Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние длительной терапии ловастатином на миокардиальное, сосудистое ремоделирование и ишемию миокарда у больных коронарной болезнью сердца и дислипидемией
- Ученая степень
- кандидата медицинских наук
- ВАК РФ
- 14.00.06
Оглавление диссертации Керимкулова, Алина Суйунтбековна :: 2006 :: Бишкек
ВВЕДЕНИЕ.
Г Л ABA I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
L. ПлсЙотропные эффекты статинов.
1.1. Влияние статинов на сосудистый эндотслн й. .2- Воздействие етатинов на мнокардналышй ремодедннг.
1.3. Влияние статинов на сосудистый ремоделинг. .4, Антнншемнческне эффекты статинов.— ,5-Ангнарнтмнческое влияние статннов
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ
2.1. Контингент обследованных больных.
2.2. Методы обследования.
2-2.1. Клиническое обследование
2.2.2. Лабораторное обследование .«♦♦.
2.2.3, Инструментальные методы обследован ня
22.4. Методика назначения ловастатнна.
2.2,5, Статистический анализ.
ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
3.1. Общая характеристика пациентов
3.2. Гнполнпндемнческнй эффект ловастатнна при ] 2-месячном назначении у больных с КБС н днслнпидемией.
3.3. Динамика состояния экстракраннального отдела сонных артерий при лечении ловастатнном .„„.„♦♦.♦♦♦♦♦„„„.
3.4. Влияние длительной терапии ловастатнном на миокарднальиое ремоделнрованне.
3.5 < Оценка антнншемнческого эффекта I годичной терапии ловастатнном.
3.6- Оценка антиаритмкчсского эффекта ловастатнна при 12-месячном приеме,.
3.7. Нежелательные эффекты при лечении ловастатином.
3-8- Кл нннческ ие эффекты ГОЛНЧНОЙ терапии додастл:м оч.„
ОБСУЖДЕНИЕ.
ВЫВОДЫ.
Введение диссертации по теме "Кардиология", Керимкулова, Алина Суйунтбековна, автореферат
Сердечно-сосудистые заболевания удерживают лидирующие позиции а причинах смертности н ннвалнднзаиин населения большинства стран мира (Geislcr Т., Bhait D.L., 2004; Hague W.t Forder P., Simes J., el al., 2003). Так, no данным Всемирной Организации Здравоохранения во всем мире почти каждая третья смерть происходит от заболеваний сердечно-сосудистой системы (Grundy S.M., Cleeman, Merz C.N.B., 2004). Несмотря на большое количество экспериментальных и клинических исследований, посвященных патогенезу, клинике» диагностике и поиску эффективных лечебных мероприятий, заболевания сердца и сосудов остаются основной причиной летального исхода и утраты (частичной или полной) трудоспособности населения. В настоящее время в условиях неуклонного роста кардноваскулярной заболеваемости особую озабоченность вызывает корон арная болезнь сердца (КБС), которая занимает одно из ведущих мест в структуре сердечно-сосудистой смертности (Миррахпмов М.М., Айтбаев К.А., Мураталнев Т,М, 2001).
Проблема сердечно-сосудистых заболеваний не обошла стороной и наше государство. Так, с 199] по 1995 год смертность от болезней системы кровообращения увеличилась на 23% (Джумагулова А.С., Мнррзхимов Э.М., 1997). Согласно статистическим данным в Кыргызстане в настоящее время сердечно-сосудистой патологии отводится 1 место в структуре общей смертности, что составляет 43% от всех случаев смертей (Мейманалиев Т.С., 2002).
Как известно, развитие м прегрессирование атеросклероза и его осложнений зависит в большей степени от уровня холестерина сыворотки крови, что обусловило целенаправленный поиск и разработку лекарственных препаратов, влияющих на содержание и метаболизм лнпидов. Среди разнообразных групп медикаментозных средств, обладающих гиполнпилеминеекнм действием, ингибиторы ГМГ-КоА-редукгазы (ствтнны) оказались самыми эффективными препаратами, стабильно снижающими уровень холестерина крови (Downs J.R, Clearfield М. Weiss S., et aL, 1998; Sacks P.M., Pfeffer M.A., Moyc L.A,, et al,, 1996), В то же время получено множество данных о том, что действие с гаг пион предстааляет собой нечто большее, чем только снижение уровня лнпидов в крови. Выло показано, что лечение ингибиторами ГМГ-КоА редуктаэы сопровождается улучшением клинического течения КЬС» уменьшен нем повтори ыч инфарктов миокарда (ИМ) (фатальных и нефатальных), снижением обшей н коронарной смертности {Cholesterol Treatment Trialists (СТТ) Collaborators, 2005). Так, в исследовании PIT (Pravastatin Turkish Trial) раннее использование правастатина в качестве дополнительного средства при ИМ привело к достоверному снижению встречаемости стенокардии в течение последующих 6 месяцев наблюдения. Значимое сокращение частоты ИМ при лечении стати нами доказано целой когортой крупнейших рандомизированных клинических исследований: CARE (Cholesterol and Recurrent Events trial), 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), PLAC-I (Pravastatin Limitation of Atherosclerosis in the Coronary Arteries), PLAC-IJ (Pravastatin, Lipids and Atherosclerosis in the Carotid arteries), REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study), Снижение частоты ИМ отмечалось а среднем на 24%, 25%, 50% и 42% соответственно (Sacks F.M., Pfeffer М.А., Моуе L.A., et al., 19%; Scandinavian Simvastatin Survival Study Group, 1994; Pitt В., Manchini G.BJ., Ellis S.G., et al., 1995; Byington R.P., Furberg C D,, Crouse Ш J.R,, et aL, 1995; Jukema J.W., Bruschke A.V.G., van Boven A.J., et al. 1995). Более того, а кру геном исследовании AVID на фоне терапии стати нами достоверно уменьшился относительный риск общей (36%) и коронарной (на 39%) смертности (MitcJtell L.B., Powell J.L., GilHs A.M., et al., 2003).
