Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Синдром диспепсии и патология верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом

На правах рукописи

3е ^

Вязникова Ольга Анатольевна

СИНДРОМ ДИСПЕПСИИ И ПАТОЛОГИЯ ВЕРХНИХ ОТДЕЛОВ ЖЕЛУДОЧНО-КИШЕЧНОГО ТРАКТА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ

14.00.05 -внутренние болезни

Автореферат диссертации на соискание учёной степени кандидата медицинских наук

— — * 2 Нижний Новгород - 2008

003164921

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Кировская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук, профессор Немцов Борис Фёдорович

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Боровков Николай Николаевич, заведующий кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета им В Г Вограпика ГОУ ВПО «НижГМА» Росздрава,

доктор медицинских наук Клеменов Алексей Викторович, профессор кафедры внутренних болезней Военно-медицинского института ФСБ РФ

Ведущая организация: Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «Волгоградский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Защита состоится » 2008 года в /У час на заседании

диссертационного совета Д 208 061 02 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Нижегородская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 603005, г Нижний Новгород, ул Минина, 10/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Нижегородской государственной медицинской академии по адресу г Нижний Новгород, ул Медицинская, ЗА

Автореферат разослан « » 2008 года

Учёный секретарь диссертационного совета д м н , профессор

ЕФ Лукушкина

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное заболевание соединительной ткани с поражением суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита и разнообразными висцеральными проявлениями Развитие множественных системных проявлений определяет тяжесть и неблагоприятный прогноз заболевания (Сигидин ЯА, 2001, Насонов EJ1, 2005, Gabriel S Е ,2001)

Патология органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляется у 1362% страдающих РА больных (Алексеева А В , 1999, Балабанова Р M и соавт,

2000, Алтапова С А , 2003) и занимает значительное место среди внесуставных проявлений этого заболевания (Балабанова РМ с соавт, 1997, Насонов ЕЛ, 2001)

Природа патологических изменений органов пищеварения у больных РА обусловлена не только проявлением системности ревматоидного воспаления, в основе которого лежат иммунные нарушения (Насонов ЕЛ , 2001, Раденская-Лоповок С Г, 2001, Ребров А П , 2004), способствующие развитию эндотели-альной дисфункции и снижению секреции оксида азота (NO) (Коломиец И M ,

2001, Корж АН, 2003), но и повреждающим воздействием лекарственных средств, которые пациенты вынуждены принимать постоянно нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикостероидов (ГКС), их комбинаций, а также сопутствующим хеликобактериозом (Вагапова Л Б и соавт , 2003, Каратеев А Е , 2003, Lysenco G I et all, 2002) При РА могут наблюдаться нарушения моторной и секреторной функций желудка и пищевода, а так же их органические поражения (Гринько А В , Муравьев Ю В , 1998, Алтапова H В , 2000, Басиева О О , 2002)

Кислотность интрагастрального содержимого принято рассматривать не только как показатель пищеварительной активности желудка, но и как меру его агрессивных свойств, так как соляная кислота (HCL) способна вызывать повреждения слизистой оболочки желудка и пищевода (СОЖ и СОП) (Джозеф M Хендерсон, 1999, Калинин А В , 2001, Ханакаева 3 К , 2004)

Клинически поражения желудка и пищевода у больных РА проявляются субъективными неприятными ощущениями (диспептическими симптомами) -чувством тяжести и болями в эпигастрии, изжогой, отрыжкой, тошнотой Частота жалоб со стороны ЖКТ, предъявляемых больными РА, варьирует от 36,6 до 75% (Каратеев А Е , 2002, Brun J , Jones R 2001, Zerib F , 2004)

Таким образом, у больных РА часто выявляются нарушения моторной, секреторной функций желудка и пищевода, а также патологические эндоскопические изменения слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ Однако в литературе ограничено число работ об исследовании кислотообразующей функции желудка и имеются единичные данные о внутрипищеводной кислотности у больных РА В связи с недостаточным количеством научных исследований и

противоречивыми данными о влиянии Helicobacter pylori (Нр), НПВП, ГКС и метаболитов NO на интрагастральный и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА, остается открытым вопрос о ранней диагностике и коррекции нарушений кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА Недостаточно изучено влияние ингибитора протонной помпы (ИПП) на интрагастральную и внутрипищеводную кислотность у больных РА, что и послужило обоснованием нашего исследования

Цель исследования.

изучить частоту синдрома диспепсии, эндоскопические изменения верхних отделов ЖКТ, их связь с хеликобактерной инфекцией и кислотообразующей функцией желудка и внутрипищеводной кислотностью у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни и видов проводимой противовоспалительной терапии

Задачи:

1 Изучить частоту и тяжесть синдрома диспепсии у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни

2 Изучить частоту и характер эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ и хеликобактерной инфекции у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни

3 Изучить кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА методом суточной рН-метрии в зависимости от клинических особенностей болезни, эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ, видов проводимой противовоспалительной терапии и наличия хеликобактерной инфекции

4 Изучить содержание стабильных метаболитов NO и их связь с интрага-стральным и внутрипищеводным уровнем кислотности и эндоскопическими изменениями слизистой оболочки желудка и пищевода у больных РА

5 Изучить влияние ингибитора протонной помпы на кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА

6 Разработать рекомендации по диагностике и коррекции нарушений кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА

Научная новизна:

впервые проведено комплексное изучение кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности методом 24х-часовой внут-рижелудочной рН-метрии у больных РА с признаками диспепсии и/или гастро-патии Впервые проведено изучение кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности методом 24х-часовой внутрижелудоч-ной рН-метрии у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни, наличия хеликобактерной инфекции, эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ и видов противовоспалительной терапии (НПВП, ГКС) При

этом показана роль стабильных метаболитов N0 в нарушении кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности у больных РА Впервые на основе метода 24х-часовой внутрижелудочной рН-метрии у больных РА изучено влияние ингибитора протонной помпы на интрагаст-ральный и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА Практическая значимость.

разработаны клинические (наличие синдрома диспепсии, высокий индекс тяжести болезни, молодой и средний возраст) и лабораторные критерии (обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови, наличие хеликобак-терной инфекции, высокие стабильные концентрации стабильных метаболитов N0) для выделения группы риска по развитию патологии верхних отделов ЖКТ у больных РА, нуждающихся в проведении суточного интрагастрального рН-мониторирования Показано, что суточное мониторирование рН является оптимальным методом для ранней диагностики патологических изменений верхних отделов ЖКТ у больных РА Своевременная диагностика поражения желудка и пищевода способствует адекватной коррекции терапии РА и активному воздействию на уровень рН в желудке и пищеводе ингибитором протонной помпы Внедрение в практику:

метод определения кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности с помощью суточного мониторирования рН внедрен в практику работы ревматологического и гастроэнтерологического отделений Кировской областной клинической больницы Исследование кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности проводится с целью раннего выявления патологии верхних отделов ЖКТ и определения показаний для коррекции терапии Материалы по нарушению кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности у больных РА и возможности воздействия на них изучаются студентами 6 курса лечебного факультета и врачами на кафедре терапии ИПО Кировской ГМА Основные положения, выносимые на защиту.

