Кардиоваскулярный риск и влияние нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

Шишкина, Ирина Александровна

Диссертации по медицине → Ревматология

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.22) на тему:Кардиоваскулярный риск и влияние нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Шишкина, Ирина Александровна Ярославль 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.22

Автореферат диссертации по медицине на тему Кардиоваскулярный риск и влияние нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

Шишкина Ирина Александровна

Кардиоваскулярный риск и влияние нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом

14.01.22 - ревматология

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

003494138

Ярославль - 2010

003494138

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Немцов Борис Фёдорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Хохлов Александр Леонидович

доктор медицинских наук Каратеев Андрей Евгеньевич

Ведущая организация:

Научно-исследовательский институт клинической и экспериментальной ревматологии Российской академии медицинских наук

Защита состоится 20 апреля 2010 г. в -7 на заседании диссертационного совета Д 208.119.01 при ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава» по адресу: 150000, г. Ярославль, ул. Революционная, 5.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Ярославская государственная медицинская академия Росздрава»

Автореферат разослан « /Г » ^ШЛрт, 2010 г.

Учёный секретарь диссертационного совета

Чижов П.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных ревматоидным артритом (РА) выше, чем в общей популяции (В.А. Насонова и др., 2008; Л.И. Алексеева и др., 2009; F.C. Hall et al., 2005; Е. Choe et al., 2009). Непосредственной причиной летальных исходов у больных РА являются заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, а именно: ишемическая болезнь сердца, ОНМК (острые нарушения мозгового кровообращения), застойная сердечная недостаточность (A.M. Сатыбалдыев и др., 2008; M.J. Kaplan, 2006).

Развитие кардиоваскулярных осложнений у больных РА связано с влиянием традиционных факторов риска, системного воспаления и побочными эффектами принимаемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) (Е.Е. Мясоедова, 2007; Т.В. Попкова и др., 2009; A. Naranjo et al., 2008; J. Teir et al., 2008). НПВП за счёт подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ) могут приводить к снижению системного и почечного синтеза вазодила-таторных простагландинов, что вызывает повышение тонуса сосудов и задержку жидкости, сопровождающееся увеличением артериального давления (АД) и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) (Н.В. Чичасо-ва, 2004; Ю.В. Муравьёв, 2006; Л.И. Алексеева, 2009; R.S. Bresalier et al., 2005; С. Huerta, 2006). Кроме того, согласно наиболее популярной гипотетической модели, использование относительно безопасных для желудочно-кишечного тракта селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть ассоциировано с повышением риска тромботических событий за счет изменения соотношения проста-циклин/тромбоксан А2, поскольку нарушается ЦОГ-2 зависимый синтез эндотелием сосудов простациклина и отсутствует влияние на ЦОГ-1 зависимый синтез тромбоксана А2 (А.Е. Каратеев и др., 2008; Е.Л. Насонов, 2008; F. Krots et al., 2005; С. Huerta et al., 2006).

для нормализации функции эндотелия и стабилизации атеросклеротических бляшек у больных кардиологического профиля (J.L. Martin-Ventura et al., 2005; B.K. K.00 et al., 2007; H. Suleyman et al., 2008).

Таким образом, вопрос о том, способствует ли лечение ингибиторами ЦОГ-2 увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений и наоборот, обладают ли НПВП кардиопротекторными свойствами, остается открытым. Требуется дальнейшее изучение кардиоваскулярного риска и роли противовоспалительных препаратов в развитии сердечно-сосудистой патологии у больных ревматологического профиля, что и послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучить кардиоваскулярный риск, особенности артериальной гипертен-зии и влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите.

Задачи исследования

1. Оценить клинические особенности ревматоидного артрита и критерии стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от наличия артериальной гипертензии.

2. Изучить кардиоваскулярный риск при ревматоидном артрите, у больных гастроэнтерологического профиля и в общей популяции.

3. Определить особенности артериальной гипертензии при ревматоидном артрите, у больных гастроэнтерологического профиля и в общей популяции.

4. Исследовать влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида в процессе длительного приёма на параметры суточного мониторирования артериального давления, изменение сердечного ритма, проводимости и реполяриза-ционные процессы в миокарде у больных ревматоидным артритом, имеющих низкий риск сердечно-сосудистых осложнений.

5. Оценить в динамике структурно-функциональные показатели миокарда у больных ревматоидным артритом с низким риском сердечно-сосудистых осложнений на фоне длительного приёма селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида.

6. Изучить влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида на концентрацию простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом по сравнению с неселективным ингибитором ЦОГ-2 диклофенаком натрия.

Научная новизна

Впервые изучен кардиоваскулярный риск, распространенность и клинические особенности артериальной гипертензии (АГ) у больных РА по сравнению с общей популяцией и группой больных, в которой изначально было исключено системное воспаление и приём НПВП.

Проведено комплексное исследование влияния длительного приёма (24 недели) селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида в средней терапевтической дозе на состояние сердечно-сосудистой системы и содержание РвЕ2 в сыворотке крови у больных РА с низкой степенью активности воспаления и низким риском сердечно-сосудистых осложнений. Не обнаружено негативного влияния нимесулида на показатели суточного мониторирования АД, суточного мониторирования электрокардиографии (ЭКГ), параметры эхокардиоскопии (ЭХО-КС) и содержание простагландина Е2 (РОЕ2) в сыворотке крови у больных РА.

Практическая значимость

Высокая распространенность АГ среди больных РА, связанная с влиянием системного воспаления, а также приоритетная роль АГ в развитии ХСН указывает на необходимость выявления факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА с целью их коррекции для увеличения продолжительности жизни данной категории больных. Назначение НПВП больным РА для длительного лечения должно проводиться с учетом соотношения «польза/риск», поэтому использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 для лечения боли и воспаления является более безопасным в плане возникновения АГ и прогрессии сердечно-сосудистого ремоделирования, нарушения сердечного ритма и проводимости, развития коронарной недостаточности. Отсутствие негативного влияния нимесулида на сердечно-сосудистую систему, выявленное в

данном исследовании, расширяет возможность применения этого препарата у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Среди критериев стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА ожирение и ХСН выявляются чаще по сравнению с общей популяцией, а при сопоставлении с больными гастроэнтерологического профиля ещё и гипертрофия левого желудочка.

2. Распространенность АГ у больных РА выше, по сравнению с общей популяцией и больными гастроэнтерологического профиля, ассоциирована с женским полом и возрастом 50-59 лет. У больных РА 2 степень повышения АД встречается чаще, чем у больных гастроэнтерологического профиля. Возраст и длительность заболевания больных РА с сопутствующей АГ выше, чем у больных РА без АГ.

3. Лечение селективным ингибитором ЦОГ-2 нимесулидом в средней терапевтической дозе не ухудшает параметры суточного мониторирования АД, суточного мониторирования ЭКГ и структурно-функциональные показатели миокарда у больных с низким риском сердечно-сосудистых осложнений.

4. Применение нимесулида в течение 6 месяцев у больных ревматоидным артритом не приводит к снижению концентрации РвЕ2 в сыворотке крови, в то время как приём диклофенака натрия сопровождается достоверным уменьшением содержания РОЕ2 в сыворотке крови.

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 3 публикации в журналах, рекомендованных Высшей аттестационной комиссией. Основные положения диссертации докладывались на научно-практической конференции Кировской государственной медицинской академии «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2007), I всероссийской молодёжной научной конференции «Молодёжь и наука на севере» (Сыктывкар, 2008), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2008), на V съезде ревматологов России (Москва, 2009), заседаниях областного общества терапевтов (Киров, 2009).

Вклад автора в проведенное исследование

Автор самостоятельно провел углублённый анализ научной литературы, непосредственно выполнил набор клинического материала исследования, участвовал в интерпретации лабораторных и инструментальных методов обследования, осуществил обработку и статистический анализ результатов исследования, сформулировал выводы и практические рекомендации. Автором оформлены рукописи печатных работ и докладов.

Реализация результатов работы

Результаты работы, указывающие на сердечно-сосудистый риск у больных ревматоидным артритом и «кардиобезопасность» нимесулида внедрены в практику работы ревматологического отделения МУЗ "Кировская городская клиническая больница №6 "Лепсе", в учебный процесс для студентов 6 курса лечебного факультета кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», в лекционный материал для врачей-слушателей института последипломного образования ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава» по специальности «терапия».

Объём и структура диссертации.

Диссертация изложена на 133 страницах и состоит из введения и 4 глав: обзора литературы, материала и методов исследования, результатов собственных исследований, обсуждения, а так же выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Диссертация иллюстрирована 25 таблицами, 8 рисунками, 4 клиническими примерами. Библиографический указатель содержит 231 источник литературы, в том числе 141 зарубежных и 90 российских авторов.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования.

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии (зав. кафедрой, д.м.н., профессор Б.Ф. Немцов) ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава». Эпидемиологическое исследование выполнялось на базе Кировской областной клинической больницы (гл. врач В.И. Троегубов); исследование «кардиобезопасно-сти» нимесулида - на базе МУЗ "Кировская городская клиническая больница №6 "Лепсе" (гл. врач В.Н. Владыкин).

Всего было обследовано 870 больных, в том числе 570 пациентов с достоверным диагнозом РА и 300 больных гастроэнтерологического профиля.

В эпидемиологическое исследование было включено 500 больных РА (средний возраст 53,0 ± 12,4 лет) и 300 больных гастроэнтерологического профиля (средний возраст 51,3 ± 13,3 лет). Указанные группы формировались методом сплошной выборки из историй болезней (с 2003 по 2009 годы) пациентов, госпитализированных в профильные отделения Кировской областной клинической больницы.

В группе больных РА был проведен сравнительный анализ роли отдельных клинических особенностей заболевания в развитии АГ (возраст, пол, длительность, активность и стадия заболевания, наличие ревматоидного фактора и экстраартикулярных проявлений), а так же оценена распространенность критериев стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений в зависимости от наличия АГ.

Критерии стратификации риска кардиоваскулярных осложнений изучались на основании рекомендаций Всероссийского научного общества кардиологов (И.Е. Чазова и др., 2008): возраст (мужчины старше 55 лет, женщины старше 65 лет), курение, общий холестерин (более 5 ммоль/л), нарушение гликемии натощак (5,6-6,9 ммоль/л), ожирение (индекс массы тела 30кг/м2 и более); метаболический синдром; сахарный диабет; поражение органов мишеней (гипертрофия левого желудочка (ГЛЖ) по ЭКГ покоя; повышение сывороточного креатинина - 115-133 мкмоль/л для мужчин или 107-124 мкмоль/л для женщин; низкая скорость клубочковой фильтрации (СКФ) - менее 60 мл/мин по формуле МОЕЮ); наличие в анамнезе ассоциированных клинических состояний - ОНМК, стенокардия, инфаркт миокарда, ХСН, заболевания периферических артерий. Распространенность ХСН изучали в соответствии с мягким критерием, используемым в эпидемиологических исследованиях, а именно: наличие у больных одышки, не связанной с патологией легких, и сердечнососудистых заболеваний в анамнезе (И.В. Фомин и др., 2006). Стратификация сердечно-сосудистого риска проводилась в соответствии с рекомендациями

Всероссийского научного общества кардиологов с выделением незначимого, низкого, среднего, высокого и очень высокого риска (И.Е. Чазова и др., 2008).

В эпидемиологическом исследовании определялась так же распространенность АГ, тендерные и возрастные особенности АГ с выделением 5 возрастных групп (до 39 лет, 40-49, 50-59, 60-69, более 70 лет), клинические особенности АГ (степень повышения АД и стадия АГ).

Для сравнения полученных результатов были взяты данные исследования распространенности артериальной гипертензии, ХСН и факторов риска в выборке населения Кировской области и города Кирова: 2104 жителей (И.В. Фомин и др., 2006; Ф.Т. Агеев и др. 2004).