В настоящее время ингибиторы ГМГ-КоА редуктазы продолжают подвергаться невероятно интенсивному изучению, Возрастающий интерес к статннам объясняется малой изученностью нх дополнительных благоприятных, так называемых «пдейотропныхл эффектов (Liao J.K., Laufs U,T 2005). Среди илейотропных свойств особый клинический шгтерес вызывает влияние статннов на сосудистое, мнокардиальное ремодел ирован не, антин окмнчсское и антиаритмическое воздействие.
Мнокардиальное н сосудистое ремоделнрование проявляется увеличением массы миокарда левого желудочка (ММЛЖ), ннтерстнцналышм фиброзом» днастолнческой дисфункцией, повышенннсм напряжения стенки левого желудочка (ЛЯС) и тесно связано с повышенным риском желудочковых аритмий, внезапной смерти. Однако, несмотря на обилие множества данных о плейотропных эффектах статинов многие вопросы остаются на сегодняшний день нераскрытыми. В пой связи изучение влияния статинов на мнокардиальное. сосудистое ремоделнрование и ишемию миокарда безусловно оправдано, поскольку открывает новые перспективы лечения атеросклероза и ассоциированных с ним заболеваний.
Ловастатин представляет собой ингибитор ГМГ-КоА редуктазы первого поколения. Его несомненная гиполипидемнческая эффективность доказана многочисленными клиническими исследованиями. Однако» несмотря на свой «преклонный» возраст ловастатин не потерял своего значения и в настоящее время. Так. проведенные фармакоэкоиомические исследования в США доказан и снижение стоимости лечения без ущерба для эффективности и серьезного роста побочных проявлений (Fugit R.V., Rcsch N.D., 2000). Это означает, что благодаря более приемлемой стоимости ловастатин может оказаться доступным для пациентов с невысокими доходами, что немаловажно в сложных экономических условиях Кыргызстана.
Таким образом, высокие показатели сердечно-сосудистой заболеваемости, смертности во всем мире и а Кыргызстане обуславливают необходимость продолжать исследования, посвященные лечению заболеваний, ассоциирующихся с атеросклерозом. Особую актуальность приобретают изучение эффективности лечения ингибиторами ГМГ-КоА редуктазы, исследование их дополнительных плейотропных ствойств, связанных с влиянием на сосудистый, миокардиальньгй ремоделннг, ишемию миокарда при длительной терапии.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ изучение влияния ловастатнна на мнокарднадьное, сосудистое ремодедированне н ишемию миокарда у больных КБС и дислипидемнями.
ЗАДАЧИ Оценить структурно - функциональные изменения миокарда ЛЖ у больных с КБС и днелипндемней при 12-месячном приеме ловастатнна.
2, Оценить состояние экстра краниального отдела сонных артерий в результате длительного лечения ловастатнном у пациентов с КБС и днелипндемней.
3, Изучить влияние 12-месячной лмпнденнжающей терапии ловастатнном на мнокардиальную ишемию у больных с КБС и дислипидемией.
4. Изучить возможный антнарнтмическнй эффекг ловастатнна у больных с КБС н диелнлидемией.
5. Изучить влияние 12-месячной терапии ловастатнном у больных с КБС и днелипндемней на клиническое течение заболевания.
НАУЧНАЯ НОВИЗНА ] 2-месячное применение ловастатнна у больных с КБС и днелипндемней замедляет структурно-функциональные изменения миокарда, которые выражаются в улучшении систолической функции ЛЖ.
2, Длительное лечение ловастатнном у больных с КБС и дислипидемией по данным нелоэргометрической пробы (ВЭМ) и 24 ч ЭКГ моннторнровання оказывает четкий аитиишемическнй эффект.
3. Выявлен достоверный опосредованный а>ггаарнтмнческий эффект 12-месячной терапии ловастатнном у больных с КБС и дислипидемией.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ
L Выявленные структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ у больных с КБС и дислипидемией на фоне лечения статинамн, обосновывают необходимость их раннего назначения с учетом не только гнполнпидем ичес кого эффекта. наряду с другими медикаментознымн и немедикамен точными вмешательствами.
2. Использование ультразвукового исследования экстракраннального отдела сонных артерий при лечении ловастатином позволяет оценить не только выраженность атеросклероза периферических артерий, но н проводить мониторинг эффективности гнполнпндемнчсскон терапии.
3. 12-месячная терапия ловастатином у больньсх с КБС и днелипндемней оказывает достоверный антинЕнсмнчсскнн эффект.
4. При практическом использовании ловастатина у больных с КБС и днелипндемней необходимо учитывать их опосредованное антиаритмнческое воздействие,
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫВОДИМЫЕ НА ЗАЩИТУ
1. Длительная терапия ловастатином у больных с КБС и днслмпидемней вызывает структурно-функциональные изменения миокарда в виде замедления нарастания индексированной массы миокарда ЛЖ (ИММЛЖ) и улучшения систолической функции ЛЖ:
2. 12-месячное лечение ловастатином у больных с КБС и днелипндемней тормозит прогрессирование атеросклероза экстракраниального отдела сонных артерий и может быть использовано для оценки эффективности терапии;
3. Длительная терапия ловастатином у больных с КБС н диелнпндемней оказывает достоверный антиишемнческнй эффект;
4. 12-месячное лечение ловастатином у больных с КБС и днелипндемней оказывает определенный опосредованный антнаритмнческнй эффект.
5. Оценка клинической эффективности лечения ловастатином, кроме учета гнполипндемнческого действия, возможна при измерении в динамике ТИМ сонных артерий.
