Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние экологических факторов на характер и течение бронхиальной астмы

Т8 ОД

НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ВАКЦИН И СЫВОРОТОК г НГОП им. И.И.МЕЧНИКОВА

На правад рукописи

ДОЦЕНКО Эдуард Анатольевич

ВЛИЯНИЕ ЭКОЛОГИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ НА ХАРАКТЕР И ТЕЧЕНИЕ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ

14.00.36 - аллергология н иммунология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

Москва 1996

Работа выполнена в Научно-исследовательском институте радиационной медицины Министерства Здравоохранения Республики Беларусь

Научные консультанты:

доктор медицинских наук, профессор Д.К.Новиков доктор медицинских наук С.В.Жаворонок

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Г.В.Поряицш

доктор биологических наук В.М.Бержец доктор медицинских наук, профессор Л.Л.Польиер

Ведущая организация - Белорусский государственный институт усовершенствования врачей

Защита состоится г. в_часов на заседании

специализированного совета Д0013801 при Научно-исследовательском институте вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова Академии медицинских наук РФ по адресу: 103064 г.Москва, пер.Мечникова, д.5а

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Научно-исследовательского института вакцин и сывороток им. И.И.Мечникова Академии медицинских наук РФ

Автореферат разослан "_"__199_г.

Ученый секретарь

специализированного ученого совета, кандидат медицинских наук

Н.Г.Кудрявцева

Актуальность проблемы

Широкая распространенность бронхиальной астмы (БА) служит причиной повышенного внимания к ней исследователей (Г.Б.Федосеев и В.И.Трофимов, 1994; А.Г.Чучалин, 1991; Эпидемиология неинфекни-онных заболеваний, 1990; A.Buist с соавт., 1987; l.GIazer, 1988; E.R.McFadden и Hejal Rana, 1995; M.Michelka, 1992; R.M.Sly, 1989). По современным представлениям БА является примером экологически обусловленной болезни, характер и течение которой во многом определяется состоянием окружающей среды (В.М.Дильман, 1987; D.J.Hendrick, 1989; W.T.UImer, 1990; Umwelt und Allergien, 1990). Описано влияние на больных БА погодно-климатических условий (А.В.Богова, 1970; А.В.Мазурин и К.И.Григорьев, 1990; K.Anderson с соавт., 1989; K.Marty, 1987), антропогенных загрязнителей атмосферы (К.А.Буштуева и И.С.Случанко, 1979; Г.Б.Федосеев с соавт., 1984; G.C.Canseco с соавт., 1991; L.G.Chestnut с соавт., 1991; М. Guminska, 1986; C.E.O'Neil, 1990; B.Seifert, 1989), социально-экономических условий (M.Burb с соавт., 1989) и т.д. Такие воззрения позволили (Международный консенсус..., 1995; Улучшение качества жизни..., 1995) включить в план лечения больных астмой пункт, предусматривающий контроль за состоянием окружающей среды и коррекцию в соответствии с этим поведения пациента.

Факторы внешней среды рассматриваются как триггерные и индукторные стимулы. Первые могут вызывать клинические проявления у больных людей, вторые - либо индуцировать заболевание, либо способствовать его проявлению. Эффект триггеров реализуется по неспецифическим механизмам, индукторов - по специфическим. К первым относят показатели физического состояния атмосферы; вторые обычно идентифицируют со специфическими аллергенами, способными вызывать воспаление в бронхах и, вследствие этого, бронхоспазм. Так как триггерные факторы действуют на преформированные бронхи, то они влияют на течение болезни - частоту приступных периодов. Больные БА обладают высокой чувствительностью к погодно-климатическим условиям, что подтверждается как экспериментальными, так и клнни-ко-эпидемиологическими исследованиями (В.В. Гордеев, 1981; А.П.Холопов, 1994; Banac Srdan, 1994; G.P.Barbet с соавт., 1988; D.V.Bates с соавт., 1990; W.S.Linn с соавт., 1985; N.Noviski с соавт., 1987; A.Ponka с соавт., 1991). Высокую заболеваемость БА связывают с повышенными влажностью и температурой, выраженными перепадами отдельных показателей физического состояния атмосферы. Но если сам факт влияния климата на БА не оспаривается, то сила и тправ-ленность действия отдельных метеоэлементои неясны. Одни авторы связывают обострение с теплой, влажной погодой (А.В.Мазурин и К.И.Григорьев. 1990; K.Anderson с соавг., 1989; E.-R.McFaden, 1987; М.Robuschi с соавт., 1987), другие - с падением темпераlypw. понижен-

ной влажностью (М.Ю.Юсупов с соавт., 1984; A.Desjardins с соавт., 1988; J.L Strannegard и O.Strannegard, 1990; Е.М.Varga с соавт., 1990); неизвестны количественные характеристики метеорологических показателей, вызывающие ухудшение у больных. Несмотря на полученные некоторыми авторами (А.М.Убайдуллаев с соавт., 1986; Г.Б.Федосеев и А.М.Убайдуллаев, 1989; Г.И.Харазишвили, 1989;) высокие корреляционные связи между обострениями БА и отдельными элементами погоды, до сих пор не построено строгих моделей, описывающих процесс. Имеется мнение экспертов ВОЗ (Влияние окружающей..., 1974) о неэффективности анализа первичных метеорологических показателей для оценки их влияния на обострение БА. При многолетних наблюдениях за погодой и обострениями БА выявлены количественные и качественные вариации действия погодных элементов в различные временные интервалы (В.В.Гордеев, 1981).

Эпидемиологические исследования показывают, что в загрязненных антропогенными ноксами районах распространенность аллергических заболеваний в 1.5-2 раза выше, чем в чистых (Г.Б.Федосеев с соавт., 1984; D.A.Enarson с соавт., 1987; D.Erzen с соавт., 1994;

D.J.Hendrick, 1989; V.Ligeikaite с соавт., 1994), что подтверждается клиническими и экспериментальными исследованиями (P.Gervais, 1994; M.Ozawa с соавт., 1988; K.J.Nikula с соавт., 1987; J.Kagawa, 1987; H.S.Varonier с соавт., 1994). Однако эксперты ВОЗ, основываясь на анализе литературных данных, ставят под сомнение связь между концентрациями химических веществ в атмосфере и бронхолегочнон патологией (Окислы азота..., 1981; Окислы серы..., 1982; В.В.Павлов с соавт., 1995; C.lnfante-Rivard, 1995; Nl.Zach, 1990). Наиболее важными загрязнителями атмосферы являются аммиак, окислы серы и азота, формальдегид ir др. (Г.П.Бескаметов с соавт., 1985; Загрязнение внешней среды..., 1970; Помощник санитарного врача, 1990; P.H.Chen с соавт., 1993), которые распространены во всех регионах мира.

Считаю г, что типичные формы БА связаны с гиперчувствительностью к экзогенным аллергенам (Н.М.Бережная с соавт., 1989;

E.В.Гембицкнй с соавт., 1988; В.С.Мошкевич и А.А.Назаров, 1989; Г.Б.Федосеев и Г.П.Хлопотова, 1988; Г.Б.Федосеев и В.И.Трофимов, 1994; A.Pecoud, 1987; Т. Zimmerman с соавт., 1988). Выявление ее связано с объемом специфического обследования, с достаточно полным спектром тестируемых аллергенов (М.belong с соавт., 1995; AJ.Terr, 1988; R.Urbanek, 1990; К. de Vries, 1985). Естественные воздушные аллергены встречаются в окружающей среде как вне, так и внутри помещений. В последнем случае наиболее значима роль домашней пыли (ДП). Уникальность ее в том, что она представляет собой многокомпонентную систему, которая включает вещества животного, растительного и микробного происхождения: пыльцу и части растений, фрагменты микроклещей, грибков, перхоти домашних животных, синантропных

насекомых, водорослей и т.д. (И.И.Балаболкин с соавт., 1994; Б.Клаус-нитцер, 1990; В.С.Мошкевич и А.А.Назаров, 1989; В.А.Фрадкин, 1990, 1993; H.de Groof с соавт., 1990; G.T.O'Connor с соавт., 1989; S.Paris соавт., 1990; G.Pauli и J.C.Bessot, 1988; E.R.Tovey и J.K.Peat, 1994), причем к каждому компоненту может развиваться аллергический ответ. В последние годы аллергизирующее начало соотносят с жизнедеятельностью в ней насекомых и клещей (В.М.Бержец, 1993; А.Х.Канчурин и Р.Л.Вайцекаускайте, 1988; Dust mite allergens..., 1989; S.M.McHugh с соавт., 1990; B.C.Kang с соавт., 1989).

Известно два основных подхода к изучению влияния внешних факторов на характер и течение БА. Первый из них, так называемый "поперечный" способ, основан на эпидемиологических методах и предусматривает сопоставление заболеваемости в районах с различными характеристиками атмосферы. Он требует соблюдения трудноисполнимого правила - подбор идентичных по всем показателям, кроме изучаемого, районов-копий; кроме того он дорогостоящ (И.Н.Безкопыль-ный с соавт., 1985; B.G.lr.Ferris с соавт., 1986). При "продольном" методе проводятся наблюдения в одном и том же районе в течение длительного времени (D.V.Bates с соавт.; 1990, A.Ponka, 1991). Прямой метод оценки действия аллергенов на человека, основанный на измерении их уровня в жилище, дает противоречивые результаты (R.C.Aalberse с соавт., 1988), что может быть связано с биологическими свойствами организма. Более удобно оценивать реагиновую сенсибилизацию больного БА к тем или иным аллергенам и на основе этого делать вывод о их значимости для пациента.

. С учетом изложенного цель исследования: комплексная оценка влияния специфических и неспецифических экологических факторов на характер и течение бронхиальной астмы.

Для достижения упомянутых целей было необходимо решить следующие задачи:

1. разработать алгоритм анализа влияния факторов внешней среды на течение БА и оценить его пригодность для достижения поставленной цели;

2. построить математические модели, описывающие течение БА в зависимости от погодно-климатических условий и уровня антропогенных атмосферных загрязнителей и оценить их эффективность;

3. разработать классификационную оценку сочетания погодно-климатических факторов на "астмоопасные" и "астмобезопасные";

4. разработать методические подходы для оценки влияния специфических экологических факторов на больных бронхиальной астг й;

5. провести комплексную оценку роли отдельных видов аллергенов жилища в формировании БА.

Положения, выносимые на защиту

1. Разработаны воспроизводимые и высокоэффективные модели оценки влияния климатических факторов на течение бронхиальной астмы. Зависимость обострений болезни от отдельных погодных параметров невысока, однако она достоверно повышается при использовании комплексных атмосферных характеристик, полученных при замещении однородных по физическим свойствам показателей погоды в многомерном пространстве признаков гиперплоскостью.

2. Выявлены оптимальные сочетания погодных условий, при которых риск обострения бронхиальной астмы минимален, что позволяет классифицировать погодные условия на "астмоопасные" и "астмобезопасные" и прогнозировать обострение болезни у 2/3 больных. На больных бронхиальной астмой неблагоприятно влияют рост относительной влажности на фоне выраженных перепадов между максимальной н минимальной температурами воздуха, рост атмосферного давления на фоне повышения средней температуры воздуха и относительной влажности.

3. При концентрациях атмосферных загрязнителей (диоксиды серы и азота, оксида углерода, фенола, формальдегида, растворимых сульфатов, взвешенных частиц и аммиака) не превышающих 2ПДК, влияние их на обострения БА не обнаружено.

4. Разработанная иммуноферментная тест-система на основе "двойных антител" и пенициллнназы в режиме определения аллергенспецифи-ческих 1йЕ-антнтел позволяет оценить влияние на больного бронхиальной астмой отдельных аллергенов жилища, которые по важности образуют ряд: домашняя пыль, клещи, тараканы, грибы и эпиаллер-гены.

5. Домашняя пыль как аллерген состоит из комплекса моноаллергенов. Специфическое аллергологнческое обследование с коммерческими аллергенами, полученным нами препаратом аллергена тараканов, а также изучение гуанина в образцах домашней пыли доказывают, что аллергенная активность последней связана преимущественно с продуктами жизнедеятельности членистоногих.