Для изучения влияния нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы было обследовано 50 больных, не имевших в анамнезе сердечнососудистую патологию, с достоверным диагнозом РА низкой степени активности воспаления по индексу активности заболевания DAS28.

Критерии включения больных в исследование «кардиобезопасности» нимесулида: 1) Достоверный диагноз РА низкой степени активности; 2) Возраст больных не моложе 18 лет и не старше 60 лет; 3) Рентгенологическая стадия I-III (по Штейнброкеру); 4) Отсутствие висцеральных проявлений; 5) Базисная терапия низкими дозами метотрексата (7,5 - 10 мг/нед); 6) Потребность внутрисуставных инъекций глюкокортикостероидов не более 1 раза в 3 месяца; 7) Наличие заключения фиброгастродуоденоскопии за последние полгода; 8) Предшествующий регулярный приём НПВП не менее 3-х месяцев; 9) Отсутствие диагностированной патологии кардиоваскулярной системы (АГ, ишемиче-ская болезнь сердца, систолическая дисфункция левого желудочка, гемодина-мически значимая патология клапанного аппарата, нарушения ритма (более 30 экстрасистол в час, групповые экстрасистолы, эпизоды желудочковой и надже-лудочковой тахикардии) и нарушение проводимости); 10) Низкий риск сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE; 11) Согласие больного на участие в исследовании.

Для изучения соответствия больных критериям включения было выполнено скрининговое обследование у всех 50 больных РА: уточнение жалоб и

анамнестических данных, физикальный осмотр, оценка активности РА по индексу ОАБ28 в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (Е.Л. Насонов и др., 2008), проведение лабораторных исследований (общий анализ крови, общий анализ мочи, билирубин крови, трансаминазы, креатинин, СКФ по формуле МЭЮЭ (И.Е. Чазова и др., 2008), глюкоза крови, общий холестерин, С-реактивный белок (полуколичественный метод) и специальное исследования сердечно-сосудистой системы (суточное мониторирование АД (ВРЬаЬ, США); суточное мониторирование ЭКГ (БЫНег МТ-200, Швейцария) и ЭХО-КС (НОМ 500, США).

При суточном мониторировании АД оценивались средние дневные и ночные показатели систолического артериального давления (САД, мм рт.ст.) и диастолического артериального давления (ДАД, мм рт.ст.), суточные индексы САД и ДАД (%), величина утреннего подъёма АД (мм рт.ст.).

По результатам суточного мониторирования ЭКГ изучалось количество желудочковых экстрасистол (ЖЭС) и наджелудочковых экстрасистол (НЖЭС), возникающих в час, динамика сегмента БТ, нарушение проводимости.

По данным ЭХО-КС оценивались структурно-геометрические параметры (конечно-диастолический размер (КДР) левого предсердия, КДР левого желудочка, КДР правого желудочка, индекс сферичности левого желудочка (ЛЖ), индекс массы миокарда левого желудочка (иММЛЖ), относительная толщина стенки левого желудочка (ОТС ЛЖ). Систолическая функция определялась на основании индекса конечно-диастолического объёма ЛЖ (иКДО ЛЖ) (при норме менее 82 мл/м2), фракции выброса по Тейхольцу (при норме от 55 до 77%). Диастолическая дисфункция ЛЖ оценивалась по показателям времени изоволюметрического расслабления ЛЖ (ВИВР ЛЖ, мс), отношению скоростей раннего диастолического наполнения и наполнения в систолу предсердий (Е/А), времени замедления кровотока раннего диастолического наполнения (ОТ, мс).

По результатам скринингового осмотра в исследование «кардиобезопас-ности» нимесулида были включены 41 больной РА с низкой степенью активности воспаления (21 амбулаторных и 20 стационарных): 35 женщин и 6 мужчин;

средний возраст 43,1 ± 1,6 лет; длительность заболевания 6,0 ± 0,6 лет; серопо-зитивный РА 36 (88%) и серонегативный РА 5 (12%); рентгенологическая стадия I - 4 (9,7%); II - 17 (41,5%); III - 20 (48,8%); наличие экстраартикулярных проявлений 2 (5%); функциональный класс I - 14 (34%); II - 27 (66%); доза ме-тотрексата: 7,5 мг/нед. - 8 (19,5%); 10 мг/нед. - 33 (80,5%).

Всем больным, включенным в исследование, выдавался препарат найз (производитель Dr. Reddy's Laboratoris ltd) из расчёта 200 мг в сутки. Компла-енс лечения определялся как процент принятых больным таблеток по отношению к общему количеству препарата, необходимого для исследования. Полный срок наблюдения составлял 24 недели, после чего выполнялось повторное специальное исследование сердечно-сосудистой системы для оценки динамики показателей на фоне проведённого лечения. Дополнительно было обследовано 20 больных ревматоидным артритом, приверженных к терапии диклофенаком натрия (75-100 мг/сут), клиническая характеристика которых была сопоставима по основным параметрам с группой больных, принимавших нимесулид.

У 20 больных, получавших нимесулид (200 мг/сут), и 20 пациентов, принимавших диклофенак натрия (75-100 мг/сут), была проведена 3-х этапная оценка содержания PGE2 в сыворотке венозной крови иммуноферментным методом (набор Parameter™ фирмы R&D SYSTEMS (USA): I этап - на 4-й день после 3-х дневного периода «отмывки» от НПВП (исходный уровень PGE2 в сыворотке крови); II этап - на 5-е сутки после 4-х дней непрерывного приёма НПВП; III этап - через 24 недели наблюдения на 6-й день после 5 дней приёма НПВП. Для сравнения, дополнительно было оценено содержание PGE2 у 40 здоровых доноров Кировского научно-исследовательскового института гематологии и переливания крови.

Статистическая и математическая обработка результатов проводилась на персональном компьютере с помощью программы «STATISTICA 6.0» и средств статистического анализа программы Exel 2007. Данные представлены в виде средних арифметических величин (М), стандартного отклонения (а). При сравнении количественных показателей в двух группах использовался t-критерий Стьюдента, при изучении динамики показателей - парный критерий

Стьюдента. Для определения существования различий между двумя группами по качественным признакам использовали критерий х2 с поправкой Йетса, точный критерий Фишера. Статистически достоверными считали различия при р<0,05.

Результаты'исследования и их обсуждение

По результатам эпидемиологического исследования у больных РА с сопутствующей АГ возраст (58,5±9,8 против 47,4±12,3; р<0,001) и длительность заболевания (8,3±7,9 против 6,7±6,8; р<0,05) оказались выше по сравнению с больными РА без АГ. Полученные данные согласуются с другим исследованием (Т.В. Попкова и др., 2009). Распространенность I рентгенологической стадии у больных РА с АГ меньше (12,2%), по сравнению с больными РА без АГ -19,8% (р<0,05), что свидетельствует о развитии АГ на более поздних стадиях РА, связанного с большей длительностью системного воспаления. Не была выявлена связь развития АГ с обнаружением в крови ревматоидного фактора, активностью воспаления и наличием экстраартикулярных проявлений, описанная в более раннем исследовании (Gonzalez-Gay М.А. et al., 2005).

Среди больных РА с АГ возрастной фактор (32,3% против 12,7%; р<0,001), ГЛЖ (24,3% против 8,0%; р<0,001), низкая скорость клубочковой фильтрации (6,8% против 2,5%; р<0,05), метаболический синдром (5,3% против 0%), сахарный диабет (6,1% против 0,8%; р<0,01), ОНМК (3,4% против 0%), инфаркт миокарда (1,9% против 0%; р<0,05), стенокардия (7,2% против 0,4%; р<0,001), ХСН (47,5% против 0,4%; р<0,001), заболевания периферических артерий (1,1% против 0%) встречаются чаще, чем у больных РА без АГ. Со стороны других показателей достоверных различий не наблюдалось.

У больных РА среди критериев стратификации кардиоваскулярного риска ожирение (23,8% против 12,3%; р<0,001), ГЛЖ (16,6% против 11,0%; р<0,05) и ХСН (25,2% против 14,0%; р<0,001) встречаются чаще, а курение (15,4% против 34,3 %; р<0,001), стенокардия (4,0% против 9,7%; р<0,01), заболевания периферических артерий (0,6% против 2,7%; р<0,05) распространены реже, чем у больных гастроэнтерологического профиля (рис. 1). Со стороны других показателей достоверных различий не наблюдалось.

К О ГЛЖ СК ХСН ЗПА Рис. 1. Критерии стратификации риска кардиоваскулярных осложнений у больных РА по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля: К - курение, О - ожирение, СК - стенокардия, ЗПА - заболевания периферических артерий.

При изучении критериев стратификации кардиоваскулярного риска у больных РА ожирение (23,8% против 13,8%; р<0,001) и ХСН (25,2% против 9,2%; р<0,001) встречаются чаще, чем в общей популяции (рис.2).

В К О ИМ СК ХСН

Рнс- 2. Критерии стратификации риска кардиоваскулярных осложнений у больных РА по сравнению с общей популяцией: В - возраст, К - курение, О - ожирение, ИМ - инфаркт миокарда, СК - стенокардия.

Возраст (23,0% против 50,0%; р<0,001), курение (15,4% против 25,1%; р<0,001), инфаркт миокарда (1,0% против 2,8%; р<0,05), стенокардия (4,0%

против 10,7%; р<0,001) у больных РА распространены реже, чем в обшей популяции (рис. 2). По другим показателям значимых различий не выявлено.

Частота встречаемости клинических проявлений атеросклероза у больных РА оказалась аналогичной результатам другого эпидемиологического исследования (Попкова Т.В., 2009г.), но была в 2 раза меньше, чем в группах сравнения. Это можно объяснить частым бессимптомным течением ишемиче-ской болезни сердца у больных PA (G.D. Kitas et al., 2003) и тендерными особенностями группы больных РА с преобладанием женщин, у которых клинические проявления атеросклероза встречаются в 4 раза реже по сравнению с мужчинами (Т.В. Попкова и др., 2009).

Большая распространенность ГЛЖ (рис. 1) и ХСН (рис. 1 и 2) среди больных РА по сравнению с группами контроля, косвенно указывает на роль системного воспаления в генезе сердечно-сосудистого ремоделирования и как следствие — развития АГ и ХСН (Е.Е. Мясоедова и др., 2007), что отличает эту категорию больных от общей популяции, где самыми частыми причинами развития ХСН является не АГ, а ишемическая болезнь сердца (Ф.Т. Агеев и др., 2006).

Меньшая распространенность клинически выраженного атеросклероти-ческого поражения сосудов нашла отражение в структуре стратификации сердечно-сосудистого риска, где решающее значение в установлении группы очень высокого риска имеет наличие ассоциированных клинических состояний (табл. 1). Поэтому у больных РА очень высокий кардиоваскулярный риск встречался достоверно реже (15,5%) по сравнению с пациентами гастроэнтерологического профиля (28,7%); р<0,01 (табл. 1).

Анализ литературных данных представляет большой разброс сведений о частоте АГ у больных РА: 16-76% (A.B. Истомин и др., 1999; Е.Я. Парнес и др., 2001).

В эпидемиологическом исследовании распространенность АГ у больных РА составила 52,6%, что выше, чем в общей популяции - 40,8% (р<0,001) и у больных гастроэнтерологического профиля - 40,7% (р<0,01). Этот факт косвенно указывает на роль хронического воспаления в развитии АГ у больных РА.

Таблица 1

Сердечно-сосудистый риск у больных ревматоидным артритом по сравнению с _больными гастроэнтерологического профиля_

Риск Больные РА с АГ (п=263) Гастроэнтеролгиче-ские больные с АГ (п=122) Р

Незначимый риск 21 (8,0%) 4 (3,3%) 0,128

Низкий риск 50(19,0%) 23 (18,9%) 0,918

Средний риск 88 (33,5%) 41 (33,6%) 0,930

Высокий риск 63 (24,0%) 19(15,5%) 0,083

Очень высокий риск 41 (15,5%) 35 (28,7%) 0,004

При изучении клинических особенностей АГ было выявлено преобладание 2 степени повышения АД в группе больных РА - 52,5%, что достоверно выше, чем в группе больных гастроэнтерологического профиля - 37,7% (р<0,05) (Рис. 3). В то же время большая часть пациентов гастроэнтерологического профиля имели 1 степень повышения АД - 45,9%, в отличие от больных РА - 35,4% (рис. 3).

