Клинико-патогенетические особенности НПВП-индуцированной гастропатии у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом

Белянская, Надежда Эдуардовна

Диссертации по медицине → Внутренние болезни

Автореферат и диссертация по медицине (14.01.04) на тему:Клинико-патогенетические особенности НПВП-индуцированной гастропатии у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом

ДИССЕРТАЦИЯ

АВТОРЕФЕРАТ

Белянская, Надежда Эдуардовна Казань 2010 г.

Ученая степень: кандидата медицинских наук

ВАК РФ: 14.01.04

Автореферат диссертации по медицине на тему Клинико-патогенетические особенности НПВП-индуцированной гастропатии у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом

На правах рукописи

1 004616131

БЕЛЯНСКАЯ НАДЕЖДА ЭДУАРДОВНА

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ НПВП-ИНДУЦИРОВАННОЙ ГАСТРОПАТИИ У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ И ОСТЕОАРТРОЗОМ

14.01.04 - внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

-2 ДЕК 2010

Казань -2010

004616131

Работа выполнена на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Научный руководитель:

Доктор медицинских наук, профессор Салихов Ильдар Газимджанович

Официальные оппоненты:

Доктор медицинских наук, профессор Сайфутдинов Рафик Галимзянович Доктор медицинских наук, профессор Амиров Наиль Багаувич

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Ижевская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (г. Ижевск).

Защита состоится в ...... часов на заседа-

нии диссертационного совета Д 208.033.02 при Государственном образовательном учреждении дополнительного профессионального образования «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу: 420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (420012, г. Казань, ул. Муштари, д. 11).

Автореферат разослан «....»......................2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент

Е.К. Ларюкова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных "симптоматических" лекарственных средств. Это определяется уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антиагрегантных свойств (Лила A.M., 2005; Насонов E.JI., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и соавт., 2006; Pincus Т., Koch G., Lei Н. et al., 2004).

НПВП являются важным компонентом комплексной терапии ревматических заболеваний (Лапина Т.Л., 2009; Fitzcharles М.-А., Almahrezi

A., Shir Y. Pain, 2005; Massey Т., Derry S., Moore R.A. et al., 2010).

Постоянно принимают НПВП не менее 68,5% больных ревматоидным артритом и остеоартрозом (Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев

B.Ю. и соавт., 2006; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2008; Combe В., Landewe R., Lukas С. et al., 2007; Alonso-Ruiz A., Pijoan J., Ansuategui E. et al., 2008).

При использовании традиционных НПВП кислотного строения в эффективных противовоспалительных дозах всегда есть риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (ульцеро-генного действия) (Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я. и соавт., 1986; Gotzsche P.C., 2000; Jones M.D., Tran C.W., Li G. et al., 2010).

Распространенность гастродуоденальных повреждений при приеме НПВП высока. Опасность развития эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки при приеме НПВП повышается в 3,9 раза, а риск кровотечений в 8 раз (Лапина Т.Л., 2001; Гостищев В.К., Евсеев М.А., 2005; Дроздов В.Н., 2005; Rodriguez L., Hernandez-Diaz S., 2004).

Единичные и множественные эрозии выявляют при эндоскопии у 50% больных, систематически принимающих НПВП, а язвы (чаще желудочной локализации) - у 25% (Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2008).

Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, возникающие при приеме НПВП, могут протекать бессимптомно или малосим-птомно, что объясняется их анальгезирующим и противовоспалительным эффектами (Котельницкая Л.И., Голиусова С.А., Лужецкая И.В. и др., 1995). У части больных они проявляются клиническими симптомами: эпигастралгией и диспепсическими явлениями (Дроздов В.Н., 2005; Каратеев А.Е., Коновалова H.H., Литовченко A.A. и соавт., 2005).

Патогенез диспептических расстройств при приеме НПВП изучен недостаточно, однако определенная роль отводится нарушениям моторики верхних отделов ЖКТ (Никонов Е.Л., 2002; Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Корешков Г.Г., 2003).

Диспепсия, возникающая при применении НПВП, может быть причиной отказа от лекарственных средств у 15% больных, которым такая терапия показана (Hawkey C.J., Lanas A.I., 2001).

Обозначены факторы риска развития гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений и их осложнений (кровотечения, перфорации) при приеме НПВП на популяционном уровне. Важнейшими факторами риска являются язвенный анамнез, пожилой возраст (старше 65 лет), наличие сопутствующих заболеваний, прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), прием антикоагулянтов (Шептулин A.A., 2006; Каратеев А.Е., Яхно H.H., Лазебник Л.Б. и соавт., 2009; Лапина Т.Л., 2009; Griffin M.R., 1998; Hawkey C.J., Wight N.J., 2001; Fries J, Kristen N, Bennet M, et al., 2004).

Однако имеются данные, что даже при наличии одинаковых факторов риска результаты применения одних и тех же НПВП в равных дозах у двух отдельных пациентов могут существенно различаться (Fries J.F., Catherine A.W., Bloch D.A., Beat A., 1991; Fürst D., 1994; Walker J., Sheath-er-Reid R„ Carmody J. Et al, 1997).

Вероятно, есть и другие, не менее важные, факторы, определяющие развитие НПВП-индуцированных гастропатий и успех последующих профилактических мер. Одним из таких факторов может являться уровень внутрипищеводной и внутрижелудочной кислотности, что в известной мере объясняет использование антисекреторных препаратов для профилактики и лечения НПВП-гастропатий (Маев И. В., Вьючнова Е. С., Стасева И. В., 2003; Маев И.В., Вьючнова Е.С., Лебедева Е.Г., 2006; Каратеев А. Е., Дюков И. В., 2007; Singh G, Triadafilopoulos S., 2005).

При изучении литературы по вопросу влияния НПВП на внутрипи-щеводную и интрагастральную кислотность, моторику верхних отделов ЖКТ у ревматологических больных нами было отмечено, что количество исследований, посвященных данной проблеме, является ограниченным, а полученные данные неоднозначны.

Также мы не встретили работ, в которых бы оценивалось влияние НПВП на состояние желудочной секреции у больных ревматоидным артритом (РА) и остеоартрозом (OA), что представляется интересным, так как зги заболевания имеют разные патогенетические характеристики. Нет исследований, в которых бы оценивалось индивидуальное влияние НПВП в зависимости от уровня базальной интрагастральной кислотности.

Все вышеперечисленное делает актуальным изучение показателей внутрипищеводной и интрагастральной кислотности, состояния моторики верхних отделов ЖКТ, а также изменения желудочной секреции под влиянием НПВП у ревматологических больных.

Цель исследования. Оценить связь клинико-эндоскопических проявлений НПВП-индуцированной гастропатии с уровнем внутрипищевод-ной и интрагастральной кислотности и влияние на них НПВП (дикпофе-нака натрия) у больных РА и ОА.

Задачи исследования.

1. Изучить особенности клинико-эндоскопических проявлений повреждения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП (диклофенака натрия) у больных РА и ОА.

2. Исследовать кислотообразующую функцию желудка и внутрипище-водный уровень кислотности, а также оценить состояние моторики верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА по данным 24-часовой рН-метрии на фоне приема НПВП (диклофенака натрия).

3. Разработать пробу с диклофенаком натрия с целью оценки индивидуального влияния НПВП на уровень интрагастральной и внутрипищевод-ной кислотности.

4. Изучить и сравнить характер влияния диклофенака натрия на кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА и ОА.

Научная новизна. Впервые показана клинически значимая роль нарушений моторики верхних отделов ЖКТ в развитии клинической симптоматики на фоне прима НПВП у больных РА и ОА. Впервые разработана проба с диклофенаком натрия с целью оценки индивидуального влияния НПВП на уровень интрагастральной и внутрипищеводной кислотности у больных РА и ОА. Впервые показано, что диклофенак натрия приводит к разнонаправленным изменениям кислотообразующей функции желудка у больных РА и ОА. Впервые продемонстрировано, что в патогенезе НПВП-гастропатий большее значение может иметь не базальный уровень интрагастральной кислотности, а характер ее изменения в ответ на прием НПВП.

Практическая ценность. Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у больных РА и ОА имеются нарушения кислотообразующей функции желудка и моторной функции верхних отделов ЖКТ, что должно находить свое отражение в терапии НПВП-индуцированного поражения ЖКТ.

Проведение пробы с диклофенаком натрия позволяет выявлять лиц, у которых прием диклофенака натрия приводит к значительному повышению интрагастральной кислотности, что объясняет эффективность применения ингибиторов протонной помпы для профилактики и лечения НПВП-гастропатии.

Положения, выносимые на защиту.

1. Одним из факторов, определяющих клиническую симптоматику при приеме НПВП у больных РА и ОА, является нарушение моторики

верхних отделов ЖКТ. В группе больных РА моторные нарушения являются более выраженными, что определяется сочетанием нарушений гастродуоденальной и гастроэзофагеальной моторики более чем у 30% больных.

2. Проба с диклофенаком натрия приводит к разнонаправленным изменениям кислотообразующей функции желудка у больных РА и ОА, связанным как с различиями в патогенезе РА и ОА, так и с индивидуальными особенностями состояния ЖКТ у обследуемых.

3. При проведении пробы с диклофенаком натрия выявлена значимость характера изменения интрагастральной кислотности.

Внедрение результатов исследования. Результаты исследования внедрены в лечебно-диагностический процесс ревматологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы №7» г. Казани.

Основные положения работы используются в учебном процессе на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию».

Апробация работы. Результаты исследования доложены и обсуждены на XIV Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине» г. Казань (2009), на заседании кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (2010), на совместном заседании кафедры терапии, кафедры терапии и семейной медицины ГОУ ДПО «Казанская государственная медицинская академия» Росздра-ва, кафедры госпитальной терапии с курсом эндокринологии и кафедры общей врачебной практики ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Росздрава (2010).

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ, в том числе 1 работа в ведущем рецензируемом научном журнале, определенном ВАК МО и Н РФ, 2 - в иностранной печати.

Структура к объем диссертации. Диссертация изложена на 112 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, 3 глав собственных исследований, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 102 отечественных и 111 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 26 таблицами и 18 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы исследования. Для выполнения поставленных задач нами было обследовано 109 человек. В основную группу были включены 95 ревматологических больных: 52 с диагнозом ревматоидный

артрит (РА) н 43 с диагнозом остеоартроз (OA) в соответствии с критериями Американской ревматологической ассоциации (19&7). В качестве группы сравнения были обследованы 14 практически здоровых добровольцев.

Проведение исследования было одобрено этическим комитетом Государственного образовательного учреждения высшего профессионального образования «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию». Каждый пациент подписывал бланк информированного согласия.

Программа исследования включала сбор анамнеза, физикальное обследование больных, лабораторные методы (общеклинические, биохимические).

С целью выявления НПВП-гастропатии пациентам проводилось эндоскопическое исследование пищевода, желудка, двенадцатиперстной кишки (ФГДС) при помощи эндоскопов «Olimpus GIF-Е». Среди эндоскопических изменений, характерных для НПВП-гастропатий, оценивались наличие выраженной гиперемии с подслизистыми кровоизлияниями, единичных или множественных эрозий, язв желудка и/или двенадцатиперстной кишки (Гринько А.В., Муравьев Ю.В., 1998; Лапина Т.Л., 2009; Lanza F.L., 1984).