Научная новизна

Впервые получены воспроизводимые популяционные модели влияния погодно-климатических факторов на течение бронхиальной аегмы. Разработан алгоритм анализа сложной функциональной системы, в которой влияние отдельных входных показателей на выходной слабое, однако статистически значимо усиливается при построении комплексных входных псевдофакторов. Впервые проведена количественная оценка погоды в плане благоприятности и неблагоприятности для больных бронхиальной астмой, что позволяет прогнозировать обосгршме заболевания более чем в 2/3 случаев. Впервые разработаны

критерии "погодно-климатического" оптимума для больных астмой, в соответствии с которыми необходима коррекция поведения пациентов. Установлено, что наименьшей метеочувствительностью обладают женщины в возрасте 15-40 лет. Получено подтверждение "пороговой" концепции воздействия антропогенных факторов атмосферы и показано, что последние, в концентрациях, не превышающих 2ПДК, значимо не влияют на частоту обострений бронхиальной астмы. Впервые на территории СНГ получен аллерген тел тараканов: проведено изучение его биологических характеристик, иммуногенных и аллергенных свойств; оценена его этиологическая роль в развитии атопической бронхиальной астмы и показана высокая частота сенсибилизации к нему больных астмой. Впервые для оценки неспецифических иммуногенных свойств биологического препарата использован тест индукции лимфоцитов, несущих рецепторы к интерлейкнну2. Предложена нмму-ноферментная тест-система, преимуществами которой перед традиционными является более высокая чувствительность, возможность определения изотипов антител и гибкость при выборе аллергена. Впервые проведено комплексное изучение роли отдельных аллергенов в формировании бронхиальной астмы. Установлено, что этиологическая роль аллергенов жилища неравнозначна - она максимальна у домашней пыли и минимальна у эпиаллергенов. Показан комплексный характер аллергена домашней пыли; в большинстве случаев сенсибилизация к нему сочетается с чувствительностью к моноаллергенам. Установлено, что в исследуемом регионе средней полосы, сенсибилизация к клещам носит характер сочетанной; особенности биоценоза жилища человека в Республике Беларусь обуславливают большее значение клеща D.farina; среди грибковых аллергенов наиболее значимы A.tenuis и R.nigricans. Впервые в СНГ применен метод оценки клещевой загрязненности жилища, основанный на определении гуанина в образцах домашней пыли и показано, что в жилище больных бронхиальной астмой его содержание выше, чем у здоровых.

Практическая ценность работы

1. Полученные результаты позволяют определить экологический оптимум для больных бронхиальной астмой и корректировать поведение пациента в соответствии с ним.

2. Оценка погоды в плане астмогенности позволяет разработать меры оказания превентивной медицинской помощи больным бронхиальной астмой, что приведет к адекватному контролю за самочувствием больного и уменьшению дней временной нетрудоспособности.

3. Аллерген тел тараканов позволяет улучшить качество аллергологи-ческой диагностики; получены результаты, которые свидетельствуют о необходимости принятия нормативных документов по этому виду аллергена.

4. Данные о роли отдельных видов аллергенов в патогенезе агонической бронхиальной астмы полезны для разработки элиминационных мероприятий в жилищах больных.

5. Разработанная иммуноферментная тест-система позволяет улучшить качество лабораторной аллергологической диагностики.

6. Способ определения гуанина в домашней пыли жилищ больных бронхиальной астмой позволяет контролировать уровень клещевого загрязнения и качество элиминационных мероприятий.

7. Показана нецелесообразность использования иммуноферментных тесг-систем для определения общих IgE в целях диагностики атонической бронхиальной астмы.

Внедрение полученных результатов

Разработанная иммуноферментная тест-система определения ал-лергенспецифических IgE применяется в аллергологическом отделении Витебской областной клинической больницы, клинико-диагностической лаборатории Витебского диагностического центра. Аллерген тел тараканов используется в практике аллергологических кабинетов гг.Витебска, Мегиона, аллергологического отделения областной клинической больницы. Диагностику»! для определения лимфоцитов, несущих рецепторы к ИЛ-2 применяется для оценки уровня активированных лимфоцитов в культуре in vitro под влиянием митогенов и аллергенов в отделениях терапевтического и хирургического профилей Витебской областной клинической больницы, кафедрах неонато-логии ФУВ и урологии Донецкого медицинского института, клинико-диагностической лаборатории Донецкой областной клинической больницы, центральной научно-исследовательской лаборатории Бел-ГИУВ. Классификация погоды на благоприятную и неблагоприятную для больных бронхиальной астмой используется для прогнозирования течения заболевания у страдающих БА в амбулаторной аллергологической практике Витебского диагностического центра, а также в работе 1стма-клуба. Материалы работы докладывались на Республиканских и Всесоюзных конференциях, международном семинаре "Прогресс в области аллергологии" (Гродно-Гданьск, 5-7 декабря 1995г.), используются в учебном процессе кафедры клинической аллергологии Витебского медицинского института, разработанные алгоритмы моделирования функциональных систем применяются для прогноза эффектов ионизирующего излучения на здоровье населения в НИИ радиационной медицины МЗ Республики Беларусь. Изданы:

информационная справка РОНМИ МЗ БССР "Принципы лабораторной диагностики аллергических заболеваний", 1991, Минск (соавт. -Д.К.Новиковым, Т.С.Колосовой, Н.М.Самсоновым);

методические рекомендации; 1) "Диагностика бронхиальной астмы"-Витебск,- 1992.-С.15 (соавт. - Д.К.Новиков, Н.М.Самсонов, Т.С. Колосова, Башир Канакри);

2) "Лечение бронхиальной астмы"- Витебск,- 1995, С.37 (соавт. -Д.К.Новиков, Т.С. Колосова);

инструкция на метод; "Усовершенствованные тесты деструкции кровяных и тканевых базофилов для диагностики аллергических заболеваний".-Минск.-1991 (соавт. - Д.К. Новиков, Н.М.Самсонов)

Получено авторское свидетельство N 1607574 на изобретение "Способ выявления лимфоцитов периферической крови, несущих рецепторы к интерлейкину-2" (в соавторстве с Д.К. Новиковым). Поданы заявки на изобретения: "Способ оценки функциональной активности лимфоцитов" (в соавторстве с Д.К.Новиковым, М.Л.Доценко, С.В.Жаворонком), заявка №960210, дата приоритета 26 апреля 1996г.; "Способ оценки клеточной сенсибилизации организма" (в соавторстве с Д.К.Новиковым, М.Л.Доценко, С.В.Жаворонком), заявка №960209, дата приоритета 26 апреля 1996г.; "Способ оценки состояния иммунной системы" (в соавторстве с Д.К.Новиковым, М.Л.Доценко, C.B. Жаворонком), заявка №960208, дата приоритета 26 апреля 1996г.

Апробация работы

Материалы работы доложены и обсуждены на Пленуме правления Белорусского научного общества иммунологов, Витебск, 1988 г.; на Всесоюзной конференции молодых ученых "Актуальные проблемы экспериментальной и клинической иммунологии", Москва, 1989 г.; на Пленуме правления Всесоюзного иммунологического общества "Экология и аллергия", Витебск, 1989 г.; на I Иммунологическом съезде Белорусии, Минск, 1990 г.; на Международном симпозиуме "Регуляция и клиническое значение иммуноглобулина Е" (Moskow, December 4-6, 1990); на симпозиуме "Иммунодиагностика и иммунотерапия бронхиальной астмы", проводившегося в рамках 5 Национального конгресса по болезням органов дыхания, Москва, 14-17 марта 1995г.; на 111 съезде Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов "Актуальные проблемы иммунологии и аллергологии" (Гродно, 1995г.); на Международном симпозиуме по Аллергологии и иммунологии (Joint Annual Meeting of Allergology and Immunology, Vienna, Sept. 27-30,1©95); на научных сессиях Витебского медицинского института (1990-1995); на 8 Международном конгрессе по иммунологии слизистых (Eight International Congress of Mucosal Immunology, San Diego, July, 16-20, 1995); на врачебных научно-практических конференциях (1990-1995). По отдельным фрагментам работы выполнены и успешно защищено 6 дипломных работ студентами биологического факультета Витебского I осударственного университета в 1994-1996гг.

Основные положения диссертации изложены в 48 работах, получено авторское свидетельство на изобретение, 3 заявки на изобретение прошли предварительную экспертизу.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, 5 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, списка использованной литературы. Работа изложена на 267 страницах машинописи, из которых 50 занимает указатель литературы. Диссертация иллюстрирована 16 рисунками и 60 таблицами. Указатель литературы содержит 522 источника, из них 223 - стран СНГ, 299 -дальнего зарубежья.

Материал и методы

Для оценки влияния триггсрных факторов на течение БА в Витебском центре по Гидрометеорологии получены данные о погодно-климатических показателях и концентрациях антропогенных атмосферных ноксов в 1991 и 1993гг. Ежедневно оценивались погодные показатели атмосферы: средняя температура воздуха (XI); максимальная температура воздуха (Х6); минимальная температура воздуха (Х7); количество осадков в 21аа (Х9); количество осадков в 9м (XI0); количество осадков за сутки (XII); скорость ветра в 21^ (XI2); скорость ветра в 9«! (Х13); средняя относительная влажность (XI8); минимальная относительная влажность (Х22); атмосферное давление (Х24); направление ветра (Х28). Вычисляли: градиент средней температуры (ХЗ); модуль градиента средней температуры (Х4); разница между максимальной и минимальной температурами воздуха в пределах одного дня (Х8); градиент изменения скорости ветра за ночь (XI4); модуль изменения скорости ветра за ночь (XI5); градиент изменения скорости ветра за день (Х16); модуль изменения скорости ветра за день (Х17); градиент изменения средней влажности (Х20); модуль градиента средней влажности (Х21); градиент изменения атмосферного давления за сутки (Х25); модуль градиента изменения атмосферного давления (Х26). Рассчитывали комплексный коэффициент жесткости погоды (Х23) (Оценка метео-тропных..., 1979; В.И.Русанов, 1981), индекс патогенности температуры воздуха (Х2); индекс патогенности влажности (Х19); индекс патогенности изменения атмосферного давления (Х27); индекс патогенности скорости ветра (Х30); индекс патогенности изменения температуры воздуха (Х5); индекс патогенности метеорологических условий (Х31), как сумма частных индексов патогенности (В.Г.Бокша и Б.В.Богуцкий, 1980). Сезонность обострений оценивали по Н.И.Вальвачеву и М.И.Рнмже (1989). В атмосфер: регистрировалось содержание: взвешенных часгиц, диоксидов серы, азота, оксида углерода, фенола, формальдегида, растворимых сульфатов, аммиака. Уровни загрязнений в

атмосфере Витебска в различных районах представлены неравномерно, поэтому мы посчитали возможным проводить исследования в 2-х контрастных районах, наиболее "чистом" (№1) и наиболее "грязном" (№2), с максимальным и минимальным сосредоточением промышленных предприятий (Ежегодник состояния загрязнения..., 1992-1995),

По данным "Карты вызова скорой медицинской помощи" за 1991 и 1993гг. отбирали больных с диагнозом "бронхиальная астма"; оценивали пол, возраст, время вызова и район проживания. Было сформировано 4 исходных базы данных (Microsoft Exel 5.0, программное обеспечение Microsoft Windows 3.1), общим объемом 20Мб. Математический анализ проводили с использованием прикладных пакетов Microsoft Exel 5.0 и Statgrafics 3.0 (С.Г.Григорьев с соавт., 1992; Statgraphics.User's guide, 1987).

Для оценки влияния специфических экологических Факторов изучали больных, обследовавшихся на базе аллергологического отделения областной клинической больницы и аллергологических кабинетов г.Витебска. Обследовано 375 больных БА. Клинический диагноз бронхиальной астмы устанавливали на основании известных критериев (Международный консенсус..., 1995; Д.К.Новиков, 1991; Г.Б.Федосеев и Г.П. Хлопотова, 1988). Средний возраст пациентов составил 32.3+0.91 года; у мужчин - 28.8+0.87, у женщин - 34.3+1.01. Длительность заболевания составила в целом по группе - 8.1+0.42 года, у мужчин - 8.9+0.56, у женщин - 7.0+0.61. Среди больных 73,0% оказались городскими жителями, в 27,0% - сельскими. Более 34% обследованных имели в анамнезе курсы СИТ, среди них у 2/3 с хорошим эффектом. У 19,3% кровные родственники страдали БА, а 12,4% сами имели сопутствующие аллергические внелегочные заболевания, чаще всего лекарственную и холодовую аллергию: 233 страдали атопнческой формой заболевания, 142 - смешанной. Среди пациентов с АБА 23.1%) имели легкое течение болезни, 68.8% - средней тяжести и 8.1% - тяжелое; для больных со смешанной формой эти показатели составили 9.6, 61.5 и 28.9%%. Сопутствующая легочная патология выявлены почти у половины обследованных. Панель испытуемых аллергенов включала: бытовые (Д.фарина, Д. птерониссинус, домашняя и библиотечная пыль, перо подушки), эпидермальные (перхоть лошади, шерсть собаки, овцы, кошки), грибковые (Пенициллиум тардум, Аспергиллус флавус и Нигер, Ризопус нигриканс, Альтернария тенуис) и пыльцевые. Комплексное аллергологическое обследование проводили согласно рекомендациям (Г.Б. Федосеев и Г.П.Хлопотова, 1988, А.Г.Чучалин, 1985; N.K.Dave с соавт., 1990). В качестве контрольных использован« сыворотки и лейкоциты здоровых доноров.