10
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние длительной терапии ловастатином на миокардиальное, сосудистое ремоделирование и ишемию миокарда у больных коронарной болезнью сердца и дислипидемией"
выводы
1, При 12-месячном приеме ловастатнна у больных КБС н днслнпидемней, по сравнению с пациентами, не принимавшими стати к, выявлено анилине на миокарднальный рсмодслннг в внлс структурно-функциональных изменений миокарда, проявившихся в повышении ФВ ЛЖ, отсутствии увеличения ИММЛЖ; и сосудистого ремоделннга ■ в виде уменьшения ТИМ сонных артерий.
2, /Длительный прием ловастатнна выявил достоверный ангиншсмнчсскнй эффект, проявившийся в увеличении толерантности к физической нагрузке, в виде повышения ПМ, продолжительности работы и №1 по показателям ВЭМ; сокращении общего количества эпизодов ишемии, суммарной суточной продолжительности, в том числе, количества безболевых эпизодов по данным суточного ЭКГ мониторировання.
3. Одногодичное применен не ловастатнна у больных КБС и дислнпндсмией уменьшило общее количество желудочковых экстраснстол, эпизодов би-» трнгеминнй по показателям суточного ЭКГ мониторировання;
4. На фоке 12-месячного применения ловастатнна у больных КБС и днелипндемней улучшилось клиническое течение болезни (уменьшилось количество приступов стенокардии, эпизодов нестабильной стенокардии, повторных ИМ, вызовов скорой медицинской помощи).
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
L Учитывая выявленные на фоне терапии ловастатнном структурно-функциональные изменения миокарда ЛЖ, наряду с антнкшсмнческнмн и антнарнтмнческнмн эффектами, приводящими к снижению эпизодов острого коронарного синдрома, рекомендуется раннее назначение ловастатнна и других статинов больным с КБС и дислипидемией в качестве базисной терапии.
2. При оценке эффективности лечения ловастатнном и другими статинами необходимо использовать комплексный подход, заключающийся в сочетанием клиническом контроле, включающем не только анализ гнполипндемического эффекта, но и мониторинг миокарднального, сосудистого ремоделинга, клинического течения КБС,
3, Ультразвуковое исследование сонных артерий в связи с простотой выполнения, доступностью, безопасностью и возможностью динамического наблюдения, следует использовать как один из дополнительных критериев для оценки эффективности лечения ловастатнном н друга ми статннамн у больных с КБС и дислипидемией.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 2006 года, Керимкулова, Алина Суйунтбековна
1. Аронов ДМ Функциональные пробы в кардиологии / ДМ. Аронов-, В .П. Лупанов. Москва, 2003. - 115 с.
2. Виноградова Т.С. Инструментальные методы исследовании сердечнососудистой системы / Т.С. Виноградова, Москва: Медицина, 1986. - 284 с.
3. Методические подходы к оценке эффективности антнангннальиых препаратов у больных со стенокардией с помощью парных велозргометрнческих нагрузок / Е.В. Кокурнна, Е,В, Бонкарева, С.Ю. Марцевич, и др, // Кардиология. 1985. - № 4, - С. 35-40.
4. Effect of statin therapy on C-reactive protein levels: the pravastatin inflamm:ition/CRP evaluation (PRINCE): a randomized trial and cohort study
5. M, Albert, E. Danielson. N. Rifai, et al. // JAMA, 2001. - Vol. 286. - P. 64-70.
6. Mevinolln: a highly potent competitive inhibitor of hydroiymethylglutaryl-coenzymc A reductase and a cholcstcrol-lowering agent / A.W, Alberts, J. Chen. G. К uron, et al. // Proc Natl Acad Sci. 1980. - Vol. 77. - P. 3957-3961.
7. Effect of cholesterol reduction on myocardial ischemia in patients with coronary disease / T.C. Andrews, K, Raby, J, Barry, et al. И Circulation. 1997. -Vol. 95. - P. 324-328.
8. Hypercholesterolemia. The evidence supports use of statins / W.S. Aronow И Geriatrics- -2003.-Vol. 58, P.18-20,26-8,31-32.
9. C-reactive protein and microalbuminuria are associated with atrial fibrillation / F,W, Asselbergs. G.F. Diercks. M.P. van den Berg et al. НУ Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 41, Suppl. A. 99A, - P. 1089-16,
10. Clinical practice: diastolic heart failure / G.P. Aurigemma, W.H. Gaasch // N Engl J Med. 2004, - Vol. 351. - P 1097-1105,
11. Inflammation as a risk factor for atrial fibrillation / RJ Aviles, D.O. Martin. C. Apperson-Hansen, et al. U Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 3006-3010.
12. Effect of czetimibe coadministered with atorvastatin in 628 patients with primary hypercholesterolemia: a prospective, randomized, double-blind trial /
13. C M. Ballantyne, J, Houri, A. Notarbartolo. et al. И Circulation. 2003. - Vol, 107. -P. 2409-2415,
14. Fluvastatin reduces cardiac mortality in patients with coronary heart disease
15. C.M. Ballantyne, G. Riegger, N. Moore, et al. // Cardiovasc Drugs Thcr. 2004. -Vol. 18.-P. 67-75.
16. Effects of simvastatin on C-reaetive protein in mixed hyperlipidemic and hypertriglyceridemic patients / H.E. Bays. E.A. Stein, A.K. Shah, et al. // Am J Cardiol. 2002. - Vol. 90. - P. 942-946.
17. Simvastatin inhibits expression of tissue factor in advanced atherosclerotic lesions of apolipoprotein E deficient mice independently of lipid lowering t F, Bea, E Blessing, M. Shelley, et al.// Atherosclerosis 2003 - Vol. 67.- P. 187-194.
18. No cfTecl of statin therapy on silent myocardial ischemia in patients with type 2 diabetes without manifest cardiovascular disease / E.D. Beishuizen. J.W. Jukema, J.T. Tamsma, et al. // Diabetes Care. 2005. - Vol.28. - P. 1675 - 1679.