Для диагностики инфекции Helicobacter pylori выполнялась прицельная биопсия слизистой оболочки желудка. Helicobacter pylori выявляли биохимичеким методом (быстрый уреазный или CLO-тест). Более чем у 90% обследуемых была диагностирована Н.р.-инфекция.

С целью изучения интрагастральной кислотности больным проводилась рН-метрия (суточное мониторирование соляной кислоты) при помощи системы для длительного непрерывного мониторирования «Гастроскан-24», изготовленной НПО «Исток-Система», г.Фрязино, Московская область.

Использовали специальные зонды, содержащие на своей рабочей поверхности 3 электрода с расстоянием между ними 15 см, что позволяло располагать проксимальный электрод в пищеводе на 7 см выше пище-водно-желудочного перехода, а два дистальных - в желудке: в теле и антральном отделе.

Все зонды подвергались калибровке непосредственно перед исследованием в стандартных буферных растворах согласно рекомендациям изготовителя при рН 1,68, 4,01, 6,86 и 9,18.

Зонд устанавливали натощак в 7:30, рабочие электроды располагались в пищеводе на 5 см выше пищеводно-желудочного перехода, в теле желудка, а также в антральном его отделе, правильность положения электродов зонда контролировали рентгенологически. Зонд фиксировали

в указанном положении на все время исследования. Электрод сравнения закрепляли в подключичной области.

Для оценки влияния НПВП на желудочную секрецию соляной кислоты нами была разработана проба с диклофенаком натрия. Проба проводилась следующим образом: в течение 1 часа после установки рН-метрического зонда изучалась базапьная кислотность желудка. Далее больные принимали 50 мг диклофенака натрия per os (Наклофен, КРКА, Словения), не разжевывая, запивая препарат небольшим количеством (25 мл) кипяченой воды.

Препарат имеет кишечнорастворимую оболочку, устойчивую к соляной кислоте, растворяющуюся после поступления в кишечник, что исключает высвобождение диклофенака натрия в полости желудка и его прямое (физико-химическое) влияние на интрагастрапьную кислотность.

Влияние диклофенака натрия на секрецию соляной кислоты оценивалось через 1,5 часа в течение 30 мин.

Пробу мы считали положительной в случае повышения кислотности на 0,3 единицы pH и более, т.к. абсолютная погрешность измерения pH может составлять ±0,2 единицы pH (Рапопорт С.И., Лакшин A.A., Раки-тин Б.В., Трифонов М.М., 2005). Понижение кислотности на 0,3 единицы pH и более трактовалось как отрицательный результат пробы.

Полученные данные подвергали предварительному компьютерному анализу при помощи прикладной программы изготовителя оборудования ("Исток-Система", "Гастроскан-24"). Затем весь массив цифровых данных экспортировали в программу Statistica 6.0 (StatSoft, Inc., USA).

Полученные данные обрабатывались на персональном компьютере с использованием программы Statistica vó.OA с использованием описательной статистики, параметрических методов оценки достоверности различий, корреляционного анализа с дальнейшим проведением множественного регрессионного анализа. Приведенные в работе таблицы содержат значения в формате М±т.

Нулевую гипотезу об отсутствии существенного различия между сравниваемыми группами отвергали при уровне значимости 0,05.

Клиническая характеристика больных РА. Диагноз РА был установлен в соответствии с критериями Американской Ревматологической Ассоциации (1987г.). Длительность заболевания составила 8,13±1,08 лет, преобладала серопозитивная форма заболевания (82,1%), II (умеренная) степень активности процесса (51,3%), II и III рентгенологические стадии болезни (66,7%). У 41% больных имелись внесуставные проявления заболевания в виде амиотрофии, ревматоидных узлов, снижения массы тела, анемии. Со стороны желудочно-кишечного тракта больные предъявляли жалобы на боли в эпигастрии - 69,2%, изжогу - 66,7%, отрыжку -87,2%, тяжесть в эпигастрии - 38,5%, тошноту - 17,9% больных РА.

35,9% пациентов получали терапию глюкокортикоидами (в дозе до 10 мг преднизолона), 51,3% - цитостатиками (метотрексат, арава, сульфосала-зин, делагил).

Клиническая характеристика больных ОА. Диагноз ОА был установлен в соответствии с критериями Американской Ревматологической Ассоциации (1987г.). Длительность заболевания составила 5,91±0,80 лет, преобладала генерализованная форма заболевания (75,6%), II рентгенологическая стадия заболевания (72,7%). Жалобы на боли в эпигастрии отмечали - 75,8%, изжогу - 81,8%, отрыжку - 75,8%, тяжесть в эпигастрии - 18,2%, тошноту - 33,3% больных ОА. Сопутствующей терапии по поводу ОА пациенты не получали.

Результаты собственных исследований и их обсуждение.

Структура клинических проявлений и состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны. У подавляющего большинства больных РА (84,6%) и больных ОА (84,8%) при проведении эндоскопического обследования были выявлены поверхностные изменения слизистой оболочки гастродуоденальной зоны в виде выраженной гиперемии с подслизистыми кровоизлияниями.

Данный факт является подтверждением того, что длительный прием НПВП для слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ не является «безразличным» фактором. Так, имеются данные, что поверхностное поражение слизистой оболочки желудка имеет место соответственно у 90% и 74% больных, принимающих аспирин и другие НПВП (.1а5е\УБ1а Я., 1990).

Острые эрозивно-язвенные изменения гастродуоденальной зоны были выявлены только в группе больных ОА и составили 11,6%.

Проведенное клиническое обследование больных РА и ОА с НПВП-гастропатией позволило выявить высокую частоту диспептического и абдоминального болевого синдромов в обеих группах(рисунок 1).

Боль Изжога Отрыжка Тошнота Тяжесть

Рис. 1. Структура жалоб со стороны верхних отделов ЖКТ у больных РА и ОА.

Следует отметить, что больных РА чаще беспокоила отрыжка (в 87,2% случаев). Боль в эпигастрии и изжога отмечались у 69,2% и 66,7% больных РА соответственно.

Больные ОА чаще отмечали изжогу (в 81,8% случаев). Боль в эпига-стральной области и отрыжка определялись с одинаковой частотой, которая составила 75,8%.

Полученные данные близки к результатам ранее проведенных исследований. Так, диспепсия и эпигастралгия беспокоили от 20% до 90% пациентов, принимающих НПВП (Никонов E.JL, 2002; Дроздов В.Н., 2005; Каратеев А.Е., Коновалова H.H., Литовченко A.A. и др., 2005; Вязникова O.A., 2008).

При сравнении частоты жалоб на боль и тяжесть в эпигастральной области, изжогу, отрыжку, тошноту между группами больных РА и ОА достоверных различий выявлено не было (р>0,05). Можно предположить, что клинические проявления приема НПВП не являются характерной особенностью для той или иной патологии.

Таким образом, боль в эпигастрии, изжога, отрыжка были выявлены более чем у 80% больных. Учитывая, что преобладающее количество больных имели поверхностные изменения слизистой оболочки гастро-дуоденальной зоны, следует отметить, что тяжесть клинических проявлений не коррелировала с тяжестью эндоскопических изменений, т.е. имелась клинико-эндоскопическая диссоциация.

Показатели 24-часовой рН-метрии. При изучении базальной ин-трагастральной кислотности у ревматологических больных были выявлены разнонаправленные изменения от нормальных значений в отличие от контрольной группы, где преобладала базальное нормацидное состояние (р<0,05) (рисунок 2).

Рис. 2. Показатели базальной кислотности у больных РА, ОА и здоровых.

Следовательно, секреторный аппарат желудка у больных РА и ОА имеет определенные изменения, более выраженные в группе больных РА. Данные отклонения при РА могут быть обусловлены вовлечением же-

лудка в иммунный воспалительный процесс, что также подтверждается рядом авторов (Свиницкий A.C., Яковлев A.A., Беликова H.H., Костенко Е.В., 1991; Насонов Е.Л., 2001; Раденская-Лоповок С.Г., 2001; Ребров А.П., Инамова О.В., 2004; Harris Е. D. Jr., 1990).

При сравнении средних величин базальной интрагастральной кислотности у больных РА и OA по сравнению с контрольной группой была выявлена тенденция к более высокому уровню гиперацидности и более низкому уровню нормацидности и гипоацидности у ревматологических больных (р>0,05).

Данные показатели между группами больных РА и OA также имели некоторые различия: показатели базальной гиперацидности и гипоацидности имели тенденцию к более высоким значениям в группе РА (р>0,05). Таким образом, для больных РА гиперацидное состояние базальной интрагастральной кислотности являлось более характерным.

Более выраженная гиперацидность у больных РА может быть связана с тем, что вследствие активного воспалительного процесса повышается выделение тучными клетками слизистой оболочки желудка гистами-на, являющегося непосредственной причиной повышения уровня кисло-тообразования (Насонова В.А., Сигидин Я.А., 1985).

Острые эрозивно-язвенные изменения у больных OA развивались как на фоне базальной гиперацидности, так и на фоне нормацидности и гипоацидности.

Таким образом, нами было подтверждено, что базальное гиперацидное состояние не является обязательным для развития индуцированного НПВП поражения ЖКТ. Однако наличие соляной кислоты в желудке является необходимым фактором НПВП-индуцированного поврежд-ния слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, так как развитие острых эрозивно-язвенных изменений не наблюдалось на фоне базального анацидного состояния.

Данные, полученные в ряде экспериментов, также демонстрируют, что внутрижелудочный pH имеет определяющее значение в повреждении слизистой оболочки желудка, индуцированном приемом НПВП (Rowe Р.Н., Starlinger M.U., Kasdon Е. Et al., 1987; Elliott S.L., Ferris R.J., Giraud A.S., Cook G.A., Skeljo M.V., Yeomans N.D., 2001; Rainsford K.D., Whiteh-ouse M.W., 2006; Kobayashi T, Yabana Т., 2007).

Средние показатели 24-часовой интрагастральной кислотности у больных PA, OA и здоровых представлены в таблице 1.

Таблица 1

Средние показатели 24-часовой ннтрагастральной кислотности у _____больных РА, ОА и здоровых________

Значение рН РА (п=34) ОА (п=29) Здоровые (п=14)

Среднее рН в течение суток 3,20±0,22 3,29±0,29 2,68±0,23

В дневное время 2,91 ±0,22* 2,85±0,26* 3,11 ±0,22*

В ночное время 3,68±0,30* 3,80±0,37* 2,41 ±0,27*

В горизонтальном положении 3,35±0,26 3,49±0,33 2,60±0,28

В вертикальном положении 3,04±0,20 3,20±0,29 2,89±0,21

Минимальное значение рН 0,70±0,12 0,74±0,08 0,48±0,07

Максимальное значение рН 8,56±0,16** 7,98±0,20 7,44±0,19**

Примечание: * - р<0,05, ** - р<0,01.

При оценке показателей 24-часовой ннтрагастральной кислотности нами было отмечено, что в контрольной группе происходило повышение кислотообразования в ночное время (р<0,05).

В группе больных РА и ОА были выявлены противоположные изменения - понижение ннтрагастральной кислотности в ночное время (р<0,05), что может быть объяснено наличием дуоденогастрального рефлюкса (ДГР) и свидетельствовать о нарушении гастродуоденальной моторики.