1 У больных с тяжелым течением РА выявляется высокая частота синдрома диспепсии с преобладанием тяжелого его варианта, который связан с возрастом больных, титром РФ в сыворотке крови и хеликобактерной инфекцией Наличие синдрома диспепсии достоверно чаще встречается у больных РА со стерои-дозависимостью и эндоскопическими изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ и ассоциировано с увеличением времени закисления в теле желудка

2 У больных с тяжелым течением РА и стероидозависимостью выявляется высокая частота хеликобактерной инфекции, которая ассоциирует с длительностью заболевания

3 Суточная 24х-часовая рН-метрия у больных РА позволяет выявить нарушения кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА, которые связаны с показателями неблагоприятного течения болезни Суточное мониторирование рН является оптимальным методом для ранней диагностики патологии верхних отделов ЖКТ у больных РА

4 Повышенный уровень стабильных метаболитов N0 у больных РА ассоциирует с высокой частотой патологии со стороны верхних отделов ЖКТ

5 Применение ингибитора протонной помпы способствует нормализации (или ' улучшению) интрагастрального и внутрипищеводного уровня кислотности у

больных РА

6 Патологические изменения верхних отделов ЖКТ у больных РА обусловлены множественными факторами хроническим воспалением, применением противовоспалительных препаратов и наличием хеликобактерной инфекции

Публикации и апробация работы:

по теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 1 — в центральной печати Основные положения диссертации докладывались на научно-практических конференциях Кировской государственной медицинской академии в 2005 и в 2006 гг, IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» в 2005 г , ежегодных заседаниях общества терапевтов г Кирова в 2005, 2006 гг, юбилейной X итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых ученых и студентов с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», посвященной 20-летию Кировской государственной медицинской академии в 2007 г , 3-м Северном социально-экологическом конгрессе на симпозиуме «Здоровье человека на севере» в г Сыктывкаре в 2007г

Объем и структура диссертации:

диссертация изложена на 190 страницах и состоит из введения, обзора литературы и 5 глав собственных исследований, обсуждения, выводов и практических рекомендаций Диссертация включает 50 таблиц, иллюстрирована 23 рисунками Библиографический указатель содержит 378 источников, из них 194 отечественных и 184 зарубежных

Личный вклад автора.

автор самостоятельно провел анализ научной литературы и непосредственно принимал участие в проведении клинических и инструментальных обследованиях пациентов (проведение рН-метрии желудка и пищевода, интерпретация полученных данных) Автором подготовлены рукописи печатных работ и докладов, проведена статистическая обработка материала На основании анализа полученных результатов исследования автором сформулированы выводы, разработаны практические рекомендации

МАТЕРИАЛЫ П МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 155 пациентов с достоверным РА, находившихся на стационарном лечении в связи с активностью болезни в ревматологическом отделении Кировской областной клинической больницы Все больные получали различные виды базисной терапии в сочетании с НПВП и ГКС

Критериями включения пациентов в исследование были достоверный диагноз РА, отсутствие тяжелой сопутствующей патологии внутренних органов с функциональной недостаточностью, отсутствие противопоказаний к проведению суточного мониторирования рН и информированное согласие больного

Критериями исключения считали недостоверный диагноз РА, наличие тяжелой сопутствующей патологии внутренних органов с функциональной недостаточностью, противопоказания к проведению суточного мониторирования рН, отсутствие информированного согласия больного Исключались пациенты, у которых имелись ранее выявленные хеликобактерная инфекция (ХИ) и эро-зивно-воспалительные изменения (ЭВИ) верхних отделов ЖКТ до возникновения РА Клиническая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 1

Пациентам (п=155) проводилось анкетное тестирование для выявления жалоб со стороны верхних отделов ЖКТ (анкета Института Ревматологии РАМН)

Для дифференцированного подхода к оценке синдрома диспепсии и статистической обработки материала использовали индекс тяжести диспепсии (ИТД), предложенный нами ИТД высчитывали по разработанной формуле АхБ+В, где А- количество жалоб со стороны верхних отделов ЖКТ (в баллах), Б - кратность возникновения диспептических жалоб (в баллах) и В - продолжительность синдрома диспепсии (СД) (в баллах) При этом учитывали следующие диспептические жалобы со стороны верхних отделов ЖКТ у больных РА изжога, отрыжка, тошнота, боли в эпигастрии, боли в эпигастрии до и после приема пищи, тяжесть в эпигастрии после еды, наличие специальной диеты или ограничение приема некоторых продуктов из-за проблем со стороны органов ЖКТ, а также прием лекарственных препаратов для уменьшения неприятных ощущений со стороны желудка и пищевода Количество диспептических жалоб от 1 до 3 принимали за 1 балл, от 4 до 6 жалоб - за 2 балла и от 7 до 9 жалоб у больного считали за 3 балла Частота возникновения СД 1 раз в неделю определена нами как 2 балла, 2-3 раза в неделю - 3 балла и СД, возникающий ежедневно, - 4 балла Длительность диспепсии в течение Зх месяцев оценивали за 1 балл, от 3 до 6 месяцев оценивали 2 баллами, при длительности диспепсии 1 год - 3 баллами и длительность диспептического синдрома у больного в течение нескольких лет считали 4 баллами Диспепсию легкой степени тяжести считали при значении ИТД 3-7 баллов, при ИТД 8-11 баллов - средней степени тяжести и при ИТД от 12 до 16 баллов СД расценивали как тяжелый У обследованных пациентов ИТД варьировал от 3 до 16 баллов Преимущественно от-

мечались высокая - у 54 (42,9%) и средняя 48 (38,1%) степени тяжести диспепсии Легкую степень СД имели 24 пациента (19,0%)

Таблица 1

Клинические особенности больных РА, включенных в исследование

(п=155)

Клинические особенности Количество больных %

Пол муж/жен 43/112 27,7 / 72,3

Средний возраст больных 49,9± 11,5

РФ+ 126 81,3

РФ- 29 18,7

Rg-стадия I 20 12,9

II 63 40,6

III 53 34,2

IV 19 12,3

Степень активности (DAS28)

умеренная (3,2<DAS28<5,1) 16 10,3

высокая (DAS28>5,1) 139 89,7

Длительность болезни до 5 лет 65 41,9

6-10 лет 44 28,4

11-15 лет 19 12,3

Более 15 лет 27 17,4

Течение болезни медленнопрогрессирующее 111 71,6

быстропрогрессирующее 44 28,4

Степень функциональной недостаточности I 5 3,2

II 145 93,6

III 5 3,2

Внесуставные проявления 101 65,2

амиотрофии 62 61,4

ревматоидные узлы 29 28,7

лимфоаденопатия 12 11,9

снижение массы тела 27 26,7

субфебрилитет 17 16,8

синдром Рейно 4 3,9

синдром Шегрена 1 0,9

анемия 17 16,8

алопеция 1 0,9

гломерулонефрит 4 3,9

кожный васкулит 1 0,9

Стероидозависимость 79 51,0

Наличие диспепсии 126 81,3

Отсутствие диспепсии 29 18,7

Индекс тяжести РА низкий (менее 4 баллов) 19 12,3

средний (от 4 до 6 баллов) 53 34,2

высокий (более 6 баллов) 83 53,5

Нр+/Нр- 110/45 71,0/29,0

У 40 из 155 больных РА проводили изучение кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности методом 24х-часовой рН-метрии на аппарате «Гастроскан-24» для выявления нарушений секреторной, моторной функций и рефлкжс-эзофагита до назначения антисекреторных препаратов С учетом выявленных нарушений назначали терапию омепразолом и проводили повторное исследование на аппарате «Гастроскан-24» омепразол в дозе 20 мг в день назначали при отсутствии клинических проявлений диспеп-тического синдрома и выявлении только функциональных нарушений Омепразол по 20 мг 2 раза в день получали пациенты при выявлении клинических и эндоскопических признаков поражения желудка и пищевода При выявлении функциональных, клинических, эндоскопических признаков эрозивно-воспалительных изменений и при обнаружении Hp рекомендовали эрадикаци-онную терапию омепразол по 20 мг 2 раза в день, кларитромицин по 500 мг 2 раза в день, амоксициллин по 1000 мг 2 раза в день или метронидазол по 500 мг 2 раза в день в течение 10 дней

Лабораторные исследования общий анализ крови, общий анализ мочи, количественное определение С-реактивного белка (мг/дл), общего белка (г/л) и его фракций, креатинина (мкмоль/л), билирубина (мкмоль/л), AJIT, ACT (ед /л), антицитруллиновых AT в сыворотке крови (г/л), РФ в сыворотке крови (ME/ml), AT к Hp с помощью тест-системы иммуноферментной для количественного определения IgG антител к Helicobacter pylori - «ИммуноКомб II H pylori IgG» (Россия, Санкт-Петербург) (ME/мл) Для определения стабильных метаболитов NO в сыворотке крови больных РА применяли реактив Грисса В качестве контрольной группы по показателям стабильных метаболитов NO использовались здоровые доноры (п=25)