35,4

=52,51

12,1

45,9

¡37,71

164

•47,1:

¡1о,з!

III

;36,э:

01 стадия АГ 0П стадия АГ ШШстадияАГ 11 сгегень АГ @2сгепгнь АГ

□ЗстепгньАГ

РА ГЭ РА ГЭ

Рис. 3. Степени повышения артериального давления и стадии артериальной гипертен-зии у больных РА по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля: РА - группа больных РА с АГ (%); ГЭ - группа больных гастроэнтерологического профиля с АГ (%).

Встречаемость Ш стадии АГ у больных РА ниже, чем в группе больных гастроэнтерологического профиля (10,3% против 31,1%; р<0,001) (рис. 3), что

связано с меньшей встречаемостью клинически выраженного атеросклеротиче-

ского поражения сосудов (стенокардия, заболевания периферических артерий) у больных РА (рис. 1 и 2). Большую часть пациентов РА с АГ составляют женщины (74,5%), что оказалось выше, чем в группах сравнения (табл. 2).

Таблица 2

Тендерные особенности больных РА с артериальной гипертензией

Параметр Больные РА с АГ (п=263) Гастроэнтерологические больные с АГ (п=122) Население с АГ (п=858) Достоверность различий

Мужчины 67 (25,5%) 62 (50,8%) 326 (38%) р,=0,0001; р2=0,0001

Женщины 196 (74,5%) 60 (49,2%) 532 (62%)

Примечание: достоверность различий показателей в группе больных РА по сравнению с населением - р\ и больными гастроэнтерологического профиля - рг.

Такая особенность объясняется связью развития РА с женским полом, поскольку известно, что женщины заболевают РА в 2-5 раз чаще, чем мужчины (Е.Л. Насонов, 2008). Известно, что наибольшая заболеваемость РА приходится на 30 - 55 лет (Е.Л. Насонов, 2008). Это нашло отражение в возрастной структуре группы больных РА с АГ, а именно: пик заболеваемости АГ у больных РА отмечается раньше (50 - 59 лет), чем в общей популяции (60 - 69 лет), причём на долю больных РА с АГ в возрасте 50-59 лет приходится 44,0%, что достоверно выше, чем у населения (18,9%; р<0,001) и больных гастоэнтерологиче-ского профиля (30,3%;р<0,05). Указанная особенность косвенно свидетельствует о роли системного воспаления, ускоряющего развитие АГ при РА, в отличие от групп сравнения.

В исследование «кардиобезопасности» нимесулида были включены 41 больной РА. Полностью исследование закончило 40 больных РА (1 больная выбыла из исследования на 2-й неделе приема препарата из-за развившейся язвы желудка). Статистическая обработка результатов суточного мониторирова-ния АД не выявила значимых изменений со стороны оцениваемых средних дневных и ночных значений САД и ДАД, суточного профиля АД, утренней динамики АД на фоне 24 недель лечения нимесулидом (табл. 3).

Таблица 3

Показатели суточного мониторирования артериального давления у больных РА

на фоне приема нимесулида (п=40)

Показатель При скрининге Через 6 мес Р

Среднее САД, мм рт.ст. День 116,35±8,98 115,28±8,86 0,141

Ночь 106,80±9,31 106,10±8,66 0,567

Среднее ДАД, мм рт.ст. День 74,73± 6,68 75,20 ± 6,50 0,564

Ночь 66,80 ±7,18 66,68 ± 6,47 0,900

Суточный индекс САД, % 7,83 ± 5,43 7,75 ± 5,29 0,950

Суточный индекс ДАД,% 10,53 ± 6,00 10,65 ± 5,57 0,927

Утренний подъём САД 30,70 ± 2,7 29,93 ±2,8 0,783

Утренний подъём ДАД 24,95 ± 2,4 23,48 ±2,4 0,585

Отсутствие влияния нимесулида на АД также отмечено рядом других авторов (Н.В. Чичасова и др., 2004; Л.И. Алексеева и др. 2009), однако иные исследователи свидетельствуют о наличии прогипертензивного эффекта у нимесулида (Л.Б. Лазебник и др., 2004; Ю.В. Муравьев, 2006).

Через 24 недели лечения нимесулидом не обнаружилось признаков усиления электрической нестабильности миокарда: достоверно снизилось количество ЖЭС (0,6±0,1/час против 1,0±0,2/час до лечения; р<0,05), не изменилось число НЖЭС (2,3±0,2/час против 2,6±0,3/час до лечения; р>0,05) (рис. 4), не выявилась ишемическая динамика сегмента БТ и нарушение проводимости.

3 2,6

2,5 ■ 2,3

2 - □ЖЭС /час

1.5 ■ 1.0 0.6 ШНЖЭС /час

1 •

0,5 -

0 - 1 —I - 1 - ! 1 ■ I

скрининг через 24 нед

Рис. 4. Изменение количества экстрасистол по результатам суточного мониторирования ЭКГ у больных РА на фоне длительного приёма нимесулида.

По результатам ЭХО-КС через 24 недели приёма нимесулида не отмечено изменений со стороны структурно-функциональных показателей (табл. 4).

Таблица 4

Показатели ЭХО-КС у больных ревматоидным артритом _ на фоне лечения нимесулидом (п=40)__

Показатель При скрининге Через 6 мес. Р

КДР левого предсердия, мм 39,9 ±3,3 39,0±3,3 р=0,226

КДР левого желудочка, мм 47,3 ± 4,4 46,8±4,2 р=0,605

КДР правого желудочка, мм 23,3 ± 2,5 22,7±1,9 р=0,231

иММЛЖ, г/м2 105,7 ±24,1 107,4±22,0 р=0,743

ОТС ЛЖ 0,40 ± 0,07 0,40±0,06 Р=1,0

Индекс сферичности Л Ж 0,65 ± 0,08 0,64±0,07 р=0,554

иКДО ЛЖ, мл/м2 61,7± 10,8 61,6±9,6 р=0,965

Фракция выброса, % 67,9 ± 5,6 67,3±5,3 р=0,624

Диастолическая дисфункция ЛЖ с замедлением релаксации обнаружена у 9 (22,5%) пациентов на этапе скрининга и у 10 (25%) больных через 6 мес. лечения, различие недостоверно (р=1,0).

На 1-ом этапе (после «отмывки» от приема НПВП) концентрация PGE2 в сыворотке крови в группах больных РА, принимавших нимесулид и диклофе-нак натрия, достоверно не различалась (р=0,23), но была выше чем в группе здоровых доноров (р=0,0001 и р=0,001 соответственно) (рис. 5). На фоне приема нимесулида на II и III этапах исследования концентрация PGE2 не изменилась (р>0,05), что связано с селективностью препарата (Е.Л. Насонов и др., 2008). В группе больных, принимавших диклофенак натрия, на III этапе исследования содержание PGE2 было ниже по сравнению с 1-ым (р<0,001) и И-ым (р<0,01) этапами исследования (рис. 5).

Преимущественное ингибирование ЦОГ-2 нимесулидом объясняет хорошую переносимость лечения. Развитие НПВП-гастропатии было отмечено в 2,4% случаев. Не обнаружено токсических эффектов длительного приема нимесулида по результатам лабораторного обследования.

Комплаенс лечения среди больных, участвовавших в исследовании, составил 82,9 ± 4,2%.

.................группа диклофенака Na ■ группа нимесулида ■ Здоровые доноры

I 400 ----З'бр----- 348 9-------------------~--

| 300 - 32S¿- ----»316.2 ~

= 250 Я.......НВ- "*^У^-М229.5 ~~~

ё 200 ---ТЩ,-^"*1867-

g. i5o--:-

§ J 00--

Рис.5. Влияние нимесулида и диклофенака натрия на содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом

Выводы

1. Возраст и длительность заболевания у больных РА с АГ значительно больше, по сравнению с больными РА без АГ. Наиболее значимыми критериями стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у больных РА с сопутствующей АГ являются возрастной фактор, поражение органов мишеней (ГЛЖ, низкая СКФ), метаболический синдром, сахарный диабет и ассоциированные клинические состояния.

2. У больных РА критерии стратификации риска кардиоваскулярных осложнений - ожирение (23,8%) и ХСН (25,2%) - встречаются чаще, чем в общей популяции, а по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля ещё и ГЛЖ (16,6%). Распространенность очень высокого риска у больных РА (15,5%) ниже по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля (28,7%).

3. АГ у больных РА распространена в 52,6% случаев, что достоверно выше, чем в общей популяции (40,8%) и больных гастроэнтерологического профиля (40,7%), ассоциирована с женским полом и возрастом 50-59 лет. Большая часть (52,5%) больных РА с сопутствующей АГ имеют 2 степень повышения АД по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля (37,7%).

3SJ3 348,9

---------

32Ъ,В

■ - - - - - - - на- - - Ч^- в229,5

229,5 229,5 "♦186,7

1 этап II этап III этап

4. Длительный приём селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида у больных РА с низким риском сердечно-сосудистых осложнений не ухудшает параметры суточного мониторирования АД, не приводит к возникновению ишемических изменений, усилению электрической нестабильности миокарда и уменьшает количество ЖЭС (0,6 ± 0,1/час против 1,0 ± 0,2/час до лечения).

5. Структурно-функциональные показатели миокарда у больных РА с низким риском сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE не ухудшаются на фоне лечения селективным ингибитором ЦОГ-2 нимесулидом.

6. У больных РА на фоне лечения нимесулидом в течение 6 месяцев не происходит снижение концентрации PGE2 в сыворотке крови, в отличие от диклофенака натрия, который приводит к достоверному уменьшению содержания PGE2 в сыворотке крови.

Практические рекомендации

1. Поскольку кардиоваскулярная патология выходит на первое место среди причин смерти больных РА, то у всех пациентов необходимо выполнять оценку риска развития сердечно-сосудистых осложнений для своевременного принятия мер, корригирующих имеющиеся факторы риска.

2. Учитывая раннее развитие, частую встречаемость и малосимптомность кардиоваскулярной патологии у больных РА рекомендовано проводить комплексное исследование сердечно-сосудистой системы у больных с кардиова-скулярными факторами риска с целью ранней диагностики патологии и предотвращения развития осложнений, включающее: а) активное выявления АГ при помощи амбулаторного мониторирования АД; б) проведение суточное мониторирования ЭКГ в группах риска для оценки эктопической активности, нарушения проводимости и ишемических изменений сегмента ST; в) выполнение ЭХО-КС для диагностики структурно-функциональных изменений сердца.

3. С целью повышения безопасности проводимой противоревматической терапии рекомендуется назначать больным РА, нуждающимся в длительном приёме НПВП, селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые не оказывают существенного влияния на АД, электрическую нестабильность миокарда и коронарный кровоток.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом по структурно-функциональным показателям левых отделов сердца, клапанной регургитации и суточного мониторирования артериального давления / Шишкина И.А. // Региональная научно-практическая конференция Северо-Западного федерального округа «Болезни системы кровообращения: проблемы и пути их решения»: Тезисы докладов. - Сыктывкар, 2007. - С. 129-130.

2. Психосоматические нарушения у больных ревматоидным артритом / Немцов Б.Ф., Симонова О.В., Шишкина И.А. // Тюменский медицинский журнал: Материалы научно-практической конференции «Проблемы депрессий в общемедицинской практике». - Тюмень, 2007. - № I. - С. 17-18.

3. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом / Шишкина И.А. // Вятский медицинский вестник: Материалы юбилейной X итоговой открытой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в XXI веке». - Киров, 2007. -№ I. - С.13-14.

4. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов группы нимесулида (Найз) на показатели суточного мониторирования ЭКГ у больных ревматоидным артритом / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. //1 всероссийская молодёжная научная конференция «Молодёжь и наука на севере»: Тезисы докладов. - Сыктывкар, 2008. - № II. - С. 309-310.

5. Клиническая эффективность и безопасность сочетания низких доз ме-тотрексата и нимесулида в лечении ревматоидного артрита / Шишкина И.А. // Всероссийское совещание «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Епифановские чтения): Тезисы докладов. - Киров, 2008. - С. 183-184.

6. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов - селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 группы нимесулида на уровень артериального давления у больных ревматоидным артритом / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. // Актуальные проблемы современной ревматологии: Сборник научных работ. - Волгоград, 2008. - № 25. - С. 132-133.

7. Функциональная способность и качество жизни у больных ревматоидным артритом на фоне приема низких доз метотрексата и нимесулида / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. // Научно-практическая ревматология. - 2008. - №2 (приложение). - С. 49.

8. Влияние Найза и диклофенака натрия на содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом / Немцов Б.Ф., Шишкина И.А. // V съезд ревматологов России: Сборник материалов. - Москва, 2009. - С. 78.

9. Особенности структуры левого желудочка у больных ревматоидным артритом при отсутствии ранее диагностированной кардиоваскулярной патологии / Шишкина И.А. // V съезд ревматологов России: Сборник материалов. Москва, 2009. - С. 131.

10. Влияние Найза на структурно-функциональное состояние левого желудочка у больных ревматоидным артритом на фоне базисной терапии низкими дозами метотрексата / Шишкина И.А. // Актуальные проблемы современной ревматологии: Сборник научных работ. - Волгоград, 2009. - № 26. - С. 94-95.

11. Концентрация простагландина Е2 в сыворотке крови больных ревматоидным артритом и её изменение на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. // Актуальные проблемы современной ревматологии: Сборник научных работ. - Волгоград, 2009. -№ 26. - С. 56-57.

12. Влияние Найза на содержание вазодилататорного простагландина Е2 в сыворотке крови и артериальное давление у больных ревматоидным артритом / Шишкина И.А. // Вестник Российской Военно-медицинской академии. -2009. - №25 (приложение). - С. 493.

13. Влияние нимесулида (Найза) на концентрацию простагландина Е2 в сыворотке крови и функцию сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. // Научно-практическая ревматология. - 2009. - № 5. - С. 18-23.

14. Распространенность артериальной гипертонии и факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом по сравне-

нию с населением Кировской области / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. // Материалы конференции «Актуальные проблемы современной кардиологии и терапии».- Киров, 2009.-С. 116-117.

15. Распространенность и особенности артериальной гипертонии у больных ревматоидным артритом в Кировской области / Шишкина И.А., Немцов Б.Ф. // Материалы конференции «Актуальные проблемы современной кардиологии и терапии». - Киров, 2009. - С. 147-148.

Список условных сокращений

АГ - артериальная гипертегаия

АД - артериальное давление

ВИВР ЛЖ - время изоволюметрического расслабления левого желудочка

ГЛЖ - гипертрофия левого желудочка

ДАД - диастолическое артериальное давление

ЖЭС - желудочковая экстрасистолия

КДР - конечно-диастолический размер

ЛЖ - левый желудочек

иКДО ЛЖ - индекс конечно-диастолического объёма левого желудочка

иММЛЖ - индекс массы миокарда левого желудочка

НЖЭС - наджелудочковая экстрасистолия

нпвп - нестероидные противовоспалительные препараты

ОНМК - острое нарушение мозгового кровообращения

ОТСЛЖ - относительная толщина стенки левого желудочка

РА - ревматоидный артрит

САД - систолическое артериальное давление

СКФ - скорость клубочковой фильтрации

хсн - хроническая сердечная недостаточность

цог - циклооксигеназа

ЭКГ - электрокардиография

ЭХО-КС -эхокардиоскопия

от - время замедления кровотока раннего диастолического наполнения

Е/А - отношение скоростей раннего диастолического наполнения и

наполнения в систолу предсердий

РвЕ2 - простагландин Е2

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава. г. Киров, ул. К. Маркса, 112 Тираж 100 экз. Заказ 636.

Оглавление диссертации Шишкина, Ирина Александровна :: 2010 :: Ярославль

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ.,.

ВВЕДЕНИЕ.

Глава 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Факторы риска развития кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом.

1.2. Роль простагландинов в воспалении и регуляции сердечнососудистой системы у больных ревматоидным артритом.

1.3. Селективные ингибиторы ЦОГ-2 — препараты для лечения боли и воспаления в ревматологии.

1.4. Особенности селективного ингибитора ЦОГ-2 — нимесулида.

Глава 2. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1. Клиническая характеристика больных, включенных в эпидемиологическое исследование.

2.2. Клиническая характеристика больных ревматоидным артритом, включенных в исследование «кардиобезопасности» нимесулида.

2.3. Специальное исследование сердечно-сосудистой системы.

2.4. Метод определения содержания простагландина Е2 в сыворотке крови.

2.5. Определение эффективности, переносимости лечения и контроль развития побочных эффектов терапии.

2.6. Методы статистической обработки результатов исследования.

Глава 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1. Результаты эпидемиологического исследования.

3.2. Результаты суточного мониторирования артериального давления.

3.3. Результаты суточного мониторирования ЭКГ.

3.4. Результаты эхокардиоскопии.

3.5. Содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом.

3.6. Результаты оценки эффективности и переносимости лечения.

Глава 4. ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ.

ВЫВОДЫ.

Введение диссертации по теме "Ревматология", Шишкина, Ирина Александровна, автореферат

Актуальность проблемы

Сердечно-сосудистая заболеваемость и смертность у больных ревматоидным артритом (РА) выше, чем в общей популяции [5, 62, 118, 139]. Непосредственной причиной летальных исходов у больных РА являются заболевания, связанные с атеросклеротическим поражением сосудов, а именно: ишемическая болезнь сердца, острые нарушения мозгового кровообращения (ОНМК), застойная сердечная недостаточность [77, 153]. Артериальная гипертензия (АГ) является важнейшим фактором риска сердечно-сосудистых осложнений, однако у больных РА отмечается большой разброс значений распространенности АГ (от 16% до 76%), что связано с недоучетом клинических характенристик пациентов и особенностей проводимой противоревматической терапии [8, 29, 65].

Развитие кардиоваскулярных осложнений у больных РА связано с влиянием традиционных факторов риска, системного воспаления и побочными эффектами принимаемых нестероидных противовоспалительных препаратов (НГТВП) [55, 69, 180, 216]. НПВП за счёт подавления активности циклооксигеназы (ЦОГ) могут приводить к снижению системного и почечного синтеза вазодилататорных простагландинов, что вызывает повышение тонуса сосудов и задержку жидкости, сопровождающееся увеличением артериального давления (АД) и декомпенсацией хронической сердечной недостаточности (ХСН) [4, 54, 85, 111, 148]. Кроме того, согласно наиболее популярной гипотетической модели, использование относительно безопасных для желудочно-кишечного тракта селективных ингибиторов ЦОГ-2 может быть ассоциировано с повышением риска тромботических событий за счет изменения соотношения простациклин/тромбоксан А2, поскольку нарушается ЦОГ-2 зависимый синтез эндотелием сосудов простациклина и отсутствует влияние наЦОГ-1 зависимый синтез тромбоксана А2 [36, 62, 148, 159].

Однако, учитывая воспалительную концепцию патогенеза сердечнососудистых заболеваний изменились взгляды на кардиоваскулярные эффекты ингибиторов ЦОГ-2, которые наряду со статинами предлагают использовать для нормализации функции эндотелия и стабилизации атеросклеротических бляшек у больных кардиологического профиля [157, 175, 214].

Цель исследования: изучить кардиоваскулярный риск, особенности артериальной гипертензии и влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы при ревматоидном артрите.

Задачи исследования:

4. Исследовать влияние селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида в процессе длительного приёма на параметры суточного мониторирования артериального давления, изменение сердечного ритма, проводимости и реполяризационные процессы в миокарде у больных ревматоидным артритом, имеющих низкий риск сердечно-сосудистых осложнений.

Научная новизна исследования

Впервые изучен кардиоваскулярный риск, распространенность и клинические особенности артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом по сравнению с общей популяцией и группой больных, в которой изначально было исключено системное воспаление и приём нестероидных противовоспалительных препаратов.

Проведено комплексное исследование влияния длительного приёма (24 недели) селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида в средней терапевтической дозе на состояние сердечно-сосудистой системы и содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом с низкой степенью активности воспаления и низким риском сердечно-сосудистых осложнений. Не обнаружено негативного влияния нимесулида на показатели суточного мониторирования артериального давления, суточного мониторирования электрокардиографии, параметры эхокардиоскопии и содержание простагландина Е2 в сыворотке крови у больных ревматоидным артритом.

Практическая значимость

Высокая распространенность артериальной гипертензии среди больных ревматоидным артритом, связанная с влиянием системного воспаления, а также приоритетная роль артериальной гипертензии в развитии хронической сердечной недостаточности указывают на необходимость выявления факторов риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом с целью их коррекции для увеличения продолжительности жизни данной категории больных. Назначение нестероидных противовоспалительных препаратов больным ревматоидным артритом для длительного лечения должно проводиться с учетом соотношения «польза/риск», поэтому использование селективных ингибиторов ЦОГ-2 для лечения боли и воспаления является более безопасным в плане возникновения артериальной гипертензии и прогрессии сердечно-сосудистого ремоделирования, нарушения сердечного ритма и проводимости, развития коронарной недостаточности. Отсутствие негативного влияния нимесулида на сердечно-сосудистую систему, выявленное в данном исследовании, расширяет возможность применения этого препарата у лиц с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Среди критериев стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом ожирение и хроническая сердечная недостаточность выявляются чаще по сравнению с общей популяцией, а при сопоставлении с больными гастроэнтерологического профиля ещё и гипертрофия левого желудочка.

2. Распространенность артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом выше, по сравнению с общей популяцией и больными гастроэнтерологического профиля, ассоциирована с женским полом и возрастом 50-59 лет. У больных ревматоидным артритом 2 степень повышения артериального давления встречается чаще, чем у больных гастроэнтерологического профиля. Возраст и длительность заболевания больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией выше, чем у больных ревматоидным артритом без артериальной гипертензии.

3. Лечение селективным ингибитором ЦОГ-2 нимесулидом в средней терапевтической дозе не ухудшает параметры суточного мониторирования артериального давления, суточного мониторирования электрокардиографии и структурно-функциональные показатели миокарда у больных с низким риском сердечно-сосудистых осложнений.

4. Применение нимесулида в течение 6 месяцев у больных ревматоидным артритом не приводит к снижению концентрации простагландина Е2 в сыворотке крови, в то время как приём диклофенака натрия сопровождается достоверным уменьшением содержания простагландина Е2 в сыворотке крови.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты работы, указывающие на сердечно-сосудистый риск у больных ревматоидным артритом и «кардиобезопасность» нимесулида внедрены в практику работы ревматологического отделения МУЗ "Кировская городская клиническая больница №6 "Jlence", в учебный процесс для студентов 6 курса лечебного факультета кафедры госпитальной терапии ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава», в лекционный материал для врачей-слушателей института последипломного образования ГОУ ВПО «Кировская ГМА Росздрава» по специальности «терапия».

Публикации и апробация работы

По теме диссертации опубликовано 15 работ, в том числе 1 публикация в журнале, рекомендованном Высшей аттестационной комиссией. Основные положения диссертации докладывались на научно-практической конференции Кировской государственной медицинской академии «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» (Киров, 2007), I всероссийской молодёжной научной конференции «Молодёжь и наука на севере» (Сыктывкар, 2008), Всероссийском совещании «Актуальные вопросы трансфузиологии и клинической медицины» (Киров, 2008), на V съезде ревматологов России (Москва, 2009), заседаниях областного общества терапевтов (Киров, 2009).