Лабораторные методы исследовании: определение гуанина в домашней ныли проводили по G.Pauli и J.C. Bessot (1988), сбор ее образ цов - согласно рекомендациям (Dust mite..., 1989); аллерген из тел тара

капов получали по методу Coca (Н.В. Адрианова и С.М.Тнтова С.М., 1970); конъюгат очищенных иммуиоаффинной хроматографией (Я.Туркова, 1980) антител с пенициллиназой синтезировали по методу S. Avrameas (1969), его качество контролировали двойной иммуно-диффузией в агарозном геле (Иммунологические методы, 1990), гель-хроматографией (Л.А.Остерман, 1985) и диск-электрофорезом (Иммунологические методы, 1990); белок определяли по рекомендованным методам (Практическая химия белка, 1989); непрямой тест деструкции тучных клеток выполняли как описано (E.Davenas с соавт., 1988); стимуляцию культуры лейкоцитов периферической крови аллергеном проводили по Д.К.Новикову и В.И.Новиковой (1979). в аликво-тах определяли лимфоциты, несущие рецепторы к ннтерлейкину2 (Э.А.Доценко, 1991); общие IgE определяли иммуноферментной тест-системой "Total IgE Serozyme", производства фирмы "Serono" (Италия); аллергенспецифнческие IgE определяли иммуноферментным анализом (Э.А.Доценко, 1991); использованы методы корреляционного, регрессионного и дисперсионного анализа; методы многомерной статистики включали определение канонической корреляции и дис-криминантный анализ (Г.Ф.Лакин, 1990; М.Б.Славин, 1989, Справочник по прикладной..., 1990).

Результаты собственных исследований Для выявления сезонных тенденций мы провели компьютерную обработку динамических рядов обострений БА, что позволяет исключить влияние случайных факторов: в 1991г. коэффициент сезонности составил 13%, в 1993г. -16%. Следовательно, по данным обращаемости больных БА за экстренной медицинской помощью не представляется возможным говорить о сезонности обострений БА

Мы испытали несколько вариантов построения математических моделей обострений БА: 1) множественная регрессия против первичных погодных показателей; 2) факторный анализ; 3) модель "регрессия в регрессии". Каноническая корреляция между двумя группами пространственных векторов-событий - числом обострений БА и погодными показателями - составила 0.68-0.90, хотя коэффициенты корреляции с первичными погодными показателями не превышали 0.2. Поэтому при построении регрессионных моделей (1-ый вариант) мы не смогли сопоставить влияние отдельных факторов на обострение БА и оценить их воспроизводимость. Аналогичным недостатком обладал и подход, основанный на факторном анализе. Последний (3-ий) вариант моделирования оказался наиболее удачным. Логична группировка исходных погодных показателей по признаку близких физических свойств. Можно выделить 5 вторичных факторов: температурный (Т) - XI, ХЗ, Х4, Х6, Х7, Х8; влажности (Вл) - Х9. Х10, XII, Х18, Х20, Х21, Х22; давления (Д) - Х24. Х25, Х26: ветра (В) - Х12, Х13, Х14, Х15, Х16, Х17, Х28,

Х29; искусственные (И) - Х2, Х5, XI9, Х23, Х27, ХЗО, Х31. Рассмотрим пример построения моделей, описывающих число обострений БА в различные сезоны года.

1 этап. Все исследуемые показатели разбиты на 5 групп - Т, Д, Вл, В, И. Высококоррелирующие показатели (г>0.7) внутри каждой группы исключены, а затем в каждом сезоне проводится дисперсионный анализ влияния отдельных погодных показателей на общее число обострений БА. Например, для температурных характеристик зимой важны Х4 и Х8, весной - XI, Х4, Х6, Х8, летом - XI и Х7, осенью - XI, ХЗ, Х4, Х6, Х8 (Рис.1). Для проведения 2 этапа анализа были отобраны погодные показатели, статистически значимые хотя бы в одном случае.

2 этап. На основе отобранных первичных погодных показателей для каждого вторичного фактора рассчитаны регрессионные ряды общих вызовов по БА внутри каждого сезона.

3 этап. Построены регрессионные модели истинного значения числа обострений против вторичных рядов.

Для выяснения физического смысла вторичных факторов был проведен дисперсионный анализ силы влияния первичных погодных показателей на псевдофактор. Температурный фактор в весенний и осенний сезоны тесно связан с Х8 (разница максимальной и минимальной температур воздуха); летом - фактор привязан к средней температуре (XI) и к модулю градиента средней температуры для зимы (Х4); фактор влажности связан с Х18 (средняя относительная влажность); для фактора давления имеется сильная связь с Х24 (атмосферное давление); фактор ветер, имеется высокая связь с показателем Х29 (скорость ветра). В зимний период - максимально коррелирует с Х28 (направление ветра); искусственный фактор высоко коррелирует с Х23 (жесткость погоды) зимой и весной, летом - с ХЗО, осенью - Х31.

В большинство моделей на 1-ом шаге моделирования (Табл.1) включается фактор давления, что особенно характерно при анализе баз данных в 1991 и 1993гг.; причем процент объясняемой дисперсии составляет более 84. На 2-ом этапе прирост невелик - не более 3%. Весной во всех 3-х базах основную роль играет давление. В случае объединенной базы регрессионный коэффициент имеет промежуточную величину; коэффициент детерминации в последнем случае минимален (90.8%). В 1991г. давление является единственным значимым фактором, а в 1993г. и 1991-1993гг. на 2-ом этапе добавляется влажность, однако прирост объясняемой дисперсии менее 1%. Включение фактора последнего может зависеть от влажностных режимов изучаемых лет. В летний сезон определяющим фактором остается давление, которое объясняет дисперсию на 90-95%%; в 1993г. он единственный. В 1991г. на втором шаге в модель входит влажность (прирост дисперсии 1.6%), а в 1991-1993гг. - температура (0.3%). По-нашему мнению, погодные различия 1991 и 1993г г. обуславливают "промежуточный" характер

Рисунок i.

Алгоритм построения моделей на примере температурного фактора

моделей в объединенной базе. Осенью в 1991г. максимальна роль атмосферного давления (Яг=96.6%), а в 1993г. - влажность (R2=86.7%). В обобщенной базе максимальна роль влажности. Второй этап включает температуру, но только в 1993г. он статистически значим. Для зимы в отдельные года важно давление (R2=84.2-96.2%%), а в обобщенной базе - влажность; во втором случае прирост дисперсии составляет около 1%. Можно выделить ключевые погодные факторы, влияющие на течение БА: атмосферное давление, сочетания влажности и температуры, что согласуется с литературными данными (А.В.Мазурин и К.И.Григорьев, 1990; K.Anderson с соавт., 1989; E.N. Derrick с соавт., 1972; K.Marty, 1987), Незначима роль факторов "ветер" и "искусственные", что может указывать на низкую информативность комплексных цогодных показателей, рассчитанных на основе физических свойств атмосферы. При построении регрессионных моделей по базе данных 1991г. на основе значений, полученных в 1993г., они были сходны: коэффициенты детерминации таких уравнений превышали 90%.

Таким образом, впервые удалось получить математические модели влияния погоды на обострения БА, которые отвечают критериям адекватности статистических выкла; к (В.И.Копанев и В.В.Власов, 1989): статистические ассоциации сильны - R2= 80-90%%, воспроизводимы -уравнения близки по всем трем базам данных, вызываемая патология

Таблица 1

Сводные данные о пошаговых регрессионных моделях в общей популяции по базам данных 1991, 1993, 1991-1993гг.

Сезон 1-ый шаг 2-ой шаг 3-ий шаг

(год) Ф Коэф. Дост. Ф Коэф. Дост. Ф Коэф. Дост. Я2,"о

1991

Год Вл 0.613 0.00 93.1 д 0.393 0.00 95.4 - - - -

Зима д 0.572 0.01 96.2 Вл 0.437 0.04 97.7 - - - -

Весна д 1.014 0.00 91.9 - - - • - - - - -

Лето д -0.553 0.00 95.2 Вл 0.430 0.00 96.8 - - - -

Осень д 1.004 0.00 96.6 - - - - - - - -

1993

Год д 0.469 0.00 86.2 Вл 0.428 0.01 86.6 Т 0.130 0.06 86.8

Зима д 0.934 0.00 84.2 т -0.292 0.10 84.8 В 0.312 0.12 85.5

Весна д 0.521 0.02 91.2 Вл 0.408 0.05 91.8 и 0.131 0.16 92.1

Лето д 0.969 0.00 90.0 - - - - - - - -

Осень Вл 0.695 0.00 86.7 т 0.314 0.02 88.1 - - - -

1991-93

Год д 0.349 0.05 88.4 Вл 0.594 0.00 89.1 т 0.097 0.04 89.2

Зима Вл 0.899 0.00 87.5 Т 0.188 0.01 88.2 - - - -

Весна д 0.709 0.00 90.8 Вл 0.324 0.02 91.3 - - - -

Лето д 0.737 0.00 92.2 Т 0.266 0.10 92.5 - - - -

Осень Вл 0.940 0.00 86.7 Т 0.126 0.10 87.0 - - - -

Примечания. Ф -вторичный фактор; коэф. - коэффициент регрессии; дост. - достоверность коэффициента регрессии; (-) включение показателя в модель статистически не достоверно.

Таблиц» 2

Обобщенные данные о прогностичности моделей

Модель Я' в" о, для сечонов

Год Зима Весна Лето Осень

Кб.8 85.5 92.1 90.0 88.1

Мужчины 83.4 78.9 88.7 84.6 86.3

Женщины 82.0 84.0 88.5 87.8 83.5

15-40 лет 72.5 80.9 84.0 80.3 66.1

40-60 лет 80.3 86.2 88.0 82.5 75.7

старше 60 81.7 73.5 87.1 84.4 81.4

Мужчины 15-40 лет 73.5 73.8 86.5 81.8 54.0

Мужчины 40-60 лет 70.6 71.6 76.0 67.9 70.8

Мужчины старше 60 71.8 66.1 76.6 77.1 76.5

Женщины 15-40 лет 45.9 57.6 41.2 58.9 49.3

Женщины 40-60 лет 71.8 83.5 83.3 79.2 62.2

Женщины старше 60 76.2 71.7 83.1 83.3 70.5

Е! (лаг)

1 85.5 84.3 90.7 86.6 88.3

2 85.7 80.7 90.9 87.4 89.3

3 86.4 84.4 92.0 88.6 89.5

4 87.2 87.1 90.2 86.8 86.9

5 86.9 82.8 90.2 86.7 88.9

6 86.9 87.2 89.6 87.7 87.4

специфична, имеется градиент выраженности патологического процесса от силы действующего погодного фактора, зависимости биологически объяснимы, нет противоречий с существующими знаниями, имеются экспериментальные подтверждения выявленных закономерностей.Не выявлено существенных различий в метеозависимостн в группах больных БА в зависимости от пола и возраста (Табл.2), несмотря на то, что общие закономерности факторов, составляющих модели, сохранились. Предсказательная способность уравнений, как для мужчин, так и для женщин, различалась незначительно. Имеет место слабая тенденция к росту метеочувствительности с возрастом у мужчин и женщин. Обращает на себя внимание резкое снижение коэффициента детерминации в группе женщин в возрасте 15-40 лет, у мужчин той же возрастной группы он почти максимален. Следовательно, женщины младшей возрастной группы наименее подвержены воздействию метеофакторов. У женщин 40-60 лет метеочувствительность возрастает и

превышает таковую у мужчин. Анализировались и лаг-модели, в которые включали факторы, построенные в дни, предшествующие обострению. Коэффициенты детерминации моделей практически везде снизив лись. Имеет место тенденция к росту предсказательной способности моделей при увеличении сдвига по времени. Прогностическая способность моделей с 3-х дневным лаг-периодом наиболее близка к максимальной. В лаг-модели входят практически те же параметры, что и для ранее обсуждавшихся.