Инструментальные исследования эндоскопическое исследование пищевода, желудка и ДПК с помощью эзофагофиброгастродуоденооскопа Olympus XQ 30 (Япония), УЗИ периферических суставов и внутренних органов брюшной полости проводилось с помощью аппарата Acusón 128 ХР (США), анализировались стандартные рентгенограммы периферических суставов

Исследование внутрижелудочной и внутрипищеводной кислотности проведено 40 больным РА методом 24х-часовой интрагастральной рН-метрии с помощью прибора АГМ-24МП - «Гастроскан-24» (Россия, Фрязино) Показатели рН-метрии анализировались специальной компьютерной программой «Гастроскан-24, версия 2 8»

Исследование pH у больных проводилось в динамике первое - через 5 дней после отмены антисекреторных препаратов, второе - через 5 дней перо-рального приема антисекреторных препаратов Определяли минимальное, максимальное и среднее значения pH в теле желудка, а также, время с pH < 1,6, процент времени с pH < 1,6, время с pH в диапазоне от 1,6 до 2,0 , процент времени с pH в диапазоне от 1,6 до 2,0 Кроме того, определяли время закисления в минутах (время, в течение которого pH не превышала 3,0 ед )

При расшифровке показаний рН в пищевода определяли время с рН в диапазоне от 4,0 до 7,0 ед (нормальный уровень колебания рН в пищеводе), пищеводный клиренс - отношение времени с рН менее 4,0 ед за время исследования к общему числу рефлюксов за это время (в норме пищеводный клиренс составляет в среднем 400 секунд - 6,7 минуты, рефлюкс-индекс - отношение общего числа рефлюксов к общему времени исследования

Для диагностики ГЭРБ исследовали гастро-эзофагеальные рефлюксы (ГЭР) При оценке кислых ГЭР использовали общепринятые показатели по ОеМеез1ег (ОеМеез1ег Т Я , СЬапскаБота Р , 1999) общее время с рН менее 4,0 ед в процентах, время с рН менее 4,0 ед при вертикальном и горизонтальном положении тела в процентах, общее число рефлюксов за сутки, число длительных рефлюксов продолжительностью более 5 минут каждый, длительность наиболее продолжительного рефлюкса в минутах При оценке щелочных ГЭР учитывали общее время с рН более 8,0 ед в процентах, время с рН более 8,0 ед при вертикальном и горизонтальном положении тела в процентах, общее число рефлюксов за сутки, число длительных рефлюксов, продолжительностью более 5 минут каждый, длительность наиболее продолжительного рефлюкса в минутах

При увеличении времени с рН в пищеводе < 4,0 ед больше 4,5% от общего времени исследования (более 1 часа за сутки), при продолжительности самого длительного рефлюкс-эпизода 19,8 минут и, если количество кислых рефлюксов длительностью более 5 минут превышало 3,5, - делалось заключение о наличие патологического кислого ГЭР Подъемы рН в пищеводе выше 8,0 ед более 27 раз за сутки (при рН в пищеводе выше 8,0 ед более 16,5% от общего времени исследования) при продолжительности самого длительного рефлюкса более 93,41 минуты и при количестве рефлюксов длительностью более 5 минут свыше 13,8 эпизодов щелочной ГЭР считали патологическим

рН-зонд вводился интраназально с установкой дистального рН-электрода на уровне тела желудка Правильность постановки рН-зонда контролировалась рентгенологически и по показателям прибора ацидогастромонитора суточного носимого («Гастроскан-24»)

Определяли уровень базальной секреции у больных РА она расценивалась как нормальная при рН в теле желудка от 1,6 до 2,0 ед, гиперацидное состояние - при рН < 1,5 ед, гипоацидность - при рН от 2,0 до 6,0 ед и анацидное состояние при рН более 6,0 ед Клиническая характеристика больных РА, которым проводили исследование функционального состояния желудка и пищевода, представлена в таблице 2

Статистическая обработка полученных данных проводилась методами вариационной статистики с использованием программы «Blostat-4 03» и средств статистического анализа программы Ехе1 10

При сравнении количественных показателей в двух группах пользовались ^критерием Стьюдента, при изучении динамики показателей — парный крите-

рий Стьюдента, при проведении множественных сравнений — его непараметрическим аналогом критерием Ньюмена-Кейлса Анализ качественных признаков проводился с помощью критерия X2 и точного критерия Фишера Связь между количественными признаками исследовали методом ранговой корреляции Спирмена Во всех случаях достоверным считались различия при р<0,05

Таблица 2

Клинические особенности больных РА, которым проводилась суточная рН-метрия желудка и пищевода (п=40)

Клинические особенности Количество больных %

Пол муж/жен 18/22 45,0/55,0

Средний возраст больных 50,2 ± 9,6

РФ+ 33 82,5

РФ- 7 17,5

Rg-стадия I 3 7,5

И 18 45,0

III 15 37,5

IV 4 10,0

Степень активности (DAS28)

умеренная (3,2<DAS28<5,1) 3 7,5

высокая (DAS28>5,1) 37 92,5

Длительность болезни до 5 лет 18 45,0

6-10 лет 8 20,0

11-15 лет 7 17,5

более 15 лет 7 17,5

Течение болезни медленнопрогрессирующее 29 72,5

Быстропрогрессирующее 11 27,5

Степень функциональной недостаточности I 1 2,5

11 37 92,5

III 2 5,0

Внесуставные проявления 29 72,5

амиотрофии 19 65,5

ревматоидные узлы 10 34,5

лимфоаденопатия 6 20,7

снижение массы тела 6 20,7

субфебрилитет 9 31,0

синдром Рейно 2 6,9

анемия 4 13,8

гломерулонефрит 1 3,4

Стерондозависимость 18 45,0

Наличие диспепсии 34 85,0

Отсутствие диспепсии 6 15,0

Индекс тяжести РА низкий (менее 4 баллов) 4 10,0

средний (от 4 до 6 баллов) 14 35,0

высокий (более 6 баллов) 22 55,0

Нр+/Нр- 32/8 80,0/20,0

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ К оценке частоты синдрома диспепсии у больных ревматоидным артритом

В результате проведённого нами исследования выявлена высокая частота диспептического синдрома у больных РА (81,3%)- Преобладали жалобы на боли в эпигастрии - 114 (90,5%), изжогу - 113 (89,7%), тяжесть в эпигастрии - 111 (88,1%), тошноту - 102 (81,0%) и отрыжку - 96 (76,2%).

Проведённый нами анализ взаимосвязи между клинико-лабораторными особенностями РА и диспептического синдрома позволил установить, что наличие диспепсии достоверно ассоциировало со среднетяжёлым течением РА, а также со стероидозависимостью и не зависело от возраста больных, длительности заболевания, наличия РФ, а также терапии С-НПВП и Н-НПВП (рис.1).

РФ+ РФ- ИТ 4-6 ИТ<4 ГКС+ ГКО- сНПВП нНПВП

□ РА+диспепсия □ РА без диспепсии

Рис. 1. Частота выявления диспептического синдрома в зависимости от клинических особенностей РА.

Отмечена тенденция к увеличению частоты диспепсии у больных РА, принимающих Н-НПВП и имеющих серонегативный вариант болезни (р>0,05). Выявлено достоверное увеличение частоты диспепсии у больных РА, имеющих

патологические эндоскопические изменения слизистой оболочки желудка и пищевода (р<0,05) (рис. 2).

□ РА+диспепсия □ РА без диспепсии

Рис. 2. Частота синдрома диспепсии в зависимости от наличия хелико-бактерной инфекции и эндоскопических изменений слизистой оболочки желудка и пищевода у больных РА.

Не обнаружено достоверной связи между наличием СД и инфицирован-ностью Нр. Полученные нами данные указывают на то, что частота развития диспепсии связана с эндоскопическими изменениями слизистой оболочки желудка и пищевода и не зависит от наличия Нр.