19. H HMG-CoA reductase inhibitors reduce MMP-9 secretion by macrophages / S. Bellosta. D. Via. M. Canavesi, et ail. // Arterioscler Thromb Vase Biol. 1998. -Vol. - 18.-P. 1671-1678.
20. Atherosclerosis: Basic mechanisms, oxidation, inflammations, and genetics i J.A. Berliner, M. Navab, A.M. Fogelman. et al. И Circulation, 1995. - Vol. 91. -P. 2488-2496.
21. Coronary angiographic changes with lovastatin therapy. The monitored atherosclerosis regression study (MARS) / D.H. Blankenhorn, S.P. Azen+ D.M. Kramsch, et al. // Ann Intern Med. -1993. Vol, 119. - P. 969-976,
22. Macrophage activation in atherosclerosis; pathogenesis and pharmacology of plaque rupture / J J. Boule // Curr Vase Pharmacol. 2005. - Vol 3. - P. 63-68.
23. Hsp90 and caveolin arc key tardets for the proangiogenic nitric oxide-mediated effects of statins / A, Brouet, P. Sonveaux, C. Dessy, et al, U Circ Res. -2001,-Vol, 89,-P. 866-873,
24. The cardiac fibroblast: therapeutic target in myocardial remodeling and failure I R.D. Brown, S.K. Ambler, M.D. Mitchell, et al. 1/ Ann Rev Pharmacol Toxicol. -2005, Vol. 45. - P. 657-687
25. Systematic review on the risk and benefit of different cholesterol-lowering interventions / H.C. Bucher, L.E. Griffith, G.H, Guyatt U Atherosclerosis Thromb Vase Biol.- 1999. Vol, 19.-P. 187-195.
26. For the PLAC H Investigators. Pravastatin, lipids and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC И) / R.P. Byington, C.D. Furberg, J.R. Crouse Ш, et al. // Am J Cardiol, 1995. - Vol, 76. - P. 54C - 59C,
27. Role of nitric oxide in cardiovascular disease: focus on the endothelium i R.O, Cannon // Clin Chem. 1998, - Vol. 44. - P. 1809-1819.
28. Pravastatin prevents arrhythmias induced by coronary artery ischemia/reperfusion in anesthetized normocholesterolomie rate / J. Chen. Y. Nagasawa. B.M. 2hu. el at. // J Pharmacol Set 2003. - Vol. 93. - P. 87-94.
29. Meta-analysis of large randomized controlled trials to evaluate the impact оГ statins on cardiovascular outcomes / B.M. Cheung, I.J. Lauder. C.P. Lau. et al, H Br J Clin Pharmacol. 2004. - Vol. 57. - P 640-651.
30. Effect of statin therapy on risk of ventricular arrhythmia among patients with coronary artery disease and an implantable cardioverter-defibrillator / JJL Chiu. R.H Abdelhadi. M.K, Chung, el al. H Am J Cardiol. 2005. - Vol. 95. -P. 490-491.
31. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective metaanalysis of data from 90056 participants in 14 randomized trials of statins /
32. Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaborators H Lancet. 2005. - Vol. 366. -P. 1267-1278.
33. C-reactive protein evaluation in patients with atrial arrhythmias: inflammatory mechanisms and persistence of atrial fibrillation t M.K. Chung, D O. Martin. D. Sprccher, et al. It Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 2886-289L
34. VA statins inhibit tissue factor in cultured human macrophages. A novel mechanism of protection against aihcrolhrombosis / S. Colli, S. Eligini, M. Lalti. et al. // Arterioscler fhromb Vase Biol. 1997. - Vol. 17. - P, 265-272,
35. Effects of simvastatin on blood lipids, vitamin E, coenzyme Q10 levels and left ventricular function in humans / D M. Colquhoun. R. Jackson, M. Walters, et al. U European J Clin Investig. 2005. - Vol. 35. - P, 251-258.
36. Atorvastatm and «hrombogen icily of the carotid atherosclerotic plaque: the ATRDCAP study / M Cortellaro, E, Cofrancesco, E. Arbustini, et al. // Thromb Haemost. 2002.- Vol. 58. - P. 4 I^t7.
37. Lipid lowering by simvastatin induces regression of human atherosclerotic lesion»: two years1 follow up by high-resolution noninvasive magnetic resonance imaging / R. Corli, V. Fuster, Z.A. Fayad, el a!. // Circulation. 2002. Vol. 106.-P, 2884-2887,
38. Differential effects of lipid-lowering therapies on stroke prevention: я metaanalysis of randomized trials / J.C. Corvol. A. Bouzamondo, M. Sirol, et al // Arch Intern Med. 2003, - Vol. 163. - P. 669-676.
39. Pravastatin, lipids, and atherosclerosis in the carotid arteries (PLAC-II) / J. Crouse, R, Byinglon, M. Bond, el al.// Am J Cardiol 1995, - Vol.75. - P 455-499.
40. Can ischemic stroke be prevented with statins? / A. Dahl, D. Russell И Tidsskr Nor Laegeforen. 2005. - Vol. 125. - P. 575-577.
41. Lipids and the endothelium I A.M. Dart, J.P. Chin-Dusting U Cardiovasc Res. -1999, Vol. 43- - P, 308-322.
42. Beneficial cardiovascular pleiotropic effects of statins / J, Davignon // Circulation. 2004. - Vol. 109. - Suppl. Ш. - P. Ш-39 -Ш-43.
43. Lipid lowering drugs and recurrences of life-threatening ventricular arrhythmias in high-risk patients I J. De Sutter, R. Tavernier. M. De Buyzere, et at. // J Am Coll Cardiol 2000. - Vol. 36, - P. 766-772.