Оценка"астмогенности" метеорологических условий

При проведении дискриминантного анализа рационально использовать погодные показатели не в день, который мы хотим оценить на "астмогенность", а со сдвигом на несколько дней, что имеет под собой клинические и психофизиологические обоснования (Консенсус по астме..., 1994). Повышенное число обращений за экстренной медицинской помощью, относительно которых происходит деление области квазн-пространства признаков на благоприятные (1) и неблагоприятные (2), мы, после предварительных расчетов, приняли как Хср+1.5Б (Б - стандартной отклонение). В качестве входных параметров были взяты первичные погодные показатели, на основе которых строились вторичные ряды: XI, ХЗ, Х4, Х6, Х8, Х18, Х20, Х24, Х25, Х26, со сдвигом на 3-й дня. Для удовлетворительного анализа было достаточно одной днс-криминантной функции, которая объясняет всю суммарную дисперсию; во все сезоны имелась высокая каноническая корреляция между классификационными рядами и полем входных параметров. Обращает на себя внимание более эффективное предсказание благоприятной погоды, чем неблагоприятной (Табл.3). Однако, в целом, правильное прогнозирование обострений БА составляет: 75.0% зимой, 87.1% - весной, 67.5% - летом, 76.7% - осенью. Если же считать, что ложнополо-жительные результаты не ведут к ухудшению прогностических результатов, то предсказательная способность превышает 95%. С учетом коэффициентов дискрнминантных функций (Табл.4) и координат групповых центроидов (Табл.5), можно проводить прогноз обострений заболевания. Проиллюстрируем технику расчета примерами. День 6.09.91г. В осенний сезон дискриминантная функция:

Ф= 0.280*Х61 - 0.028*Х63 - 0.063*Х64 - 0.365*Х66 - 0.007*Х68 - 0.025*Х618 -0.018*4620 - 0.05ИХ624 + 0.071X625 - 0.071'Х626 + 42.416

Величины показателей с 3-х дневным лагом (то есть 3.09.91г.) были следующие: Х61 - 17.2, Х63 - 2.8, Х64 - 2.8, Х66 - 23, Х68 - 11.1, Х618 - 68.5, Х620 - 2, Х624 - 749, Х625 - (-6.5), Х626 - 6.5. Вычисле шя дискриминантная функция составила (-2.366), что наиболее близко к центроиду (-1.426); следовательно, предсказанный класс для 6.09.91г. равен

Таблица 3

Эффективность отнесения к классам обострения с учетом общего числа наблюде-

Истинный класс Истинный класс Предсказанный класс Число (%) общих совпадений

1 2

Год 1 2 61.2(277) 4.8(22) 28.7(130) 5.3(24) 66.5

Зима 1 2 68.2(73) 2.7(3) 22.3(24) 6.8(7) 75.0

Весна 1 2 84.2(91) 19(2) 11.1(12) 2.8(3) 87.1

Лето 1 2 62.4(73) 4.3(5) 28.2(33) 5.1(6) 67.5

Осень 1 2 69.6(78) 3.8(4) 19.6(22) 7.1(8) 76.7

Таблица 4

Показатель Год Зима Весна Лето Осень

Х61 -0.121 0.334 0.375 0.582 0.280

Х63 -0.140 -0.038 -0.011 0.253 -0.028

Х64 0.056 -0.083 -0.438 -0.168 -0.063

Х66 0.094 -0.181 -0.435 -0.480 -0.365

Х68 0.124 -0.049 0.191 0.103 -0.007

Х618 0.024 0.028 -0.011 0.028 -0.025

Х620 -0.025 0.031 0.009 -0.003 -0.018

Х624 -0.009 0.076 -0.025 0.070 -0.051

Х625 -0.113 0.044 -0.148 0.068 0.071

Х626 0.129 0.163 -0.019 -0.031 -0.071

Константа 2.907 -58.966 20.590 -54.574 42.4)6

Корреляция* 0.14 0.29 0.45 0.20 0.45

Примечание. * - каноническая корреляция.

Координаты групповых центроидов

Таблица 5

Сезон Центроид Координата центроида

Год 1 2 -0.048 0.429

Зима 1 0.095

2 -0.924

Весна 1 -0.110

2 2.255

Лето 1 0.066

2 -0.634

Осень 1 0.171

2 -1.426

2, это астмоопасный день. Истинное число вызовов составило 31, что является превышением Хср+1.53 и относится к астмоопасному дню.

День 16.09.91г. В осенний сезон дискриминантная функция:

Ф= 0.280*Х61 - 0.028*Х63 - 0.063*Х64 - 0.365*Х66 - 0.007*Х68 - 0.025*Х618 -0.018*Х620 - 0.051 *Х624 + 0.071X625 - 0.071*Х626 + 42.416

Величины первичных показателей с 3-х дневным лагом (то есть 13.09.91r.) были следующие: Х61 - 8.3, Х63 - -2.6, Х64 - 2.6, Х66 - 12.4, Х68 - 7.2, Х618 - 55, Х620 - (-24), Х624 - 751, Х625 - 0, Х626 - 0. Вычисленная дискриминантная функция составила (0.8286 ), что наиболее близко к центроиду (0.171); следовательно, предсказанный класс для 16.09.91г. равен 1, это астмобезопасный день. Истинное число вызовов составило 24, что не является превышением Хср+1.58 и относится к ас-тмобезопасному дню.

Мы строили модели против вторичных физических факторов, которые формально представляют собой абстрактные величины; заменив их, с учетом физического смысла, первичными погодными показателями, можно получить понятийные модели.

Весна. Основным факторами, влияющими на частоту обострений БА является давление и влажность. Приняв за "базальный" уровень обострений, то есть обострений, которые не зависят от погодных факторов, среднедневное число обращений за экстренной медицинской помощью и подставив в уравнения первичные погодные параметры (Х24 и XI8), получим оптимальное сочетание атмосферного давления и влажности.

Х24=1207 - 6.4*Х18

Область достигаемых в указанный сезон (Рис.2) значений атмосферного давления (3, 4) и относительной влажности (1, 2) делится прямой (5) на две, А и В; сочетания давления и влажности в области А характеризуют благоприятную погоду для больных БА, в зоне В - неблагоприятную. Например, при атмосферном давлении 760.0 мм.рт.сг. повышение относительной влажности более 75% ведет к росту числа обострений; для давления 728.0 мм.рт.ст. критическая величина относительной влажности составляет около 80%.

Лето. Ключевыми факторами в моделях является давление и температура (Х24 и Х6):

Х24=1028 - 14.5*Х6

Зона А (Рнс.З) включает благоприятные погодные условия, зона В - неблагоприятные. Например, при максимальном встречающемся давлении 776.0 мм.рт.ст. к росту обострений БА будет приводить макси

мальная дневная температура выше 17°С; при давлении 728 мм.рт.ст. -выше 20°С.

Зимний сезон. В уравнение включаются факторы влажности и температуры (первичные показатели - XI8 и Х8):

X18=89.S - 0.75*Хв

На фоне низкой влажности (Рис.4) встречаемые перепады температуры благоприятны для астматиков. Максимальная влажность в 99% уже сама приводит к пику обострений. При максимальных перепадах температуры в 21.1°С. для больных БА оптимальной является влажность менее 72%.

Осенний сезон. Наиболее важными первичными показателями являются Х18 и Х8:

Х18=91-0.9*Хв

Максимальная влажность 98% неблагоприятна для больных БА (Рис.5) и любые перепады температур ведут к пикам заболеваемости. При минимальном перепаде температур для больных БА благоприятна влажность менее 90%.

При сопоставлении различных вариантов классификаций погоды (Табл.6) , оказалось, что наиболее низкая эффективность прогнозирования при использовании "регрессионных" классификаций: только в одном случае (осень) общее число совпадений составило 60.8%; в остальных случаях эта величина была существенно ниже. Более удачен "дискриминантный" вариант классификации погоды. Число совпадении от 75.0% (зимой) до 87.1% (весной). Обращают на себя внимание низкие величины чувствительности и высокие специфичности: имеет место высокое число ложного отнесения погоды к неблагоприятной и наоборот. Это означает, что если мы оценим данный день как неблагоприятный, то обострение будет практически у всех метеочувствительных лиц. Прогностичность обострений ниже, чем благополучия, то есть эффективность предсказания погоды класса 1 выше, чем класса 2. Изменить ситуацию - повысить чувствительность на фоне снижения специфичности - можно путем уменьшения границы по классификационному ряду, что обычно практикуется для скрининговых исследований. Однако в медицинской науке сложились представления, что риск * ложной диагностики (гипердиагностики) менее значим, чем риск гипо-диагностикн (В.В.Власов, 1990, 1992; Л.Ластед, 1971): лучше переоценить пог оду в плане ее неблагоприятности, чем недооценить.

I 2

Рисунок 2

Весна. Сочетания атмосферного давления и относительной влажности.

По оси абсцисс - относительная влажность (%), 1,2- минимальные и максимальные значения; по оси ординат - атмосферное давление (мм.рт.ст.), 3, 4 - минимальное и максимальное значения.

Рисунок 3

Лето. Сочетания атмосферного давления и максимальной температуры.

По оси абсцисс - максимальная температура (в °С), 1,2- минимальныр и максимальные значения; по оси ординат - атмосферное давление (мм.рт.ст.), 3, 4 - минн-мальное и максимальное значения.

Рисунок 4

Зима. Сочетания относительной влажности и разницы между максимальной и минимальной температурами

По оси абсцисс - разницы между максимальной и минимальной температурами (8 °С), 1,2- минимальные и максимальные значения; по оси ординат - относительная влажность (в %), 3,4 - минимальное и максимальное значения.

Рисунок 5

Осень. Сочетания относительной влажности и разницы между максимальной и минимальной температурами

По оси абсцисс • разницы между максимальной и минимальной температурами (в °С), 1,2- минимальные и максимально значения; по оси ординат - относительная илажиость (в %), 3, 4 - минимальное и максимальное значения

Таблица 6

Характеристика операционного поля (2 варианта классификации погоды)

Прогноз погоды

Сеюн Чувствительность (Чу) Специфичность (Сп) неблагоприятной (Пп) благоприятной (Пн) Число общих совпадений, (%)

По дискримннантному анализу

Год 0.16 0.93 0.53 0.68 66.5

Зима 0.23 0.96 0.72 0.75 75.0

Весна 0.20 0.98 0.60 0.88 87.1

Лето 0.15 0.94 0.54 0.69 67.5

Осень 0.27 0.95 0.65 0.78 76.7

По регрессионному анализу

Год нр нр нр нр нр

Зима 0.64 0.56 0.52 0.62 56.5

Весна 0.57 0.51 0.55 0.53 53.9

Лето 0.55 0.57 0.64 ■ 0.47 55.5

Осень 0.58 0.62 0.49 0.71 60.8

Примечание, нр - не рассчитывали.

Влияние антропогенных загрязнений атмосферы на обострения БЛ В 1993г.; в соответствующих районах, вызовов по БА было в 1.5-2 раза меньше, чем в 1991г. (Табл.7). В возрастной группе до 40 лет частота обострений была'ниже, чем после (р<0.05). В 1993г. в "грязном" районе имело место превышение числа обращений за экстренной медицинской помощью по сравнению с "чистым". Относительные величины вызовов в "грязном" районе в 1991 и 1993гг. сравнительно близки (в 1993г. снижение не более чем в 1.5 раз); в тоже время, в "чистом" районе имеет место снижение этого значения по сравнению с 1991г. Связи обострений БА с уровнями атмосферных загрязнений при корреляционном анализе не выявлено, что было подтверждено одно- и двухфакторным дисперсионным анализом. Поскольку это предполагает и низкую эффективность множественной регрессии при анализе обострений БА против концентраций химических веществ в атмосфере, мы применили разработанный алгоритм для сглаживания первичных динамических рядов. На первом этапе были отобраны показатели загрязнения, которые достоверно влияют на число обострений БА хотя бы в одном сезоне. Для построения вторичных факторов был необходим учет всех изучаемые химических веществ; на 2-ом этапе моделирования строили полную регрессию, где в качестве выходного параметра использовали число вызовов в общей популяции. Были получены вторичные ряды (Згр), отдельные для каждого района и сезона. Вторичные ряды для антропогенных загрязнителей по смыслу близки к ком-

Таблица 7

Среднедневное число вызовов по БА в двух контрастных районах_

Сезон Число вызовов в районе №2 Число вызовов в районе №1

Абсолютное Относительное (на 1000) Абсолютное Относительное (на 1000)

1991г.