Объём и структура диссертации

Заключение диссертационного исследования на тему "Кардиоваскулярный риск и влияние нимесулида на состояние сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом"

ВЫВОДЫ

1. Возраст и длительность заболевания у больных ревматоидным артритом с артериальной гипертензией значительно больше, по сравнению с больными ревматоидным артритом без артериальной гипертензии. Наиболее значимыми критериями стратификации риска сердечно-сосудистых осложнений у больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией являются возрастной фактор, поражение органов мишеней (гипертрофия левого жлудочка, низкая скорость клубочковой фильтрации), метаболический синдром, сахарный диабет и ассоциированные клинические состояния.

2. У больных ревматоидным артритом критерии стратификации риска кардиоваскулярных осложнений - ожирение (23,8%) и хроническая сердечная недостаточность (25,2%) - встречаются чаще, чем в общей популяции, а по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля ещё и гипертрофия левого желудочка (16,6%). Распространенность очень высокого риска у больных ревматоидным артритом (15,5%) ниже по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля (28,7%).

3. Артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом распространена в 52,6% случаев, что достоверно выше, чем в общей популяции (40,8%) и больных гастроэнтерологического профиля (40,7%), ассоциирована с женским полом и возрастом 50-59 лет. Большая часть (52,5%) больных ревматоидным артритом с сопутствующей артериальной гипертензией имеют 2 степень повышения артериального давления по сравнению с больными гастроэнтерологического профиля (37,7%).

4. Длительный приём селективного ингибитора ЦОГ-2 нимесулида у больных ревматоидным артритом с низким риском сердечно-сосудистых осложнений не ухудшает параметры суточного мониторирования артериального давления, не приводит к возникновению ишемических изменений, усилению электрической нестабильности миокарда и уменьшает количество желудочковых экстрасистол (0,6 ± 0,1/час против 1,0 ± 0,2/час до лечения).

5. Структурно-функциональные показатели миокарда у больных ревматоидным артритом с низким риском сердечно-сосудистых осложнений по шкале SCORE не ухудшаются на фоне лечения селективным ингибитором ЦОГ-2 нимесулидом.

6. У больных ревматоидным артритом на фоне лечения нимесулидом в течение 6 месяцев не происходит снижение концентрации простагландина Е2 в сыворотке крови, в отличие от диклофенака натрия, который приводит к достоверному уменьшению содержания простагландина Е2 в сыворотке крови.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Поскольку кардиоваскулярная патология выходит на первое место среди причин смерти больных ревматоидным артритом, то у всех пациентов необходимо выполнять оценку риска развития сердечно-сосудистых осложнений для своевременного принятия мер, корригирующих имеющиеся факторы риска.

2. Учитывая раннее развитие, частую встречаемость и малосимптомность кардиоваскулярной патологии у больных ревматоидным артритом рекомендовано проводить комплексное исследование сердечно-сосудистой системы у больных с кардиоваскулярными факторами риска с целью ранней диагностики патологии и предотвращения развития осложнений, включающее: а) активное выявления артериальной гипертензии при помощи амбулаторного мониторирования артериального давления; б) проведение суточного мониторирования ЭКГ в группах риска для оценки эктопической активности, нарушения проводимости и ишемических изменений сегмента ST; в) выполнение ЭХО-КС для диагностики структурно-функциональных изменений сердца.

3. С целью повышения безопасности проводимой противоревматической терапии рекомендуется назначать больным ревматоидным артритом, нуждающимся в длительном приёме нестероидных противовоспалительных препаратов, селективные ингибиторы ЦОГ-2, которые не оказывают существенного влияния на артериальное давление, электрическую нестабильность миокарда и коронарный кровоток.

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шишкина, Ирина Александровна

1. Агеев Ф.Т., Арутюнов Г. П., Глезер М. Г. и др. Национальные Рекомендации ВНОК И ОССН по диагностике и лечению ХСН (второй пересмотр) // Сердечная Недостаточность. 2006. - Т.7. - № 2. - С. 52-78.

2. Агеев Ф.Т., Овчинников А.Г., Мареев В.Ю., Беленков Ю.Н. Эндотелиальная дисфункция и сердечная недостаточность: патогенетическая связь и возможности терапии ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента // Consilium medicum. 2001. - Т. 3.-№2.-С. 61-65.

3. Агеев Ф.Т., Фомин И.В., Мареев В.Ю. и др. Распространенность артериальной гипертонии в европейской части Российской Федерации. Данные исследования ЭПОХА, 2003 г. //Кардиология. -2004. №11. - С. 50-53.

4. Алексеева Л.И. Вопросы использования противовоспалительных препаратов в ревматологической практике // Consilium medicum. 2009. -Т. 11. -№2.-С. 95-101.

5. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях // Consilium meicum. 2002. - Т. 4. - № 8. - С. 416-426.

6. Аничков Д.А., Шостак Н.А. Кардиоваскулярная патология при ревматоидном артрите // Врач. — 2004. № 4. - С. 19-21.

7. Аршин Е.В. Эпидемиология артериальной гипертензии у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2005. -№5.-С. 23-26.

8. Бабушкина Г.В., Шаймухаметова Л.Т., Корочкин И.М. и др. Метаболизм некоторых простагалндинов крови у больных со стенокардией на фоне гелий-неоновой лазерной терапии // Кардиология. 1993. - №2. — С. 1215.

9. Бадокин В.В. Применение нимесулида в ревмтологической практике // Фарматека. 2006. - № 6. - С. 32-36.

10. П.Балабанова P.M., Белов Б.С., Чичасова Н.В. и др. Эффективность Нимесила при ревматоидном артрите // Фарматека. 2004. - Т. 7. - № 85. -С. 55-58.

11. Барскова В.Г. Скорость наступления эффекта и безопасность — основные факторы, обуславливающие показания к применению нимесулида // Трудный пациент. 2007. - Т. 4. - № 5. - С. 23-26.

12. Барскова В.Г., Насонова В.А., Цапина Т.Н., Каратеев Е.А. Эффективность и безопасность применения нимесулида (нимесила) у больных подагрическим артритом // Клиническая медицина. 2004. — № 12.-С. 49-54.

13. Беленков Ю.Н. Ремоделирование левого желудочка: комплексный подход // Сердечная недостататочность. 2002. - № 3. - С. 161-163.

14. Бобров В.А., Червонопиская Е.М., Митченко Е.И., Фролов А.И. Система простаноидов у больных с нарушениями сердечного ритма // Тер. архив. -1995.-№8.-С. 68-71.

15. Богова О.Т., Чукаева И.И. Инфаркт миокарда, воспаление и прогноз // Российский кардиологический журнал. 2003. - № 4. - С. 95-98.

16. Бувальцев В.И. Дисфункция эндотелия как новая концепция профилактики и лечения сердечно—сосудистых заболеваний // Международный мед. журнал. 2001. - № 3. - С. 9 -14.

17. Галушко Е.А., Большакова Т.Ю., Виноградова И. Б. и др. Структура ревматических заболеваний среди взрослого населения России по даннымэпидемиологического исследования // Научно-практическая ревматология. 2009. - № 1. - С. 11-17.

18. Голиков А.П., Бойцов С.А., Михин В.П., Полумисков В.Ю. Свободнорадикальное окисление и сердечно-сосудистая патология, коррекция антиоксидантами // Лечащий врач. — 2003. № 4. - С. 70-74.

19. Голубев В.Л., Данилов А.Б. О концептуальной модели перехода острой боли в хроническую // Русский медицинский журнал. — 2009. №17. - С. 1 -7.

20. Горячев Д.В., Балобанова P.M. Нимесулид начало эпохи селективных ингибиторов ЦОГ-2 // Русский медицинский журнал. - 2003. - Т. 11. - № 23.-С. 1331-1333.

21. Грацианский Н.А. Падение рофекоксиба. Последует ли за ним падение всего класса ингибиторов циклооксигеназы-2? // Consilium medicum. -2004.-Т. 6.-№ 12.-С. 918-925.

22. Гусев Е.Ю., Осипенко А.В. Иммунология системного воспаления // Иммунология Урала. 2001. - № 1. - С. 4-8.

23. Гусева Н.Г. Применение вазопростана в ревматлогии // Фарматека. -2006.-№ 6.-С. 67-73.

24. Гусева Н.Г., Бобков В.А. Воспаление и нарушение микроциркуляции при ревматических заболеваниях // Ревматология. 1996. - №1. - С.70-71.

25. Данилов А.Б. Психопатология и хроническая боль // Справочник поликлинического врача. 2009. - № 8. - С. 52 - 57.

26. Евсеев М.А., Веренок A.M. Возможность проведения терапии нестероидными противовоспалительными препаратами у пациентов с эрозивно-язвенным поражением гастро-дуоденальной зоны // Consilium medicum. 2007. - Т. 9. - № 8. - С. 129-133.

27. Елисеев М.С. Нимесулид: основные механизмы действия и безопасность // Русский медицинский журнал. 2009. - Т.16. - №24. - С. 1630-1633.

28. Истомин A.B., Каракин А.А., Хрусталёв О.А. и др. Исследование нарушений ритма сердца, суточной динамики артериального давления и внутрисердечной гемодинамики у больных ревматоидным артритом // Росс, кардиол. журнал. 1999. - № 6. - С. 18-20.

29. Каратеев А.Е. Анальгетическая терапия. Современный взгляд // Consilium medicum. 2008. - Т. 10. - №2. - С. 79-83.

30. Каратеев А.Е. Возможность использования НПВП у больных с ЖКТ- и кардиоваскулярными факторами риска // Русский медицинский журнал. -2009.-Т. 7. -№17.-С. 495-503.

31. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения // Фарматека. 2006. - № 6. - С. 37-45.

32. Каратеев А.Е., Барскова В.Г. Новое в доказательной медицине. Безопасность Нимесулида: эмоции или взвешенная оценка // Consilium medicum. 2007. - Т. 9. - № 2. - С. 60-64.

33. Каратеев А.Е., Каратеев Д.Е., Насонов Е.Л. Гастродуоденальная переносимость нимесулида у больных ревматическими заболеваниями с язвенным анамнезом // Научно-практическая ревматология. 2003. - №1. -С. 36-39.

34. Каратеев А.Е., Яхно Н.Н., Лазебник Л.Б. и др. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. М.: ИМА-ПРЕСС, 2009. - 168с.

35. Касаткин Д.С. Место селективных ингибиторов циклооксигеназы-2 в терапии острой и хронической боли // Consilium medicum. 2008. - № 1. -С. 67-71.

36. Коломиец В.В., Зейдан З.И. Характеристика суставных, гемодинамических и почечных эффектов нимесила у пациентов с остеоартритом и сопутствующей гипертонической болезнью // Украинский медицинский журнал. 2002. — Т. 5. - № 31. - С. 97-100.

37. Колотова Г.Б., Завалина Д.Е., Гришина И.Ф. Структурно-функциональное состояние левых отделов сердца у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2007. -№1.- С. 22-27.

38. Копылов Ю.Н., Пшенникова М.Г. Участие простагландинов сердца в перекрестных кардиопротекторных эффектах к адаптации и стрессу при гипоксии // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. -1997.-№4.-С. 92-97.

39. Корякина Е.В., Белова С.В. Особенности патогенетических механизмов эндогенной интоксикации у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2001. - № 1. - С. 5-10.

40. Котляров А.А., Куркина Н.В., Смирнова Л.Э. и др. Исследование влияния мексидола, эмоксипина и димефосфона на электрофизиологические эффекты нибентана // Эксперим. и клин, фармакология. 2002. - № 2. - С. 27-30.

41. Кошумбаева К.М., Туленов М.Т., Ким З.Г. Электрофизиологические эффекты простагландина Е2 при дисфункции синусового узла // Кардиология. 2002. - № 3. - С. 65.