Известно, что колебания уровня pH до 7,0 и выше в теле желудка по данным рН-метрии свидетельствуют о наличии и выраженности ДГР, а рН-метрия является косвенным методом оценки моторики верхних отделов желудочно-кишечного тракта (Ильченко A.A., Селезнева Э.Я., 2001; Маев И.В., 2001; Рапопорт С.И., Лакшин A.A., Ракитин Б.В. и соавт, 2005).

В таблице 2 представлена сравнительная характеристика ДГР.

Таблица 2

Характеристика ДГР у больных РА, ОА и в контрольной группе

Показатель ДГР РА (п=34) ОА (п=29) Здоровые(п=14)

Частота 23(67,7%)* 20(69%)* 5(35,7%)*

Длительность 268,2±28,4 мин* 255,7±27,2 мин* 53,4±8,2 мин*

Примечание: * - р<0,05 по сравнению с контрольной группой

У здоровых лиц ДГР выявлялись в 35,7% случаев. Однако, они регистрировались только в ранние утренние часы, суточная длительность их составила 53,4±48,0 мин с последующим возвращением рН к исходному уровню непосредственно перед завтраком. Этот феномен повышения уровня рН вследствие возникновения ДГР в утренние часы был описан у здоровых и ранее (Раппопорт С.И., Лакшин А.А., Ракитин Б.В. и др., 2005).

У 67,7% больных РА и 69% больных ОА были выявлены щелочные ДГР. Анализ кривых показал, что их наибольшее число возникало в вечерние и ночные часы, в отличие от группы контроля.

Кроме увеличения частоты ДГР, также отмечалось увеличение их длительности до 268,2± 157,8 мин у больных РА и до 293,3±149,6 мин у больных ОА (р<0,05). Самый длинный ДГР составил при РА - 480 мин, при ОА - 382 мин. При сравнении частоты и продолжительности реф-люксов между группами больных РА и ОА достоверных различий выявлено не было (р>0,05).

Рис. 3. 24-часовая рН-грамма тела желудка больной К., 61г. (РА).

На рисунке 3 представлена 24-часовая рН-грамма тела желудка больной К., на которой продемонстрированы щелочные ДГР, возникающие в ночное время. Общая продолжительность рефлюксов составила не менее 6 часов, средний уровень рН в дневное время - 1,6, в ночное - 7,0.

Следует отметить, что все больные с выявленными моторными нарушениями отмечали более выраженный синдром диспепсии и болевой синдром (р<0,05). Таким образом, нарушения гаетродуоденальной моторики у больных РА и ОА, принимающих НПВП, могут играть значимую роль в развитии диспептического и болевого синдромов.

Косвенным признаком нарушения гаетродуоденальной моторики у больных РА может также являться выявленное понижение значений внутрипищеводной кислотности в ночное время. Среднее значение впутриптцеводной кислотности в дневное время составило 5,71 ±0,14, в ночное время - 6,19±0,13 (р<0,05).

В нашем исследовании у 5 больных ОА с выявленными острыми эрозивно-язвенными изменениями верхних отделов ЖКТ наблюдалось понижение ночного кислотообразования.

Согласно одной из гипотез причиной нарушения моторики верхних отделов ЖКТ при приеме НПВП является компенсаторное повышение концентрации эндогенных ПГЕ2 и простацикпина вследствие раздражающего действия НПВП на слизистую оболочку. В данном случае имеется сходство с эффектами, которые возникают, как побочный эффект при приеме синтетических ПГ (мизопростол) (Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., 2002).

Анализ показателей ОеМее51ег у больных РА и ОА выявил, что такие параметры, как общее время с рН <4, время с рН<4 лежа, число рефлюксов более 5 минут отклонялись от нормальных значений в группе больных РА. Показатели в группе больных ОА находились в пределах нормальных значений (таблица 3).

Таблица 3

Показатели РеМе51сг у больных РА и ОА___

Показатели РА (п=34) ОА (п=29) Норма

Время с рН <4, общее, % 6,93±1,82 3,48±0,88 <4,5

Время с рН<4, стоя, % 8,52±2,04 3,85±0,84 <8,4

Время с рН<4, лежа, % 5,82±1,91 3,11±1,17 <3,5

Число рефлюксов с рН<4 29,58±5,50 18,96±3,03 <46,9

Число рефлюксов >5 мин 3,91 ±1,05 1,96±0,58 <3,5

Самый длительный рефлюкс 17,79±4,35 13,41 ±3,76 <19мин 48с

При проведении ФГДС изменения слизистой оболочки пищевода наблюдались у 7,7% больных РА, в то время как по данным рН-метрии патологические гастроэзофагеальные рефлюксы были выявлены у 35,3%. В группе больных ОА эндоскопические изменения пищевода составили 9,3%, патологические гастроэзофагеальные рефлюксы - у 24,1% больных. Таким образом, рН-метрия является более точным методом выявления гастроэзофагеальных рефлюксов.

Следует также отметить, что нарушение моторики верхних отделов ЖКТ в группе больных РА были более выражены, что заключалось в более частом выявлении гастроэзофагеальных рефлюксов, а также в сочетании нарушений гастродуоденальной и гастроэзофагеальной моторики более чем у 30% больных.

Было также проведено сравнение показателей базалыюй и 24-часовой интрагастральной и внутрипищеводной кислотности у больных

РА и ОА с наличием диспептических жалоб и жалоб на боль в эпигаст-ральной области.

Установлено, что больные РА и ОА по показателям базапьной и 24-часовой интрагастральной кислотности, а также по показателям 24-часовой внутрипищеводной кислотности при наличии жалоб на боль и чувство тяжести в эпигастральной области, изжогу, отрыжку, тошноту достоверно не отличались (р>0,05).

Результаты проведения пробы с диклофенаком натрия. Значение изменения внутрипищеводной и внутрижелудочной кислотности при приеме НПВП в патогенезе НПВП-гастропатии оценивалось при проведении пробы с диклофенаком натрия.

После приема диклофенака натрия происходило достоверное изменение кислотообразующей функции желудка, как в группе контроля, так и в обеих группах ревматологических больных (р<0,05).

Рис. 4. Результаты пробы с диклофенаком натрия.

На рисунке 4 продемонстрирована частота положительной и отрицательной проб с диклофенаком натрия у больных РА, ОА и здоровых лиц.

У большинства здоровых лиц (92,9%), включенных в исследование в качестве группы контроля, наблюдалась отрицательная проба с диклофенаком натрия понижение интрагастральной кислотности в ответ на прием препарата (р<0,05). Кислотность желудка понижалась независимо от исходных значений базального рН (р>0,05).

Прием диклофенака натрия не приводил к достоверному изменению внутрипищеводной кислотности у обследуемых из группы контроля (р>0,05).

В данном случае можно говорить о том, что при приеме диклофенака натрия у здоровых людей происходила активизация защитных механизмов (компенсаторное повышение выработки ПГ и как следствие -повышение выработки бикарбонатов, слизи, снижение уровня интрагастральной соляной кислоты), что согласуется с результатами некоторых

экспериментальных работ (Муравьев Ю.В., Алексеева A.B., Цапина Т.Н., 2000; Robert A., Nezamis J.E., Lancaster С. Et al., 1983).

Результаты пробы с диклофенаком натрия у больных РА и OA отличались как друг от друга, так и от результатов, полученных в контрольной группе.

В группе больных РА в отличие от контрольной группы, мы наблюдали разнонаправленные изменения кислотности желудка. Внутрипище-водная кислотность после приема препарата также повышалась (р<0,05).

У 60,6% больных РА регистрировалась положительная проба - повышение интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия (р<0,05). У 39,4% больных РА была выявлена отрицательная проба - понижение интрагастральной кислотности после приема препарата.

Т диклофенак натрия

Рис. 5. Положительная проба с диклофенаком натрия у больного А., 28л. (РА).

На рисунке 5 представлено повышение интрагастральной кислотности у больного А., 28л. (РА) - положительная проба с диклофенаком натрия.

В группе больных ОА, в огличие от здоровых лиц, изменения интрагастральной кислотности носили разнонаправленный характер. Однако следует отметить, что так же. как и в контрольной группе преобладало понижение уровня соляной кислоты после приема диклофенака. Как и в контрольной группе при проведении пробы не происходило достоверного изменения внутрипищеводной кислотности (р>0,05).

У больных ОА чаще (в 75% случаев) регистрировалась отрицательная проба - понижение интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия. В 25% случаев была выявлена положительная проба - повышение уровня интрагастральной соляной кислоты после приема препарата.

На рисунке 6 представлено понижение интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия - отрицательная проба.

Рис. 6. Отрицательная проба с диклофенаком натрия у больной Ж., 38л. (ОА)

В ходе исследования нами не было выявлено зависимости результатов пробы с диклофенаком натрия от исходных показателей базальной кислотности у больных РА (р>0,05).

Повышение базальной интрагастральной кислотности (положительная проба с диклофенаком натрия) наблюдалось с одинаковой частотой как на фоне базальной гипер- и нормацидности, так и на фоне базальной гипо- и анацидности (по 50% соответственно). Понижение базальной интрагастральной кислотности (отрицательная проба с диклофенаком натрия) чаще (у 61,5% больных) происходило на фоне базальной гипер- и нормацидности (р>0,05).

При анализе результатов пробы у больных ОА была выявлена их зависимость от значений базальной интрагастральной кислотности. Так, отрицательная проба с диклофенаком натрия (понижение базальной интрагастральной кислотности) выявлялось преимущественно на фоне базальной гиперацидности и нормацидности - у 16(76,2%) больных.

Положительная проба с диклофенаком натрия (повышение базальной интрагастральной кислотности) регистрировалась преимущественно на фоне базальной гипоацидности и анацидности у 6(85,7%) больных (р<0,05) (рисунок 7).

Рис. 7. Распределение базальной кислотности при проведении пробы с диклофенаком натрия у больных РА и ОА.

Анализ характера изменений интрагастральной кислотности после приема диклофенака натрия позволил выделить группу больных РА с базальной гипоацидностыо, которую мы считаем наиболее угрожаемой в плане развития НПВП-индуцированного повреждения гастродуоденаль-ной зоны.

Данная группа больных характеризовалась тем, что после приема диклофенака натрия у них происходило достоверное повышение кислотообразующей функции желудка несмотря на исходный сниженный уровень кислотности (р<0,05).

У больных ОА с базальной гипоацидностью также происходило повышение интрагастральной кислотности, однако данные изменения не были достоверными (р>0,05) (таблица 4).

Таким образом, в патогенезе НПВП-гастропатии, по нашему мнению, большее значение имеет не столько состояние базальной интрагастральной кислотности, сколько степень изменения (повышения) уровня соляной кислоты желудка в ответ на прием препарата.

Таблица 4

Характер изменения интрагастральной кислотности после

приема диклофенака натрия у больных РА, ОА и здоровых

Значение рН Здоровые до ДН Здоровые после ДН РА до ДН РА после ДН ОА до ДН ОА после ДН

Гиперацидность 1,15±0,05 1,60±0,10 1,09±0,07 1,33±0,18 1,13±0,08 1,82±0,36

Нормацидность 1,72±0,06* 3,95±0,59* 1,85±0,04 1,45±0,19 1,79±0,05 3,23±0,68

Гипоацидность 2,95±0,75 1,75±0,45 3,42±0,29* 2,28±0,35* 3,91 ±0,42 2,89±0,68

Анацидность - - 6,93±0,34 6,47±0,98 6,93±0,13 5,80±1,37

Примечание: ДН - диклофенак натрия, * - р<0,05.