Год 4.9+0.06 0.10+0.001 7.8+0.11 0.08+0.001

Зима 5.6+0.11 0.11+0.002 8.1+0.16 0.08+0.002

Весна 3.7+0.12 0.07+0.002 6.6+0.14 0.07+0.001

Лето 5.3+0.11 0.11+0.002 7.1+0.14 0.07+0.001

Осень 4.9+0.11 0.10+0.002 9.4+0.18 0.09+0.002

1993г.

Год 3.5+ 0.11 0.07+ 0.002 3.0 +0.11 0.03 +0.001

Зима 2.8 +0.18 0.05 +0.003 2.8 +0.22 0.03 +0.002

Весна 3.2 +0.20 0.06 +0.004 2.7+0.19 0.03 +0.002

Лето 4.2 +0.23 0.08 +0.004 3.6 +0.24 0.04 +0.002

Осень 3.8 +0.22 0.07 +0.004 2.6 +0.19 0.026 +0.002

Пошаговое включение погодных и антропогенных Таблица 8 факторов в модель

Последовательность регрессионного анализа

Сезон 1-ый шаг 2-ой шаг 3-ий шаг 4-ый шаг

Ф R!,% Ф Ф RJ,% Ф R',%

Район №1, 1991г.

Год д 86.1 - - - ' - -

Зима Вл 89.1 ■ -

Весна д 89.3 Згр 90.7 Вл 91.2 -

Лето Вл 89.2 Згр 89.6 - - -

Осень 86.2 - - - -

Район №2, 1991г.

Год д 81.9 Вл 82.4 Згр 83.1

Зима д 93.0 - - - -

Весна д 83.1 Згр 84.6 - - -

Лето д 85.8 Згр 87.0 - - -

Осень д 83.6 Згр 85.3 - - -

Район №1, 1993г. ■

Год д 64.6 - - -

Зима д 67.8 т 69.6 - - -

Весна Вл 71.8 т 72.8 - - -

Лето д 72.9 - - - - - -

Осень д 66.9 - ■ - -

Район №2, 1993г.

Год д 73.2 Згр 74.0 Т 74.5 Вл 74.9

Зима д 71.8 - - - - -

Весна д 79.9 - - - - - -

Лето д 80.8 - -

Осень Вл 79.7 - - - - > -

Примечание. Згр - вторичный фактор для антропогенных загрязнителей; Ф • вторичный фактор.

плексному индексу загрязнения атмосферы, так как отражают влияние комплекса загрязняющих факторов на частоту обострений БА. Физический смысл факторов Згр отражает преимущественно уровень взвешенных частиц в атмосфере, что подтверждается данными литературы (В.СЛг.РегпБ с соавт., 1986; Т.Б1^еги с соавт., 1989; Ь.О.СЬеБтт с со-авт., 1991). Ключевая роль во всех моделях принадлежит погодным факторам: в подавляющем большинстве случаев их вклад в суммарную дисперсию составляет около 2/3 (Табл. 8). Качественный состав вторичных погодных факторов, вошедших в модели в контрастных районах. близок к тому, который мы получили ранее, что, по-нашему мнению, свидетельствует об адекватности и высокой эффективности построенных ранее моделей.

В 1993г. фактор Згр включается в модель единственный раз в "грязном" районе, в годичной модели, на 2-ом шаге поиска регрессионного уравнения. Однако коэффициент детерминации повышается всего на 0.8%; такой величиной обычно пренебрегают. В 1991г. отмечается несколько большее значение фактора Згр в формировании регрессионных моделей. Даже в "чистом" районе в 2 уравнения из 5 (весна и лето) на 2-ом шаге входит фактор Згр. Если для летнего сезона повышение коэффициента детерминации составляет всего 0.4%, то для весны - 1.4%. В "грязном" районе Згр входит в 4 модели из 5 (за исключением зимы). Кроме года, в оставшиеся сезоны указанный фактор входит на 2-ом этапе построения уравнений, коэффициенты детерминации после его включения возрастают на 1.2% (лето), 1.5% (весна), 1.7% (осень). С точки зрения формальной статистики такой прирост крайне незначителен и им можно пренебречь. Если считать, что фактор Згр преимущественно связан с уровнем взвешенных частиц, то окажется, что в 1993г. среднесезонные показатели этого вещества не превышали 1.5ПДК, в то время как в 1991г. они составили около 2ПДК (для грязных районов). 1993г. - сравнительно "чистый" - и в модели обострений Б А не входят показатели загрязнения; 1991г. - относительно "грязный"- и в модели включены факторы загрязнения атмосферы. Экстраполируя эти данные, можно предполагать, что с ростом уровней загрязнения будет возрастать и вклад загрязнителей в суммарную дисперсию (то есть повышаться их влияние на частоту обострений БА).

Влияние специфических экологических факторов на характер БА

Полученный экстракт тел тараканов представлял собой светло-коричневую жидкость с содержанием белка 2500-3000 мкг/мл. На первых этапах мы провели лабораторное изучение псевдсаллергенных и неспецифических иммунных свойств препарата. Ни одна из испытанных концентраций аллергена не вызывала достоверного прироста ИЛ2Р-Н03НТИВНЫХ лимфоцитов (2.3+0.65, 3.2+0.65 и 3.9+0.88 для концентраций 100, 500 и 1000 мкг/мл, соответственно), что позволяет ду-

мать об отсутствии препарата неспецифических иммуногенных свойств. В непрямом тесте деструкции тучных клеток ни у одного из тех же доноров не зарегистрировано превышения границы нормы, однако прослеживались тенденции к росту псевдоаллергенных свойств с повышением концентрации белка в препарате аллергена. Кожные ска-рификационные тесты с цельным экстрактом аллергена тел тараканов у 11 здоровых добровольцев не выявили положительных реакций. Не-специфнческие свойства полученного экстракта тел тараканов минимальны, что позволило перейти к изучению реакций на него у больных АБА. Исследования проводили с аллергеном в концентрации 100 мкг/мл и случайной выборкой пациентов. Средние уровни прироста ИЛ2Р-позитивных лимфоцитов оказались достоверно выше у больных, чем у здоровых (4.8+0.75 против 2.3+0.65%%, р<0.001). Результаты теста активации лимфоцитов у 11 больных (44.0%) могут быть отнесены к высоко достоверным диагностическим классам, свидетельствующим и наличии сенсибилизации организма. Средний процент деграну-ляцин тучных клеток составил 30.6+3.42%, что превышает критическую величину в 30%: иными словами даже в общей группе больных тест оказался положительным. У 12 (48.0%) его показатели свидетельствовали о присутствии реагиновых антител в сыворотке. Скарифика-ционные кожные пробы были положительны у 12 больных (48.0%). При гель-хроматографии и диск-электрофорезе выявлен один белковый пик, с молекулярной массой менее 60-70 кД.

В группе пациентов, страдающих атонической БА уровень общих IgE (olgE) составил 333.2+35.26 lU/ml, что выше допустимых значений, однако он имел место только у 59.0% обследованных. У мужчин средний уровень olgE был несколько выше (380.8+50.85 IU/ml) по сравнению с женщинами (318.1+52.84). Не выявлено связи изучаемого показателя с полом и с возрастом (r=-0.05, р>0.1): у лиц до 20 лет он составил 338.8 +83.81 IU/ml, после - 356.6+40.72 IU/ml. Имела место тенденция к повышению уровня olgE при более тяжелом течении заболевания. При легкой БА (средняя длительность заболевания - 8.4+1.84 года) содержание olgE было 213.6+86.06 IU/ml; при среднетяжелой БА (длительность заболевания - 10.5+1.17 года) - 371.5+40.36 IU/ml (р<0.05); и при тяжелом течении БА - 479.9+153.56 IU/ml (р>0.1). Статистически достоверных связей olgE с уровнем аллергенспецифических IgE (algE) получить не удалось (максимальная была для D.farina и не превышала 0.19). Была сформирована отдельная выборка пациентов, по принципу максимального уровня lgE-антител хотя бы к одному виду аллергена (ИФА): корреляция с olgE составила +0.28 - (+0.23), р<0.1. При обследовании 64 здоровых доноров уровень olgE составил 268.5+33.42 IU/ml, что также превышает установленную норму для используемой тест-системы. Среди здоровых, уровень olgE, превышающий 160 lU/inl, был у 31 человека (48.4"'«). Таким образом, диагкости-

ческую ценность определения общих IgE, по крайней мере у больных атопической БА, следует признать низкой.

По кожным пробам (Табл.9) наиболее часта сенсибилизация к комплексу бытовых аллергенов - 80.2+2.06%; так же часто пациенты сенсибилизированы и к клещевым аллергенам. Реже встречается сенсибилизация к эпидермальным и грибковым аллергенам. Наиболее часто встречается сенсибилизация к аллергенам ДП и пера подушек (74.6% в обоих случаях), клещам Dermatophagoides (78.0%). Свыше 1/3 пациентов были чувствительны к эпидермальным аллергенам: минимальное число - к шерсти кролика (29.6%), максимальное - к шерсти овцы (39:6%). Значительная часть больных была сенсибилизирована к грибковым аллергенам, хотя значение отдельных грибов неравноценно. Наиболее важна роль R.nigricans (41.1%), P.tardum (37.7%), A.tenuis (31.3%). Представление о силе влияния аллергена на организм дает уровень algE (Табл. 9). Наиболее "контрастным" является аллерген домашней пыли: в кожных пробах он дает 17.5% отрицательных и сомнительных проб и более 23% - пышных (+++ и более): почти 70% сенсибилизированных к ней лиц имеют пробы более (++). Следующим аллергеном является D.farina - почти 70% больных имели пробы более (++); несколько меньше к D.pteronissinus - 62.3%. Аллергены пера подушек и библиотечной пыли сходны - около 50% больных обнаруживали пробы более 2-х крестов. Наиболее слабыми являются эпидер-мальные аллергены: диагностически значимые пробы обнаружены у 20-30%% обследованных. Среди грибковых аллергенов наибольшей кожной активностью обладали R.nigricans и A.tenuis. Частота выявления аллергенспецифических антител близка к описанной для кожных проб. Уровень lgE-антител (по ИФА) к домашней пыли был повышен у 69.9% обследованных; максимальная частота - для аллергена пера подушек. Интересно, • что процент больных с lgE-антителами к D.farina больше, чем к D.pteronissinus (82.9% против 63.7%), что подтверждает более значимую этиологическую роль аллергенов клеща D.farina для исследуемого региона. Некоторое расхождение имеет место для грибковых аллергенов. Так, по ИФА максимальная частота обнаружения IgE-антител имеет место для A.tenuis и в 2 раза ниже для ризопуса. Высока частота сенсибилизации к аспергиллусу, в то время как по кожным пробам она колеблется от 13.2% (A.niger) до 15.6% (A.flavus). С учетом того, что ИФА исследование проводили в общей группе больных атопической БА, значительный их процент сосредоточен в 0 классе. Максимальное число пациентов, имеющих высокое содержание aIgE-антител (3 диагностический класс) характерно для аллергенов D.farina (38.9%), ДП (25.0%), пера подушек (21:1%). В целом, распределение больных по классам ИФА соответствует таковому для кожных проб. Средние величины оптической плотности для отдельных

Таблица 9

Частота выявлении аллергенспецифических 1еЕ-антител по кожным пробам и ИФА_

Аллерген Кожные пробы (" о) Класс ИФА о)

Всего <-Н+) + ++ +++ и > Всего 0 1 2 3

дп 74.6+1.75 17.5+2.27 12.5+1.98 46.7+2.98 23.3+2.52 67.6+2.42 39.1 + 2.92 29.6+2.73 15.3+2.15 25.0+2.59

0.р1. 73.5+2.28 7.7+1.59 30.1+2.74 50.4+2.99 11.9+1.94 63.7+2.56 44.8 + 2.97 20.3+2.40 15.2+2.02 19.7+2.38

О.Гаппа 75.6+2.22 4.2+1.14 25.9+2.62 52.5+2.98 17.5+2.27 82.9+1.94 25.1 + 2.59 15.6+2.17 19.4+2.35 38.9+2.91

Библ. пыль 68.7+2.40 14.8+1.99 35.9+2.87 39.4+2.92 9.9+1.79 но но но но но

П. подушек 74.6+2.25 7.9+1.61 40.0+2.93 45.0+2.97 7.1 + 1.54 84.5+1.87 33.3+2.82 30.2+2.54 15.4+2.16 21.1+2.44

таракана 58.9+2.54 34.5+2.84 6.9+1.52 34.5+2.84 24.1+2.56 63.7+2.48 40.2+2.93 30.5+2.75 10.1 + 1.80 11.2+1.89

Ш. овцы 39.6+2.53 48.4+2.99 27.4+2.67 22.6+2.50 1.6+0.75 но но но но но

Ш. кролика 29.6+2.36 70.8+2.72 18.8+2.34 10.4+1.82 0 но но но но но

Ш. собаки 36.0+2.48 53.1 + 2.98 26.5+2.64 20.4+2.41 0 но но но но но

Ш. кошки 37.8+2.50 53.2+2.98 17.0+2.25 27.7+2.67 2.1+0.86 но но но но но

П. лошади 16.6+1.92 54.1 + 2.98 20.8+2.43 20.1 + 2.40 5.0+1.30 37.3+2.50 65.3+2.85 18.1+2.30 10.6+1.84 6.0+1.42

Р. нигрикаис 41.1+2.54 27.9+2.68 32.5+2.80 30.5+2.75 9.1 + 1.72 34.5+2.46 23.4+2.53 44.5+2.97 19.4+2.36 15.7+2.17

А.тенуис 31.3+2.40 37.9+2.90 22.2+2.48 34.6+2.84 5.3+1.34 69.7+2.37 28.1+2.69 25.6+2.61 40.1+2.93 6.2+1.44

А. флавус 19.5+2.05 69.2+2.76 24.0+2.55 4.8+1.28 2.1+0.86 74.7+2.25 71.5+2.70 21.6+2.46 5.5+1.36 1.4+0.70*

А-нигер 21.3+2.11 76.6+2.53 19.5+2.37 3.9+1.16 0 но но но но но

П.тардум 37.7+2.50 55.9+2.97 33.8+2.83 5.9+1.41 1.5+0.73 но но но но но

Бытовые 80.2+2.06 но но но но но но но но но

Клещевые 78.0+2.14 но но но но но но но но но

Эпидермаль иые 52.4+2.58 но но но но но но но но но

Грибковые 53.0+2.58 но но но но но но но но но

Примечания: но - не определяли: * - при проведении ИФА планшеты сенсибилизировали смесью аллергена Аспергиллус флааус и Аспергиллус нигер (1:1).

аллергенов представлены на Рис.б. ОП колеблется от 0.100 до 0.200 е.о.п.; изменения в зависимости от вида аллергена не выражены.

Больные БА, сенсибилизированные к домашней пыли

Из 375 больных, участвовавших в исследовании у 266 (70.9%) была верифицирована реагиновая сенсибилизация к аллергену домашней пыли. У 91.0% больных АБА, сенсибилизированных к ней, выявляется повышенный уровень аллергенспецифическнх антител класса IgE (Табл.10). Более 85% полученных результатов лежит в интервале, превышающем +2S, что с вероятностью более 95% указывает на высокий уровень IgE-антител. У больных, антитела у которых обнаружены не были, средний уровень ОП составил 0.023+0.0057 е.о.п.; у пациентов 3-его класса - 0.221+0.0089 е.о.п. 84.7+3. 1% больных этой группы имели одновременно смешанную клещевую сенсибилизация (Табл.11, 12). Моносенсибилизацию к D.farina проявляли 5.3+1.34%, к D.pteronissinus - 1.5+0.73%. Максимальные уровни algE-антител имеют место для ДП; несколько меньше - для D.farina и D.pteronissinus.

Сенсибилизация к аллергенам пера подушек и библиотечной пыли у пациентов, чувствительных к ДП, встречается в 68.9% и 63.6% случаев. По всей видимости, роль указанных 2-х аллергенов в развитии АБА менее значима, чем ДП. Более 68% больных, чувствительных к ДП, сенсибилизировано к аллергену таракана. Чуть более 59% больных сосредоточена в диагностически значимых классах (для аллергена тел тараканов), большое их число находится в 0-ом классе по ИФА. Складывается впечатление, что чем более интенсивна сенсибилизация к ДП, тем менее - к тараканам. Корреляция между уровнями IgE-антител к аллергенам таракана и клещей оказалась отрицательной (с D.farina - (0.65), с D.pteronissinus - (-0.71), для всех случаев р<0.05). Учитывая, что сенсибилизация может развиваться одновременно к нескольким аллергенам по независимым механизмам, приходится предположить, что этот феномен обусловлен экологическими особенностями биоценоза. Пациенты данной группы были чувствительны к R.nigricans в 38.0%; существенно выросла (по сравнению с общей группой включенных в исследование лиц) группа сенсибилизированных к аспергиллусу -A.flavus et niger - до 28.6%. Средние уровни ОП в зависимости от вида грибкового аллергена существенно не различались, как друг от друга, так и от Oil для домашней пыли, что может свидетельствовать об определенной общности аллергенов, выявляемых в указанных режимах работы иммуноферментной тест-системы. Аллергенная активность грибов ниже, чем у других видов аллергенов.

Когда мы провели анализ эффективности СИТ аллергеном домашней пыли, то оказалось, что у пациентов с сочетанной сенсибилизацией ее эффект был ниже (менее 50%), чем в группе больных, сенсибилизированных только к домашней пыли (более 70%).

2ê

Рисунок 6

Уровни оптической плотности (по оси ординат) для аллергенов: домашней пыли (I), D.farina (2), D.pteronissinus (3), пера подушек (4), перхоти лошади (5), альтернарии (6), ризопуса (7), аспергиллуса (8), таракана (9)

Таблица К

Средние уровни аллергенспецифических IgE-антител (в е.о.п.) у больных, сенсибилизи-

Аллерген Среднее значение Среднее значение для класса по ИФА:

0 1 2 3

домашней пыли 0.103+ 0.0104 0.023+ 0.0057 0.067+ 0.0051 0.100+ 0.0027 0.221 + 0.0089

D.farina 0.143+ 0.0192 0.041 + 0.0041 0.091 + 0.0036 0.159+ 0.0051 0.282+ 0.0091

D.pteronissinus 0.102+ 0.0091 0.029+ 0.002 f 0.052+ 0.0020 0.095+ 0.0064 0.151 + 0.0052

Пера подушек 0.085+ 0.0095 0.049+ 0.0028 0.070+ 0.0051 0.099+ 0.0115 0.123+ 0.0181

Таракана 0.104+ 0.0061 0.019+ 0.0009 0.044+ 0.0012 0.161 + 0.0032 0.191 + 0.0053

A.tenuis 0.126+ 0.0220 0.051 + 0.0041 0.098+ 0.0022 0.153+ 0.0043 0.202+ 0.0161

R.nigricans 0.110+ 0.0032 0.056+ 0.0039 0.084+ 0.0015 0.111 + 0.0035 0.189+ 0.0150

A.flavus et niger 0.099+ 0.0037 0.038+ 0.0025 0.076+ 0.0021 0.107+ 0.0028 0.176+ 0.0051

Перхоть лошади 0.085+ 0.0019 0.021 + 0.0009 0.061 + 0.0031 0.095+ 0.0021 0.163+ 0.0351

Таблица 11

Распределение больных, сенсибилизированных к домашней пыли, по классам ИФА к различным видам аллергенов

Аллерген Класс по ИФА:

0 1 2 3

домашняя пыль 9.0+1.71 5.2+1.33 20.8+2.43 65.0+2.85

D. farinae 10.0il.79 8.011.62 27.0+2.85 55.0+2.97

D. pteronissinus 6.0+1.42 И.3±|.89 19.512.37 40.8+2.94

Пера подушек 15.0+2.13 48.2+2.99 30.6+2.75 6.2+1.44

Таракана 25.0+2.59 15.3+2.15 42.4+2.95 17.3+2.26

A.tenuis 26.0+2.62 32.7+2.80 35.3+2.86 6.0+1.42

R.nigricans 21.0+2.43 43.4+2.96 28.1+2.69 7.5+1.57

A.flavus et niRer 31.2+2.77 54.4+2.98 10.2+1.81 4.2+1.20

Перхоть лошади 45.4+2.98 32.3+2.80 15.3+2.15 7.0+1.53

Таблица 12

Частота сенсибилизации (°о) к различным аллергенам при комплексном аллерго-обследовании у больных, чувствительных к домашней пыли

К аллергену Частота (°i>)

Моносенснбилизация

домашней пыли 0.7+0.50

D.farina 5.3+1.34

D.pteronissinus 1.5+0.73

Смешанная клещевая 84.7+2.15

Пера подушек . • 68.9+2.77

Библиотечной пыли 63.6+2.88

Тараканц 68.4+2.78

A.tenuis 24.0+2.55

K.nisricans 38.0+2.90

A.flavus et niger 28.6+2.70

P.tardum 25.4+2.60

Эпидермальные 49.5+2.99

Шерсть кошки 31.3+2.77

Шерсть собаки 21.4+2.45

Шерсть овцы 22.1+2.48

Шерсть кролика 15.4+2.16

Перхоть лошади 13.4+2.04

Высока сенсибилизация к эпидермальным аллергенам 49.5+2.99%, однако роль отдельных из них неравнозначна: она велика для шерсти кошек (1/3 лиц сенсибилизирована) и минимальна для перхоти лошади (чувствительно 13.4+2.0%). Незначительную роль аллергена перхоти лошади подтверждает и распределение результатов по классам ИФА. Около 80% лиц сосредоточены в диагностически недостоверных классах: 0 и I. У 2-х больных (0.7%) имела место изолированная верифицированная сенсибилизация к ДП. Если мы выберем лиц с максимальным уровнем ^Е-антител к домашней пыли (3-ий класс ИФА) и оценим, в какой класс ИФА попадают результаты для отдельных аллергенов, то окажется, что величины а^Е к клещам также соответствуют максимальному (3-ему) классу; к бытовым (перо подушек и библиотечная пыль) - во 2-ой класс, а к тараканам и грибам - минимальному - 1-ый. Противоположная ситуация для больных с невыраженной сенсибилизацией к ДП (0 класс ИФА). Чувствительность к клещам и бытовым аллергенам невысока и возрастает для аллергенов тараканов и грибов.

Реагииовая сенсибилизация у больных АБА, нечувствительных к аллергену домашней пыли

Из 375 больных БА 109 пациентов не были сенсибилизированы к домашней пыли (Табл.13). У 11 больных при тщательном специфическом обследовании со стандартной панелью аллергенов жилища не удалось установить причинный аллерген, несмотря на то, что у них были клинические признаки БА и анамнестические данные за атопиче-скую природу заболевания.

Наиболее важны грибковые аллергены (Табл.14). По данным внутрикожных проб наиболее часто встречалась сенсибилизация к рн-зопусу (61.3%) и альтернарин (35.5%), значительно реже к аспергиллусу (3.2%). Часто выявлялась одновременная сенсибилизация к ризопусу и альтернарин. Кожные реакции носили преимущественно немедленный характер (92.7% случаев). Почти в половине случаев имелось сочетание положительных кожных проб рнзопуса и альтернарин, а также ризопу-са, альтернарин и аспергиллуса. Средние величины оптической плотности при испытании сывороток сенсибилизированных больных, свидетельствовали о наличии в периферическом русле реагиновых антител. Для альтернарин, рнзопуса и аспергиллуса средняя ОП составила 0.201+0.0180, 0.193+0.018 и 0.139+0.02541 е.о.п., соответственно. Средний уровень ^Е-антител существенно не зависел от вида грибкового аллергена; имелась тенденция более низкого содержания антител к ас-пергиллам. Высокая частота обнаружения ^Е-антнтел свидетельствует о значительной роли реагинового механизма в развитии грибковой БА. Частота выявления аллергенспецнфических 1уЕ-антител была высока и составила 71.4+6.20, 70.3+6.28 и 50.0+6.89%% для рнзопуса, аль-

Таблица 13

Частота сенсибилизации к аллергенам жилища при комплексном аллергообследо-вании у больных АБА, нечувствительных к домашней пыли (п=98)

Аллерген п 0 О

грибы 53 54.1 + 5.03

тараканы 12 12.2+3.31

О.Гаппа 10 10.2+3.06

0.р|егогш5ти5 4 4.1+2.00

к обоим клешам 12 12.2+3.31

перу подушек 3 3.1 + 1.75

библиотечной пыли 0 0

эпидермальные 4 4.1+2.00

Примечание: процентная величина рассчитана от группы в 98 больных.