44. C-reactive protein and paroxysmal atrial fibrillation: evidence of the implication of an inflammatory' process in paroxysmal atria! fibrillation / J. Demellis, M. Panaretou // Acta Cariiol. -2001. Vol, 56, - P. 375-380,
45. Cytokines and cytokine receptors in advanced heart failure: an analysis of the cytokine database from the VESnarinone Trile (VEST) ! A. Deswal, N.J, Petersen. A.M. Feldman, et al, tl Circulation. 2001.~ Vol. 103. - P. 2055-2059.
46. Echocardiogrtiphia assessment of left ventricular hypertrophy: comparison to necropsy findings / R.B. Devereux, D.R. Alonso, E.M. Lutas, el al, U Am J Cardiol. 1986. - Vol, 57, - P, 450-458.
47. Differential sensitivity of various pediatric cancers and squamous cell carcinomas to lovasla tin-induced apoptosis: Ihcraprutic implications t J. Diinitroulakos, L.Ye, M.Benzaquen, et al. I! Clin Cancer Res. 2003.- Vol. 7, - P.-158-167.
48. A formula to estimate surface area if height and weight be known / D. DuBois, D.F. DuBois // Arch In Med -1916, Vol 17. - P, 863 - 871.
49. Reduction in serum cholesterol with pravastatin improves endothelium -dependent coronary vasomotion in patients with hypercholesterolemia / К Egashtra, Y. Hirooka, H, Kai, et al. U Circulation. 1994 - Vol. 89 - P. 2519-2524.
50. ML-236A, ML-236H, and ML-236C, new inhibitors of eholcsterogenesis produced by Penieillium citrinium / A. Endo, M. Kuroda, Y. Tsujita H J Antibiot. (Tokyo). 1976. - Vol. 29. - P. 1346-1348
51. Inhibition of cholesterol synthesis in vitro and in vivo by ML-236A and ML-2.36B, competitive inhibitors of 3-hydroxy-3-mcthylglutaryl~cocn;£ynie A reductase / A. Endo, Y. Tsujita, M. Kuroda, et al. // Eur J Biochem, 1977, - Vol. 77.-P. 31-36.
52. MRC European carotid surgery trial: interim results for symptomatic patients with severe (70-99%) or with mild (0-29%) carotid stenosis / European Carotid Surgery Trialists' Collaborative Group H Lancet - 1991. - Vol. 337, - P. 1235-1243.
53. Coronary plaque disruption / E. Falk, P.K. Shah, V. Fuster // Circulation, -1995.-Vol. 92.-P. 657-671.
54. Reduction in pulse wave velocity and improvement of aortic distensibility accompanying regression of atherosclerosis in the rhesus monkey / D,J, Farrar, H.D. Green, W D. Wagner, M G. Bond И Circ Res. 1980. - Vol. 47, - P, 425432.
55. Characterization of the relative thrombogenicity of atherosclerotic plaque components: implications for consequences of plaque rupture / A. Fernandez-Ortiz, J.J. Badimon, E. Falk. et al, // J Am Coll Cardiol. 1994. - Vol. 23. - P. 1562-1569.
56. Exercise and the heart I V.F. Froelicher // Clinical concepts. 2nd ed. Chicago; Year Book Medical Publishers, 1987,
57. Histological substrate of atrial biopsies in patients with lone atrial fibrillation / A. Frustaci, C, Chimcnti, F, Bellocci, et al. П Circulation. 1997. - Vol. 96. - P. 1180-1184.
58. S3 Oncogenic sre* raf, and ras stimulate a hypertrophic pattern оГ gene expression and increase cell size in neonatal rat ventricular myocytes / SJ.
59. Fuller. J. Gillespie-Brown. P.H Sugden IIJ Biol Chem, 1998. - Vol, 273. - P. 18146-18152.
60. Effect of atorvastatin (80mg) initiated at the time of coronary artery stent implantation on C-reactive protein and six-month clinical events / A.
61. Gaspardone, F. Versaci, L Proietti, et al. U Am J Cardiol. 2002, - Vol. 90, - P. 786-789.
62. Effect of the HMG-CoA reductase inhibitors on blood pressure in patients with essential hypertension and primary hypercholesterolemia /N. Glorioso, C. Troffa, F. FiHgheddu, et al. // Hypertension, 1999. - Vol. 34, - P. I2SI-1286.
63. The rate-pressure product as an index of myocardial oxygen consumption during exercise in patients with angina pectoris / F.L, Gobel, L.A, Nordstrom. R R Nelson, et al. // Circulation. 1978. - Vol.57. - P.549 - 556.
64. Gotto A.J. The 1LIB lipid handbook for clinical practice / A.J. Gotlo, et al. -Huston: 1995.-P. 36.
65. Cholesterol reduction yields clinical benefit: impact of statin trials / A.L. Gould, J.E. Rossouw, N.C. Santanello, et al. It Circulation, 1998. - Vol. 97. - P. 946-952.
66. KMG-CoA-rcductase inhibitors for the treatment of hypercholesterolemia i
67. Hydraxy-3-mcthylglularyl coenzyme A reductase inhibitor?, prevent the development of cardiac hypertrophy and heart failure in rats / H, Hasegawa. R. Yamamoto, H. Takano. et al, IIJ Mol Cell Cardiol. 2003. - Vol. 35. - P. 953-960
68. КС Acute effect of atorvastatin on coronary circulation measured by transthoracic Doppler echocardiography in patients without coronary artery disease by angiography I T. HinoL S. Matsuo, F. Tadehara. et al. // Am J Cardiol. 2005. - Vol. 96. - P. 89-91.
69. Reduction in carotid arterial wall thickness using lovastatin and dietary therapy: a randomized, controlled clinical trial I H.N. Hodis, W.J, Mack, L. LaBree, et al, I/ Ann Intern Med. 1996. - Vol. 124. - P. 548-556.