42. Лазебник Л.Б. Дроздов В.Н., Коломиец Е.В. Сравнительная эффективность и безопасность применения кетопрофена, лорноксикама, нимесулида и целекоксиба у больных остеоартрозом // Русский медицинский журнал. 2004. - Т. 12. - № 14. - С. 844-847.

43. Лолор-младший Г., Фишер Т., Адельман Д. Клиническая иммунология и аллергология. М.: Практика, 2000. - 806с.

44. Ломакин Н.В., Груздев А.К. Риск развития сердечно-сосудистых осложнений при применении ингибиторов циклооксигеназы (обзор литературы) // Кардиология и сердечно-сосудистая хирургия. 2009. - Т. 1. - №2.-С. 21-28.

45. Мазуров В.И., Столов С.В., Якушева В.А. и др. Кардиоваскулярные проблемы в ревматологии // Научно-практическая ревматология. 2006. -№4. - С. 28-34.

46. Марков Х.М. Простаноиды и сердечно-сосудистая система. М.: ИД Династия, 2006. - 176с.

47. Мартусевич Н.А. Применение нимесулида (Найз) в ревматологической практике // Рецепт. 2006. - Т. 4. - № 48. - С. 117-124.

48. Мартынов А.И., Аветян Н.Г., Акатова Е.В. и др. Дисфункция эндотелия у больных гипертонической болезнью // Кардиология. 2005. - №10. — С. 101-104.

49. Минушкин О.Н. Использование препарата "Найз" у больных, страдающих сочетанной патологией суставов и поражением верхних отделов желудочно-кишечного тракта // Научно практическя ревматология. — 2003. 5. С. 72—76.

50. Михайлова Э.В. Клинико-патогенетический анализ взаимосвязей нейро-гуморальной регуляции артериального давления, эндотелиальной дисфункции и нарушений церебральной гемодинамики у больных ревматоидным артритом: Дис. к.м.н. Ярославль, 2007. - 132 с.

51. Муравьёв Ю.В. Повышение артериального давления у больных ревматоидным артритом, получающих нимесулид // Научно-практическая ревматология. 2006. - №1. - С. 61-62.

52. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Нимесулид в Росси: казнить нельзя помиловать (поставим запятую правильно) // Справочник поликлинического врача. 2007. - № 12. - С. 39-42.

53. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии // Русский медицинский журнал. 2002. - Т.11. - №23. - С. 1280-1284.

54. Насонов Е.Л. Ревматоидный артрит — модель атеротромбоза // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14 - №7. - С. 1-8.

55. Насонов Е.Л. (ред.) Ревматология: клинические рекомендации. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. - 288с.

56. Насонов Е.Л. Целебрекс доказанная эффективность и безопасность (новые данные) // Тер. архив. - 2001. - №5. — С. 2-5.

57. Насонов Е.Л. Эффективности переносимость нового нестероидного препарата Нимесулид: новые данные // Русский медицинский журнал. -2001. Т. 9. - №15. - С. 636-640.

58. Насонов Е.Л., Насонова В.А. (ред.) Ревматология: национальное руководство. М.: Геотар-Медиа, 2008. — 720с.

59. Насонова В.А., Насонов Е.Л. (ред.) Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний: Рук. для практикующих врачей. М.: Литтерра, 2003. - 507с.

60. Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при ревматоидном артрите / Д.С. Новикова, Т.В. Попкова, E.JI. Насонов // Терапевтический архив. 2009. - № 5. - С. 88-96 46.

61. Парнес Е.Я. Ермоленко Е.А. Артериальная гипертония и центральная гемодинамика у больных ревматоидным артритом пожилого возраста // Клин, геронтология. 2000. - №4. - С. 24-27.

62. Парнес Е., Тарасова О., Красносельский М. Артериальное давление и вариабельность сердечного ритма у больных ревматоидным артритом и артериальной гипертонией при лечении ксефокамом // Врач. — 2001. -№10.-С. 30-33.

63. Погожева А.В., Мягкова М.А., Трубачёва Ж.Н. и др. Влияние диетотерапии на обмен простагландинов у больных гипертонической болезнью и ожирением // Вопросы питания. 1998. - № 1. - С. 26-28.

64. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Новиков А.А. и др. Роль воспаления в развитии сердечно-сосудистой патологии при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. — 2009. №3. - С.61-69.

65. Попкова Т.В., Новикова Д.С., Писарев В.В. и др. Факторы риска кардиоваскулярных заболеваний при ревматоидном артрите // Научно-практическая ревматология. 2009. -№3.-С. 4-11.

66. Прохоров Е.В., Буряк В.Н. Взаимосвязь некоторых показателей эндокринной и простаноидной активности при вегетососудистой дисфункции по гипотензивному типу у подростков // Украинский медицинский журнал. 2002. - Т. 3. - №29. — С. 132-135.

67. Ребров А.П., Инамова О.В. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите // Тер. архив. — 2004. № 5. - С. 79-85.

68. Рогоза А.Н., Агальцов М.В., Сергеева М.В. Суточное мониторирование артериального давления: варианты врачебных заключений и комментарии. Нижний Новгород: ДЕКОМ, 2005. - 64с.

69. Рунихин А.Ю., Савчук В.И., Соколова Р.И. и др. Влияние простагландина Е2 на течение артериальной гипертонии у спонтанно гипертензивных крыс // Экспериментальная кардиология. 1999. - № 9. — С. 63-67.

70. Савинков М.П., Бродская С.А., С.Н. Иванов и др. Влияние нестероидных противовоспалительных средств на антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ // Русский медицинский журнал. 2003. — Т. 19. -№191.-С. 1056-1059.

71. Савчук В.И., Несаева З.А., Рунихин А.Ю. Участие простагландина Е2 в нейрогуморальной регуляции сердечнососудистой системы // Бюллетень экспериментальной биологии и медицины. 1997. - Т. 123. - №5. — С. 538-541.

72. Саморядова О.С., Жарова, Е.А., Масенко В.П., Балабанова P.M. Система ренин — ангиотензин альдостерон и артериальная гипертензия у больных ревматоидным артритом // Клиническая медицина. — 1991. — № 2.-С. 69-71.

73. Сатыбалдыев A.M., Акимова Т.Ф., Ревматоидный артрит: преждевременная смертность, возможные пути ее снижения // Научно-практическая ревматология. 2008. - №2. - С. 35-46.

74. Сидорова Н.В., Белькин Ю.А. Мониторирование артериального давления: учебное пособие для врачей. — Москва, 2002. 45с.

75. Фомин И.В., Беленков Ю. Н., Мареев В. Ю. и др. Распространенность хронической сердечной недостаточности в Европейской части Российской Федерации данные ЭПОХА-ХСН // Сердечная недостаточность. - 2006. -Т. 7. - № 1 . — С. 4-7.

76. Сизиков А.Э., Тузиков Ф.В., Тузикова Н.А. и др. Особенности нарушений липидного обмена у больных ревматоидным артритом // Научно-практическая ревматология. 2009. - № 2. - С. 23-30.

77. Цапина Т.Н. Влияние нестероидных противовоспалительных препаратов на артериальное давление у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом: Дисс.к.м.н. Москва, 2002. — 145с.

78. Цурко В.В., Егоров И.В., Красносельский М.Я. Суставной синдром у пожилых: патофизиология боли и клинико-возрастные аспекты терапии. Consilium medicum. 2009. - Т.П.-№2.-С. 102-104.

79. Чазова И.Е., С.А.Бойцов, Д.В. Небиеридзе и др. Диагностика и лечение артериальной гипертензии // Кардиоваскулярная терапия и профилактика. 2008. - Т. 7. - № 6. - С. 2-32.

80. Черешнев В.А., Гусев Е.Ю. Системное воспаление как иммунопатобиологический феномен // Цитокины и воспаление. — 2002. -Т. 1.-№2.-С. 17-22.

81. Чичасова Н.В., Имаметдинова Г.Р., Насонов Е.Л. Возможность применения селективных ингибиторов ЦОГ-2 у больных с заболеваниями суставов и артериальной гипертензией // Научно-практическая ревматология. 2004. - № 2. - С. 1-4.

82. Чичасова Н.В. Основные вопросы применения нестероидных противовоспалительных препаратов, волнующие практикующих врачей // Русский медицинский журнал. 2006. - Т. 14. - №2. — С. 81-87.

83. Чичасова Н.В. Эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в клинической практике // Русский медицинский журнал. -2006. Т. 14. - №25. - С. 1790-1794.

84. Чичасова Н.В., Владимиров С.А., Иголкина Е.В. и др. Бремя ревматоидного артрита: медицинские и социальные проблемы // Научно-практическая ревматология. 2009. - № 1. - С. 4-10.

85. Шилов Е.М., Андросова С.О. Лекарственные поражения почек // Врач. -2002. № 6. - С. 47-49.

86. Шуба Н.М. Эффекты НПВП, не обусловленные ингибицией циклооксигеназы-2 // Мистецтво лпсування. -2006. -Т.9.- №35. С. 79-81.

87. Abbate A., Santini D., Biondi-Zoccai G.G. et al. Cyclo-oxygenase-2 (COX-2) expression at the site of recent myocardial infarction: friend or foe? // Heart. -2004. Vol. 90. - N. 4. - P. 440-443.

88. Ai'da H., Shamseddeen I., Mona S., et al. Modulation of COX-2 expression by statins in human monocytic cells // The FASEB Journal. 2007. - N. 21. - P. 1665-1674.

89. Aldasoro M., Mauricio M.D., Serna E. et al. Aspirin and COX-2 inhibitor nimesulide potentiate adrenergic contractions of human gastroepiploic artery // Am. J. Hypertens. -2007. Vol.20. -N.5. -P. 514-519.

90. Alvarez Y., Briones A.M., Balfagon G. et al. Hypertension increases the participation of vasoconstrictor prostanoids from cyclooxygenase-2 in phenylephrine responses // Hypertens. 2005. — Vol.23.- N.4. - P. 767-77.

91. Amin A.R., Attur M., Abramson S.B. Nitric oxide synthase and cyclooxygenases: distribution, regulation, and intervention in arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 1999.-Vol.1 l.-N. 3.-P. 202-209.

92. Avalos I., Rho Y.H., Chung C.P. Atherosclerosis in rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus // Clin. Exp. Rheumatol. — 2008. N. 26. - P. 5 - 13.

93. Bachetti Т., Ferrari R. The dynamic balance between heart function and immune activation // Europ. Heart J. 1998. -N. 19. - P. 681-682.

94. Baigent C., Patrono C. Selective cycloxygenase 2 inhibitors, aspirin, and cardiovascular disease // Arthritis Rheum. 2003. - N. 48. - P. 12-20.

95. Bak S., Andersen M., Tsiropoulos I., et al. Risk of stroke associated with nonstweroidal anti-inflammatory drugs // Stroke. 2003. - N. 34. - P. 379395.

96. Banks M.J., Pace A., Kitas G.D. Acute coronary syndromes present atypically and recur more frequently in rheumatoid arthritis than matched controls // Arthritis Rheum. 2001. - N. 44. - P. 53.

97. Basu S., Whiteman M., Mattey D.L., Halliwell B. Raised levels of F(2)-isoprostanes and prostaglandin F(2alpha) in different rheumatic diseases // Ann. Rheum. Dis. -2001. Vol. 60. -N. 6. - P. 627-631.

98. Belton O., Byrne D., Kearney D et al. Cyclooxygenase-1 and -2-dependent prostacyclin formation in patients with atherosclerosis // Circulation. 2000. - Vol. 102.-N. 8.-P. 840-845.

99. Bennett A., Villa G. Nimesulide: an NSAID that preferentially inhibits COX-2, and has various unique pharmacological activities // Expert Opin. Pharmacother. 2000. - Vol. 1. - N. 2. - P. 277-286.

100. Blain H., Boileau C., Lapicque F. Limitation of the in vitro whole blood assay for predicting the COX selectivity of NSAIDs in clinical use // Br. J. Clin. Pharmacol. 2002. - Vol. 53. -N. 3. - P. 255-265.

