий их применения, способных оказывать не только лечебные, но и побочные действия (Шумаков В.И. и соавт., 1975; 1983; Бояринов Г.А., Соколов В.В., 1999; Астахова А.В., 2002 а, в; Kinsky М.Р. e.al., 2000; Divert V.E., 2001).

Особенно важное значение это имеет для коррекции гемодинамических эффектов локальной гипотермии, поскольку охлаждение в виде ванн с тающим льдом или пузыря со льдом широко используется для остановки паренхиматозных кровотечений и предотвращения ишемических повреждений различных органов. При этом первая фаза действия холода проявляется Холодовым спазмом кровеносных сосудов и болевым синдромом (Муравьев М.Ф. и соавт., 1989; Одиянков Е.Г. и соавт., 1987 а, в; Шмидт Р., Тевс Г., 1996). Причем, болевой синдром выступает в роли побочного эффекта, усугубляющего субъективное восприятие пациентами процедуры фармакохолодового воздействия (Ураков A.JL, 1988; 1989; 1992).

Распространенным показанием к применению локального фармакохолодового воздействия является острая или хроническая тяжелая ишемия нижних конечностей, которая сама по себе очень часто проявляется чувством боли и недостаточностью кровоснабжения, поэтому первая фаза естественной физиологической реакции на холод нежелательна. Выяснено, что у ряда пациентов процесс развития холодового спазма сосудов с болевым синдромом может быть значительно уменьшен посредством применения некоторых лекарственных средств, обладающих обезболивающим или сосудорасширяющим действием (Фармакохолодовая терапия при ишемии нижних конечностей. Методические рекомендации. Составители: Е.Г.Одиянков, М.Ф.Муравьев, Ю.Г.Одиянков, А.Л.Ураков, Н.А.Онищенко. -Ижевск-Москва. - 1988). Однако полностью предотвратить развитие холодового спазма и болевого синдрома пока не удается.

В частности, малоизученной областью экспериментальной и клинической термофармакологии является исследование закономерностей резорбтивного и местного действия лекарственых средств, примененных до, одновременно или после локального охлаждения избранного участка тела с учетом фазы действия холода на кровеносные сосуды (Кукес В.Г. и соавт., 1984; Михайлов И.Б., 1989; 1998, 2001; Харкевич Д.А., 1999; Tripathi K.D., 1994).

Цель работы. Целью настоящего исследования явилось изучение влияния резорбтивного и местного действия некоторых вазоактивных и болеутоляющих лекарственных средств на процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов.

В соответствии с целью исследования были поставлены следующие задачи исследования:

1. Исследовать величину порогов болевой чувствительности у экспериментальных животных при остром локальном охлаждении до и после общего и местного воздействия анальгетиков, анестетиков и спазмолитиков миотропного действия.

2. Исследовать величину механического тонуса изолированнх кольцеобразных отрезков артерий мышечного типа при изменении температурного режима инкубационной среды до и после введения в нее анальгетиков, анестетиков и спазмолитиков миотропного действия.

3. Провести клинические фотосфигмографические исследования процесса развития холодового спазма кровеносных сосудов с болевым синдромом до и после применения болеутоляющих и спазмолитических лекарственных средств Научная новизна результатов.

В результате изучения термозависимости величин порогов болевой чувствительности экспериментальных животных обнаружено, что применение местных или общих анестетиков до начала локального охлаждения ускоряет и потенцирует развитие фармакохолодовой анестезии по сравнению с их одновременным или последующим применением.

В результате исследования особенностей хронотермозависимости величины механического тонуса изолированных кольцеобразных отрезков артерий мышечного типа при их охлаждении в среде инкубации установлено, что введение в инкубационную среду местных анестетиков до начала охлаждения способно устранить первую фазу действия холода на сосуды, предотвращая развитие холодового спазма и ускоряя развитие холодовой гиперемии. Показано также, что предварительное, одновременное или последующее применение анальгетиков или спазмолитиков миотропного действия не способно устранить или предотвратить развитие в сосудах охлаждаемой области холодового спазма.

Проведенные клинические фотосфигмографические исследования гемодинамики в дистальной фаланге пальца руки человека при остром локальном его охлаждении, произведенном до, одновременно или после перорального или местного применения спазмолитиков миотропного действия, анальгетиков и анестетиков, выявили способность предотвращения холодового спазма кровеносных сосудов только после применения анестетиков.

Практическая значимость. В результате проделанной работы конкретизирована роль резорбтивного и местного действия местных и общих анестетиков, этилового спирта, ненаркотических анальгетиков (нестероидных противовоспалительных средств) и спазмолитиков миотропного действия в развитии холодового спазма кровеносных сосудов и сопровождающего его болевого синдрома в первую фазу действия холода.