70. ИМ Synergistic interaction of lovas latin and paclitaxcl in human cancer cells I
71. SA. Holstein. RJ. Hohl // Mol Cancer Therap -2001.-Vol. I.-P. 141-149. lOS.Ventricular expression of a MLC-2v-rai fusion gene induces cardiac hypertrophy and selective diastolic dysfunction in transgenic mice / J J. Hunter.
72. N- Tanaka, HA. Rockman. et al. //J Biol Chem, 1995. - Vol. 270. - P. 2317323178.
73. Effect of statins on macrophage activation after platelet phagocytosis / D.M. Jans. W. Keyzer, W. Martinet, et al. // Fundam Clin Pharmacol. 2005, - Vol. 19. -P. 401 - 406.
74. Role of carotid in lima-media thickness in assessment of atherosclerosis: an autopsy study / K,D. Jashnam. R.R. Dkulkami, J.R- Dcshpandc // Indian Heart J. -2005.-Vol. 57.-P. 319-323.
75. Nitric oxide and the proliferation of vascular smooth muscle cells t J.Y. Jeremy, D. Rowe, A.M. Emsley, et al. t! Cardiovasc Res. 1999. - Vol. 43. - P. 580-594.
76. Ш Lovasiaiiti redum renal vascular reactivity in spontaneously hypertensive rals 1J. Jiang, C.W. Sun, M. Alonso-Galicia, et al. И Am J Hypertens. 1998 -Vol. И,-P. 1222-123L
77. Effect of prav-tin in mildly hypereholeslerolemic young men on serum matrix metalloproteinases / A. Kalela, R. Laaksonen, T. Lehtimaki, et al. U Am J Cardiol. -2001 -Vol. 88.-P. 173-175,
78. Statin therapy helps to control blood pressure levels in hypertensive dysltpidcmie patients / M. Kanbay. A. Yildtrir, H. Bozbas, et al. H Ren Fail. -2005. Vol. 27. - P. 297-303.
79. Prevention of fatal cardiac arrhythmias by polyunsaturated fatty acids / J,
80. Kang. A. Leaf// Am J Clin Nutr. 2001. - Vol. 71. - Suppl.l. - P. 202S-207S.m.Clinical misconceptions dispelled by epidemiological research / W.B. Kannel // Circulation. 1995. - Vol. 92, - P. 3350-3360.
81. What mechanisms underlie diastolic dysfunction in heart failure? / D A Kass, JG. Bronzwaer. W.J, Paul us И Circ Res. 2004. - Vol. 94. - P. 1533-1542.
82. High level of cholesterol increases coronary vasomotor tone during exercise i P. Kaufmann, C. Matter, L, Mandilov, et al. H Coron Arter Dis. 2000. - Vol. 11. -P. 459-466.
83. Thc effect of statin therapy on vtntricular late potentials in acute myocardial infarction / M, Kayikcioglu, L. Can, H. Evrengul, et al. // Int J Cardiol. 2003. -Vol, 90. - P, 63-72.
84. Tbe combined use of pravastatin with thrombolytic agents in acute myocardial infarction: results of clinical and angiographics!I follow-up / M
85. Kayikcioglu, Т. Teneyi, C, Levent, et al. // J Am Coll Cardiol. 2000. - Vol. 35, -Suppl. A.-P. 345-346,
86. Cataracts produced by triparanol (MER-29) / T.J. Kirby // Trans Am Ophthalmol Soc. 1967. - Vol. 65, - P. 494-543.
87. Reducing the risk of coronary events: evidence from the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) / J. Kjekshus, T.R. Pedcrsen // Am J Cardiol. -1995, Vol. 2S. - Suppl. 76. - P. 64C-68C.
88. Effects of statins on vascular wall: vasomotor function, inflammation, and plaque stability / K,K. Koh // Cardiovasc Res. 2000. - Vol. 47. - P. 648-657
89. Long-term treatment effect of atorvastatin on aortic stiffness in hypercholesterotaemic patients / A.G. Kontopoulos, V.G. Athyros, A.N. Pehlivanidis, et al. It Curr Med Res Opin. 2003, - Vol. 19. - P. 22-27,
90. At rial fibrillation and electrical remodeling: the potential role of in flam ma t ion and oxidative stress / P. Korantzopoulos, T. Kolettis, K. Siogas, et al. fl Med Sci Monit. 2003. - Vol. 9. - P RA225-229,
91. Role of statins in acutc coronary syndromes / K.M Krishnamoorthy, K, Nair // Acta Cardiol. 2004. - Vol. 59. - P. 547-553.
92. EjONuclear magnetic resonance spectroscopy of lipoproteins and the risk of coronary heart disease in the Cardiovascular Health Study / L, Kuller, A. Arnold, R, Tracy, et a., it Aiterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 1175-1180.
93. The effect of neutrophil depletion on reperfusion arrhythmias during intracoronary thrombolysis using the leukocyte removal filter / Y. Kuisumi. T. Misawa, H. Tada. et al. U ASAIO Trans. 1989, - Vol. 35, - P. 265-267.
94. Dietary fttty acids and myocardial infarction / J. Lamers. J. Hariog, P. Verdouw. et al, (f Basis Res Cardiol. 987. - Vol, 82. - Suppl. 1. - P. 209-221.
95. Neuroprotection mediated by changes in the endothelial aetin cytoskeleton I U. Laufs, M, Endres, N. Stagliano. et al. // J Clin Invest, 2000. - Vol. 106. - P. 15-24.
96. Up regulation of endothelial nitric oxide synthase by HMG CoA reductase inhibitors / U. Laufs, V. Fata. O, Plutzky, et at. H Circulation. I99S, - Vol. 97. -P. 1129-1135.
97. Quantifying effect of statins on low density lipoprotein cholesterol, ischemic heart disease, and stroke: systematic review and meta-anafysis / M.R. Law. N.J, Wald, A R. Rudnicka // BMJ- 2003. - Vol. 326 (7404). - P. 1423-1429.