101. Bombardier C., Lane L., Reicin A., et al. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis // New. Engl. J. Med. 2000. -N. 343. - P. 1520-1528.

102. Bonetti P.O., Lerman L.O., Lerman. A. Endotelial dysfunction a marker of atherosclerotic risk // Arteriol. Thromb. Vase. Biol. 2003. -N. 23. - P. 168-175.

103. Brater D.C. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs on renal function: focus on cyclooxygenase-2-selective inhibition // Am. J. Med. -1999.-Vol. 13.-N. 107.-P. 65-70.

104. Brater D.C., Harris C., Redfern J.S., Getz B.J. Renal effects of COX-2-selective inhibitors //Am .J.Nephrol. -2001. -N. 21.-P. 1-15.

105. Brechter A.B., Lerner U.H. Bradykinin potentiates cytokine-induced prostaglandin biosynthesis in osteoblasts by enhanced expression ofcyclooxygenase 2, resulting in increa sed RANKL expression // Arthritis Rheum. 2007. - Vol. 56. - N. 3. - P. 910-923.

106. Breyer M.D., Hao C., Qi Z. Cyclooxygenase-2 selective inhibitors and the kidney // Curr. Opin. Crit. Care. 2001. - Vol. 7. - N.6. - P. 393-400.

107. Caughey G.E., Cleland L.G., Gamble J.R., James M.J. Up-regulation of endothelial cyclooxygenase-2 and prostanoid synthesis by platelets. Role of thromboxane A2 // J. Biol. Chem. 2001. - Vol.276. -N.41. -P.37839-37845.

108. Caughey G.E., Cleland L.G., Penglis P.S. et al. Roles of cyclooxygenase (COX)-l and COX-2 in prostanoid production by human endothelial cells: selective up-regulation of prostacyclin synthesis by COX-2 // Immunol.- 2001. -Vol.167.-N.5.-P. 2831-1838.

109. Chenevard R., Hurlimann D., Bechir M. et al. Selective COX-2 inhibition improves endothelial function in coronary artery disease // Circulation.- 2003. -N. 107.-P. 1187- 1189.

110. Chikanza I.C., Kingsley G., Panayi G.S. Peripheral blood and synovial fluid monocyte expression of interleukin 1 alpha and 1 beta during active rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 1995. - Vol. 22. - N.4. - P. 600-606.

111. Choy E, Sattar N. Interpreting lipid levels in the context of high-grade inflammatory states with a focus on rheumatoid arthritis: a challenge to conventional cardiovascular risk actions // Ann. Rheum. Dis. 2009. - Vol.68. -N. 4.-P. 460-469.

112. Cippilone F., Prontera C., Pini В., et al. Overexpression of functionally coupled cyclooxygenase'synthase in symptomatic atherosclerotic plaques as a basis of prostaglandin E2-dependent plaque instability // Circulation. 2001. -N. 104.-P. 921-930.

113. Corrao S., Salli L., Arnone S. et al. Cardiac involvement in rheumatoid arthritis: evidence of silent rheumatoid heart disease // Europ. Heart J. 1995. -Vol. 16.-N. 2.-P. 253-256.

114. Cryer B. Reducing the risks of gastrointestinal bleeding with antiplatelet therapies // N. Eng. J. Med. 2005. - N. 352. - P. 287-289.

115. Cullen L., Kelly L., Connor S.O., Fitzgerald D.J. Selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide in man // Pharmacol. J. Exp. Ther. -1998. Vol.287. -N.2. - P.578-582.

116. Dedier J., Stampfer M., Hankinson S. et al. Nonnarcotic analgetic use and risk of hypertension in US women // Hypertension. 2002. - N.40. — P. 604-608.

117. Devereux R.B., Reichek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man: anatomic validation of the method // Circulation. -1977. — N. 55.-P. 613-618.

118. Duffy Т., Belton О., Bresnihan В. Inhibition of PGE2 production by nimesulide compared with diclofenac in the acutely inflamed joint of patients with arthritis // Drugs. 2003. - N.63. - P. 31-36.

119. Ericsson S.V. CONSENSUS Trial Study Group. Effects of enalapril on mortality in severe congestive heart failure: results of the Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study // N. Engl. J. Med. 1997. - N. 316. -P. 1429-1435.

120. Famaey J.P. In vitro and in vivo pharmacological evidence of selective cyclooxygenase-2 inhibition by nimesulide: an overview // Inflamm. Res. -1997. Vol. 46. - N. 11. - P. 437-446.

121. Feenstra J., Heedrink, Groble D.E. et al. Association of non-steroidal anti-inflammatory drugs with first occurrence of heart failure and the relapsing heart failure: the Rotterdam Study // Arch. Int. Med. 2002. - N.162. - P. 265270.

122. Frishman W.H. Effects of nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy on blood pressure and peripheral edema // Am. J. Cardiol. 2002. - Vol.21. -N.89. - P.18-25.

123. Fujii I., Shingu M., Nobunaga M. Monocyte activation in early onset rheumatoid arthritis // Ann. Rheum.Dis. 1990. - Vol. 49. - N.7. - P. 497-503.

124. Ganau A., R.B. Devereux, M.J. Roman. Patients of left ventricular hypertrophy and geometric remodeling in essential hypertension // J. Coll. Cardiol. 1992.-N. 19.-P. 1550-1558.

125. Garret A. COX-2 and beyond approaches to prostaglandin inhibition in human disease // Nature Reviews Drug Discovery. 2003. — Vol.2. - N. 11.— P. 879-890.

126. Gonzalez-Gay M.A., Gonzalez-Juanetey С., Martin J. Rheumatoid arthritis: a disease associated with accelerated atherogenesis // Semin. Arthritis Rheum. 2005. - Vol. 35. - N. 8. - P. 17.

127. Gryglewski RJ, Chlopicki S, Uracz W, Marcinkiewicz E. Significance of endothelial prostacyclin and nitric oxide in peripheral and pulmonary circulation// Med. Sci. Monit. -2001. Vol. 7. -N. 1. - P. 1-16.

128. Halcoda M., Oiwa H., Kasagi F.et al. Mortality in rheumatoid arthritis in Japan: a longitudinal cohort study // Ann. Rheum. Dis. 2005. - Vol.64. -N.10.-P. 1451-1455.

129. Halcox J., Deanfield J. Beyond the laboratory: clinical implications for statin pleotropy // Circulacion. 2004. - N. 109. - P. 1142-1148.

130. Hall F.C., Dalbeth N. Disease modification and cardiovascular risk reduction: two sides of the same coin? // Rheumatology. 2005. - Vol. 44. -N.12.-P. 1473-1482.

131. Halushka P.V., Mayfield R., Colwell J.A. Insulin and arachidonic acid metabolism in diabetes mellitus //Metabolism. 1985. -N. 34. - P. 32-36.

132. Heller A., Koch Т., Schmeck J., van Ackern K. Lipid mediators in inflammatory disorders // Drugs. 1998. - 55. - P. 487 - 496.

133. Helliwell R.J., Adams L.F., Mitchell M.D. Prostaglandin synthases: recent developments and a novel hypothesis // Prost. Leukot. And Essential Fatty Acids. 2004. - Vol. 70. - N. 2. - P. 101-113.

134. Hennan J.K., Huang J., Barrett T.D., et al. Effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition on vascular response and thrombosis in canine arteries // Circulation. 2001. -N. 104. - P. 820-825.

135. Hou M.C., Cahill P.A., Zhang S., et al. Enhanced cyclooxygenase-1 expression within the superior mesenteric artery of portal hypertensive rats: role in the hyperdynamic circulation // Hepatology. 1998. - Vol. 27. - N. 1. — P. 20-27.

136. Hristovska A.M., Rasmussen L.E., Hansen P.B. et al. Prostaglandin E2 induces vascular relaxation by E-prostanoid 4 receptor-mediated activation of endothelial nitric oxide synthase // Hypertension. 2007. - Vol. 50. - N. 3. -P. 525-530.

137. Huang W., Hsiao F., Tsai Y. et al. Cardiovascular events associated with long-term use of celecoxib, rofecoxib and meloxicam in Taiwan: an observational study // Drug Saf. 2006. - Vol. 29. - N.3. - P. 261-272.

138. Huerta C., Varas-Lorenzo C., Castellsague J., Garcia Rodriguez L. Nonsteroidal anti-infammatory drugs and risk offirst hospital admissionfor heart failure in the general population. Heart 2006; 92 (11): 1610-1615.

139. Huskisson E., Macciocchi A., Rahlfs V., et al. Nimesulide versus diclofenac in treatment of osteoarthritisof the hip or knee: an active controlled equivalence study // Curr. Ther. Res. 1999. -N. 60. - P. 253-265.

140. Kanda H., Hamasaki K., Kubo K. et al. Antiinflammatory effect of simvastatin in patients with rheumatoid arthritis // J. Rheumatol. 2002. - N. 29. - P. 2024 - 2026.

141. Kaplan M.J. Cardiovascular disease in rheumatoid arthritis // Curr. Opin. Rheumatol. 2006. - N. 18. - P. 289 - 297.

142. Kats J.P., Methot D., Paradis P. Reudelhuber use of a biological peptide pump to study chronic peptide hormone action in transgenic mice. Direct and indirect effects of angiotension II on the heart // J. Biol. Chem. 2001. — N. 276.-P. 44012-44017.

143. Kitas G.D., Erb N. Tackling ischaemic heart disease in rheumatoid arthritis // Rheumatology. 2003. -N. 42. - P. 607 - 613.

144. Ко D., Wang Y., Berger A.K. et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs after acute myocardial infarction // Am. Heart. J. 2002. - N. 143. — P. 475-481.

145. Koo B.K., Kim Y.S., Park K.W. et al. Effect of celecoxib on restenosis after coronary angioplasty with a Taxus stent (COREA-TAXUS trial): an open-label randomised controlled study // Lancet. 2007. - N. 370. — P. 567574.

146. Krishnan E., Lingala V.B.,Singh G. Declines in mortality from acute myocardial infarction in successive incidence and birth cohorts of patients with rheumatoid arthritis // Circulation. 2004. - N. 110. - P. 1774-1779.

147. Krotz F., Schiele T.M., Klauss V., Sohn H.Y. Selective COX-2 inhibitors and risk of myocardial infarction // J. Vase. Res. 2005. - Vol. 42. -N. 4.-P. 312-324.

148. Kshirsagar A.V, Carpenter M., Bang H. et al. Blood pressure usually considered normal is associated with an elevated risk of cardiovascular disease //Am. J. Med.-2006.-Vol. 119.-N. 2.-P. 133-141.

149. Kumeda Y., Inaba M., Goto H. et al. Increased thickness of the arterial intima-media detected by ultrasonography in patients with rheumatoid arthritis // Arthritis Rheum. 2002. - Vol.46.- N. 6. - P. 1489 - 1497.

150. Kurth Т., Glynn R. J., Walker A.M. et al. Inhibition of clinical benefits of aspirin on first myocardial infarction by nonsteroidal anti-inflammatory drugs // Circulation. 2003. -N. 108. - P. 1191-1195.

151. Laine L., White W., Rostom A., Hochberg M. COX-2 Selective Inhibitors in the Treatment of Osteoarthritis // Semin Arthritis Rheum. 2008. -Vol. 38. -N. 3. -P. 165-187.

152. Laitinen O., Seppala E., Nissila M., Vapaatalo H. Plasma levels and urinary excretion of prostaglandins in patients with rheumatoid arthritis // Clin. Rheumatol.- 1983.-Vol. 2.-N. 4.-P. 401-406.

153. Landewe R.B., Borne B.E., Breedveld F.S., Dijkmans B.A. Methotrexat effects in patients withrheumatoid arthritis with cardiovascular comorbidity // Lancet.- 2000.-Vol. 355.-N. 9215.-P. 1616-1617.

154. Lennon E.A., Poyser N.L. Production of prostaglandins 12, E2 and F2 alpha by blood vessels of normotensive and hypertensive, male and female rats // Prostaglandins Leukot. Med. 1986. - Vol. 25. -N.3. - P. 71-89.