Доказано, что развитие холодового спазма кровеносных сосудов носит рефлекторный характер, поэтому предварительная фармакологическая анестезия сосудистой стенки лишает ее чувствительности к холоду, предотвращает развитие холодового спазма и устраняет таким образом природу возникновения болевого синдрома. На основании обнаруженных закономерностей хронотермофармакологии предложен высокоэффективный и безопасный способ термофармакохолодовой терапии ишемический состояний, основанный на предварительном применении анестетиков, лишающих кровеносные сосуды охлаждаемой в последующем части тела чувствительности к холоду. Данный способ фармакохолодовой анестезии способен предотвратить развитие холодового спазма кровеносных сосудов и болевой синдром, рождаемый этим спазмом. Кроме этого, способ ускоряет и потенцирует развитие холодовой гиперемии.

Внедрение в практику. Результаты исследований внедрены в процесс обучения студентов и врачей на кафедре общей и клинической фармакологии Ижевской государственной медицинской академии, используются в практической деятельности врачами городской больницы № 1 города Ижевска.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Предварительное введение анестезирующих лекарственных средств способно повлиять на первую фазу действия холода в большей мере, чем одновременное, либо последующее их применение.

2. Холодовой спазм кровеносных сосудов и сопровождающий его болевой синдром могут быть предотвращены резорбтивным или местным применением таких анестетиков, как новокаин, лидокаин, дикаин, а также приемом внутрь этилового спирта, которые при этом ускоряют и потенцируют развитие холодовой гиперемии.

Апробация работы. Результаты работы и основные положения диссертации доложены на Российской научно-практической конференции «Опыт лечебной работы и обучения в оториноларингологии» (Москва, 2003), на 8-й научной конференции молодых ученых Мордовского государственного университета им. Н.П.Огарева (Саранск, 2003) на 59-й региональной крнференции по фармации и фармакологии (Пятигорск, 2004), на 69-й итоговой научной сессии Курского государственного медицинского университета и отделения медико-биологических наук ЦентральноЧерноземного научного центра РАМН (Курск, 2004).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 7 работ, подана заявка на изобретение.

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах машинописного текста, документирована .7 таблицами и иллюстрирована 19 рисунками. Работа состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, трех глав результатов собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Список включает 189 библиографических названий (162 отечественных и 27 зарубежных авторов).

7. ВЫВОДЫ

1. Первая фаза действия холода, проявляющаяся Холодовым спазмом кровеносных сосудов и чувством боли, поддается фармакологической коррекции.

2. Местное и общее действие но-шпы, папаверина гидрохлорида и анальгина в средних терапевтических дозах и концентрациях не предотвращает процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов и не устраняет сопровождающее его чувство боли.

3. Резорбтивное действие спирта этилового, достигнутое в условиях нормотермии, проявляется гиперемией, увеличением амплитуды пульсовых колебаний сосудов и повышением порогов болевой чувствительности, возрастающими с первых минут последующего охлаждения без появления фазы спазма сосудов и чувства боли.

4. Резорбтивное и местное действие новокаина и лидокаина гидрохлорида, достигнутое в условиях нормотермии, способно полностью предотвратить процесс развития холодового спазма кровеносных сосудов, снижения амплитуды их пульсовых колебаний, снижения порогов боли, появления чувства боли при последующей локальной гипотермии.

5. Локальная гипотермия усиливает болеутоляющее и сосудорасширяющее действие новокаина, лидокаина гидрохлорида и спирта этилового, способствуя развитию выраженной холодовой гиперемии.

6. Прямое взаимодействие спирта этилового в концентрациях 33%, 16,5% и 5% с порцией крови в равных соотношениях их объемов при 24°С на протяжении одной минуты и более существенно понижает осмотическую резистентность эритроцитов. Повреждающее действие спирта этилового снижается по мере уменьшения его концентрации.

8. ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для повышения безопасности и сохранения эффективности вводимого инъекционно в кровь раствора спирта этилового коннцентрацией в диапазоне 33% - 5% следует исключить агрессивное физико-химическое взаимодействие его с порцией крови внутри шприца. Для этого процедура внутривенной иъекции должна производиться не одним, а двумя шприцами. Первый из них необходим только для пунктирования вены, а второй - для введения спирта после замены первого путем подсоединения к игле, находящейся внутри сосудистого русла.

2. Для предотвращения холодового спазма кровеносных сосудов и чувства боли, его сопровождающего, охлаждение избранной области тела следует производить после ее эффективной медикаментозной анестезии.