98. Association of pravastatin and left ventricular mass in hy perch olesterolemic patiente: role of 8-iso-prostaglamlin fZalpha formation / T.M. Lee. T.F. Chou, C,H. Tsai U J Cardiovasc Pharmacol. 2002. - Vol, 40. - P, 868-874,
99. Effect of simvastatin on left ventricular mass in hypcrcholcstcroiemic rabbits / T.M. Lee, M.S. Lin, T.F. ChouT et at. // Am J Physiol Heart Cire Physiol. 2005. -Vol. 288.-P. HI352-1358.
100. Coronary artery injury and the biology of atherosclerosis: inflammation, thrombosis, and stabilization / P. Libbi // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 86. -Suppl:3J-9J.
101. Current concepts of the pathogenesis of the acute coronary syndromes I P.1.bbi // Circulation. 2001. - Vol. 104. - P. 365-372.
102. Molecular bases of the acule coronary syndromes t P. Libby U Circulation. -1995 . Vol. 91. - P. 2844-2850,
103. Early statin therapy in patients with acute coronary syndrome / E.N.1.beropoulos, S.S. Daskalopoulou. D P. Mikhail idis И Hell J Cardiol. 2005. - Vol. 46.-P. 5-8.
104. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary' heart disease and a broad range of initial cholesterol levels / LIPID Study Group // N Engl J Med 1998. - Vol. 339. - P. 1349 -1357,
105. Biology of the endothelium / T-F. Lusher. M. Barton // Clin Cardiol. 1997 -Vol. 20. - Suppl. П. - P. ПЗ-Ш0.
106. Interventions in the management of serum lipids for preventing stroke recurrence (Cochrane review) / B. Manktelow, C. Gillies, J.F. Potter // The Cochrane library. Issue 3, - 2004,
107. Effect of cholesterol lowering treatment on positive exercise tests in patients with hypercholesterolemia and normal coronary angiograms / A.P. Mansur, C.V, Serrano. J.C. Nicotau, et al. it Heart 1999. - Vol. 82. - P. 689*693.
108. Effect of fluvastatin on QT dispersion: a new pleiotropic effect? / L. Mark. A. Katona // Am J Cardiol. 2000. - Vol. 85, - P. 919-920.
109. Statins and their role in vascular protection / J. Mason // Clinical Science. -2003.-Vol. 105.-P, 251-266,
110. Correlation »Г extent and severity of atherosclerosis in the coronary and cerebral arteries f ICS. Mathur, S.K. Kashiyap, V. Kumar H Circulation. 1963. -Vol. 27, - P. 929-934.
111. Improvement of coronary vasodilatation capacity' through single LDL apheresis ! K,P. Metlwig, D. Bailer, U. Gleichmann, et al. U Atherosclerosis. -1998 Vol. 139.-P. 173-178.
112. Statins and the myocardium / S. Mital, J.K. Liao // Semin Vase Med. 2004. -Vol. 4,-P. 377-384.
113. Relationship between arterial disease in different sites: a study of aorta, conmary, carotid and iliac arteries / J R.A. Mi rebel, CI Shvanz U BMJ, 1962. -Vol. 1.-P. 1293-1301.
114. Are lipid-lowering drugs also antiarrhythmic drugs? An analysis of the Antiarrhythmic Versus Implantable Defibrillators (AVID) trial / L.B. Mitchell, J.L, Powell. A.M. Gillis, et al. // J Am Coll Cardiol. 2003. - Vol. 42, - P. 81-87.
115. Pathophysiology of endothclin in cardiovascular system / T. Miyauchi. T. Masaki H Ann Rev Physiol. 1999. - Vol. 61, - P. 391-415,
116. Neurohormonal markers of clinical outcome in cardiovascular disease: Is endothclin the best one? / J.C. Monge // J Cardiovasc Pharmacol. 1998. - Vol, 32, - Suppl.2. - P. S36-S42.
117. Activation of matrix metalloproteinase dilates and decreases cardiac tensile strength / V.S. Mujumdar. L.M, Smily. S,C, Tyagi // Int J Cardiol. 2001. - Vol, 79,-P. 277-286,
118. Effects of simvastatin on coronary atheroma: The Multicentre Anti-Afhcroma Study (MAAS) / MAAS Investigators tl Lancet. 1994, - Vol. 344. -P. 633-638.
119. Matrix metalloproteinases t H. Nagase, Jr.J.F. Woessner//J Biol Chem. 1999. -Vol. 274.-P. 21491-21494.
120. Lowering blood cholesterol to prevent heart disease. NIH Consensus Development Conference Statement / NIH Consensus Development Conference // Nutr Rev. 1985. - Vol. 43. - P, 283-291.
121. Short-term statin therapy improves cardiac function and symptoms in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy / K. Node, M. Fujita, M. Kitakaze, et al. // Circulation. 2003. - Vol. 108. - P. 839-843,
122. Simvastatin, an HMG-coenzyme A reductase inhibitor, improves endothelial function within 1 month /G. O'Driscoll, D. Green and R.R. Taylor//Circulation. 1997.-Vol,95.-P. N26-1131.
123. Carotid artery intima and media thickness as a risk factor for myocardial infarction and stroke in older patients / D.H. O'Leary. J.F. Polak, R.A, Kronmal. et a., //N Engl J Med. 1999. - Vol. 340. - P. 14-22.
124. The effect of high density lipoprotein subrractions on endothelial eicosanoid secretion / S. Oravec, K. Demuth, I. Myara, et al. // Thromb Res, 1998. - Vol. 92. -P. 65-71.
125. Cardiovascular effects of acute hypercholesterolemia in rabbits. Reversal with lovastatin treatment t J.A. Osborne, P.H. Lento, M.R. Siegfried, et al. H J Clin Invest, 1989. - Vol. 83. - P. 465-473.