155. Levy D., Svage D., Garrison R.I. et al. Echocardiography criteria for left ventricular hypertrophy (the Framingham Heart Study) // Am. J. Cardiology. -1987.-N. 59.-P. 956-960.

156. Li H., Lewis A., Brodsky S. et al. Homocysteine induces 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase in vascular endothelial cells // Circulation. -2002. -N. 105. P. 1037-1043.

157. Maiideli B.F., Hoffman G.S. Rheumatic disease and cardiovascular system // Heart Disease. 2001. - N. 6. - P. 2203-2204.

158. Maki-Petaja K.M., Cheriyan J., Booth A.D. et al. Inducible nitric oxide synthase activity is increased in patients with rheumatoid arthritis and contributes to endothelial dysfunction // Int. J. Cardiol. 2008. - Vol. 129. — N.3.-P. 399-405.

159. Manzi S., Selzer F., Sutton-Tyrrel K. et al. Prevalence and risk factors of carotid plaque in women with systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 2000. - Vol. 59. -N. 5. - P. 321-325.

160. Martin-Ventura J.L., Blanco-Colio L.M., Gomez-Hernandez A., Munoz-Garcia B. Rapid anti-inflammatory effects of high-dose statins reported // Stroke. 2005. -N.36. -P. 1796-1800.

161. McAdam B.F., Catella-Lawson F., Mardini I.A., et al. Systemic biosynthesis of prostacyclin by cyclooxygenase (COX)-2: the human pharmacology of a selective inhibitors of COX-2 // PNAS. 1999. - Vol. 96. -P. 272-277.

162. Mello S.B., Barros D.M., Silva A.S. et al. Methotrexate as a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor in whole blood of patients with rheumatoid arthritis // Rheumatology (Oxford). 2000. - Vol. 39. - N. 5. - P. 533-536.

163. Mitchell G.F., Pfeffer M.A. Left ventricular remodeling after myocardial infarction: progression toward heart failure // Heart Failure. 1992. - N. 8. — P. 55 - 69.

164. Montecucco F., Mach F. Common inflammatory mediators orchestrate pathophysiological procrssrs in rheumatoid arthritis and atherosclerosis // Rheumatology. 2009. -N. 48. - P. 11 - 22.

165. Naranjo A., Sokka Т., Descalso M.A. Cardiovascular disease in patients with rheumatoid arthritis: results from the QUEST-RA study // Arthritis Res. Ther. 2008. - Vol. 10. - N. 2. - P. 430-437.

166. Nekrasova A.A., Klembovski! A.A., Levitskaia I.V. et al. Renal prostaglandins and hypertension // Kardiologiia. 1986. - Vol. 26. - N. 3.- P. 13-20.

167. Panara M.R., Padovano R., Sciulli M.G. et al. Effects of nimesulide on constitutive and inducible prostanoid biosynthesis in human beings // Clin. Pharmacol. Ther. 1998. - Vol. 63. -N.6. - P. 672-681.

168. Papadopoulos N.G., Alamanos I., Voulgari P. V. et al. Does cigarette smoking influence disease expression, activity and severity in early rheumatoid arthritis patients? // Clin. Exp. Rheumatol. 2005. -N.23. - P. 861 - 866.

169. Pasceri V., Yeh E. A tale of two diseases. Atherosclerosis and rheumatoid arthritis // Circulation. 1999. - N. 100. - P. 2124 - 2126.

170. Pelliccia F., Pasceri V., Granatelli A., et al. Safety and efficacy of short-term celecoxib before elective percutaneous coronary intervention for stable angina pectoris//Am. J. Cardiol. 2006.-Vol. 98. -N. 11. -P. 1461-1463.

171. Penglis P.S., Cleland L.G., Demasi M. et al. Differential regulation of prostaglandin E2 and thromboxane A2 production in human monocytes: implications for the use of cyclooxygenase inhibitors // J. Immunol. 2000. -Vol.l65.-N.3.-P. 1605-1611.

172. Pincus Т., Sokka Т., Wolfe F. Premature mortality in patients with rheumatoid arthritis: evolving concepts // Arthr. Rheumat. 2001. - Vol.44. -N.6.-P. 1234-1236.

173. Pratico D, Tillmann C, Zhang ZB. et al. Acceleration of atherogenesis by COX-1-dependent prostanoid formation in low density lipoprotein receptorknockout mice // Proc. Natl. Acad. Sci. U S A. 2001. - Vol.98. - N. 6. - P. 3358-3363.

174. Pribytkov I.N., Korshunov N.I., Frizen B.N. Prostaglandins in the blood serum of patients with rheumatoid arthritis // Ter. Arkh. 1991. - Vol. 63. - N. 5.-P. 86-90.

175. Rabasseda X. Safety profile of nimesulide: ten years of clinical experience // Drug of Today. 1997. - N. 33. - P. 1-11.

176. Rabausch K., Bretschneider E., Sarbia M., Meyer-Kirchrath J. Regulation of thrombomodulin expression in human vascular smooth muscle cells by СОХ-2-derived prostaglandins // Circ. Res. 2005. - Vol. 96. - N.l. -P. 1-6.

177. Rayburn W, Woods R, Ramadei C. Intravaginal prostaglandin E2 gel and cardiovascular changes in hypertensive pregnancies // Am. J. Perinatol. — 1991.-Vol. 8.-N.4.-P. 233-235.

178. Rincon I.D., Williams K., Stern M.P. et al. High incidence of cardiovascular events in a rheumatoid arthritis cohort not explained by traditional cardiac risk factors // Arthritis Rheum.- 2001. -N. 44. P. 2737 -2745.

179. Runikhin A.I., Nekrasova A.A., Levitskaia I.V., Arabidze G.G. Urinary prostaglandin levels in patients with arterial hypertension with benign and malignant course // Kardiologiia. 1990. - Vol. 30. -N. 1. - P. 12-17.

180. Saito Т., Rodger I.W., Ни E., et al. Inhibition of cyclooxygenase-2 improves cardiac function in myocardial infarction // Biochem. Biophys Res. Commun. 2000. - N. 273. - P. 772-775.

181. Sattar N., McCarey D.W., Capell H., Mclnnes I.B. Explaining how high-grade systemic inflammation accelerates vascular risk in rheumatoid arthritis // Circulation. 2003. - N. 108. - P. 2957 - 2963.

182. Schror K., Weber A. Roles of vasodilatory prostaglandins in mitogenesis of vascular smooth muscle cells // Agents Actions Suppl. — 1997. N. 48. — P. 63-91.

183. Schwartz J.I., Dallob A.L., Larson P.J. Comparative inhibitory activity of etoricoxib, celecoxib, and diclofenac on COX-2 versus COX-1 in healthy subjects // J. Clin. Pharmacol. 2008. - Vol. 48. -N. 6. - P. 745-754.

184. Scott P., Kingsley G., Smith C. et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) and myocardial infarctions (MI): systematic assessment of the available evidence // Arthritis Rheumat. 2006. - N. 54. - P. 109.

185. Seitz M., Hunstein W. Enhanced prostanoid release from monocytes of patients with rheumatoid arthritis and active systemic lupus erythematosus // Ann. Rheum. Dis. 1985. - Vol. 44. - N. 7. - P. 438-445.

186. Shah A.A., Murray F.E., Fitzgerald D.J. The in vivo assessment of nimesulide cyclooxygenase-2 selectivity // Rheumatology (Oxford). 1999. -N. 38.-P. 19-23.

187. Simon L.S. Role and regulation of cyclooxygenase-2 during inflammation // Am. J. Med. 1999. - N. 31. - P. 37-42.

188. Singer R.B. Mortality in rheumatoid arthritis patients treated with or without methotrexate // J.Insur. Med. 2003. - Vol. 35. - N 3. - P. 144-149.

189. Singh G., Fort J., Goldstein J. et al. Celecoxib versus naproxen and diclofenac in osteoarthritis patients: SUCCESS-1 study // Am J Med. 2006. -N. 119.-P. 255-266.

190. Smith C.J., Zhang Y., Koboldt C.M. et al. Pharmacological analysis of cyclooxygenase-1 in inflammation // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. — 1998. — Vol. 95. -N. 22. -P. 13313-13318.

191. Solomon D., Sctmeeweiss S., Levin R., Avorn J. Relationship between COX-2 specific inhibitors and hypertension // Hypertension. 2004. - N. 44. -P. 140-145.

192. Spieker L.E., Flammer A.J., Ltischer T.F. The vascular endothelium in hypertension // Handb. Exp. Pharmacol. 2006. - N. 176. - P. 249-283.

193. Strand V., Hochberg M.C. The risk of cardiovascular thrombotic events with selective cyclooxygenase-2 inhibitors // Arthritis Rheum. 2002. -N. 47. -P. 349-355.

194. Suleyman H., Cadirci E., Albayrak A., Halici Z. Nimesulide is a selective COX-2 inhibitory, atypical non-steroidal anti-inflammatory drug // Curr. Med. Chem. 2008. - Vol. 15. -N. 3. - P. 278-283.

195. Suzuki Y., Ruiz-Ortega M., Lorenzo O. Inflammation and angiotensin II // Int. J. Bioch. Cell Biol. 2003. - Vol. 35. -N. 6. - P. 881-900.

196. Tikiz C., Utiik O., Bayturan O. et al. Selective COX-2 inhibition with different doses of rofecoxib does not impair endothelial function in patients with coronary artery disease // Acta. Med. Okayama. 2005. - Vol. 59. - N.l. -P. 11-17.

197. Torre Amione G., Bozkurt В., Deswal A., et al. An overview of tumor necrosis factor alpha and the failing human heart // Curr. Opin. Cardiol. — 1999.-Vol.14.-N.3.-P. 206-210.

198. Vakili В., Okin P., Devereux R. Prognostik implications of left ventricular hypertrophy //Am. Heart J. 2001. -N. 141. - P. 334-341.

199. Vergne P., Liagre В., Bertin P. Methotrexate and cyclooxygenase metabolism in cultured human rheumatoid synoviocytes // Rheumatol. 1998. - Vol. 25. - N.3. - P. 433-440.

200. Watkins M.T., Al-Badawi H., Russo A.L. et al. Human microvascular endothelial cell prostaglandin El synthesis during in vitro ischemia-reperfusion // J. Cell Biochem. 2004. - Vol. 92. - N.3. - P. 472-480.

201. Weir M.R., Sperling R.S., Reicin A., Gertz B. Selective COX-2 inhibition and cardiovascular effects: a review of the rofecoxib development program // J. Am. Heart. J. 2003. - Vol. 146. - N. 4. - P. 591-604.

202. Weissmann G. J. Prostaglandins as modulators rather than mediators of inflammation // Lipid Mediat. -1993. Vol. 6. - N. 1. - P. 275-286.

203. Whelton A. Renal and related cardiovascular effects of conventional and COX-2 specific NSAIDs and non-NSAID analgesics // Am. J. Ther. 2000. -N. 7.-P. 63-74.

204. White W., Kent J., Taylor A. et al. Effects of celecoxib on ambulatory blood pressure in hypertensive patients on ACE inhibitors // Hypertension. -2002. Vol. 39. - N. 4. - P. 929-934.

205. Wislowska M., Sypula S., Kowaliclc I. Echocardiography findings and 24-h electrocardiographic Holter monitoring in patients with nodular and non-nodular rheumatoid arthritis // Rheumatol. Int. 1999. - Vol. 18. - N. 5. - P. 163-169.

206. Xiao C.Y., Yuhki К., Hara A. Prostaglandin E2 protects the heart from ischemia-reperfusion injury via its receptor subtype EP4 // Circulation. 2004. - Vol. 109. -N. 20.-P. 2462-2468.

Оглавление диссертации Шишкина, Ирина Александровна :: 2010 :: Ярославль

Введение диссертации по теме "Ревматология", Шишкина, Ирина Александровна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Шишкина, Ирина Александровна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций