Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние диклофенака натрия и индометацина на показатели суточного мониторирования желудочной секреции у больных ревматоидным артритом

АКАДЕМИЯ МЕДИЦИНСКИХ НАУК РОССИИ ИНСТИТУТ РЕВМАТОЛОГИИ

На правах рукописи

АЛЕКСЕЕВА Анна Валерьевна ^ УДК 616.72.-002.77-08

ВЛИЯНИЕ ДИКЛОФЕНАКА НАТРИЯ И ИНДОМЕТАЦИНА НА

ПОКАЗАТЕЛИ СУТОЧНОГО МОНИТОРИРОВАНИЯ ЖЕЛУДОЧНОЙ СЕКРЕЦИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ

АРТРИТОМ

14.00.39 - ревматология

Автореферат Диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва - 1999

Работа выполнена в Институте ревматологии РАМН (директор - академик PAÎ профессор В.А.Насонс

Научный руководитель

Официальные оппоненты -

Ведущая организация

доктор медицинских наук, профессор Ю.В.Муравьев

доктор медицинских наук, профессор Э.С.Мач

кандидат медицинских наук, доцент Т.Е.Полунина

Российский Государственный Медицинский Университет

Защита состоится 17 сентября 1999 года в 13 часов на заседа Диссертационного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии РАМН (115 Москва, Каширское шоссе, д.34а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института ревматолс

РАМН

Автореферат разослан_ 1999 г.

Ученый секретарь

Диссертационного Совета Д.001.18.01 при Институте ревматологии РАМН,

кандидат медицинских наук И.С.Дыдыкина

HlS-Ijuo-W-l 0

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы.

Еще в 30-е годы нашего века появились первые сообщения о том, что аспирин, относящийся к группе нестероидных противовоспалительных препаратов и широко применявшийся в то время, может повреждать слизистую оболочку желудка (Douthwate А.Н., Lintot G.A.M., 1938). Рост потребления НПВП привел к увеличению частоты развития побочных действий этих препаратов, которые проявлялись, в первую очередь, повреждением слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ в виде геморрагий, эрозий и язв (Graham D.Y., Agrawal N.M., Roth S.H., 1988, Griffin M.R., Piper J.M., Daugherty J.R., 1988, Fries J.F, Miller S.R., SpitzP.W. et al., 1989, Langman M. J.S., 1989). Так, в США у 21%, а в Англии у 25% больных, принимающих НПВП, зарегистрированы побочные действия этих препаратов (Ehsanullah R.S.B., Page М.С., Tildesley G., WoodJ.R., 1988), 10% пациентов прекратили прием лекарств из-за их развития (Butt J.H., Barthel J.S., Moore R.A., 1988).

Возникновение эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки ЖКТ приводило к развитию серьезных, опасных для жизни больного, осложнений, таких как кровотечение и перфорация, нередко заканчивающихся летальным исходом (Armstrong С.Р., Blower A.L., 1982, Gabriel S.E., Jaakkimainen L., Bombardier C., 1991, Allison M.C., Howatson A.G., Torrans C.G. et al, 1992). Основываясь на данных собственных исследований Roth предложил термин "НПВП-гастропатии" для обозначения повреждений слизистой оболочки желудка (геморрагий, эрозий, язв), вызванных приемом НПВП (Roth S.H., 1986).

По современным представлениям одним из основных механизмов развития НПВП-гастропатий считается ингибиция активности фермента циклооксигеназы (СОХ), в частности ее изоформы - СОХ-1, что приводит к подавлению в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта синтеза

простагландинов (Pg), обеспечивающих защитные и репаративные функции (Fu J-Y., Masferrer J.L., Seibert К., et al., 1990, Vane J.R., 1994). При этом участию соляной кислоты в развитии НПВП-гастропатий, в отличие от пептических язв, не придавалось никакого значения, однако, положительный лечебный эффект антисекреторных препаратов при НПВП-гастропатиях указывает на важное значение характера желудочной секреции при этой патологии.

Наиболее эффективными и мощными противовоспалительными и аналгетическими препаратами из группы НПВП в настоящее время являются диклофенак натрия и индометацин. Однако, мы не встретили работ, посвященных изучению влияния диклофенака натрия на характер желудочной секреции у больных РА. Что касается индометацина, то опубликованы единичные сообщения, посвященные изучению влияния этого препарата на характер кислотообразования у больных РА. При этом одни авторы показали, что индометацин усиливает кислотообразование у больных PA (Savarino V., Mela G.S., Zentilin P., 1998), другие - отсутствие влияния (Janssen M., Baak L.C., Jansen J.B., 1993). Таким образом, единого мнения по этой проблеме на сегодняшний день нет, что затрудняет решение вопросов терапии и профилактики НПВП-гастропатий. По-видимому, имеющиеся разногласия можно объяснить различными методами исследования желудочной секреции, поскольку большинство работ проводилось с помощью аспирационно-титрационного метода, который имеет ряд недостатков (ПопелюкП.Ф.,КоваливЮ.М., Вдовиченко В.И., 1978, Куклина М.А., 1983). В частности, он занижает истинные показатели кислотообразования (Комаров Ф.И., Хазанов А.И., Калинин A.B. и др., 1992, Дигитова Р.Т., 1998).

Исходя из вышеизложенного, изучение желудочной секреции у больных ревматоидным артритом, а также влияние на нее НПВП

представляется нам весьма актуальным.

В последнее время для исследования секреторной функции желудка применяется метод суточного мониторирования внутрижелудочного рН, который обладает рядом преимуществ перед аспирационно-титрационным: является наиболее физиологичным, позволяет получить информацию о кислотности желудочного сока в пределах от 0,3 ед до 9,5 ед, а также позволяет изучать как процессы кислотообразования, протекающие на уровне тела желудка, так и процессы ощелачивания, протекающие на уровне антрума (Лея Ю.Я., 1987).

Цель исследования: оценить особенности влияния диклофенака натрия и индометацина на показатели суточного мониторирования внутрижелудочного рН у больных РА.

Задачи исследования:

1. Определить уровень внутрижелудочного рН у больных без эндоскопически видимых повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

2. Оценить у них влияние терапии диклофенаком натрия и индометацином на внутрижелудочный рН.

3. Выявить особенности внутрижелудочного рН у больных с эрозивно-язвенными повреждениями верхних отделов ЖКТ, продолжающих терапию изучаемыми НПВП.

4. Уточнить влияние противоязвенных препаратов (ранитидина и мизопростола) на внутрижелудочный рН у этих больных.

Научная новизна:

Впервые в России определен внутрижелудочный рН у больных ревматоидным артритом, в том числе и с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, и оценены его изменения на фоне лечения диклофенаком натрия, индометацином, ранитидином и

мизопростолом.

Практическая значимость:

Применение метода суточного мониторирования позволило обнаружить разнонаправленное влияние диклофенака натрия и индометацина на характер желудочной секреции у больных РА и выявить факторы риска развития у них НПВП-гастропатий.

Внедрение в практику:

Метод 24-часовой внутрижелудочной рН-метрии применяется для обследования больных ревматоидным артритом в клинических отделениях Института ревматологии РАМН.

Положения, выносимые на защиту:

Диклофенак натрия и индометацин разнонаправлено влияют на желудочную секрецию. Диклофенак натрия заметно снижает кислотообразование у больных РА без эндоскопически видимых повреждений желудка, а индометацин усиливает у них эту функцию, независимо от состояния слизистой оболочки желудка.

Объем и структура диссертации.

Диссертация изложена на 139 страницах машинописного текста и состоит из введения, 4х глав (обзор литературы, материал и методы, результаты собственных исследований, обсуждение полученных результатов), выводов, практических рекомендаций и указателя литература, состоящего из 57 отечественных и 165 иностранных источников.

Диссертация иллюстрирована 28 таблицами, 20 рисунками.

Приведено 4 клинических примера.

Публикации и апробация работы:

По теме диссертации опубликовано восемь печатных работ. Результаты работы доложены на конференции, посвященной 100-летию со дня рождения А.И.Нестерова (декабрь 1997 года), на Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии РАМН (ноябрь 1998 года), на Московском обществе ревматологов (март 1999 года), на заседании Ученого Совета Института ревматологии РАМН 15 июня 1999 года.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование были последовательно включены 46 больных РА, находившихся на стационарном лечении в клинике Института ревматологии РАМН (директор - академик В.А.Насонова) за период с 1996 года по 1999 год. Все больные длительно получали НПВП (диклофенак натрия или индометацин) и медленно действующие (базисные) средства, в основном хинолиновые производные или препараты золота.

Критериями включения в исследование были: 1) активный РА соответствующий критериям Американской коллегии ревматологов (Arnett F.C., Edworthy S., Block D.A., et al., 1987; 2) длительный, не менее 6 месяцев, прием НПВП.

Критериями исключения являлись: 1) развитие эрозивно-язвенных повреждений слизистой ЖКТ до возникновения артрита, 2) системный прием глюкокортикостероидов.

Все больные, включенные в исследование, подвергались тщательному обследованию с использованием клинических, инструментальных и лабораторных методов.

Выбор методов зависел от этапов исследования и определялся специфичностью стоящих перед нами задач: изучить характер суточной динамики внутрижелудочной кислотности у больных РА в период отмены

НПВП и на фоне приема различных препаратов. Для решения этих задач были выделены следующие этапы обследования:

1. Первичное обследование, проводимое непосредственно после поступления больного в стационар с целью верификации диагноза.

2. Изучение характера поражения слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки с помощью эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС).

3. Изучение динамики показателей внутрижелудочной кислотности на фоне отмены и приема различных препаратов.

Проводили оценку жалоб как со стороны суставов, так и со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), сбор анамнеза и оценку клинической симптоматики. Лабораторное исследование пациентов включало клинический анализ крови (определение уровня гемоглобина, количества эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов и подсчет лейкоцитарной формулы, показатель СОЭ), общий анализ мочи, биохимический анализ крови (общий белок (г/л), билирубин (мкмоль/л), аспартатаминотрансерраза (ед/ л), аланинаминотрансферраза (ед/л), креатинин (мкмоль/л), мочевина (ммоль/л)), а также иммунологический анализ крови (С-реактивный белок (мг%), ревматоидный фактор по латекс-тесту, циркулирующие иммунные комплексы (ед ОП), иммуноглобулины G, А, М (мг/мл)). Указанные исследования проводились по унифицированным методикам в биохимической (зав. - канд.биол.наук Л.Н.Кашникова) и иммунологической (зав. - проф. А.И.Сперанский) лабораториях Института ревматологии РАМН.

Проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка и двенадцатиперстной кишки с помощью эндоскопа Olympus ХР-20 (Япония). В зависимости от состояния слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ все больные были разделены на две группы: без НПВП-гастропатий - группа 1 (20 человек) и с НПВП-гастропатиями - группа 2 (26 человек). Во второй

группе поражение желудка выявлено у 18 (69,2%) больных: у 6 (23,1%) -язва, у 11 (42,3%) - множественные эрозии, у 1 (3,8%) - множественные геморрагии. Поражение двенадцатиперстной кишки обнаружено у 8 (30,8%) больных: у 6 (23,1 %) - язва, у 2 (7,7%) - множественные эрозии. При этом жалобы на гастралгии отмечались у 47% больных первой группы и у 56% больных второй. Других жалоб со стороны ЖКТ больные не предъявляли. Клиническая характеристика больных представлена в таблице 1.

После проведения обследования и "отмывки" (то есть отмены НПВП) пациентам рандомизировано назначали диклофенак натрия или индометацин в дозе 150 мг/сут, а больным с НПВП-гастропатиями дополнительно рандомизировано назначались синтетический аналог Pg Е1 - мизопростол в дозе 800 мкг/сут, или Ш-блокаторгистаминовых рецепторов

Таблица 1

Клиническая характеристика больных, включенных в исследование

Без НИЁП-гастропатий С НПВП-гастропатнями Вся Группа

Пол м 1 - 1

ж 19 26 45

Возраст, г 44,8±1,9 50,1±1,9 47,9±1,4

Длительность заболевания, г 6,9±1,3 13,2±3,5 8,8±1,2

РФ(-) 4 14 18

РФ(+) 16 12 28

Воспалительная активность степень) I 6 8 14

II 12 16 28

III 2 2 4

Я - стадия I 0 1 1

II 6 3 9

III 11 12 23

IY 3 10 13

Функциональная ^достаточность суставов (степень) 0 б 2 8

I 8 И 19

II 6 13 19

- ранитидин в дозе 300 мг/сут. Таким образом были сформированы 6 подгрупп:

A. Больные без НПВП-гастропатий, принимающие диклофенак натрия.

Б. Больные без НПВП-гастропатий, принимающие индометацин.