ИТД среди обследованных нами больных РА варьировал от 3 до 16 баллов. Преобладала диспепсия высокой - у 54 больных (42,9%) и средней - у 48 пациентов (38,1%) степени тяжести.

При анализе связи ИТД с клиническими особенностями РА (рис. 3) была выявлена достоверная прямая корреляционная связь с возрастом (г=0,231, р=0,009), титром РФ (г=0,267, р=0,002) и титром АТ к Нр (г=0,256, р=0,004) в сыворотке крови больных РА.

Рис 3 Связь ИТД с клиническими особенностями РА

Тяжесть синдрома диспепсии увеличивалась с возрастом больных РА, а также с возрастанием титров РФ и АТ к Нр в сыворотке крови

К оценке эндоскопических изменений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом При эндоскопическом обследовании верхних отделов ЖКТ 101 больного РА у 46 из них были выявлены различные варианты ЭВИ СОЖ и СОП У обследованных больных РА чаще всего выявлялся дуоденит - у 23 (50,0%), в 12 случаях - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки (ЯБДПК) (26,1%) У 9 больных была диагностирована язвенная болезнь желудка (ЯБЖ) (19,6%), в 10,9% случаев (у 5 больных) - эрозивные изменения СОЖ, бульбит - у 2 больных (4,3%), эрозии слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки (ДПК) были обнаружены у 1(2,2%) пациента и только у 2(4,3%) больных РА не было выявлено эндоскопических изменений Таким образом, частота уточненных гас-тропатий среди обследованных нами больных РА составила 45,5%

Установлено, что частота развития ЭВИ слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ у больных РА не ассоциировала с клиническими особенностями заболевания и не различалась у больных РА, С-НПВП и Н-НПВП Мы не получили достоверных различий частоты развития гастропатии у больных РА, длительно принимающих ГКС, и у пациентов без стероидозависимости В нашем исследовании больные с серонегативным вариантом РА несколько чаще имели эрозивно-воспалительных изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ

К оценке частоты выявления хеликобактерноп инфекции у больных ревматоидным артритом

АТ к Нр в сыворотке крови в диагностическом титре (более 1:20) были выявлены у 110 больных РА. Проведённый анализ клинических особенностей больных РА в группах больных с положительным титром АТ к Нр в сыворотке крови и без ХИ показал, что частота инфицированности Нр у пациентов с индексом тяжести (ИТ) заболевания более б баллов была выше, чем у больных с лёгким вариантом РА (р<0,05). Была выявлена достоверная связь ХИ с длительным приёмом ГКС. Более частое обнаружение Нр отмечалось у больных, длительно принимающих ГКС. Не получено различий частоты инфицированности Нр у больных РА с эндоскопическими изменениями слизистой оболочки и без них (рис. 4).

□ РА+Нр □ РА без Ир

Рис.4. Частота выявления хеликобактерной инфекции в зависимости от клинических особенностей РА.

Имелась тенденция к увеличению частоты выявления ЭВИ при эндоскопическом исследовании у больных РА, инфицированных Нр.

При изучении связи ХИ с клиническими особенностями РА выявлено, что титр АТ к Нр достоверно нарастал с увеличением длительности (г=0,217; р=0,007) и индекса тяжести болезни (г=0,200; р=0,013). Достоверных различий

связи частоты ХИ с другими клиническими особенностями больных РА нами получено не было

К оценке кислотообразующей функции желудка у больных ревматоидным артритом После проведения суточного мониторирования рН в теле желудка у 40 больных РА гиперацидное состояние зафиксировано у 36 больных РА, норма-цидное - у 1, гипоацидное - у 3 пациентов и анацидное состояние нами выявлено не было

При изучении связей между клинико-лабораторными особенностями РА и показателями минимальной интрагастральной кислотности выявлено наличие достоверной прямой корреляции с возрастом больных (г=0,503, р=0,001), индексом тяжести заболевания (г=0,363, р=0,022) и обратной достоверной корреляции с титром РФ (г= -0,361, р=0,020) в сыворотке крови Клинические особенности РА (средний и пожилой возраст больных, среднетяжелый, тяжелый и серонегативный варианты РА) достоверно ассоциировали со снижением кисло-топродукции в желудке (рис 5)

Возраст, годы

Рис 5 Связь уровня минимальной интрагастральной кислотности с клиническими особенностями больных РА

Нами была установлена достоверная обратная корреляция величины времени закисления (время с рН < 3,0 ед) с возрастом больных РА (г=-0,355, р=0,025) и достоверная прямая корреляция с наличием РФ в сыворотке крови (г=0,352, р=0,027) При этом отсутствовала корреляция величины времени закисления с длительностью, индексом активности (ИА) и ИТ болезни (рис 6)

РФ, титр

ИА, баллы

ИТ, баллы

Длительность РА, годы

Рис 6 Связь величины времени закисления с клиническими особенностями больных РА

С увеличением возраста больных РА более 31 года период времени закисления уменьшается, а с возрастанием уровня титра РФ в сыворотке крови время закисления в желудке увеличивается

Выявленная нами у больных РА прямая корреляция уровня минимальной интрагастральной кислотности и обратная корреляция величины времени закисления с возрастом пациентов свидетельствует о том, что с увеличением возраста больных РА кислотопродукция и время закисления в желудке снижаются При изучении взаимосвязи диспепсии и кислотопродукции в желудке у больных РА было установлено, что период времени закисления у больных, предъявляющих жалобы со стороны органов верхних отделов ЖКТ, был достоверно больше, чем у пациентов без диспепсии Значения уровня минимальной кислотности у больных РА с СД и без диспепсии достоверно не различались

Анализ связи величины инрагастральной кислотности с предшествующей терапией ГКС и различными группами НПВП показал удлинение периода закисления, увеличение времени с рН менее 1,5 ед в желудке у больных РА без стероидозависимости Период времени с рН в диапазоне от 1,6 до 2,0 ед был достоверно больше у больных РА, длительно принимающих ГКС (р<0,05) У пациентов, принимавших С-НПВП, было установлено, что продолжительность периодов закисления и нормацидности у них была достоверно больше, чем у пациентов, принимающих Н-НПВП Значения минимального уровня рН в теле желудка достоверно не различались в обеих группах Таким образом, препараты С-НПВП в большей мере, чем Н-НПВП, влияют на продолжительность закисления в желудке у больных РА, увеличивая ее, а, как известно, риск развития эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки возрастает, если этот период времени составляет более 360 минут (Ивашкин В Т, 2000, Калинин А В , 2001, Маев И В и соавт , 2004)

При изучении взаимосвязи показателей кислотопродукции в желудке у больных РА и ХИ было установлено достоверное увеличение времени с рН от 1,6 до 2,0 ед и периода закисления у пациентов с ХИ (рис 7)

600

500

400

300

200

100 0

Рис. 7. Длительность периода закисления (в минутах) и клинические особенности больных РА.

Как видно из рисунка, время закисления (время с рН < 3,0 ед.) было увеличено относительно нормального значения в группах больных по всем анализируемым клиническим особенностям. Различия были достоверными в группах больных РА с диспепсией и без СД, со стероидозависимостью и без неё, а также у больных с ХИ и при её отсутствии. Длительность периода закисления у пациентов без ХИ была в пределах нормальных значений, в отличие от пациентов, инфицированных Нр. Вероятно, это связано с тем, что Нр способствует увеличению секреции НСЬ в желудке, а гиперсекреция является защитной реакцией на микробное заселение слизистой оболочки.

Нами не было установлено связи между минимальным значением рН в теле желудка и клиническими особенностями РА. Уровень минимальной кислотности был увеличен относительно нормального значения у больных РА по всем изучаемым клиническим особенностям болезни. Достоверные различия по уровню рН в группах больных РА с диспепсией и без СД, у больных РА, принимающих С-НПВП и Н-НПВП, имеющих стероидозависимость и без неё, а также инфицированных Нр и без ХИ отсутствовали.

Минимальные значения рН в теле желудка достоверно не различались у больных РА без ЭВИ СОЖ и у пациентов с эндоскопическими изменениями. А период времени закисления был достоверно больше у пациентов с ЭВИ в СОЖ. Выявленные нарушения длительности периода закисления у больных с ЭВИ СОЖ указывают, что наибольшее значение в развитии патологических изменений слизистой оболочки имеет не уровень кислотности в желудке, а длительность гиперхлоргидрии (период времени с рН менее 3,0 ед.).

Т--—Г---г

РЛКОД РА-СД гКС+

1---1---1---1---г

ГКС- С-НПВП Н-НПВП РАЖр РА-Нр Норма

Влияние ингибитора протонной помпы на инрагастральную кислотность у больных ревматоидным артритом

При изучении динамики показателей интрагастральной секреции у 40 больных РА с различными вариантами гастропатий и исходно изменённым уровнем кислотности в желудке, в течение 5 дней принимавших ИПП омепра-зол в качестве ингибитора кислотопродукции в желудке, гиперацидное состояние было выявлено у 28 больных (до приёма омепразола— гиперацидность у 36 больных). Значение рН от 1,6 до 2,0 ед. было зарегистрировано у 1 пациента (до приёма омепразола - у 1 больного). Гипоацидное состояние в желудке у больных РА после приёма омепразола было диагностировано нами у 11 пациентов (до приёма омепразола - у 3 больных).

Оценка рН-грамм у больных РА показала, что показатели рН-грамм достоверно изменялись после приёма омепразола. Омепразол в различных дозах достоверно (р<0,05) способствовал снижению уровня интрагастральной кислотности и увеличению уровня времени нормацидности (р<0,05) (при рН от 1,6 до 2,0 ед.), а также достоверно уменьшал длительность периода закисления до нормальных показателей (рис. 8).

Минуты Единицы

500450400350 300 250200 150 100 50 О

Г] 479,0

360,0

61,3

I !

1,8-

□ Др омепразола

0 После омепразола

□ Норма

1,6-

1,2-

0,8-

0,4

0,2

1,9

1,6

1,0

о До омепразола в После омепразола □ Норма

А

Рис. 8. Динамика величины времени закисления (А) и уровня минимальной кислотности (Б) в теле желудка после приёма омепразола.

При сравнительном анализе содержания стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови здоровых доноров и больных РА нами было установлено, что у больных РА их концентрация была достоверно выше, чем у здоровых доноров контрольной группы. Мы не выявили достоверных различий уровня стабильных метаболитов N0 у больных РА с СД различной степени тяжести и без жалоб со стороны верхних отделов ЖКТ, а также у больных с ХИ и с отрицательным титром АТ к Нр в сыворотке крови.

При изучении связи содержания стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови с кислотопродукцией желудка и эрозивными изменениями СОЖ мы получили достоверную корреляцию высокого содержания метаболитов N0 в сыворотке крови у больных РА с гиперацидным состоянием и ЭВМ СОЖ (рис. 9).

30

252015 10-| 5

О

27,29

4,2

м

22,2

Р<0,05

18,1

Р<0,05

ГА

НА

ЭВИ+

эви-

Рис. 9. Содержание стабильных метаболитов N0 (мкг/л) в сыворотке крови контрольной группы здоровых доноров и у больных РА с гиперацидным состоянием и ЭВМ СОЖ (К - показатель контрольной группы, ГА - гиперацидное состояние. НА - нормацидное состояние).

Как видно из рисунка, уровень стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови у больных РА с гиперацидным состоянием и ЭВИ СОЖ был достоверно выше, чем у больных с нормацидным состоянием и без эндоскопических изменений слизистой оболочки и здоровых доноров (р<0,05). N0 следует отнести к числу наиболее важных факторов защиты СОЖ: это осуществляется путём воздействия на кровоснабжение слизистой оболочки — повышается кровоток, уменьшается степень повреждения слизистых оболочек, ускоряется репарация.

К оценке уровня внутрнпищеводной кислотности у больных ревматоидным артритом В результате проведённого нами эндоскопического исследования верхних отделов ЖКТ 40 больным РА, которым была выполнена суточная рН-метрия, у 18 из них при эндоскопическом исследовании были выявлены патологические изменения СОЖ и СОП: из них у 2 больных был зафиксирован рефлюкс-

эзофагит, 2 пациента имели недостаточность кардиального отдела пищевода и у одного обследованного была выявлена грыжа пищеводного отверстия диафрагмы. Таким образом, частота эндоскопически позитивной ГЭРБ составила 12,5% (5 случаев). По данным суточного мониторирования рН ГЭРБ была выявлена у 20 (50,0%) из 40 больных РА. При этом кислый вариант ГЭРБ наблюдался у 15 (75,5%) больных, щелочной - у 2 (10,0%) и смешанный вариант ГЭРБ - у 3 (15,0%) больных РА. Таким образом, частота эндоскопически негативной ГЭРБ у больных РА в нашем исследовании составила 37,5%.

При анализе частоты возникновения ГЭРБ и клинических особенностей РА отсутствовала достоверная корреляция частоты развития ГЭРБ с возрастом и полом больных, стажем и ИТ заболевания, а также титром РФ в сыворотке крови.

При оценке связи частоты развития ГЭРБ у больных РА с видами проводимой терапии различными группами НПВП и ГКС нами не установлена достоверная зависимость между приёмом С-НПВП и Н-НПВП и частотой развития ГЭРБ, но рефлкжсная болезнь развивалась чаще (53,8%) у пациентов, принимающих Н-НГ1ВП. При этом не было получено достоверных различий между возникновением рефлюксной болезни и приёмом ГКС.

В нашем исследовании у большинства больных РА с ГЭРБ (у 16 из 20) была выявлена ХИ. Вероятно, это обусловлено тем, что Нр, колонизируя кар-дию желудка, влияет на нижний пищеводный сфинктер и способствует развитию воспаления и повреждения СОП.

При исследовании связи частоты развития ГЭРБ и ЭВИ СОЖ и СОП установлено, что возникновение ГЭРБ у обследованных нами больных РА достоверно зависело от наличия у пациента эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ (рис. 10).

81,8%

Р<0,05

В ГЭРБ □ Без ГЭРБ

ЭВИ+

эви-

Рис. 10. Частота развития рефлюксной болезни и эндоскопические изменения СОЖ и СОП (во всех случаях р < 0,05).

Как видно из рисунка, рефлкжсная болезнь развивалась достоверно чаще у больных РА с ЭВИ слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ.

Влияние ингибитора протонной помпы на внутрипищеводную кислотность у больных ревматоидным артритом

У обследованных нами больных РА терапия омепразолом в различных дозах достоверно способствовала снижению или нормализации внутрипище-водной кислотности и нормализации моторной функции пищевода, а также увеличению времени нормоцидности в пищеводе (время с рН в диапазоне от 4,0 до 7,0 ед) Прием омепразола достоверно способствовал увеличению общего времени и времени с рН 8,0 ед в вертикальном положении, общего количества щелочных и ГЭР длительностью более 5 минут

Суммарные результаты рН-метрии пищевода в динамике после приема омепразола представлены в таблице 3 По данным повторной рН-метрии на фоне приема омепразола в различных дозах количество больных РА с кислотными рефлюксами уменьшилось, а количество пациентов со щелочными рефлюк-сами, напротив, увеличилось В 2,6 раза уменьшилось число патологических кислотных ГЭР

Таблица 3

Показатели суточного рН-мониторирования пищевода у больных РА на фоне приема омепразола (п=40)

Показатель Число наблюдений абс (%)

До приема омепразола После приема омепразола

Кислотный рефлюкс 40 (100,0%) 32 (80,0%)

Щелочной рефлюкс 19(80,0%) 20 (50,0%)

Смешанный рефлюкс 19(47,5%) 15 (37,5%)

Патологический кислотный рефлюкс 18(45%) 7(17,5%)