В отличие от предшествующих исследований (Фишер А.А, Калюж-ная Е.Н, Саха С.К., 1987; Алексеева А.В., 1999; Никонов Е.Л., 2002; Вязникова О.А., 2008; Rademaker J.W., Rainsford K.D., Stetsko P.l. et al., 1995; Savarino V.,Mela G.S., Zentilin P., Clinimino M.A. et al., 1998) нами было проведена более детальная оценка влияния НПВП (диклофенака натрия) на состояние кислотообразующей функции желудка, а именно, была изучена как базальная кислотность, так и показатели 24-часовой интрагастральной и внутрипищеводной рН-метрии.

При проведении пробы с диклофенаком натрия определялась зависимость ее результатов от значений базапьной кислотности, оценивался характер изменения интрагастрального рН после приема препарата.

В нашей работе было проведено сравнение показателей 24-часовой рН-метрии и результатов пробы с диклофенаком натрия у больных РА и ОА.

Отличие результатов пробы с диклофенаком натрия у больных РА (более частое повышение интрагастральной кислотности после приема препарата) от результатов пробы ОА и здоровых лиц (преимущественное понижение кислотности), а также отсутствие зависимости результатов пробы от значений базальной интрагастральной кислотности, могут свидетельствовать о более сложном и, вероятно, патологическом механизме влияния НПВП на слизистую оболочку ЖКТ.

Все это может быть обусловлено системностью воспалительного процесса при РА с вовлечением в иммунный воспалительный процесс как секреторного аппарата желудка, так н сосудистого русла с развитием нарушений макро- и микроциркуляции (Мач Э.С., 1994; Хусаинова Д.К., 2005).

Несомненно, что данный факт имеет немаловажное значение в патогенезе НПВП-индуцированного повреждения слизистой оболочки ЖКТ у больных РА вследствие нарушения микроциркуляции слизистой оболочки гастродуоденальной зоны как защитного фактора (Kobayashi Т, Yabana Т., 2007).

Необходимо заметить, что, несмотря на сходство ответов на прием диклофенака натрия у больных ОА и здоровых лиц (преобладание снижения интрагастральной кислотности после приема препарата), в группе больных ОА чаще, чем в контрольной группе наблюдалось повышение кислотности после приема диклофенака.

При остеоартрозе, хотя заболевание и классифицируется как «дегенеративное», локальное воспаление сопровождается выбросом провоспа-лительных медиаторов (интерлейкины, фактор некроза опухоли и т.д.), гиперэкспрессией ЦОГ-2, активацией метаплопротеаз и др., что играет важнейшую роль в развитии клинической симптоматики заболевания, может иметь определенное значение в характере ответа на прием лекар-

ственных препаратов, в том числе и диклофенака натрия и объяснять отличие полученных результатов от результатов, полученных при обследовании здоровых людей (Brandt К., 2000).

Таким образом, результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у больных РА и ОА имеются нарушения кислотообразующей функции желудка и моторной функции верхних отделов ЖКТ, определяющие развитие клинической симптоматики и эндоскопических изменений на фоне приема НПВП, а также различные ответы на прием НПВП (диклофенака натрия). Данные факты мы связываем как с различиями в патогенезе РА и ОА, так и с индивидуальными особенностями состояния ЖКТ у обследуемых.

Выводы

1. Боль в эпигастрии, а также диспептические симптомы были выявлены более чем у 80% больных РА и ОА, что в сочетании с обнаружением более чем у 80% больных поверхностных изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ подтверждает отсутствие зависимости между клиническими и глубокими эндоскопическими проявлениями приема НПВП (р>0,05).

2. Важная роль в развитии клинической симптоматики при приеме НПВП у больных РА и ОА принадлежит нарушению моторики верхних отделов ЖКТ (р<0,05). В группе больных РА моторные нарушения были более выражены, что проявлялось сочетанием нарушений гастродуоде-нальной и гастроэзофагеапьной моторики более чем у 30% больных.

3. При проведении пробы с диклофенаком натрия у больных РА чаще (в 60,6% случаев) происходило повышение уровня интрагастральной и внутрипищеводной кислотности, в 39,4% случаев наблюдалось понижение кислотообразующей функции желудка (р<0,05). Также была выделена группа больных РА с базальной гипоацидностью с наиболее выраженными изменениям интрагастральной кислотности (р<0,05), что позволило установить определяющую роль характера изменения интрагастральной кислотности при приеме НПВП.

4. При проведении пробы с диклофенаком натрия в группе больных ОА преимущественно наблюдалось понижение интрагастральной кислотности после приема препарата (в 75% случаев), у 25% больных было выявлено повышение уровня интрагастральной соляной кислоты (р<0,05).

5. Проба с диклофенаком натрия позволила выявить разнонаправленные изменения кислотообразующей функции желудка у больных РА и ОА как в сторону повышения, так и в сторону понижения, что связано с различием в патогенезе заболеваний, а также с фенотипическими особенностями обследуемых.

Практические рекомендации

1. Больным ревматоидным артритом и остеоартрозом, принимающим НПВП, рекомендовано обследование кислотообразующей функции желудка и состояния внутрипищеводной кислотности с целью своевременного выявления и коррекции выявленных нарушений.

2. Повышение интрагастральной кислотности при проведении пробы с диклофенаком натрия является фактором повышенного риска развития НПВП-гастропатии и требует проведения активных профилактических мероприятий.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Белянская Н.Э. Показатели 24-часовой секреции интрагастральной соляной кислоты у ревматологических больных / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Тезисы XII Всероссийской научно-практической конференции «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2007. - С. 208-209.

2. Белянская Н.Э. Изучение 24-часовой интрагастральной кислотности и персистенции Н.Pylori у ревматологических больных на фоне длительного приема нестероидных противо-воспалительных пре-паратов / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева, Н.С. Архипова и соавт. // Российский журнал гастроэнтерлогии, гепатологии, колопроктологии. - 2007. - №5 (17, приложение №30, материалы Тринадцатой Российской Гастроэнтерологической Недели). - С. 20.

3. Белянская Н.Э. Влияние диклофенака натрия на показатели интрагастральной соляной кислоты у ревматологических больных / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Актуальные вопросы клинической и экспериментальной медицины (сборник тезисов к научно-практической конференции молодых ученых). - Санкт-Петербург, 2007. - С. 92-93.

4. Белянская Н.Э. Влияние диклофенака натрия на уровень кислотообразующей функции желудка у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (материалы 10-го Международного СлавяноБалтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро - 2008»). -

2008. -№2-3.-С. 1.

5. Белянская Н.Э. Клинико-патогенетические особенности поражения гастродуоденальной зоны у пациентов с ревматоидным артритом / Белянская Н.Э., Абдулганиева Д.И. // Материалы 4 Национального конгресса терапевтов (XX Съезд российских терапевтов) - Москва, 2009. - С. 26-27.

6. Салихов И.Г. Влияние диклофенака натрия на уровень базальной интрагастральной кислотности у больных остеоартрозом / И.Г. Салихов, Д.И. Абдулганиева, Н.Э. Белянская // Казанский медицинский журнал. -

2009. - Т. 90. - № 6. - С. 780-783.

7. Белянская Н.Э. Особенности патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Вестник современной клинической медицины. -2009.-№2.-С. 15-17.

8. Белянская Н.Э. Особенности патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных остеоартрозом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Гастроэнтерология юга России (ежегодное научно-практическое издание). - 2009. - С. 17-22.

9. Салихов И.Г. Изменение базальной кислотности желудка при приеме диклофенака натрия у больных остеоартрозом / И.Г. Салихов, Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Сборник материалов V съезда ревматологов России. - Москва, 2009. - С. 21.

10. Белянская Н.Э. Синдром диспепсии и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных остеоартрозом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Материалы XIV Всероссийской научно-практической конференции с международным участием «Молодые ученые в медицине». - Казань, 2009. - С. 117-118.

11. Белянская Н.Э. Влияние диклофенака натрия на показатели внутри-пищеводной кислотности у больных ревматоидным артритом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (материалы ] I -го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро - 2009»). - 2009. - № 2-3. - С. М9.

12. Белянская Н.Э. Оценка показателей 24-часовой внутрипищеводной кислотности у больных ревматоидным артритом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Гастроэнтерология Санкт-Петербурга (материалы 11-го Международного Славяно-Балтийского научного форума «Санкт-Петербург - Гастро - 2009»), - 2009. - № 2-3. - С. М10.

13. Белянская Н.Э. Влияние диклофенака натрия на показатели внутрипищеводной кислотности у больных остеоартрозом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Материалы конгресса «Человек-лекарство». - Москва, 2009.-С. 41-42.

14. Абдулганиева Д.И. Изменение базальной кислотности желудка при применении диклофенака натрия у больных ревматоидным артритом / Д.И. Абдулганиева, Н.Э. Белянская // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели). - 2009;-№ 5 (19, прил.34)-С. 18.

15. Белянская Н.Э. Показатели 24-часовой интрагастральной кислотности у больных остеоартрозом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (материалы Пятнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели). - 2009. -№5(19, прил.34). - С. 23.

16. Abdulgariieva D. Evaluation of 24-hour pH-metry in patients with rheuma-tological diseases taking non-steroidal anti-inflammatory drugs / D. Abdulga-nieva, N. Belyanskaya,!. Salikhov // Journal of Gastroenterology and Hepatol-ogy. - 2009. - 24(Suppl.l). - P. A16-A17.

17. Абдулганиева Д.И. Состояние гастродуоденальной моторики у больных ревматоидным артритом / Д.И. Абдулганиева, Н.Э. Белянская И Сборник научных трудов Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы в терапевтической практике» с международным участием. - Казань, 2010. - С. 3.

18. Myasoutova L. Changes in gastric and esophageal acidity in patients with rheumatoid arthritis taking non-steroidal anti-inflammatory drugs / L. Myasoutova, D. Abdulganieva, N. Belyanskaya // Ann Rheum. - 2010. -69(Suppl3). -P. 677.

19. Белянская Н.Э. Оценка состояния гастродуоденальной моторики методом 24-часовой рН-метрии у больных остеоартрозом / Н.Э. Белянская, Д.И. Абдулганиева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии (материалы Шестнадцатой Российской Гастроэнтерологической недели). - 2010. -№ 5 (20, прил.36). - С. 24.

Список сокращений

ГЭР - гастроэзофагеапьный рефлюк

ДГР - дуоденогастральный рефлюкс

ЖКТ - желудочно-кишечный тракт

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

OA - остеоартроз

РА - ревматоидный артрит

ФГДС - фиброгастродуоденоскопия

Подписано в печать 10.11.2010 г. Формат 60x84'/|б Объем I п л. Тираж 100 экз. Номер заказа М-177 Отпечатано в типографии

Адрес. Муштари, 11 Тел. 296-61-58

Оглавление диссертации Белянская, Надежда Эдуардовна :: 2010 :: Казань

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ:.:.

ВВЕДЕНИЕ.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.

1.1. Особенности НПВН-индуцированного поражения верхних отделов желудочногкишечного тракта у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом.

1.2. Механизмы влияния нестероидных противовоспалительных препаратов на желудочно-кишечный тракт.

1.2.1. Патогенез НПВП-гастропатии.

1.2.2. Механизмы развития НПВП-диспепсии.

1.3. Нестероидные противовоспалительные препараты и интрагастральная кислотность.

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

2.1 Объект исследования.

2.2. Методы исследования.

ГЛАВА 3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ.

3.1 . Результаты обследования больных ревматоидным артритом.

3.1.1. Структура жалоб и состояние слизистой оболочки, гастродуоденальной зоны.

3.1.2. Состояние 24-часовой интрагастральной кислотности.

3.1.3. Состояние 24-часовой внутрипшцеводной кислотности.

3.1.4. Результаты проведения-пробы с диклофенаком натрия.

3.2. Результаты обслед ованиябольных,остеоартрозом.5.

3.2.К Структура диспептических жалоб и состояние слизистой оболочки гастродуоденальной зоны.

3.2.2. Состояние 24-часовой и интрагастральной кислотности.

•3:2.3';.Состояние 24-часовой:внутрипищеводнойкислотности;.

3.2.4. Результаты проведения пробы с диклофенаком натрия.

3.3. Сравнение результатов обследования больных ревматоидным артритом и остеоартрозом.

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Белянская, Надежда Эдуардовна, автореферат

Актуальность темы

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) относятся к числу наиболее важных "симптоматических" лекарственных средств. Это определяется! уникальным сочетанием противовоспалительных, анальгетических, жаропонижающих и антиагрегантных свойств (Лила A.M., 2005; Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Беленков Ю.Н. и соавт., 2006; Pincus Т., Koch G., Lei Н. et al., 2004).

НПВП являются важным компонентом комплексной терапии ревматических заболеваний (РЗ) (Лапина Т.Л., 2009; Fitzcharles М.-А., Almahrezi A., Shir Y., 2005; Massey Т., Derry S., Moore R.A. et al., 2010).

Постоянно принимают НПВП не менее 68,5% больных ревматоидным артритом и 12,1% больных остеоартрозом (Насонов Е.Л., Лазебник Л.Б., Мареев В.Ю. и соавт., 2006; Циммерман Я.С., Циммерман И.Я., 2008; Combe В., Landewe R., Lukas С. et al., 2007; AIonso-Ruiz A., Pijoan J., Ansuategui E. et al., 2008).

При использовании традиционных НПВП кислотного строения в эффективных противовоспалительных дозах всегда есть риск повреждения слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) (ульцерогенного действия) (Сюбаев Р.Д., Машковский М.Д., Шварц Г.Я: и соавт., 1986; Gotzsche P.C., 2000; Jones M.D., Tran C.W., Li G. et al., 2010).

Распространенность гастродуоденальных повреждений при приеме НПВП высока. Опасность развития* эрозивно-язвенных повреждений слизистой оболочки желудка (СОЖ) и двенадцатиперстной кишки (СОДПК) при1 приеме НПВП повышается в 3,9 раза, а риск кровотечений в 8-раз (Лапина Т.Л., 2001;. Гостищев В.К., Евсеев М.А., 2005; Дроздов В.Н., 2005; Rodriguez L., Hemandez-DiazS., 2004).

Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, возникающие при приеме НПВП, могут протекать бессимптомно или малосимптомно, что объясняется их анальгезирующим и противовоспалительным эффектами (Котельницкая Л.И., Голиусова (S.A., Лужецкая» И.В. и др., 1995). У части больных они* проявляются клиническими, симптомами: эпигастралгией и диспепсическими1 явлениями (Дроздов В.Н., 2005; Каратеев А.Е., Коновалова H.H., Литовченко A.A. и др., 2005).

Диспепсия; возникающая при применении НПВП, может быть причиной отказа от лекарственных средств у 15% больных, которым такая терапия показана (Hawkey С.J., Lanas A.I., 2001).

Обозначены факторы риска развития гастродуоденальных эрозивно-язвенных повреждений и их осложнений (кровотечения, перфорации) при приеме НПВП на популяционном уровне. Важнейшими факторами риска являются язвенный анамнез, пожилой возраст (старше 65 лет), наличие сопутствующих заболеваний, прием высоких доз НПВП, двух или более препаратов этой группы (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты), прием антикоагулянтов (Шептулин A.A., 2006; Каратеев А.Е., Яхно H.H., Лазебник Л.Б. и соавт., 2009; Лапина Т.Л., 2009; Griffin M.R., 1998; Hawkey С.J., Wight N.J., 2001; Fries J., KristenN., Bennet M. et al., 2004).

Однако имеются данные, что даже при наличии одинаковых факторов риска результаты применения одних и тех же НПВП в равных дозах у двух х i отдельных пациентов могут существенно различаться (Fries J.F., Catherine A.W., Bloch D.A., Beat A., 1991; Fürst D., 1994; Walker J'., Sheather-Reid R., Carmody J. etal, 1997).

7 \ ■ • . . ' • внутршшщеводной; и? внутрижелудочной кислотности, что в известной мере-объясняет использование антисекреторных препаратов для профилактики; и лечения ШШП-гастропатий (Маев И. В., Выочнова Е. С., Стасева И. В., 2003; МаевИ:В:, Вьючнова*; Е.С., ЛебедевауЕ.Е., 2006; Каратсев А. Е., Дюков И. В1, 2007; Бн^И в, Тп^аШороикю.З., 2005).

При? изучении; литературы но вопросу влияния; НПВП наг внутрипищеводную; и интрагастральную кислотность, моторику верхних отделов ЖКТ у ревматологических больных нами было: отмечено, что количество исследований, посвященных данной проблеме, является ограниченным; а полученные данные неоднозначны.

Также мы не встретили работ, в которых бы оценивалось и сравнивалось влияние НПВП на состояние желудочной секреции у больных ревматоидным артритом5 и остеоартрозом, что представляется; интересным, так как эти заболевания имеют разные: патогенетические характеристики. Нет исследований; в: которых бы; оценивалось индивидуальное влияние НПВП в зависимости от уровня базальной интрагастральной кислотности.

Все вышеперечисленное делает актуальным5 изучение показателей внутрипищеводной и; интрагастральной кислотности, состояния моторики верхних отделов ЖКТ, а- также изменения; желудочной секреции под влиянием НПВП у ревматологических больных.

Цель исследования

Оценить связь, клинико-эндоскопических проявлений' Н1 ШП-индуцированной гастропатии с уровнем внутрипищеводной и интрагастральной? кислотности и влияние* на них НПВП (диклофенака натрия) у больных ревматоидным артритом;(РА) и остеоартрозом (ОА);

Задачи исследования

2. Исследовать кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности, а таюке оценить состояние моторики верхних отделов ЖЕСТ у больных РА и ОА по данным 24-часовой рН-метрии на фоне приема НПВП (диклофенака натрия).

3. Разработать пробу с диклофенаком натрия с целью оценки индивидуального влияния НПВП на уровень интрагастральной и внутрипищеводной кислотности.

Научная новизна

Впервые показана клинически значимая роль нарушений моторики верхних отделов ЖКТ в развитии клинической симптоматики на фоне приема НПВП у больных РА и ОА.

Впервые разработана проба с диклофенаком натрия с целью оценки индивидуального влияния НПВП на уровень интрагастральной и внутрипищеводной кислотности у больных РА и ОА.

Впервые показано, что диклофенак натрия приводит к разнонаправленным изменениям кислотообразующей функции желудка у больных РА и ОА.

Впервые продемонстрировано, что в патогенезе НПВП-гастропатий большее значение может иметь не базальный уровень интрагастральной кислотности, а характер ее изменения в ответ на прием НПВП.

Практическая ценность

Результаты проведенного исследования свидетельствуют, что у больных РА и ОА имеются нарушения кислотообразующей функции желудка и моторной функции верхних отделов ЖКТ, что должно находить свое отражение в терапии НПВП-индуцированного поражения ЖКТ.

Внедрение в практику

Результаты исследования внедрены в практику работы ревматологического отделения МУЗ «Городской клинической больницы №7» г.Казани. Теоретические положения и практические рекомендации включены в программу обучения студентов, интернов и ординаторов по гастроэнтерологии и ревматологии на кафедре госпитальной терапии с курсом эндокринологии ГОУ ВПО «Казанский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 19 печатных работ.

Положения, выносимые на защиту

1. Одним из факторов, определяющих клиническую симптоматику при приеме НПВП у больных РА и ОА, является нарушение моторики верхних отделов ЖКТ. В группе больных РА моторные нарушения являются более выраженными, что определяется сочетанием нарушений гастродуоденальной и гастроэзофагеальной моторики более чем у 30% больных.

2. Проба с диклофенаком натрия приводит к разнонаправленным изменениям кислотообразующей функции* желудка у больных РА и ОА, связанным как с различиями в патогенезе РА и ОА, так и с индивидуальными особенностями состояния ЖКТ у обследуемых.

Заключение диссертационного исследования на тему "Клинико-патогенетические особенности НПВП-индуцированной гастропатии у больных ревматоидным артритом и остеоартрозом"

ВЫВОДЫ

1. Боль в эпигастрии, а также* диспептические симптомы были? выявлены более* чем( у 80%) больных РА* и О А, что в сочетании с обнаружением, более чем у 80% больных поверхностных изменений слизистой« оболочки верхних« отделов- ЖКТ подтверждает отсутствие- зависимости* между клиническими, и эндоскопическими' проявлениями приемаV НПВП '(Р>0,05).

2. Важная роль в развитии клинической симптоматики при приеме НПВП у больных РА и ОА принадлежит нарушению моторики верхних отделов ЖКТ (р<0,05). В группе больных РА моторные нарушения были более выражены, что проявлялось сочетанием нарушений гастродуоденальной и гастроэзофагеальной моторики более чем у 30% больных.

3. При проведении пробы с диклофенаком натрия у больных РА чаще (в 60,6% случаев) происходило повышение уровня интрагастральной и* внутрипищеводной кислотности, в 39;4% случаев наблюдалось понижение кислотообразующей функции желудка (р<0,05). Также была выделена группа больных РА с базальной гипоацидностью с наиболее выраженными изменениям интрагастральной кислотности (р<0,05), что позволило установить определяющую роль характера изменения интрагастральной кислотности при приеме НПВП.

4. При проведении пробы с диклофенаком натрия в группе больных ОА преимущественно наблюдалось понижение интрагастральной кислотности после приема препарата (в 75% случаев), у 25% больных было выявлено повышение уровня* интрагастральной соляной' кислоты (р<0,05).

5. Проба с диклофенаком натрия позволила выявить разнонаправленные изменения-кислотообразующей'функции желудка у больных РА и ОА как. в сторону повышения, так и в сторону понижения, что связано с ' различием в патогенезе заболеваний, а также с, фенотипическими особенностями обследуемых.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Белянская, Надежда Эдуардовна

1. Алексеева А.В. Подходы к прогнозированию риска возникновения гастропатий, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами / А.В. Алексеева, Ю.В. Муравьев // Терапевтический архив. -2000.-№5.-С. 25-28.

2. Алексеева Л.И. Вопросы использования нестероидных противовоспалительных препаратов в ревматологической практике / Л.И. Алексеева // Consilium medicum. 2009. - Т. 11. - № 2. - С. 95-100.

3. Алексеева Л.И. Медикаментозное лечение остеоартроза / Л.И. Алексеева // Русский медицинский журнал. 2002. - № 22. - С.996-1002,

4. Ананьева Л.П. Симптоматическая терапия боли при ревматических заболеваниях / Л.П. Ананьева // Consilium medicum. 2002. - Т.4. - № 8. -С. 416-426.

5. Аруин Л.И. Морфологическая диагностика болезней желудка и кишечника / Л.И. Аруин, Л.Л. Капуллер, В.А. Исаков. Москва: Триада-X, 1998.-496 с.

6. Бабак О.Я. Желчный рефлюкс: современные взгляды на патогенез и лечение / О.Я. Бабак // Сучасна гастроэнтерол. 2003. - № 1. - С. 28-30.

7. Бадокин В.В. Вольтарен как эталон НПВП в современной ревматологии / В.В. Бадокин // Русский медицинский журнал. 2007. - № 5. - С. 335340.

8. Ю.Брундтланд Г.Х. Речь на открытии заседания научной группы ВОЗ по ущербу при мышечно-скелетных заболеваниях (The Bone and Joint Decade 2000-2010, 13 January 2000, Geneva) / Г.Х. Брундтланд // Научно-практическая ревматология. 2001. — № 1. — С. 5-7.

9. Бунчук H.B. Анкилозирующий спондилит: новые возможности и перспективы фармакотерапии / Н.В. Бунчук // Фарматека. 2006. - № 6. -С. 26-31.

10. Василенко В.Х. Влияние некоторых противоревматических средств на слизистую оболочку желудка / В.Х. Василенко, Г.В. Цодиков, О.Н. Минушкин // Клиническая медицина. 1971. - № 1. - С. 3-9.

11. Вязникова O.A. Синдром диспепсии и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом: автореф. дис. канд. мед. наук / O.A. Вязникова: Кировская гос. мед. акад. Нижний Новгород, 2008. - 26 с.

12. Гостищев В.К. Острые гастродуоденальные язвенные кровотечения: от стратегических концепций к лечебной тактике / В.К. Гостшцев, М.А. Евсеев. Москва, 2005. - 385 с.

13. Гребенев A.JI. Эффективность применения сайтотека при лечении язвенной болезни / A.JI. Гребенев, A.A. Шептулин. Москва: Медикал-Маркет, 1996. - 53 с.

14. Григорьев П.Я. Повреждение желудка и двенадцатиперстной кишки при лечении нестероидными противовоспалительными препаратами / П.Я. Григорьев, Э.П. Яковенко // Клиническая медицина. 1997. - № 3. - С. 69-71.

15. З.Гринько А.В; Нестероидные противовоспалительные препараты- т желудочно-кишечный тракт / A.B. Гринько, Ю.В. Муравьев // Русский медицинский журнал. 1998. - № 6. - С. 829-832. .

16. Дроздов В.Н. Гастропатии, вызванные НПВП: патогенез, профилактика и лечение / В.Н. Дроздов // Consilium Medicum. 2005. — № 1 (прил.). -С. 3-6.

17. Евсеев> М:А. Нёстероидные противовоспалительные препараты и пищеварительный тракт / М.А. Евсеев. М.: ООО «Компания Боргес», 2008.-194с.

18. Евсеев М.А. Возможность проведения терапии НПВП у пациентов с эрозивно-язвенным поражением; гастродуоденальной зоны, / М.А. Евсеев, A.M. Веренок // Consilium-medicmn. 2007. - Т. 91 - № 8. - С. 129-134.

19. Ждан В.М. Дгагностика, профшактика i лхкування НПЗП-гастропатий / В.М. Ждан, 1.П. Катеренчук, T.I. Ярмола. Полтава, 2005. - 152 с.

20. Ивашкин BIT. Соляная кислота и кислотозависимые заболевания / Ивашкин В.Т. // Русский медицинский журнал. 1995. - №1. - С. 24-32.

21. Ивашкин;В.Т. Влияние анальгетиков на слизистую оболочку желудка и состояние печени / В.Т. Ивашкин, A.A. Шептулин // Клиническая фармакология и терапия: 2003.12.- С. 57-61.л

22. Ильченко A.A. Компьютерная рН-метрия желудка и пищевода. Клиническое значение метода: Методические рекомендации №15 / A.A. Ильченко, Э.Я. Селезнева. М.: Департамент здравоохранения Правительства Москвы, 2001. - 40 с.

23. Исаков В.А. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов: патогенез, лечение и профилактика / В.А. Исаков // Клиническая фармакология и терапия. -2005. № 14(2). - С. 34-38.

24. Каратеев А.Е. Нимесулид: вопросы безопасности и возможность длительного применения / А.Е. Каратеев // Фарматека. 2009. - № 4. -С. 17-25.

25. Каратеев А.Е. Рецидивирование гастропатий, связанных с приемом НПВП / А.Е. Каратеев // Терапевтический архив. 2003. - № 5. - С. 7478.

26. Каратеев А.Е. Факторы, влияющие на эффективность ингибиторов протонной помпы при НПВП-индуцированных язвах желудка / А.Е. Каратеев, И.В. Дюков // Терапевтический архив. 2007. - № 5. - С. 6670.

27. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированные заболевания желудочно-кишечного тракта при ревматизме в России / А.Е. Каратеев, H.H. Коновалова, A.A. Литовченко и др. // Клиническая медицина. 2005. -№5.-С. 33-38.

28. Каратеев А.Е. Омепразол и мизопростол при НПВП-индуцированных гастропатиях: сравнительная эффективность короткого курса лечения / А.Е. Каратеев, Ю.В. Муравьев // Клиническая медицина. — 2001. № 5. -С. 48-50.

29. Каратеев А.Е. Эффективность антихеликобактерной терапии при НПВП-индуцированных гастропатиях / А.Е. Каратеев, Ю.В. Муравьев, С.Г. Раденска-Лоповок, В.А. Насонова // Клиническая медицина. 2003. -№4.-С. 37-41.

30. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная патология ЖКТ: реальное состояние: дел: в; России / А.Е. Каратеев, Е.Л-; Насонов» // Русский;медицинский журнал.—2006. № 15. ~G.1073-1078i

31. Каратеев А.Е. Нёстероидные противовоспалительные препараты; и? верхние отделы желудочно-кишечного тракта: патология, не связанная с развитием, язв- и эрозий / А.Е. Каратеев; Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2002. - № 10(28); - G. 28-30.

32. Каратеев А.Е. НПВП-ассоциированная гепатопатия/ А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Клиническая медицина. 2004. - № 6. - С. 10-16.

33. Каратеев, А.Е. Энтеропатия, индуцированная; нестероидными противовоспалительными; препаратами / А.Е. Каратеев, В.А. Насонова // Терапевтический архив. 2004: - №-.21- С. 79-82.

34. Каратеев А.Е.НПВП-индуцированнаяг диспепсия: распространенность и возможность медикаментозной коррекции / А.Е. Каратеев, Е.Л: Насонов, Г .Г. Корешков // Научно-практическая; ревматология. 2003; - № 5. - С. 76-78.

35. Каратеев А.Е. Применение нестероидных противовоспалительных: препаратов. Клинические рекомендации / А.Е. Каратеев, Н.НЯхно, Л .Б. Лазебник и соавт.; под ред. А.Е. Каратеева. Москва: «ИМА пресс», 2009. - 167с.

36. Коваленко В.Н. Остеоартроз. Практическое руководство: 2-е изд., перераб. и доп. / В.Н. Коваленко, 0;П. Борткевич. - Киев: Морион, 2005:- 592 с.

37. Комелягина Е.Г. Патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у детей с ювенильным артритом / Е.Г. Комелягина, И.П. Никишина // Научно-практическая ревматология. 2007. - № 2. - С. 64701

38. Котельницкая Л.И. Лекарственные гастропатии / Л.И. Котельницкая, С.А. Голиусова, И.В. Лужецкая и др. // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 1995. - № 3 (прил.1).-С. 112-113.

39. Крайер Б. Нестероидные противовоспалительные препараты и поражения желудочно-кишечного тракта // Б. Крайер, Л.И: Билхарц // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологищ колопроктологии.- 1999.-№5.-С. 77-88.

40. Кукес В.Г. Клиническая.фармакология / В.Г. Кукес. Москва: ГЭОТАР-Медиа, 2009.- 1056 с.

41. Лапина Т. Л. Гастропатии, индуцированные нестероидными противовоспалительными препаратами: клиническое значение, лечение, профилактика / Т.Л. Лапина // СопэШиш тесИсит. 20011 - № 9. - С. 438-442.

42. Лапина Т.Л. Гастропатия, индуцированная ' нестероидными противовоспалительными препаратами: пути решения, проблемы / Т.Л.

43. Лагшна // Русский медицинский журнал. 2009. - N 2. - С. 54-57.' ' '

44. Лапина; Т. Л: Гастроэнтерологическая безопасность применения ацетилсалициловой кислоты как антиагреганта // Русский медицинский журнал. 2007: - Т. 9. - № 2. - с. 58-64.

45. Лапина Т.Л. Лечение-, и профилактика гастропатий, индуцированных нестероидными противовоспалительными средствами;, в. практике терапевта / Т.Л. Лапина; // Российский* журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2009. - № 4. - С. 13-18:

46. Лея Ю.Я. Ph-метрия желудка / Ю.Я.Лея. Ленинград: Медицина, 1987. - 144 с.

47. Лила A.M. Современная фармакотерапия остеоартроза / A.M. Лила // Terra Medica. 2005. - №1 (37). - С. 3-9.

48. Логинов А.Ф. «Маастрихт-3» современная тактика диагностики и лечения инфекции Helicobacter pylori / А.Ф. Логинов // Фарматека. -2006.-№ 12.-С. 46-48.

49. Маев И.В; Сравнительная оценка различных схем терапии НПВП-гастропатии / И.В. Маев, Е.С. Вьючнова, И.В. Стасева // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2003. - № 3.-С.73.

50. Маев И.В. Современные стандарты лечения кислотозависимых заболеваний (Матер. Консенсуса «Маастрихт-3») / И.В. Маев, A.A. Самсонов // Consilium Medicum. 2006. № 1(прил. Гастроэнтерология). -С. 3-8.

51. Мазуров В .И. Нестероидные, противовоспалительные" препараты в практике терапевта / В.И. Мазуров, М.С. Шостак // Бюллетень С.-Петербургской ассоциации врачей-терапевтов: 2005. - № 4. - С. 18-26.

52. Мач Э.С. Особенности-нарушения, тканевой микроциркуляции при ревматических основных заболеваниях: материалы, симпозиума.

53. Системные васкулиты. Системная красная волчанка. Критерии* диагностики и активности» 19-23 октября 1993г. Ярославль, 1994: - С. 35-36:

54. Муравьев Ю.В. Всегда ли терапия «Безопасными» НПВП безопасна для слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта? / Ю.В. Муравьев, A.B. Алексеева, Т.Н. // Российский гастроэнтерологический журнал. -2000.-№2.-С. 84-89.

55. Насонов E.JI. Нестероидные противовоспалительные препараты: новые аспекты применения в ревматологии и кардиологии / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2003. - № 23. - С. 1280-1284.

56. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2001. - № 7-8. - С. 265-270.

57. Насонов. Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов и ингибиторов циклооксигеназы-2 в начале 21 века / Е.Л. Насонов // Русский медицинский журнал. 2003. — № 7. - С. 375-378.

58. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов: терапевтические перспективы / Е.Л. Насонов // Русскийгмедицинский журнал. 2002. - № 4. - С. 206-212.

59. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы* ЦОГ-2: решенные^ и нерешенные проблемы / Е.Л. Насонов // Клиническая фармакология и терапия. 2000: - № 1. - С. 57-64.

60. Насонов Е.Л. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Е.Л. Насонов, А.Е. Каратеев И Клиническая медицина. 2000. - № 3. - С. 4-10 (часть 1).

61. Насонов E.JI. Поражения * желудка, связанные с приемом* нестероидных противовоспалительных- препаратов- / Е.Л. Насонов, А\Е. Каратеев // Клиническая медицина. — 2000. № 4. - С. 4-9 (часть 2).

62. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, Л.Б. Лазебник, Ю:Н. Беленков и др. Москва: Алмаз, 2006. - 88 с.

63. Насонов Е.Л. Применение нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации / Е.Л. Насонов, Л.Б. Лазебник, В.Ю. Мареев и др. Москва, 2006. - 53 с.

64. Насонов Е.Л. Современные стандарты фармакотерапии ревматоидного артрита / Е.Л. Насонов, Д.Е. Каратеев, Н.В. Чичасова, H.A. Чимерис // Клиническая фармакология и терапия. 2005. — № 1. - С. 72-75.

65. Насонова В.А. Патогенетическая терапия ревматических заболеваний / В.А. Насонова, Я:А. Сигидин. Москва: Медицина, 1985. - 288 с.

66. Насонова В.А. Фармакотерапия остеоартроза / В.А. Насонова, Е.С. Цветкова // Лечащий врач. 2004. - № 7. с. 22-24.

67. Пфлюгер Б. Оценка глобального бремени костно-мышечных' заболеваний / Б. Пфлюгер // Научно-практическая ревматология. — 2001. № 4. - С. 4-9.

68. Г.Рапопорт С.И., рН-метрия пищевода и желудка при заболеваниях верхних отделов пищеварительного тракта / С.И. Рапопорт, A.A. Лакшин, Б.В. Ракитин, М.М. Трифонов; под ред. Академика РАМН Ф.И. Комарова. Москва, 2005. - 208 с.

69. Ребров А.П. Предпосылки развития эндотелиальной дисфункции при ревматоидном артрите / А.П. Ребров, О.В. Инамова // Терапевтический архив 2004. - № 5. - С. 79-85.

70. Ройтберг Г.Е. Лекарственные поражения гастродуоденальной зоны / Г.Е. Ройтберг, Т.Е. Полунина Т.Е. // Экспериментальная и клиническая гастроэнтерология. 2002. - № 3. - С. 9-15.

71. Свшцщький A.C. Сучасш уявлення про патогенез ерозш шлунка / A.C. Свшцщький, K.M. Ревенок, Г.А. Соловйова, Л.Б. Бардах // Сучасна гастроэнтерология. 2005. - № 4. - С. 4-8.

72. Свиницкий A.C. Эрозии желудка: вопросы патогенеза, клиники, диагностики и лечения / A.C. Свиницкий, Г.А. Соловьева // Клиническая медицина. 2008. - № 9. - С. 18-24.

73. Свиницкий A.C. Особенности регуляции кислотообразования в желудке у больных ревматическими заболеваниями / A.C. Свиницкий, A.A. Яковлев, H.H. Беликова, Е.В. Костенко // Врачебное дело. 1991. - № 4.-С. 37-40.

74. Свшцщький A.C. Ревматичш хвороби и синдроми / A.C. Свшцщький, О.Б. Яременко, О.Г. Пузанова, H.I. Хомченкова. Кшв: Книга плюс, 2006. - 680 с.

75. Сороцкая В.Н. Желудочно-кишечные осложнения как одна из причин смерти больных ревматическими'заболеваниями / В.Н: Сороцкая, А.Е. Каратеев А.Е. // Научно-практическая ревматология. 2005. - № 4. - С. 34-38.

76. Сюбаев Р. Д. Сравнительная фармакологическая« активность современных нестероидных противовоспалительных препаратов Р.Д. Сюбаев, М.Д. Машковский, Г.Я. Шварц, В.И. Покрышкин // Химико-фармацевтический журнал. 1986. - № 1. — С. 33-39:

77. Фишер A.A. Влияние индометацина на основные параметры желудочной секреции, агрегационной активности кровяных пластинок и фибринолиза / A.A. Фишер, E.H. Калюжная, С.К. Саха // Терапевтический архив. 1987. - № 2. - С. 34-39.

78. Фоломеева О.М. Распространенность ревматических заболеваний в популяции взрослого населения России и США / О.М. Фоломеева, Е.А. Галушко, Ш.Ф. Эрдес // Научно-практическая ревматология. 2008. - № 4.-С. 4-13.

79. Хусаинова Д.К. Эндотелиальная функция и реактивность артериальных сосудов при некоторых заболеваниях соединительной ткани: автореф. дис. канд. мед. наук / Д.К. Хусаинова: КГМА. Казань, 2005. - 24 с.

80. Циммерман Я.С. Гастродуоденальные эрозивно-язвенные повреждения, индуцированные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов / Я.С. Циммерман, И.Я. Циммерман // Клиническая медицина. 2008. - № 2. - С. 8-14.

81. Чичасова Н.В. Лечение воспалительных ревматических заболеваний в клинической практике / Н.В. Чичасова // Русский медицинский журнал. -2002.-№22.-С. 1026-1030.

82. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов / Г.Я. Шварц // Химико-фармацевтический журнал. 1988. -№ 11.-С. 1317-1326.

83. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные препараты / Г.Я. Шварц. Москва: Издательство «Реафарм», 2004. - 40 с.

84. Шептулин A.A. Ненаркотические анальгетики и нестероидные противовоспалительные средства и эрозивно-язвенные поражения, . ■ 100 ;слизистой оболочки -желудка / А. А. Шептулин // Клиническая медицина. -1999. №2.-С. 12-16.

85. Шептулин А.А. Современные возможности лечения- и профилактики; НПВП-индуцированной гастропатии / А.А. Шептулин // Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии и колопроктологии. 2006. — № 1.-е. 15-19.

86. Шептулин А.А. Ненаркотические анальгетики и поражение слизистой? оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки / А.А. Шептулин, В.Т. Ивашкин // Клиническая фармакология и терапия^ 2000. № 5. - С. 5455.

87. Шостак Н.А. Желудочно-кишечные кровотечения как осложнение гастропатий, связанных с приемом НПВП / Н.А. Шостак, А.А. Рябкова,

88. B.C. Савельев, Л.П. Малярова // Терапевтический архив: 2003. - № 5. -С. 70-73.

89. Эрдес Ш.Ф. Распространенность артралгий и припухания суставов у жителей разных регионов РФ / Ш.Ф. Эрдес, Е.А. Галушко, Л.А. Бахтина и др. // Научно-практическая ревматология: 2004. - № 4.1. C. 42-47.

90. Эрдес Ш.Ф. Проблема ревматических заболеваний в России / Ш.Ф. Эрдес, О.М. Фоломеева // Русский медицинский журнал. 2004. - № 20. -С. 1121-1122.

91. Asano K. Suppression, of matrix metalloproteinase production; from synovial fibroblasts by meloxicam in vitro / K. Asano, T. Matsuda, H. Tanaka etal. // J; Pharm. Pharmacol. 2006. - № 3. - P. 359-366.

92. Brun J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated dyspepsia: the Scale of the problem / J. Brun, R. Jones II Am. J; Med;- 2001;- №110: -P; 12-13.

93. Bürget D.W. Is there an optimal degree of acid supression for healing of duodenal ulcers? A model' of the relationship between ulcer healing and acid,, suppression / D.W. Bürget, K.D. Chiverton, R.H. Hunt // Gastroenterology.,-1990.-№99.-P. 345-351.

94. Catford J.C. Confidential enquiry into death-from peptic ulcer / J;C. Catford, R.J. Simpson//Health. Trends. 1986.-№18.-P. 37-40.

95. Cohen M.M. Role of endogenous prostaglandins in gastric secretion and mucosal defence / M.M. Cohen // Clin. Invest. Med. 1987. - №10. - P. 226-231.

96. Cryer B. Cox-2-specific inhibitor or proton pump inhibitor plus traditional1 NSAID: Is either approach-sufficient for patients at highest risk of NSAID-induced ulcers? / B. Cryer // Gastroenterology. 2004. - Vol. 127. -P. 1256-1262.

97. DeMeester T.R. Surgical Therapy in Barret's esophagus / T.R. DeMeester, S.E. Attwood, T.S. Smyrk et al. // Ann. Surg. 1990. - Vol. 212.-№4.-P. 528-542.

98. DeMeester T.R. Technique, indications, and clinical use of 24 hour esophageal pHimonitoring / T.R. DeMeester, C.I. Wang, J.A. Weraly et al.

99. The Journal of Thoracic and Cardiovascular Surgery. 1980. - Vol. 79. -P. 656-670r

100. Douthwaite A.N. Gastroscopic observation of the effect of aspirin and certaimother substances on the stomach / A.N. Douthwaite , S.A.M. Lintott // Lancet. 1938. -№-2. - P. 1222-1225.

101. Elliott S.L. Indomethacin damage to rat gastric mucosa is markedly dependent on luminal pH / S.L. Elliot, RJ. Ferris, A.S. Giraud, G.A. Cook, M.V. Skeljo, N.D. Yeomans // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. - Vol. 19. - № 1 (Suppl. 22).-P. S.13-15.

102. Erstad B.L. Dyspepsia: initial evaluation and treatment / B.L. Erstad // J. Am. Pharm. Assoc. 2002. - Vol. 42. - № 3. - P. 460-468.

103. Fitzcharles M.A. Pain. Understanding and challengers for the Rheumatologists / M.A. Fitzcharles, A. Almahrezi, Y. Shir // Arthritis Rheum. -2005. Vol. 52. 12. - P. 3685-3692.

104. Fries J. NSAID-gastropathy: the second most deadly rheumatic disease? Epidemiology and risk appraisal / J. Fries // J. Rheumatol. 1991. - Vol. 18 (suppl.28). - P. 6-10.

105. Fries J. The rise and decline of non-steroidal anti-inflammatory drag-associated gastropathy in rheumatoid arthritis / J. Fries, N. Kristen, M. Bennet et al. // Arthritis Rheum. 2004. - Vol. 50. - P. 2433-2440.

106. Gotzsche P.C. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs / P.C. Gotzsche // BMJ. 2000. - Vol. 320. - P. 1058-1061.

107. Graham D. Ulcer prevention in long-term users of non-steroidal antiinflammatory drugs / D. Graham, N. Agrawal, D. Campbell et al. // Arch. Intern. Med. -2002.-Vol. 162.-P.169-175.

108. Griffin M.R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury / M.R. Griffin // Am. J. Gastroenter. 1998. -Vol. 104 (3A).-P. 30-34.

109. Harris E.D.Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy / E.D.Jr. Harris // N. Engl. J. Med. 1990. - Vol. 322. - P. 12771289.

110. Hawkey C. Cyclooxygenase inhibition: between the devil and deep blue sea / C. Hawkey // Gut. 2002. - Vol. 50. - P. 1125-1130.

111. Hawkey C. Safer NSAID strategies: consensus or contentious? / C. Hawkey // Rheumatology. 2008. - Vol. 47. - P. 1265-1266.

112. Hawkey C.J. Omeprazole compared with misoprostol for ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs / C.J. Hawkey, J.A. Karrascch, L. Szczepanski et al. // N. Engl. J. Med. 1998. - Vol. 338'. - P. 727-734.