B. Больные с НПВП-гасгропатиями; принимающие диклофенак натрия.

Г. Больные с НПВП-гастропагиями, принимающие индометацин.

Д. Больные с НПВП-гастропатиями, принимающие мизопростол.

Е. Больные с НПВП-гастропатиями; принимающие ранитидин.

Исследование внутрижелудочного рН у наших больных проводилось в динамике (два раза): первое - через 72 часа после отмены НПВП, второе - через 72 часа перорального приема медикаментозных препаратов и осуществлялось с помощью системы для длительного непрерывного мониторирования - "Гастроскан-24", изготовленной НПО "Исток-Система", г.Фрязино.

Эта система состоит из носимого автономного ацидогастрометра, рН-зонда с электродами, программы для обработки полученных данных и устройства, позволяющего производить заряд ацидогастрометра после проведения исследования, а также передачу информации на персональный компьютер - интерфейса.

Показатели рН-метрии считывались с помощью интерфейса и анализировались специальной программой "Гастроскан-24, версия 2.8". Для следующей обработки данных использовался персональный компьютер с процессором Intel 486 DX (США). Вывод анализируемой информации по каждому исследуемому больному осуществлялся в графическом и текстовом режимах. В графическом режиме имеется возможность изменения масштаба изображения рН-кривой от 1 минуты до 24 часов, а также предусмотрен вывод информации в виде графиков. Текстовый режим представлен минимальным, максимальным и средним за сутки рН, процентом времени

с рН>4,0, средним pH за ночной сон, средним pH при перемене положения тела, а также средним pH при возникновении диспепсии.

PH-зонд вводился интраназально, с установкой дистального рН-электрода на уровне антрума. Правильность установки зонда контролировалась рентгенологически (зав. рентгенологическим отделением Института ревматологии РАМН - канд.мед.наук Удельнова И. А.).

Все обследуемые получали стандартную диету № 15, прием пищи осуществлялся в 09.10; 14.10; 18.10 часов.

Во время проведения внутрижелудочной рН-метрии каждый пациент вел дневник, где отмечал свои действия за сутки: время приема пищи, сон, прием медикаментов, курение, появление жалоб со стороны ЖКТ и т.д.).

Использование двух электродов позволяло регистрировать pH в различных зонах желудка (теле и антруме), что позволяет оценить не только кислотообразующую (тело желудка), но и ощелачивающую (антрум) функции желудка в условиях, максимально приближенных к физиологическим. Кроме того, мы определяли время закисления в минутах (время, в течение которого pH не превышает 3,0 ед), так как риск развития язв увеличивается, если этот период времени составляет более 360 минут в сутки (Калинин A.B., Мороз Е.В., Логинов А.Ф., 1996, Bürget D.W., Chiverton S.G., HuntR.H., 1990).

Для уточнения особенностей желудочной секреции у исследуемых больных РА нами были выделены следующие временные промежутки:

1. Сутки - общее время исследования.

2. День - период времени с 08.00 до сна ( 23.00).

3. Ночь - период времени с 23.00 до 08.00.

Кроме этого, день был разделен нами на три временных промежутка: с завтрака до обеда, с обеда до ужина и с ужина до сна.

По показаниям датчика, расположенного в антруме, помимо среднесуточного, минимального и максимального рН, автоматически анализировалась ощелачивающая функция. Она расценивалась как компенсированная, если в базальных условиях рН в антруме составлял >5,0 ед, субкомпенсированная при рН 2,0 - 4,9 ед, декомпенсированная - при рН < 2,0 ед.

Статистическая обработка полученных данных проводилась посредством пакета программ статистического анализа (Статистика 5.0, Windows 95) с вычислением критерия t Стьюдента. Если уровень значимости р составлял менее 0,05 (р<0,05) - различия считались статистически достоверными.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ суточных рН-грамм у больных обеих групп на фоне отмены НПВП показал, что при возникновении НПВП-гастропатий кислотообразующая функция желудка меняется мало, но значительно снижается ощелачивающая (табл. 2).