126. O Parks W.C. Matrix metal toproteinases / W.C. Parks, R.P. Mecharn. San Diego: Academic Press, 1998, - P. 43.
127. J.M. Pfeffer, MA. Pfeffer, E. Braunwald // Circ Res. 1985. - Vol. 57. - P. 8495.
128. The lethal effects of cytokinesnduced nitric oxide on cardiac myocytes are blocked hy nitric oxide synthase antagonism or transforming growth factor beta / D J. Pinsky, B. Cai, X. Yang, et al. // J Clin Invest 1995. - Vol. 95. - P. 677-685.
129. Partitioning of polyunsaturated fatty acids, which prevent cardiac arrhythmias, into phospholipids cell membranes / E. Pound. У Kang. A. Leaf // J Lipid Res, 2001. - Vol. 42. - P. 346-351.
130. Methodological issues rasing studies of atherosclerotic change I J.L. Probstfield, R.P. Byington. D A. Egan, et al. It N Engl J Med. 1993. - Vol. 87. -P, 1174-1181.
131. Plasma cytokine parameters and mortality' in patients with heart failure . M.
132. For flic Cholesterol and Recurrent Events (CARE) Investigators. Long-term effects of pravastatin on plasma concentration of C-reactive protein / P.M. Ridker, N. Rtfai, M A. Pfeflfer. et al. // Circulation. 1999. - Vol. 100. - P. 230235,
133. Ultrasonographicaly assessed carntid morphology and the risk of coronary heart disease / J.R. Salonen, R. Salonen I! Arterioscler Thromb. 1991, - Vol. 11. -P. 1245-1249.
134. Expression and regulation of endothelial nitric oxide synthase / K. Sase, Michel T. If TCM, 1997. - Vol, 7, - P. 28-37.
135. Randomized Trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) (
136. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group // Lancet. 1994. - Vol. 344, - P, 1383-1389.
137. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia / J. Shepherd, S.M. Cobbe, I. Ford, et al. // N Engl J Med. -1995. Vol 333. - P. 1301-1307.
138. Primary endothelial dysfunction: atherosclerosis t H Shimokawa // J Mol Cell Cardiol. 1999. - Vol 31. - P. 23-37,
139. Effect of atorvastatin on left ventricular diastolic function and ability of coenzyme Q10 to reverse that dysfunction I M.A. Silver, P.H. Langsjoen, S, Szabo, et. al. // Am J Cardiol. 2004. - Vol. 94. - P. 1306-1310.
140. Prevention of atrial fibrillation recurrence by statin therapy in patients with lone atrial fibrillation after succcssful cardioversion / C.W. Siu, CP. Law, H p. Tse // Am J Cardiol. 2003. - Vol. 92. - P. 1343-1345.
141. Atorvastatin improves left ventricular systolic function and serum markers of inflammation in nonischemic heart failure / S. Sola, M.Q.S. Mir, S. Lcrakis, et al HI Am Coll Cardiol, 2006. - Vol. 47. - P. 332-337.
142. The major acute phase reactants: C-reaetive protein, serum amyloid P component and scrum amyloid A D M Steel A.S. Whitehead H Immunology Today. 1994. - Vol 15. - P. 1-10.
143. Prevenling coronary artery disease by lowering cholesterol levels: fifty years from bench to bedside / D, Steinberg, A.M.Jr. Gotto // JAMA. 1999, - Vol. 282, - P. 2043-2050.
144. ZB.Statias reduce inflammation in atheroma of nonhuman primates independent of effects on serum cholesterol / G.K. Sukhova, J.K. Williams, P, Libby U Arterioscler Thromb Vase Biol. 2002. - Vol. 22. - P. 1452-1458.
145. Beneficial plciotropic vascular effects of rosuvastatin in two hypertensive models / D. Susie, J. Varagic, J. Ahn, et at. // J Am Coll Cardiol. 2003, - Vol, 42. -P. 1091-1097.
146. Early effects on endothelial function of atorvastatin 40 mg twice daily and its withdrawal / E. Taneva, K. Bonicki, L. Wiens, el al. // Am J Cardiol. 2006, -Vol. 97. -P. 1002-1006,
147. Effects of atorvastatin on reactive hypcracmia and the thrombosis-fibrinolysis system in patients with heart failure / D. Tousoulis, C, Antoniades, E. Bosinakou, et al. // Heart. 2005. - Vol. 91. - P, 27-31,
148. Hypolipidemic effects in dogs of ML-2J6B, a competitive inhibitor of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase f Y, Tsujita, M. Kuroda, 1С Tanzawa. el al, // Atherosclerosis. 1979. - Vol. 32, - P. 307-313.
149. Analysis of pravastatin to prevent recurrence of atrial fibrillation after electrical cardioversion / A, Tveit, M Grundtvig, T. Gimdersen. et al. tf Am J Cardiol, 2004. - Vol. 93. - P. 780-782.
150. Differential hs-CRP reduction in patients with familial hypercholesterolemia treated with aggressive or conventional statin therapy ! S. van Wissen. M.D. Trip, TJ. Smilde, et al. // Atherosclerosis. 2002, - Vol. 165. - P. 361-366.
151. Reduction of myocardial ischemia with simvastatin in addition to conventional treatment in patients with chronic coronary artery disease / V, Verri, A.B, Cunha, L.E, Tessarolo, el al. // Rev Port Cardiol, 2004, - Vol. 23. - P 1089-1105.
152. Nitric oxide and cardiovascular system / G. Welch, J. Loscalzo If S Cardiovasc Surg 1994. - Vol. 9. - P. 361-371.
153. Atherosclerosis and the two faces of endothelial nitric oxide synthase i R.M.F. Wever. T.F. LOscher, F, Consentino, et al. tt Circulation. 1998, - Vol 97. - P. 108-112.25lNitric oxide regulates local arterial distensibility in vivo / LB. Wilkinson, A,