Патологический щелочной рефлюкс 5 (12,5%) 4 (10,0%)

Патологический смешанный рефлюкс 3 (7,5%) 2 (5,0%)

Кислотный вариант ГЭРБ 15 (37,5%) 5 (12,5%)

Щелочной вариант ГЭРБ 2 (5,0%) 2 (5,0%)

Смешанный вариант ГЭРБ 3 (7,5%) 2(5,0%)

Общее количество кислотных ГЭР у больных РА после приема омепразола составило 423 (до приема омепразола - 1108 эпизодов кислотных ГЭР), а общее количество щелочных ГЭР увеличилось до 512 (до приема омепразола было 274 эпизода щелочных ГЭР) Смешанный вариант ГЭР по данным рН -метрии пищевода после приема омепразола был выявлен у 15 больных РА

На основании выявленных нами патологических кислотных и щелочных ГЭР после приема омепразола ГЭРБ была диагностирована у 9 обследованных больных РА (до приема омепразола ГЭРБ была выявлена у 20 больных РА) Кислотный вариант ГЭРБ наблюдался у 5 больных РА, щелочной - у 2 и смешанный вариант заболевания - у 2 пациентов

Признаки ГЭРБ по показателям рН-метрии были выявлены нами у 9 больных РА (до приёма омепразола - у 20), при этом количество кислотных ГЭРБ уменьшилось с 20 до 5 случаев, смешанных — с 3 до 2, а количество щелочных ГЭРБ было без изменений.

При сравнительном анализе содержания стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови и частоты развития ГЭРБ у больных РА нами было установлено, что уровень содержания стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови у больных с ГЭРБ достоверно выше, чем у пациентов без рефлюксной болезни (рис. 11).

N0, мкг/л 30 т/ 26,67

25 2 1, 45

у Р<0,05

20

Ч

15-| -

10 4,2

5-

-,-

РА+ГЭРБ РА-ГЭРБ Контроль

Рис. 1 I. Содержание стабильных метаболитов N0 в сыворотке крови контрольной группы здоровых доноров и у больных РА с ГЭРБ.

По нашему мнению, это связано с тем, что избыточное содержание N0 в крови приводит к расслаблению мышц нижнего пищеводного сфинктера и влечёт за собой возникновение рефлюксов из желудка в пищевод.

Полученные результаты свидетельствуют о высокой частоте патологических изменений верхних отделов ЖКТ у больных РА. Проведённое исследование показало, что применение ингибитора протонной помпы способствует замедлению прогрессирования гастро- и эзофагопатий, а также улучшению соматического состояния у больных РА с патологией верхних отделов ЖКТ.

24

ВЫВОДЫ

1 Выявлена высокая частота диспептического синдрома (81,0%) у больных РА с высокой и умеренной активностью болезни Преобладает тяжелый вариант диспепсии, связанный с возрастом больных, высокими титрами РФ и антител к Helicobacter pylori в сыворотке крови Синдром диспепсии чаще выявляется при длительном приеме ГКС, ассоциируется с эндоскопическими изменениями верхних отделов ЖКТ и с увеличением времени закисления в теле желудка

2 У больных РА при эндоскопическом исследовании в 45,5% случаев выявляются эрозивно-воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и пищевода, которые связаны с длительностью закисления в теле желудка, повышенным содержанием стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и не зависят от клинических особенностей болезни

3 Хеликобактерная инфекция выявляется у 71,0% больных РА Частота обнаружения Helicobacter pylori нарастает с тяжестью и длительностью болезни, при наличии стероидозависимости и с увеличением времени закисления в желудке

4 При проведении 24х-часовой рН-метрии у больных РА в 90,0% случаев выявляется гиперацидное состояние в теле желудка, в основном, у пациентов молодого и среднего возраста, связанное с наличием ревматоидного фактора в сыворотке крови, индексом тяжести болезни и повышенной концентрацией стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови Время закисления желудка достоверно увеличивается у больных с эндоскопическими изменениями слизистой оболочки желудка

5 Установлена высокая частота поражения пищевода у больных РА по данным суточной рН-метрии В 50,0% случаев выявлялась гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, которая при эндоскопическом исследовании была диагностирована только у 12,5% обследованных пациентов

6 Назначение ингибитора протонной помпы омепразола вызывает нормализацию исходно измененных показателей кислотности в пищеводе и теле желудка течение 5 дней у 55,0% и 22,2% пациентов соответственно

7 Патологические изменения верхних отделов ЖКТ у больных РА следует считать проявлением воздействия множественных факторов хронического воспаления, применения противовоспалительных препаратов и наличия хеликобактерной инфекции

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 При выявлении синдрома диспепсии у больных РА необходимо учитывать, что данное состояние может быть проявлением неоднородной патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (функциональная диспепсия, эрозивно-воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и пищевода, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь) и часто ассоциируется с хеликобактерной инфекцией

2 При наличии синдрома диспепсии у больных РА требуется проведение комплексного обследования верхних отделов желудочного кишечного тракта - эзофагогастродуоденоскопии, выявления хеликобактерной инфекции и исследования кислотопродуцирующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности

3 У больных РА оптимальным методом для выявления нарушений кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности является метод 24х-часовой рН метрии

4 Повышение концентрации стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови (в 5-6 раз по сравнению с нормальными показателями) необходимо использовать как дополнительный критерий при диагностике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных РА

5 Назначение ингибитора протонной помпы омепразола является оптимальным для больных РА с синдромом диспепсии, гиперацидным состоянием, эндоскопическими изменениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и функциональными нарушениями желудка и пищевода

СПИСОК ПЕЧАТНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ:

1 Вязникова О А Клинические особенности НПВС-индуцированных диспепсий у больных ревматоидным артритом // Материалы IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке» - Киров, 2005 - С 5 (Соавт Немцов Б Ф )

2 Вязникова О А Клинические особенности НПВС-индуцированных гас-тропатий у больных ревматоидным артритом // Современные проблемы ревматологии Сборник статей межрегиональной научно-практической конференции - Иркутск, 2005 - С 170 (Соавт Немцов Б Ф )

3 Вязникова О А Кислотозависимые состояния у больных ревматоидным артритом // Актуальные проблемы современной ревматологии Сборник научных работ - Волгоград, 2006 - С 26-27 (Соавт Немцов Б Ф )

4 Вязникова О А Хеликобактерная инфекция и гастропатии у больных ревматоидным артритом // Материалы Российской научной конференции с международным участием - Курск, 2006 - С 178- 182 (Соавт Немцов БФ)

5 Вязникова О А Функциональное состояние пищевода у больных ревматоидным артритом // Нижегородский медицинский журнал Здравоохранение Приволжского федерального округа - 2006 - № 2 - С 196 - 200 (Соавт Немцов Б Ф )

6 Вязникова О А Возрастные аспекты патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных ревматоидным артритом (РА) // Материалы юбилейной X итоговой научно-практической конференции студентов и молодых ученых с международным участием «Молодежь и медицинская наука в XXI веке», посвященной 20-ти летию Кировской ГМА - Киров , 2007 - С 5 (Соавт Немцов Б Ф )

7 Вязникова О А Тяжесть ревматоидного артрита и патология желудочно-кишечного тракта // Материалы III Северного социально-экологического конгресса « Социальные перспективы и экологическая безопасность» -Сыктывкар, 2007 - С 18 (Соавт Немцов Б Ф )

8 Вязникова О А Кислотообразующая функция желудка у больных ревматоидным артритом // Современные проблемы ревматологии Сборник статей межрегиональной научно-практической конференции - Иркутск, 2007 - №6(прил ) - С 40-42 (Соавт Немцов Б Ф )

9 Вязникова О А Показатели стабильных метаболитов оксида азота и функциональное состояние желудка и пищевода у больных ревматоидным артритом // Материалы Всероссийской научно-практической конференции Актуальные вопросы биохимии — Киров, 2007 - С 133-135 (Соавт Немцов Б Ф )