Таблица 14

Результаты кожных проб и ИФА у больных бронхиальной астмой с грибковой моносенсибилизацией.

№ п/п Показатель Положительные результаты кожных проб, в% ОП Частота выявления 1дЕ-антител(по ИФА)

Положительные внут- рикожные пробы (немедленные) с аллергенами

1. ризопуса 61.3+8.24 0.193+0.0181 70.3+6.28

2. альтернарии 35.5+6.57 0.201+0.0180 71.4+6.21

3. аспергиллуса 3.2+2.42 0.139+0.0254 50.0+6.89

4. ризопуса и альтернарии 49.9+6.87 нд нд

5. ризопуса и аспергиллуса 0 нд нд

6. альтернарии и аспергиллуса 3.0+2.34 нд нд

7. ризопуса, альтернарии и аспергиллус 47.1+6.86 нд нд

8. пенициллиум 21.4+5.63 нд нд

9. замедленные кожные реакции 7.3+3.65 нд нд

10. Непрямой тест деструкции тучных клеток 68-75 * нд нд

Примечания. * - в зависимости от и вида грибкового аллергена; нд - не делали.

тернарии и аспергиллуса, положительная связь между кожными пробами и тестом деструкции тучных клеток (+0.63, р<0.05), свободноцир-кулирующими lgE-антителами и. кожными пробами (+0.64, р<0.05) и между данными ИФА и теста деструкции тучных клеток (+0.68, р<0.05).

Следующими аллергенами, сенсибилизация к которым встречается часто, являются продукты жизнедеятельности членистоногих. У 38 больных (38.7%) имеет место чувствительность к тараканам и клещам. Смешанная клещевая сенсибилизация была выявлена у 12 пациентов (12.3%). Изолированная чувствительность к D.farina была у 10 человек (10.2%), к D.pteronissinus (4.1%). В целом, клещевая гиперчувствительность выявлена у 26 (26.5%). У больных, чувствительных только к клещам были более низкие величины ОП: 0.113+0.0052 е.о.п., для D.farina (р<0.05 по сравнению с аналогичным показателем у сенсибилизированных к Д П) и 0.095+0.0036 е.о.п для D.pteronissinus (р>0.1). Сенсибилизация к D.farina встречается почти в 2 раза чаще, чем к D.pteronissinus, причем почти в половине случае имеет место полнсен-снбнлизация. Представлялось интересным оценить интенсивность клещевого загрязнения жилищ больных атопической астмой. Мы провели изучение содержания гуанина в образцах пыли, представленной больными, который тесно связан с числом представителей Arthropode (G.Pauli с соавт., 1988). В образцах домашней пыли, собранной в спальнях здоровых лиц (без признаков аллергии) составил 0.31+0.040% (S=0.138) (Рис.7). У больных АБА концентрация гуанина в домашней пыли спален была более чем в 2 раза выше - 0.76+0.119% (р<0.001); даже в пыли гостиных комнат (т.е. нежилых) содержание гуанина у астматиков было высоко и приближалось к таковому для спален здоровых - 0.40+0.046% (р>.0.05). При сравнении содержания гуанина в образцах пера подушек и наперника, оказалось, что в первом случае она составила 0.40+0.039%, а во втором - 0.86+0.125% (р<0.001). Это, по-нашему мнению, подтверждает полученные ранее данные о том, что сенсибилизация к перу подушек тесно связана с гиперчувствительно-стыо к ДП. Изолированные реакции на перо следует рассматривать, вероятно, как случаи эпндермальной аллергии. Среди представленных нам образцов пыли, некоторые были собраны больными в деревянных домах, где у них возникали приступы: средняя концентрация гуанина составила 0.91+0.353% (Табл. 15).

Загрязнение клещами представляется:

1. слабым, если уровень гуанина меньше 0.31% (Хер для образцов пыли здоровых);

2. средним, если концентрация гуанина 0.31 -0.45°о% (от Хер до Xcp+IS);

1

0.8

0.6

0.4

0.2

0

1 2 3 4 5

Рисунок 7

Средние уровни гуанина в исследованных образцах пыли спален здоровых(1), спален больных АБА(2), гостиных больных АБА(З), наперника больных АБА(4), пера подушек больных АБА(5).

По оси ординат - концентрация гуанина в %.

Таблица 15

Распределение результатов в зависимости от уровня гуанина

Образец из: п Уровень загрязненности клешами

слабая средняя 0.31- сильная 0.45- сильная более

менее 0.31 0.45 0.59 0.59

спален 12 6 2 4 -

здоровых (50.0) (16.7) (33.3)

спален 27 5 2 5 15(55.6)

больных (18.5) (7.4) (18.5)

гостиных 13 5 3 4 1

больных (38.5) (23.1) (30.8) (7.7)

пера подушек 18 4 2 5 7

и наперника (22.2) (11.1) (27.8) (38.9)

больных

гЬ --

гР

1. сильным, если гуанин в пределах 0.45-0.59%% (от Xcp+lS до Xcp+2S);

2. очень сильным, больше 0.59% (больше Xcp+2S).

Среди образцов домашней пыли сильная загрязненность представителями Arthropoda была у 33.3% здоровых, у подавляющего большинства (50%) - слабая. Среди больных только 25.9% имели загрязнение не более средней степени. Можно полагать, что у 74.1% больных АБА имеется сильное и очень сильное загрязнение спален клещами: у этих пациентов имеют место более неблагоприятные экологические условия по сравнению со здоровыми; на загрязненность помещения клещами сильное влияние оказывает жизнедеятельность человека, поскольку в нежилых комнатах (гостиная) ниже уровень гуанина. Более чем у 66% больных имеют место высокие уровни загрязнения подушек клещами. Уровни algE к клещам не зависели от содержания гуанина в образцах домашней пыли, что, по-нашему мнению, можег быть связано с особенностями ответа организма на аллерген.

Другим аллергеном, сенсибилизация к которому встречается часто, являегся аллерген тел тараканов. Средняя ОП составила 0.121+0.0015 е.о.п. Эта величина несколько больше, чем у лиц, сенсибилизированных одновременно к домашней пыли. Мы не выявили связь уровней IgE-антител к тараканам со встречаемостью их в жилище. Если провести полуколичественную оценку по классам ИФА, то окажется, что 4 (33.3%) пациента попадают во 2-ой, 3 (25.0%) - в 1-ый и 2 (16.7%) - в 0-ой классы. При моносенснбшшзацни к тараканам, последние обладают более выраженной аллергенной активностью. У обследованных больных изолированная гиперчувствительность к аллергену библиотечной пыли зарегистрирована не была.

Только 4 больных АБА имели изолированную гиперчувствительность к эпидермальиым аллергенам, из них 2-е - к шерсти кошки, 1 - к шерсти кошки и собаки и I - к шерсти кролика. Не было никаких связей между гиперчувствительностью к эпидермальиым аллергенам и наличием в доме этих животных. У 3-х больных приступы удушья возникали при пребывании в домах, где были животные.

Таким образом, основная масса больных АБА сенсибилизирована к аллергену домашней пыли - 70.9+2.35% (Табл.16). По нашим данным, это единственный аллерген, при сенсибилизации к которому имела место верифицированная сочетанная чувствительность, что служит подтверждением сложного характера домашней пыли. Следующей по численности была группа пациентов, чувствительных к грибковым аллергенам (14.1 +.1.69%). Наиболее значимыми оказались аллергены грибов альтернария и ризопус. В 7.0+1.32% случаев доказана клещевая аллергия; чаще она носила смешанный характер. При сенсибилизации к аллергенам единственного клеша более важна роль П.farina, чем

D.pteronissinus (2.7+0.84 и 1.1+0.54%%, соответственно). Почти в 2 paja реже причиной астмы служили тараканы - 3.2+0.91%. Редко единственной причиной аллергии были эпидермальные аллергены; однако, если относить к ним перо подушек, то частота эписенсибилизацин возрастет вдвое. В 1.3+0.59% АБА вызывалась аллергенами, не входящими в состав жилища. И, наконец, в 1.6+0.65% установить причину АБА не удалось. Последнее обстоятельство может зависеть от региона, в зависимости от которого важное значение приобретают другие виды аллергенов.

Таблица 16

Сводные данные о сенсибилизации больных АБА к аллергенам жилища при комплексном аллергообследовании

Аллерген п %

Домашняя пыль 266 70.9+2.35

Грибы 53 14.1 + 1.69

Тараканы 12 3.2+0.91

О.Гаппа 10 2.7+0.84

0.р|егогш5ти5 4 1.1+0.54

Смешанная клещевая 12 о 3.2+0.91

Клещевая в целом 26 7.0+1.32

Перо подушек 3 0.8+0.46

Библиотечная пыль 0 0

Эпидермальные 4 1.1+0.54

Шерсть кошки 2 0.5+0.36

Шерсть кошки и собаки 1 0.3+0.28

Шерсть кролика 1 0.3+0.28

Шерсть овцы 0 0

Перхоть лошади 0 0

Иные причины 5 1.3+0.59

Не установлены 6 1.6+0.65

выводы

I.Зависимость обострений бронхиальной астмы от триггср-ных факторов внешней среды носит сложный характер и определяется их комплексным влиянием; характеристика воздействия основано на замещении скопления однородных по физическому смыслу параметров (температуры, атмосферного давления, влажности, ветра, искусственных, антропогенных загрязнителей) в п-мерном пространстве признаков единой гиперплоскостью.

2.Сила влияния комплекса погодных показателей на больных бронхиальной астмой практически не зависит от полово-возрастных характеристик пациентов; несколько меньшей метеочувствительностью обладают женщины в возрасте 1540 лет. По данным обращаемости за экстренной медицинской помощью больных в течение 2-х лет не обнаружено сезонности обострений бронхиальной астмы.

3.Оптимальные погодные условия для больных БА в исследуемом регионе описываются следующим образом: весна -(Х24=1207-6.4*Х18), летом - (Х24= 1028-14.5»Х6), зимой -(X18=89.5-0.75*Х8), осенью - (Х18=91-0.9»Х8), где Х24 - атмосферное давление в мм.рт.ст., Х18 - относительная влажность в %, Х8 - разница между максимальной и минимальной температурами воздуха в °С, Х6 - максимальная температура воздуха в °С. К обострению заболевания ведут: зимой и осенью - рост относительной влажности на фоне выраженных перепадов между максимальной и минимальной температурами воздуха, летом - рост атмосферного давления на фоне повышения средней температуры воздуха, весной - подъем атмосферного давления в сочетании с ростом относительной влажности.

4. Разработан количественный вариант классификации погодных условий на благоприятную и неблагоприятную в зависимости от сочетания отдельных погодных показателей, которая позволяет прогнозировать обострения в 75.0% случаев - зимой, 87.1% - весной, 67.5% - летом, 76.7% - осенью.

5. При концентрациях атмосферных загрязнителей (диоксиды серы и азота, оксида углерода, фенола, формальдегида, растворимых сульфатов, взвешенных частиц и аммиака) менее 2ПДК, влияние их на обострения БА не выявлено. Имеют место тенденции к повышению роли антропогенных атмосферных факторов при увеличении их концентрации.

6.Содержание в сыворотке крови ^Е отражает влияние индукторных факторов на больных АБА. Определение уровней

общего IgE не имеет значения для диагностики болезни, так как средний уровень общих IgE у больных АБА составил 333.2+35.26 IU/мл, а у здоровых - 268.5+33.42 IU/мл (р<0.2); повышенный уровень общих IgE зарегистрирован у 59.0% больных и 48.4% здоровых. Аллергенспецифические IgE-антнтела обнаружены к: домашней пыли - у 67.6% больных АБА, D.farina - 82.9%, D.pteronissinus - 63.7%, пера подушек

- 84.5%, тараканам - 63.7%, перхоти лошади - 37.3%, R.nigricans - 34.5%, A.tenuis - 69.7%, A.flavus et niger -74.7%.

7. Комплексным аллергологнческим обследованием доказано, что аллергию к домашней пыли имеют 70.9% больных АБА, среди которых сенсибилизировано к: D.farina - 5.3%, D.pteronissinus - 1.5%, обоим клещам - 84.7%, перу подушек

- 68.9%, библиотечной пыли - 63.6%, тараканам - 68.4%, A.tenuis - 24.0%, R.nigricans - 38.0%, A.flavus et niger -28.6%, P.tardum - 25.4%, перхоти лошади - 13.4%, шерсти: кошек - 31.3%, собак - 21.4%, овцы - 22.1%, кролика - 15.4%. У больных АБА, без аллергии к домашней пыли, выявлена сенсибилизация к: грибам (54.1%), D.farina (10.2%), D.pteronissinus (4.1%), обоим клещам (12.2%), тараканам (12.2%), перу подушек (3.0%), эпиаллергенам (4.1%).