113. Hawkey CJ. Doubt and certainty about non-steroidal anti-inflammatory drugs in the year 2000: a multidisciplinary expert statement / C.J. Hawkey, A.I. Lanas // Am. J. Med. 2001. - Vol. 110. - P. 79-100;

114. Fries J. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastropathy: Incidence: and risk factor models / Ji Fries, Catherine A. Williams M.A., DanieLA. BlochtPh. D: and*BeatvA; Michel; M:D; // The American JoumaBof Medicine. 1991. -№ 3. - P. 213-222.

115. Janssen M. Effect of indometacin on intragastric pH and meal-stimulated serum gastric secretion in rheumatoid arthritis patients, / M: Janssen, L.C. Baak, J.B. Jansen et al. // Pharmacol. Ther. 1993. - № 4. - P. 393-400.

116. Jasewski Rl Frequency of gastroduodenal^ lesions in asymptomatic patients on chronic aspirin or non: steroidal anti-inflammatory drugs / R. Jasewski // J. Clin. Gastroenterol. 1990:- № 2. - P: 10-13;

117. Kim S.L. NSAID, aspirin and esophageal stricture: are over the counter medications» harmful to the,esophagus? / S.L. Kim, J.G. Hunter, J.N. Wo et al. // J. Clin. Gastroenterol. 1999. - №7. - P. 32-34.

118. Kobayashi T. Mechanisms of direct gastric mucosal damage by NSAIDs / T. Kobayashi, T. Yabana // Nippon Rinsho. 2007. - Vol. 65. - № 10. - P. 1803-1806.

119. Lain L. Proton pump inhibitor co-therapy with nonsteroidal antiinflammatory drugs-nice or necessary? / L. Lain // Rew. Gastroenterol. Dis. -2004.- №4.-P. 33-41.

120. Langham M.J.S. Risk of bleeding peptic ulcer associated with individual non-steroid anti-inflammatory drugs / M.J.S. Langham, J. Well, P. Wainwright et al. // Lancet. 1994. - Vol. 343. - P. 1075-1078.

121. Lanza F.L. A guideline for the treatment and prevention of NSA1D-induced ulcers / F.L. Lanza // Am. J. Gastroenterol. 1998. - Vol. 93. - № 11.-P. 2037-2046.

122. Lanza F.L. Endoscopic studies of gastric and duodenal injury after the use of ibuprofen, aspirin, and other non-steroidal anti-inflammatory agents / F.L. Lanza // Am. J. Med. 1984. - Vol. 77. - P. 19-24.

123. Lee H.L. Importance of age and other risk factors in NSAID-induced gastropathy / H.L. Lee; D.S. Han, J.B. Kim et al. // Korean J. Gastroenterol. 2004. - Vol. 44. - №35. - P: 246-251.

124. Lim Yu. J. Rescue strategies against non-steroidal anti-inflammatory drug-induced gastroduodenal damage / Yu.J. Lim, J.S. Lee, Ya.S. Ku, K.-B. Hahm // J. Gastroenterol. Hepatol. 2009. - Vol. 24. - P. 1169-1178.

125. Mahmud T. Flurbiprofen enantiomers, COX inhibition and mitochondrial damage. T. Mahmud, S. Rafi, D. Scott et al. // Arthritis & Rheumatism. 1996. - Vol. 39. - № 9 (suppl.280). - P. 1998-2003.

126. Mahmud T. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and uncoupling of mitochondrial oxidative phosphorylation / T. Mahmud, S. Rafi, D. Scott et al. // Ibid. 1998. - Vol. 391. - P. 1998.

127. MalfertheinerP. Guidelines for the management of Helicobacter pylori infection business briefing / P. Malfertheiner, F. Megraud, C. O'Moralin // European gastroenterology review. 2005. - Vol. 59-60. - P. 998-999.

128. Massey T. Topical-NSAIDs for acute pain in adults / T. Massey, S. Derry, R.A.Moore et al. // Cochrane. Database Syst Rev 2010: № 6. -CD007402.

129. Mellemkjaer L. Upper gastrointestinal bleeding among users of NSAIDs: a population-based cohort study in Denmark / L. Mellemkjaer, W. Blot, H. Sorensen et al. // Br J Clin Pharmacol. 2002. - Vol. 53. - P. 173178.

130. Parfitt J. Pathological effects of drugs on the gastrointestinal tract: a review / J. Parfitt, D. Driman // Hum. Pathol. 2007. - Vol. 38. - P. 527-536.

131. Pounder R. Silent peptic ulceration: deadly silence or golden silence? / R. Pounder // Gastroenterology. 1989. - Vol. 96. - P. 626-631.

132. Rainsford K.D. Anti-inflammatory drugs in the 21st century / K.D. Rainsford // Subcell Biochem. 2007. - Vol. 42. - P. 3-27.

133. Rainsford K.D. Current status of the therapeutic uses and actions of the preferential cyclo-oxygenase-2 NSAID, nimesulide / K.D. Rainsford // Inflammopharmacology. 2006. - Vol. 14f. - P. 120-137.

134. Rainsford K.D. Paracetamol acetaminophen.-induced gastrotoxicity: revealed by induced hyperacidity in combination with acute or chronic inflammation / K.D: Rainsford, Whitehouse M.W // Inflammopharmacology. -2006.-Vol. 14.-P. 150-154.

135. Rao P. Evolution of nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): cyclooxygenase (GOX) inhibition!and beyond / P. Rao, E. Knaus // J Pharm Sci. 2008. - Vol. 11. - № 2. - P. 81 s-110s.

136. Robert A. Mild irritants prevent gastric necrosis through «adaptive cytoprotection» mediated- by prostaglandins / A. Robert, J: Nezamis, G. Lancaster, efal. // Am. J. Physiol. 1983. - Vol. 245. - P. 113-121.

137. Rodrigues L. Risk of uncomplicated peptic ulcer among users of aspirin and nonaspirin nonsteroidal anti-inflammatory drugs / L. Rodrigues, S. Hernandez-Diaz // Am. J. Epidemiol. 2004. - Vol. 159. - P. 23-31.

138. Rodriguez-Stanley S. Effect of naproxen on gastric acid secretion and gastric pH / S. Rodriguez-Stanley, N. Redinger, P. Miner Jr. // Aliment PharmacolTher.-2006. -Vol. 23.-№ 12.-P. 1719-1724.

139. Roth S.H. Non-steroidal anti-inflammatory drug gastropathy: We started in-can we step it? I S.H. Roth // Arch. Intern. Med. 1986. - Vol. 146. - P: 1075-1076.

140. Roumie C. Over-the-counter analgetics in older adults: a call for improved labeling and consumer education / C. Roumie, M. Griffin«// Drugs Aging. 2004. - Vol. 21. - № 8. - P. 485-498.

141. Rowe P. Parental aspirin and sodium salicylate area equally injurious to the rat gastric mucosa / P. Rowe, M. Starlinger, E. Kasdon et al. // Gastroenterology. 1987. - Vol. 93. - P. 863-867.

142. Sangha O. Epidemiology of rheumatic disease / O. Sangha // Rheumatology. 2000. - Vol. 39. - № 2. - P. 3-12.

143. Sapozhnikov B. Mini-dose aspirin and gastrointestinal bleeding. A retrospective case-control study in hospitalized patients / B. Sapozhnikov, A. Vilkin, M. Hershkovici et al. // Dig. Dis. Sci. 2005. - Vol. 50. - P. 16211624.

144. Scheiman; J. Effect of naproxen on gastroesophageal reflux and esophageal function: a randomized, double blind, placebo controlled study / Ji Scheiman, P. Patel, E. Henson, TV Nostrant // Am J Gastroenterol. 1995. -90.-P. 754-757.

145. Schoen R.T. Mechanisms of non-steroidal anti-inflammatory drug-associated gastric damage / R.T. Schoen, R.J. Vendor // Amer. J. Med. -1989. Vol. 86. - P. 449-458.

146. Simon L. The COX-2 selective inhibitors what the newspapers have not told you / L. Simon // Bull NYU Hospital Joint Diseases. 2007. - Vol. 65. -№3. -P. 229-241.

147. Simon L. Gyclooxygenase isozymes: the biology of prostaglandin; synthesis and inhibition / L. Simon, R. Botting, T. Hla // Pharmacol Rev. -2004. Vol. 56. - P. 387-437.

148. Singh G. Appropriative choice of proton pump inhibitor therapy in the prevention and management of NSAID-related gastrointestinal damage / G. Singh, G. Triadafilopoulus // Int J Clin Pract. 2005. - Vol. 59. - P. 12101215.

149. Talley N. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and dyspepsia in the: elderly / N. Talley, J. Evans, K. Fleming et al. // Dig. Dis. Sei. 1995. -Vol. 40.-P. 1345-1350.

150. Tannenbaum, H. An, evidence-based: approach to prescribing nonsteroidal'antiinflammatory drugs. Third Canadian; Consensus Conference / H. Tannenbaum, C. Bombardier, P. Davis, A.S. Russel // J. Rheumatol. -2006.-Vol. 33.-P. 140-157.

151. Tavares I.A.' Inhibition of gastric acid secretion by nimesulide:. a possible factor in its gastric: tolerability / I.A. Tavares, F. Borrelli, N.J: Welsh // Clin. Exp. Rheumatol. 2001. - Vol. 19. - P. S13-S15.0/7

152. Yakabi K. Arteriosclerosis and gastroduodenal ulcer / K. Yakabi, H. Kamiichi, S. Ohno et al. // Nippon Rinsho. 2004. - Vol. 62. - № 3. - P. 525-531.

153. Vane J.R. Mechanism of action of non-steroidal anti-inflammatory drugs / J.R. Vane, R.M. Botting // Am. J. Med. 1998. - Vol. 104. - № 3A. - P. 28.

154. Vasan R.S. Inflammatory markers and risk of heart failure in elderly subjects without prior myocardial infarction: the Framingham heart study / R.S. Vasan, L.M. Sullivan, R. Roubenoff et al. // Circulation. 2003. - Vol. 107.-P. 1486-1491.

155. Yeomans N.D. A comparison of omeprazole with ranitidine for ulcers associated with non-steroidal anti-inflammatory drugs / N.D. Yeomans, Z. Tulassay, L. Juhasz et al. //N Engl J Med. 1998. - Vol. 338. -P. 719-726.

156. Yokota A. Rofecoxib produces intestinal but not gastric damage in the presence of a low dose of indomethacin in rats / A. Yokota, M. Taniguchi, Y. Takahira et al. // J. Pharmacol. Exp. Then // 2005. Vol. 314. - № 1. P. 302-309.

157. Walker J. Non-steroidal anti-inflammatory drugs in rheumatoid arthritis and osteoarthritis: Support for the concept of «responders» and «non-responders» / J. Walker, R. Sheather-Reid, J. Carmody et al. // Arthritis Rheum. 1997. - Vol. 40. - P. 1944.

158. Wallace J.L. Mechanisms of protection and healing: current knowledge and future research / J.L. Wallace // Am. J. Med. 2001. - Vol. 110. - P. 1923.

Оглавление диссертации Белянская, Надежда Эдуардовна :: 2010 :: Казань

Введение диссертации по теме "Внутренние болезни", Белянская, Надежда Эдуардовна, автореферат

Список использованной литературы по медицине, диссертация 2010 года, Белянская, Надежда Эдуардовна

Похожие научные работы

Каталог диссертаций