При изучении кислотообразующей и ощелачивающей функции желудка в дневной период времени, достоверных различий между группами выявлено не было. Однако, у больных с НПВП-гастропатиями отмечалось

Таблица 2

Кислотообразующая и ощелачивающая функция желудка у больных РА на фоне отмены НПВП (М±т)

Показатели Без НПВП-гастропатий (п=20) С НПВП-гастропатиями (п=26"

Среднесуточный рН в ТЖ (ад) 4,2±0,4 3,7±0,3

Среднесуточный рН в антруме (ед) 5,1 ±0,4 4,0±0,3*

Времязакисления (мин.) 600,6±79,6 712,9±71,2

*-Р<0,03 - достоверное изменение среднесуточного рН в антруме

незначительное усиление кислотообразующей функции, которое выражалось в более низком уровне среднего рН в ТЖ (в 1,1 раза) и более длительном периоде времени с рН<3,0 ед (в 1,2 раза) по сравнению с группой без НПВП-гастропатий. Кроме этого, было выявлено некоторое нарушение ощелачивающей функции у больных с НПВП-гастропатиями, проявляющееся в более низком (в 1,2 раза) уровне среднего рН в антруме.

При изучении кислотообразующей функции желудка в промежутках времени, связанных с приемом пищи (с 8.00 до 14.00; с 14.00 до 18.00; с 18.00 до 23.00) у больных без и с НПВП-гастропатиями не было выявлено достоверных различий. Так, средний рН после завтрака в группе больных РА без НПВП-гастропатий составил 3,8+0,4 ед, а в группе с НПВП-гастропатиями - 3,4±0,3 ед. В послеобеденный период и после ужина этот показатель практически не изменился и был равен 3,9±0,4 ед и 3,8±0,4 ед; 3,6+0,4 ед и 3,4±0,3 ед соответственно.

Время с рН<3,0 ед после завтрака в группе больных РА без НПВП-гастропатий составило 132,5+16,5 мин, а в группе с НПВП-гастропатиями 146,9±13,9 мин, но достоверных различий выявлено не было. В послеобеденный период в обеих группах время закисления составило 111 мин. После ужина оно практически не изменилось и было равно 142,5+18,7 мин. и 134,3+16,7 мин. соответственно.

Результаты изучения кислотообразующей и ощелачивающей функций желудка во время ночного сна на фоне отмены НПВП представлены в табл. 3. В группе больных с НПВП-гастропатиями отмечалось достоверное снижение ощелачивающей функции, которое выражалось в заметном понижении среднесуточного рН в антруме по сравнению с группой больных без НПВП-гастропатий. Среднесуточный рН в ТЖ при развитии эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ был несколько ниже, чем у больных с эндоскопически неизмененной слизистой.

Таблица 3

Кислотообразующая и ощелачивающая функции желудка во время ночного сна у больных РА на фоне отмены НПВП (М±т)

Средний pH ТЖ (ед) Средний pH в антруме (ед) Время с рН<3,0(мин]

Без НПВП-гастропатий (п=20) 4,6±2,3 5,6±0,4 330,5±49,4

С НПВП-гасгропатями (л=26) 4,0±0,3 4,0±0,4* 387,1±39,0

*-Р<0,05 - достоверное изменение показателей в группе больных с НПВП-гастропатиями по сравнению с группой без НПВП-гастропатий

При сравнении максимального и минимального рН в ТЖ и антруме в группе больных без и с НПВП-гастропатиями не было выявлено статистически достоверных различий.

Влияние терапии НПВП на динамику кислотообразующей и ощелачивающей функций желудка за сутки представлено в табл. 4.

В группе без НПВП-гастропатий на фоне приема диклофенака натрия (подгруппа А) отмечалось ослабление кислотообразующей функции, которое заключалось в достоверном увеличении уровня среднесуточного рН в ТЖ (р<0,05) и укорочении периода времени закисления в 1,2 раза, а в группе с НПВП-гастропатиями на фоне приема диклофенака натрия (подгруппа В) эта функция практически не менялась.

Специально проведенная индивидуальная оценка рН-грамм у больных без НПВП-гастропатий показала, что достоверное ослабление кислотообразования на фоне терапии диклофенаком натрия происходило у 70% больных (р<0,05), у 20% было выявлено заметное его усиление (р=0,05), а у 10% изменений не произошло.

На фоне лечения индометацином у больных с НПВП-гастропатиями (подгруппа Г) произошло усиление кислотообразующей функции, проявляющееся в достоверном снижении среднесуточного рН в ТЖ (р<0,05)

Таблица 4

Динамика кислотообразующей и ощелачивающей функций желудка за сутки у больных РА на фоне приема

НПВП (М±га)

Подгруппы На фоне отмены НПВП На фоне приема НПВП

Среднесуточный pH в ТЖ (ед) Среднесуточный pH в антруме (ед) Время закисления (мин) Среднесуточный pH в ТЖ (ед) Среднесуточный pH в антруме (ед) Время закисления (мин)

Подгруппа А (п=10) 4,2±0,5 5,3±0,5 602,5±97,7 4,9±0,6* 5,8±0,6 488,7± Ю2,3

Подгруппа Б (п=10) 4,3±0,6 4,8±0,6 598,3±137,4 3,3±0,4 4,3±0,4 720,3±118,6

Подгруппа В (п=10) 4,2±0,5 4,3±0,5 617,0±95,6 4,3±0,4 4,7±0,4 594,0±71,1

Подгруппа Г (п=6) 3,9±0,5 4,8±0,5 640,7± 165,5 3,4±0,5* 3,7±0,4 708,1±151,8

*-Р<0,05 - достоверное изменение показателей на фоне приема НПВП.

и некотором удлинении времени закисления (в 1,1 раза). При индивидуальной оценке влияния индометацина на показатели кислотообразующей функции желудка в этой подгруппе также было установлено ее усиление у 90% больных (р<0,05).

В группе без НПВП-гастропатий на фоне приема индометацина (подгруппа Б) кислотообразующая функция желудка также имела тенденцию к снижению: среднесуточный рН в ТЖ уменьшился в 1,3 раза, а время закисления увеличилось в 1,2 раза. Заметных нарушений ощелачивающей функции желудка выявлено не было, но у больных с НПВП-гастропатиями, принимающих индометацин, отмечалось некоторое ее снижение (среднесуточный рН в антруме уменьшился в 1,3 раза).

У больных без НПВП-гастропатий на фоне приема диклофенака натрия в дневной период времени произошло снижение кислотообразующей функции желудка, которое проявилось в достоверном увеличении уровня среднего рН в ТЖ (р<0,05), а в группе больных с НПВП-гастропатиями эта функция желудка при приеме диклофенака натрия и индометацина практически не менялась.

При изучении кислотообразующей функции желудка после каждого (трехразового) приема пищи и НПВП было установлено, что в период после завтрака в обеих группах больных ни один показатель достоверно не изменился. Однако, в группе без НПВП-гастропатий при приеме индометацина (подгруппа Б) отмечалось некоторое усиление кислотообразующей функции (снижение среднего рН в ТЖ в 1,3 раза). В послеобеденный период также не было отмечено изменений кислотообразующей функции желудка. В период после ужина у больных РА без НПВП-гастропатий на фоне терапии диклофенаком натрия (подгруппа Б) произошло снижение кислотообразующей функции желудка, проявляющееся достоверным увеличением среднего рН в ТЖ и достоверным

уменьшением периода времени с рН<3,0 (р<0,05). Кроме этого, произошло достоверное снижение периода времени с рН 0-1,0 (р<0,05). С другой стороны, в этой же группе больных при приеме индометацина наблюдалось некоторое усиление кислотообразующей функции, заключающееся в снижении среднего рН в ТЖ в 1,3 раза и увеличении периода времени с рН<3,0 в 1,3 раза (табл. 5). В группе с НПВП-гастропатиями в изучаемые периоды заметных изменений не произошло.

В период ночного сна у больных с эрозивно-язвенными изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, получавших индометацин, произошло усиление кислотообразующей (достоверное снижение среднего рН в ТЖ и достоверное удлинение периода времени с рН<3,0), а также нарушение ощелачивающей функции желудка (достоверное снижение среднего рН в антруме - р<0,05. В группе без НПВП-гастропатий отмечалась тенденция к ослабления кислотообразующей функции при приеме диклофенака натрия (увеличение среднего рН в ТЖ в 1,2 раза и укорочение периода времени с рН<3,0 в 1,3 раза) и ее заметное усиление при приеме индометацина (снижение среднего рН в ТЖ в 1,2 раза и достоверное удлинение периода времени с рН<3,0 (р<0,03)).

При индивидуальной оценке рН-грамм у больных без НПВП-гастропатий на фоне терапии индометацином оказалось, что заметное усиление кислотообразования в ночной период времени происходило у 70% исследуемых, у 20% было выявлено достоверное его снижение (р<0,03), а у 10% изменений не было.

По еле проведения первой рН-метрии больным с НПВП-гастропатиями были назначены НПВП и противоязвенные препараты -ранитидин (подгруппа Е) или мизопростол (подгруппа Д). При этом произошло некоторое ослабление кислотообразующей функции, но на фоне терапии ранитидином эти эффекты были более выражены: среднесуточный

Таблица 5

Кислотообразующая функция у больных РА в период после ужина на фоне приема НПВП (М±т)

Показатели На фоне отмены НПВП На фоне приема НПВП

Средний рН в ТЖ (ед) 3,8±0,5 4,7±0,6*

Период времени с рН<3,0 (мин) 130,0±22,5 86,4±26,0*

Подгруппа А Период времени регистрации рН (мин) 0-1,0 29,1*11,8 0,9±0,9**

1,0-2,0 63,6±16,8 55,5+20,8

Без НПВП-астропатий 2,0-3,0 39,1±15,0 30,0±9,4

Средний рН в ТЖ (ед) 3,3±0,7 2,6±0,3

Период времени с рН<3,0 (мин) 157,8±31,8 210,0±29,6

Подгруппа Б Период времени регистрации рН (мин) 0-1,0 16,7±12,0 44,4±21,7

1,0-2,0 101,1±23,3 107,8±32,4

2,0-3,0 40,0±11,2 46,7± 11,8

Средний рН в ТЖ (ед) 3,9±0,6 3,5±0,4

Период времени с рН<3,0 (мин) 114,5±21,4 137,3±19,7

Подгруппа В Период времени регистрации рН (мин) 0-1,0 14,5±8,5 17,3±9,4

1,0-2,0 56,4±16,4 49,1±10,6

С НПВП- 2,0-3,0 43,6±16,1 70,9±20,9

гастропатиями Средний рН в ТЖ (ед) 3,4±0,5 3,6±0,6

Период времени с рН<3,0 (мин) 108,6±33,4 122,9±42,7

Подгруппа Г Период времени регистрации рН (мин) 0-1,0 25,7±21,1 8,6±4,6

1,0-2,0 44,3±12,5 81,4±30,2

2,0-3,0 38,6±16,2 32,9± 11,5

*-Р<0,05: **- Р<0,04 - достоверное изменение показателей на фоне приема НПВП

рН в ТЖ увеличился в 1,5 раза, а время закисления уменьшилось в 1,5 раза. При приеме мизопростола эти показатели изменились в 1,2 соответственно. Ощелачивающая функция в обеих подгруппах практически не изменилась.

В дневной период времени кислотообразующая функция желудка на фоне приема противоязвенных препаратов имела тенденцию к снижению. Так, среднесуточный рН в обеих подгруппах увеличился в 1,3 раза; период времени с рН<3,0 в подгруппе Д уменьшился в 1,8 раза, а в подгруппе Е - в 1,3 раза. Ощелачивающая функция практически не менялась.

Во время ночного сна произошло снижение кислотообразующей функции желудка при приема ранитидина, что проявлялось достоверным увеличением уровня среднего рН в ТЖ (Р<0,04) и укорочением периода времени с рН<3,0 в 1,6 раза. При приеме мизопростола обе функции желудка оставались прежними. Уровни максимального и минимального рН за сутки при приеме противоязвенных препаратов практически не менялись.

Обнаруженное нами разнонаправленное действие НПВП на характер кислотообразующей функции желудка может быть объяснено разным влиянием диклофенака натрия и индометацина на изоформы СОХ -СОХ-1 и СОХ-2. Так, индометацин в большей степени подавляет СОХ-1 и поэтому является более агрессивным в отношении слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ нежели диклофенак натрия, который в этом отношении является более селективным, то есть в большей степени подавляет СОХ-2.