Список условных сокращений

ГКС - глюкокортикостероиды

ГЭР - гастроэзофагеальный рефлюкс

ГЭРБ - гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь

ДПК - двенадцатиперстная кишка

ЖКТ — желудочно-кишечный тракт

ИА - индекс активности

ИТ — индекс тяжести

ИТД - индекс тяжести диспепсии

ИПП - ингибиторы протонной помпы

И-НПВП - неселективные ингибиторы ЦОГ-2

НПВП - нестероидные противовоспалительные препараты

Hp - Helicobacter pylori

PA - ревматоидный артрит

РФ - ревматоидный фактор

СД - синдром диспепсии

С-НПВП - селективные ингибиторы ЦОГ-2

СОЖ - слизистая оболочка желудка

СОП - слизистая оболочка пищевода

ХИ - хеликобактерная инфекция

ЦОГ — циклооксигеназа

ЭВИ - эрозивно-воспапительное изменение

ЯБДПК - язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки

ЯБЖ - язвенная болезнь желудка

HCL - соляная кислота

NO - оксид азота

Отпечатано в типографии ГОУ ВПО Кировская ГМА Росздрава г Киров, ул К Маркса, 112 Тираж 100 экз Заказ 471

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое системное заболевание соединительной ткани с поражением суставов по типу симметричного эрозивно-деструктивного полиартрита и разнообразными внесуставными проявлениями. Развитие множественных системных проявлений определяет тяжесть и неблагоприятный прогноз заболевания [9, 140, 165, 242].

Через 20 лет от начала заболевания 60-90% пациентов теряют трудоспособность. Инвалидизация у данных больных может быть не только за счёт прогрессирующей деструкции суставов, но и вследствие тяжёлых висцеральных поражений [1, 242, 331].

Патология органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) выявляется у 1362% больных [2, 4, 7, 11, 16], страдающих РА и занимает значительное место среди внесуставных проявлений этого заболевания [9, 10, 135, 165, 368].

Природа патологических изменений органов пищеварения у больных РА обусловлена не только проявлением системности ревматоидного воспаления, в основе которой лежат иммунные нарушения [134, 154, 171, 363], но и повреждающим воздействием лекарственных средств, которые пациенты вынуждены принимать постоянно — нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), глюкокортикостероидов (ГКС), их комбинаций, а также сопутствующим хеликобактериозом [21, 46, 83, 129, 168, 325].

Нарушение иммунного ответа и воспалительные реакции лежат в основе ревматоидного васкулита, который способствует развитию эндотелиальной дисфункции и нарушению трофики слизистой оболочки ЖКТ [13, 48, 77, 363, 378].

Основным проявлением эндотелиальной дисфункции является снижение секреции оксида азота (NO) [93, 95, 194, 198, 285]. NO следует отнести к числу наиболее важных факторов защиты СОЖ. Его влияние осуществляется путём воздействия на кровоснабжение слизистой оболочки. Дефицит NO резко уменьшает кровоток в сосудах слизистой оболочки ЖКТ, приводит к ишемии, повышает её проницаемость. Косвенно это сказывается на секреторной функции желудка, на способности его слизистой противостоять воздействию факторов агрессии, на возникновение и заживление её эрозий и язв [210, 266, 281, 283]. N0 активирует циклооксигеназу-1 (ЦОГ-1) и нейтрализует циклооксиге-назу-2 (ЦОГ-2), способствуя снижению повреждения слизистой оболочки ЖКТ [135,198,219,243,281].

Фармакологическая регуляция воспалительного процесса относится к числу сложных проблем современной фармакологии. В терапии используют две большие группы препаратов противовоспалительного действия: НПВП и ГКС [132, 135, 137].

Проблема осложнений при лечении НПВП чрезвычайно актуальна в связи с необходимостью применения этих препаратов длительно, а часто — пожизненно [83, 104, 133, 138]. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты НПВП — повреждение органов ЖКТ. Патологические изменения развиваются уже после трёхмесячного применения препаратов [83, 86, 94].

Приём НПВП является самостоятельным фактором риска развития диспепсии. НПВП существенно чаще вызывают синдром диспепсии (СД), чем другие лекарственные препараты. Различные неприятные ощущения со стороны ЖКТ возникают у 10-40% больных, регулярно принимающих НПВП. Диспепсия, связанная с приёмом НПВП, не является угрожающим жизни больного состоянием, но оказывает неблагоприятное влияние на качество жизни пациента [83, 209, 259, 377].

Опасность НПВП-индуцированных поражений органов пищеварительного тракта (ПТ) в их первоначальной бессимптомности и обнаружении только в острых клинических ситуациях — желудочно-кишечном кровотечении или перфорации [187, 246, 254, 258]. Все используемые в клинической практике НПВП, включая препараты нового поколения — селективные ингибиторы ЦОГ-2 и синтеза простагландинов в воспалённых органах мишенях, проявляют гастроток-сическое действие [83, 88, 139].

По силе противовоспалительного действия все НПВП уступают ГКС. ГКС достаточно часто используют для иммуносупрессии и подавления воспалительных реакций. Но данные препараты вызывают не меньшее число побочных эффектов, в частности, со стороны органов ЖКТ. Механизм данных осложнений основан на подавлении ГКС активности фосфолипазы А2 и активности ЦОГ-2 [81, 130, 132].

Существует мнение, что комбинация НПВП и ГКС повышает риск развития желудочно-кишечной патологии [104, 129, 187, 254, 343]. Между тем, исследования ряда отечественных авторов [81, 104] показали, что совместный приём НПВП и ГКС не только не повышает, но даже снижает риск развития эрозивно-язвенных поражений (ЭЯП) слизистой оболочки ЖКТ. Установлено негативное влияние НПВП и ГКС на синтез NO путём блокады NO-синтетазы, дезинтеграции молекулы NO и усиления клеточного апоптоза [243, 312, 320, 344].

По современным представлениям, Helicobacter pylori (Hp) — самостоятельный этиологический фактор ЭЯП ЖКТ [42, 97, 126, 244]. Имеются данные, что у больных РА хеликобактерная инфекция (ХИ) не оказывает влияния на развитие эрозивно-язвенных изменений слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ, и эти изменения связаны только с приёмом НПВП [83, 126, 127]. В то же время, было показано, что эрадикация Hp перед началом приёма НПВП снижает риск развития язв и эрозий [4, 83, 287, 296].

В доступной- нам литературе ограничено число публикация об исследовании кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА. В связи с недостаточным количеством научных исследований и противоречивых данных о влиянии Hp, НПВП, ГКС и метаболитов N0 на кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА, остаётся открытым вопрос о ранней диагностике и коррекции нарушений кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА. При этом не изучено влияние ингибитора протонной помпы (ИПП) на кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА. С этих позиций актуальность данной работы является обоснованной.

Цель исследования:

Изучить частоту синдрома диспепсии, эндоскопические изменения верхних отделов ЖЕСТ, их связь с хеликобактерной инфекцией и кислотообразующей функцией желудка и внутрипищеводной кислотностью у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни и видов проводимой противовоспалительной терапии.

Задачи:

1. Изучить частоту и тяжесть синдрома диспепсии у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни.

2. Изучить частоту и характер эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ и хеликобактерной инфекции у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни.

3. Изучить кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА методом суточной рН-метрии в зависимости от клинических особенностей болезни, эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ, видов проводимой противовоспалительной терапии и наличия хеликобактерной инфекции.

4. Изучить содержание стабильных метаболитов N0 и их связь с интрага-стральным и внутрипищеводным уровнем кислотности и эндоскопическими изменениями слизистой оболочки желудка и пищевода у больных РА.

5. Изучить влияние ингибитора протонной помпы на кислотообразующую функцию желудка и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА.

6. Разработать рекомендации по диагностике и коррекции нарушений кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА.