8. Получен препарат аллергена тел тараканов (Blatella Germanicus), который обладает высокой специфической активностью; к нему'сенсибилизировано 68.4% больных АБА, чувствительных к домашней пыли, 3.2% больных имели моносенсибилизацию.

9.Оценка содержания гуанина в домашней пыли, который выделяется с фекалиями паукообразных, может служить мерой загрязненности жилища микроклещами. Средний его уровень в жилище больных АБА составил 0.76+0.119%, а здоровых - 0.31+0.040% (р<0.01). Высокий уровень загрязнения (более 0.45%) определяется в образцах пыли 74.1% больных АБА и 33.3% здоровых.

Список работ, опубликованных по диссертации

1. Сенсибилизация к аллергену тараканов у больных атопической бронхиальной астмой // Актуальные проблемы современной медицины,- Витебск.-1994.-т.1.-С.50 (соавт. - Колосова Т.С.).

2. Сенсибилизация к клещевым аллергенам у больных атопической бронхиальной астмой // Там же, С.50 (соавт. - Самсонов Н.М., Новиков Д. К.. Колосова Т.С.).

3. Применение индуцированного теста восстановления ннтросинего тетразолия для диагностики грибковой бронхиальной астмой //

Клин. лаб. диагностика. -1993.-№5.-С.48-51 (соавт. - Канакри Башир, Новиков Д.К.).

4. Determination of lymphocytes bearing the receptors to interleukin2 in patients // Abstracts 12th European Immunology Meeting, 14-17 June.-Barselona.-1994.-P.174 (co-authors • Zhavoronok S.V., Sachek M.M., Dotsenko M.L.).

5. Применение прямого теста дегрануляции базофилов для диагностики аллергии // Лаб. дело.- 1990.-М>9,- С.58-61 (соавт. - Новиков Д.К., Жакова Г.Я.).

6. Определение lgE-антител к аллергенам домашней пыли методом ИФА на основе пенициллиназы И Иммунология.-1990.-№5.-С.47-50 (соавт. - Новиков Д.К.).

7. Линейка для оценки некоторых аллергологических проб // Здраво-охр. Беларуси.-1989.-№6.-С.65-66 (соавт. • Литвякова Л.И., Капустин С.В.).

8. Метод регистрации результатов иммуноферментного анализа серийными спектрофотометрами // Здравоохр. Беларуси.-1990.-№12.-С.15-16 (соавт. - Новиков Д.К., Новикова И.А., Новиков В.В., Сухиненко Б.Н.).

9. Оценка эффективности различных методов специфической иммунотерапии при бронхиальной астме // Иммунология.-1991.-МвЗ.-С.66-70 (соавт. - Новиков Д.К., Колосова Т.С.).

Ю.Определение рецепторов к интерлейкину2 при некоторых патологических состояниях // Интерлейкины и другие медиаторы в клинической иммунологии.-М., 1989,-С.19-23.

11.Значение краевых аллергенов в специфической иммунодиагностике и иммунотерапии поллинозов // Молекулярные и клеточные аспекты клинической иммунологии.- М., 1989.-С.224-226 (соавт. - Литвякова Л.И., Турина Н.С.).

12.Способ выявления лимфоцитов периферической крови, несущих рецепторы к интерлейкину2. Авт. свидетельство №1607574, 1990г. (соавт. - Новиков Д.К.).

13.Examination of anti-immunoglobulin Е during specific immunotherapy // Intern. Symp.Allergy Clin Immunol. " Regulation and Clinical Significance of IgE", Moskow, December 4-6,- 1990.- P.60 (co-authors -Samsonov N.M., Novikov D.K.).

14.Enzyme immunoassay test system to determine allergen-specific immunoglobulin E using p-lactamase // Там же, P.48 (co-authors -Novikov D.K..)

15.Специфическая иммунотерапия как один из путей снижения временной нетрудоспособности у больных атонической бронхиальной астмой // Утрата трудоспособности.-Л., 1988.-С.124-127 (соавт. - Колосова Т.С.,Новиков Д.К.).

16.Иммуноферментнын "двойной сэндвич" на основе пенициллиназы // ■ I иммунологический съезд Белоруссии "Экологические проблемы

иммунологии и аллергологии".- Мн., 1990,- С.28-29.

17.Аллергические и псевдоаллергические реакции на препарат, полученный из паприна // Там же, С.178 (соавт. - Самсонов Н.М., Новиков Д.К.).

18.Соотношение клинических и иммунологических методов диагностики аллергии II Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях,- Челябинск,- 1990,- С. 106 (соавт. - Новиков Д.К., Литвякова Л.И., Колосова Т.С., Самсонов Н.М., Тыщук Ю.М., Башир Канакри).

19.Клиническое значение специфических факторов иммунитета при аллергии и иммунодефицитах II Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях,- Челябинск,- 1988,- С.90 (соавт. - Новиков Д.К., Литвякова Л.И., Колосова Т.С., Новикова В.И.).

20.Фенотипические маркеры наследственной предрасположенности к атопической бронхиальной астме // Роль наследственных факторов в патогенезе заболеваний человека.- Витебск,- 1992,- С.26-30 (соавт. -Колосова Т.С., Новиков Д.К., Самсонов Н.М., Башир Канакри).

21.Клиническое значение определения активированных лимфоцитов II Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях.- Челябинск,- 1990,-С.44 (соавт. - Новиков Д.К,, Капустин C.B.).

22.Ускоренный метод изучения пролиферирующей активности лимфоцитов //1 Всесоюзный иммунологический съезд.- M..- 1989.-T.1.- С.70 (соавт. - Капустин C.B.).

23.Принципы лабораторной диагностики аллергических заболеваний.-Минск.- 1991.-С.18 (соавт. - Новиков Д.К.,Колосова Т.С., Самсонов Н.М.).

24.Некоторые проблемы диагностики, лечения и профилактики аллергических и псевдоаллергических форм бронхиальной астмы // Y съезд фтизиатров Белоруссии.- Минск.- 1989,- С.130-131 (соавт. - Новиков Д.К., Колосова Т.С., Жакова ГЛ., Тыщук Ю.М., Литвякова Л.И., Турина Н.С., Канакри Башир).

25.Новые подходы и методы диагностики иммунопатологии Всесоюзная конференция 'Экологические аспекты иммунопатологических состояний",- А.-Ата,- 1991,- С.660 (соавт. - Новиков Д.К., Капустин C.B.)

26.The analysis of the relation of hyperresponsitivity of the immediate and delayed types and specific immune response in allergy // Const. Congr. Intern. Soc. Pathophys.-Moskow, May,28-June,l.- 1991,- P.296 (coauthors - Novikov D.K., Kolosova T.S., Litviakova L.I.).

27.Индукция ИЛ-2Р позитивных лимфоцитов специфическим антигеном // Факторы клеточного и гуморального иммунитета при различных физиологических и патологических состояниях.- Челябинск.-1992,- С.30 (соавт. - Башир Канакри).

28.Сенсибилизация к клещевым аллергенам у больных атопической бронхиальной астмой // Здравоохранение Беларуси.-1995.-№1.-С.19-22 (соавт. - Самсонов Н.М., Колосова Т.С.).

29.Посткоитальная аллергия: возможности специфической диагностики // Терапевтический архив.-1995.-MÖ4.-C.47-49 (соавт. - Новн-ковД.К., КолосоваТ.С., Самсонов Н.М., Рыжова Т.В., Денисова Т.М.).

30.Алгоритм построения математической модели "обострение бронхиальной астмы - метеорологические условия" // Тез. докл. III съезда Белорусского научного общества иммунологов и аллергологов.-Гродно.- 1995,- С. 18-19 (соавт. - ДоценкоЭ.А., Фетисов И.Н., Пчельников Ю.В.).

31.Индукция лимфоцитов, несущих рецепторы к интерлейкину2, специфическими антигенами в культуре лимфоцитов II Там же, С. 142143 (соавт. - Доценко М.Л., Новиков Д.К., Жаворонок С.В.).

32.Актуальные проблемы клинической аллергологии в республике Беларусь // Там же, С.114 (соавт. - Новиков Д.К., Жаворонок С.В., Колосова Т.С., Турина Н.С., Пчельников Ю.В., ОсповатЯ.М.).

33.Особенности IgE-ответа у больных атопической бронхиальной астмой //Там же, С.113 (соавт. - Т.С.Колосова, Н.М.Самсонов).

34.Характеристика изотипов антител к пневмококку при бронхиальной астме и бронхитах Актуальные проблемы иммунологии и аллергологии //Там же, С. 164 (соавт. - Новиков П.Д.).

35.Актуальные проблемы клинической аллергологии в республике Беларусь // Здравоохранение.-1995.-№9.-С.10-13 (соавт. - Новиков Д.К., Жаворонок С.В., Колосова Т.С., ГуринаН.С., Пчельников Ю.В.).

36.1nhalant allergens in allergic asthmatic's patients // lmmunobioI.-1995.-vol.l94.-№l-3.-P.256 296 (co-authors - Samsonov N.M., Novikov D.K..).

37.Modification of reeeptors to IL2 on the peripheral blood lymphocytes: septic model of immunodeficiency State // Immunobiol.-1995.-vol.194,-№l-3.-P.165 296 (co-authors - Dotsenko M.L., Novikov D.K.).

38.1s the choice between local and system specific immunotherapy (SIT)? // Clin. Immunol. and Immunopathol.-1995.-vol.76.Part2.-P. 296 (coauthors - Kolosova T.S., Novikov D.K.).

39.Диагностика бронхиальной астмы. Метод, рекомендации,- Витебск,- 1992.-С.15 (соавт. - Новиков Д.К., Самсонов Н.М., Колосова Т.С., Башир Канакри).

40.Количественные модели обострений бронхиальной астмы в зависимости от погодно-климагическнх условий. 1. Выбор алгоритма по-

строения модели // Современные проблемы пульмонологии", Международный симпозиум "Актуальные проблемы пульмонологии". Минск, 6-7 декабря,- 1995.-С.30-36 (соавт. - И.Н.Фетмсон, Ю.В. Пчельников).

41. Количественные модели обострений бронхиальной астмы в зависимости от погодно-климатическнх условий. И. Влияние погодных факторов на характер течения бронхиальной астмы // Там же, С.37-43 (соавт. - Д.К.Новиков, И.Н.Фетисов, Ю.В.Пчельников).

42.Изотипнческая гетерогенность антител к пневмококку при экзогенной аллергической бронхиальной астме // Гам же, С. 121-123 (соавт. -П.Д.Новнков, Д.К.Новиков).

43. Математический анализ влияния погодных факторов на характер течения бронхиальной астмы // Иммунодиагностика и иммунотерапия.-Витебск.-1995.-С.36-43 (соавт. - И.Н.Фетисов, Ю.В.Пчельников, М.Л.Доценко).

44.Некоторые подходы по совершенствования иммуноферментного анализа//Там же, С.114-116 (соавт. - Д.К.Новиков, П.Д.Новиков).

45.Специфическая иммунотерапия бронхиальной астмы и пути повышения ее эффективности // Там же, С.205-208 (соавт. - Т.С.Колосова, Д.К.Новиков, Л.Р.Выхристенко).

46.Влияние гипоксии па состояние иммунной системы живого организма (обзор литературы) // Там же, С.247-257 (соавт. -А.М.Стояков, С.В.Жаворонок; В.И.Кузнецов).

47.Проблема оптимизации поведения человека при неблагоприятных эффектах окружающей среды (на примере бронхиальной астмы) // Современная молодежь в аспекте социальных психолого-педагогических игровых проблем.-Минск.-1996.-С.191-192 (соавт. -И. М. Прищепа).

48.Диагностика бронхиальной асгмы. Метод. рекомендации.- Витебск.- 1995, С.37 (соавт. - Д.К.Новиков, Х.С.Колосова)

Подписано в печатьс?й ¿5, Формат 60x84 \Ц&. Офсетная печать. Усд-печ. л. 5,5.Тираж /¿'¿'экз. Заказ <?Л2 . ИПП Министерства экономики Республики Беларусь. 220004, Минск, пр. Машсрова, 23