ВЫВОДЫ

1. Показатели суточного мониторирования желудочной секреции у больных РА разнонаправлено меняются под влиянием терапии диклофенаком натрия и индометацином.

2. Диклофенак натрия в течение суток ослаблял кислотообразующую функцию желудка у 70% исследованных нами больных РА без НПВП-гастропатий (р<0,05).

3. Индометацин усиливал кислотообразующую функцию желудка у 70% больных РА без НПВП-гастропатий (р<0,03) и у 90% с НПВП-гастропатиями (р<0,03) в ночной период времени; а также у 90% - с НПВП-гастропатиями в течение суток (р<0,05).

4. У 70% исследованных нами больных РА без НПВП-гастропатий и у 90% больных с НПВП-гастропатиями (р<0,09) удлинено время закисления более 360 мин. в сутки, что считается фактором риска развития в последующем повреждений слизистой оболочки желудка.

5. У больных РА с эрозивно-язвенными повреждениями слизистой верхних отделов ЖКТ определяется значительное снижение ощелачивающей функции желудка по сравнению с больными без НПВП-гастропатий (р<0,03).

6. Противоязвенный препарат ранигидин достоверно снижал кислотообразующую функцию желудка в ночной период времени у больных РА с НПВП-гастропатиями, продолжающими принимать НПВП, что может служить обоснованием его применения для лечения данной патологии.

7. Для снижения риска развития НПВП-гастропатий всем больным перед назначением НПВП целесообразно проведение суточного мониторирования желудочной секреции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1.Метод суточного мониторирования внутрижелудочного рН целесообразно применять в широкой медицинской практике, поскольку он позволяет выявить факторы риска развития повреждений слизистой оболочки верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных РА, принимающих диклофенак натрия и индометацин, в частности, выявить тех больных, у которых в результате приема НПВП усиливается кислотообразующая функция.

2.Больным без НПВП-гастропатий применение индометацина следует, по возможности, не назначать, но при необходимости применять его в первой половине дня.

3.У больных с уже имеющимися повреждениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ желательно вообще воздержаться от применения индометацина.

4.Антисекреторный препарат ранитидин может быть применен для лечения НПВП-гастропатий.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1. Необходимость оценки влияния Диклофенака Натрия и Индометацина на внутрижелудочный рН у больных РА и OA. // Тезисы докладов II Всероссийского съезда ревматологов. Тула, 16-18 июня 1997 г. (соавт. Ю.В.Муравьев).

2. Gastric acid forming in rheumatoid arthritis patients. // Reumatismo, 1997, v. 49, № 2, p. 227. (соавт. Ю.В.Муравьев).

3. Assessment of sodium Diclofenac and Indomethacin effect on the stomach acidic function in rheumatoid arthritis patients. Reumatologia, 1998, v. XXXYI, p. 215. (соавт. Ю.В.Муравьев).

4. Нестероидные противовоспалительные препараты и желудочно-кишечный тракт. Русский медицинский журнал, 1998, № 13, с. 829-831 (соавт. Ю.В.Муравьев).

5. Кислотообразующая функция желудка у больных ревматическими заболеваниями и лечебный эффект ранисана и фамосана. / / Тезисы на V Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 21-25 апреля 1998 г, с. 147. (соавт. Ю.В.Муравьев, А.Е.Каратеев).

6. Кислотообразующая функция желудка у больных ревматоидным артритом. // Тезисы на Юбилейной конференции, посвященной 70-летию ассоциации ревматологов России и 40-летию Института ревматологии

РАМН. Москва, ноябрь 17-20, 1998. - с. 16. (соавт. Ю.В.Муравьев).

7. Является ли характер желудочной секреции фактором риска развития НПВП-гастропатий у больных ревматоидным артритом? // Российская ревматология, 1999, № 3, с. 10-18. (соавт. Ю.В.Муравьев).

8. Влияние мизопростола на кислотообразующую функцию желудка у больных РА с НПВП-гастропатиями (предварительные данные) // Тезисы на VI Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство", Москва, 19-23 апреля 1999 г, с. 206. (соавт. Ю.В.Муравьев).