Научная новизна:

Впервые проведено комплексное изучение кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности методом 24х-часовой внут-рижелудочной рН-метрии у больных РА с признаками диспепсии и/или гастро-патии. Впервые проведено изучение кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности методом 24х-часовой внутрижелудоч-ной рН-метрии у больных РА в зависимости от клинических особенностей болезни, наличия хеликобактерной инфекции, эндоскопических изменений верхних отделов ЖКТ и видов противовоспалительной терапии (НПВП, ГКС). При этом показана роль стабильных метаболитов N0 в нарушении кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности у больных РА. Впервые на основе метода 24х-часовой внутрижелудочной рН-метрии

•i у больных РА изучено влияние ингибитора протонной помпы на интрагаст-ральный и внутрипищеводный уровень кислотности у больных РА.

Практическая значимость:

Разработаны клинические (наличие синдрома диспепсии, высокий индекс тяжести болезни, молодой и средний возраст) и лабораторные критерии (обнаружение ревматоидного фактора в сыворотке крови, наличие хеликобактерной инфекции, высокие стабильные концентрации стабильных метаболитов NO) для выделения группы риска по развитию патологии верхних отделов ЖКТ у больных РА, нуждающихся в проведении суточного интрагастрального рН-мониторирования. Показано, что суточное мониторирование рН является оптимальным методом для ранней диагностики патологических изменений верхних отделов ЖКТ у больных РА. Своевременная диагностика поражения желудка и пищевода способствует адекватной коррекции терапии РА и активному воздействию на уровень рН в желудке и пищеводе ингибитором протонной помпы.

Внедрение в практику:

Метод определения кислотообразующей функции желудка и внутрипи-щеводного уровня кислотности с помощью суточного мониторирования рН внедрён в практику работы ревматологического и гастроэнтерологического отделений Кировской областной клинической больницы. Исследование кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности проводится с целью раннего выявления патологии верхних отделов ЖКТ и определения показаний для коррекции терапии. Материалы по нарушению кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности у больных РА и возможности воздействия на них изучаются студентами 6 курса лечебного факультета и врачами на кафедре терапии ИПО Кировской ГМА.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. У больных с тяжёлым течением РА выявляется высокая частота синдрома диспепсии с преобладанием тяжёлого его варианта, который связан с возрастом больных, титром РФ в сыворотке крови и хеликобактерной инфекцией. Наличие синдрома диспепсии достоверно чаще встречается у больных РА со стерои-дозависимостью и эндоскопическими изменениями слизистой оболочки верхних отделов ЖКТ и ассоциировано с увеличением времени закисления в теле желудка.

2. У больных с тяжёлым течением РА и стероидозависимостью выявляется высокая частота хеликобактерной инфекции, которая ассоциирует с длительностью заболевания.

3. Суточная 24х-часовая рН-метрия у больных РА позволяет выявить нарушения кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности у больных РА, которые связаны с показателями неблагоприятного течения болезни. Суточное мониторирование рН является оптимальным методом для ранней диагностики патологии верхних отделов ЖКТ у больных РА.

4. Повышенный уровень стабильных метаболитов N0 у больных РА ассоциирует с высокой частотой патологии со стороны верхних отделов ЖКТ.

5. Применение ингибитора протонной помпы способствует нормализации (или улучшению) интрагастрального и внутрипищеводного уровня кислотности у больных РА.

6. Патологические изменения верхних отделов ЖКТ у больных РА обусловлены множественными факторами: хроническим воспалением, применением* противовоспалительных препаратов и наличием хеликобактерной инфекции.

Публикации и апробация работы:

По теме диссертации опубликовано 9 работ, из них 1 - в центральной печати. Основные положения диссертации докладывались на научно-практических конференциях Кировской государственной медицинской академии в 2005 и в 2006 гг., IX итоговой научно-практической конференции студентов и молодых учёных с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в XXI веке» в 2005 г., ежегодных заседаниях общества терапевтов г. Кирова в 2005, 2006 гг., юбилейной X итоговой межрегиональной научно-практической конференции молодых учёных и студентов с международным участием «Молодёжь и медицинская наука в XXI веке», посвящённой 20-летию;-Кировской государственной медицинской академии в 2007 г., 3-м Северном социально-экологическом конгрессе на симпозиуме «Здоровье человека на севере» в г. Сыктывкаре в 2007г.

Объём и структура диссертации:

Диссертация изложена на 190 страницах и состоит из введения, обзора литературы, содержащего сведения о частоте, механизмах патологических изменений органов верхних отделов ЖКТ у больных РА и возможности участия нарушения кислотопродукции и моторной функции верхних отделов пищеварительного тракта в их прогрессировании, 5 глав собственных исследований, содержащих клиническую характеристику больных, методы исследования, результаты исследования и их обсуждения, выводы и практические рекомендации. Диссертация содержит 50 таблиц, иллюстрирована 23 рисунками, 2 вы

148 ВЫВОДЫ

1. Выявлена высокая частота диспептического синдрома (81,0%) у больных РА с высокой и умеренной активностью болезни. Преобладает тяжёлый вариант диспепсии, связанный с возрастом больных, высокими титрами РФ и антител к Helicobacter pylori в сыворотке крови. Синдром диспепсии чаще выявляется при длительном приёме ГКС, ассоциируется с эндоскопическими изменениями верхних отделов ЖКТ и с увеличением времени закисления в теле желудка.

2. У больных РА при эндоскопическом исследовании в 45,5% случаев выявляются эрозивно-воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и пищевода, которые связаны с длительностью закисления в теле желудка, повышенным содержанием стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови и не зависят от клинических особенностей болезни.

3. Хеликобактерная инфекция выявляется у 71,0% больных РА. Частота обнаружения Helicobacter pylori нарастает с тяжестью и длительностью болезни, при наличии стероидозависимости и с увеличением времени закисления в желудке.

4. При проведении 24х-часовой рН-метрии у больных РА в 90,0% случаев выявляется гиперацидное состояние в теле желудка, в основном, у пациентов молодого и среднего возраста, связанное с наличием ревматоидного фактора в сыворотке крови, индексом тяжести болезни и повышенной концентрацией стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови. Время закисления желудка достоверно увеличивается у больных с эндоскопическими изменениями слизистой оболочки желудка.

5. Установлена высокая частота поражения пищевода у больных РА по данным суточной рН-метрии. В 50,0% случаев выявлялась гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, которая при эндоскопическом исследовании была диагностирована только у 12,5% обследованных пациентов.

Назначение ингибитора протонной помпы омепразола вызывает нормализацию исходно изменённых показателей кислотности в пищеводе и теле желудка течение 5 дней у 55,0% и 22,2% пациентов соответственно. Патологические изменения верхних отделов ЖКТ у больных РА следует считать проявлением воздействия множественных факторов: хронического воспаления, применения противовоспалительных препаратов и наличия хеликобактерной инфекции.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

При выявлении синдрома диспепсии у больных РА необходимо учитывать, что данное состояние может быть проявлением неоднородной патологии верхних отделов желудочно-кишечного тракта (функциональная диспепсия, эрозивно-воспалительные изменения слизистой оболочки желудка и пищевода, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь) и часто ассоциируется с хеликобактерной инфекцией.

При наличии синдрома диспепсии у больных РА требуется проведение комплексного обследования верхних отделов желудочного кишечного тракта — эзофагогастродуоденоскопии, выявления хеликобактерной инфекции и исследования кислотопродуцирующей функции желудка и внутрипищеводного уровня кислотности.

У больных РА оптимальным методом для выявления нарушений кислотообразующей функции желудка и внутрипищеводной кислотности является метод 24х-часовой рН метрии.

Повышение концентрации стабильных метаболитов оксида азота в сыворотке крови (в 5-6 раз по сравнению с нормальными показателями) необходимо использовать как дополнительный критерий при диагностике поражений верхних отделов желудочно-кишечного тракта у больных РА. Назначение ингибитора протонной помпы омепразола является оптимальным для больных РА с синдромом диспепсии, гиперацидным состоянием, эндоскопическими изменениями верхних отделов желудочно-кишечного тракта и функциональными нарушениями желудка и пищевода.

151