Автореферат и диссертация по медицине (14.00.25) на тему:Влияние дельтарана на эффективность лечения больных псориазом и состояние регуляторных систем организма.

На правах рукописи

и

Левшин Роман Николаевич

ВЛИЯНИЕ ДЕЛЬТАРАНА НА ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ ПСОРИАЗОМ И СОСТОЯНИЕ РЕГУЛЯТОРНЫХ СИСТЕМ ОРГАНИЗМА

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Курск - 2009

003465347

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию".

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Бобынцсв Игорь Иванович доктор медицинских наук, профессор Силина Лариса Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Филиппенко Николай Григорьевич кандидат медицинских наук Толмачев Николай Егорович

Ведущая организация:

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию"

Защита состоится " " СигьрЪЛ^ _2009 г. в -/¿у*0 часов на заседании диссертационного совета Д 208.039.03 при Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования "Курский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (305041, г. Курск, ул. Карла Маркса, 3).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО КГМУ Росздрава.

Автореферат разослан " -/Ц " ■ОьЩртгьвС-__2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

Пашни Е.Н,

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования

Псориаз является одним из наиболее распространенных дерматозов. В России данной патологией страдают 2-8% населения (Кубанова A.A. и др., 2000; Мордовцев В.Н. и др., 1991), отмечается также постоянный рост заболеваемости тяжелыми и инвалидизирующими формами болезни (Скрипкин Ю.К., 1996). Несмотря на существенные достижения в изучении природы псориаза, наличие большого арсенала средств и методов лечения, этот дерматоз встречается у людей всех национальностей и рас независимо от пола, возраста, а также климатических и социально-экономических условий (Довжанский С.И., Утц С.Р., 1992; Пинсон И.Я. и др., 2006).

Объем накопленных к настоящему времени экспериментальных и клинических исследований позволяет проанализировать и обобщить эволюцию многочисленных подходов к пониманию причин и механизмов псориаза (Kruger I.G., Bowcoek А., 2005). При этом на протяжении всей истории изучения болезни особое внимание уделялось нервным и эндокринным стрессорным механизмам патогенеза. Однако до настоящего времени сложно провести грань между нарушениями нервной системы, которые способствуют развитию псориаза, и теми, которые сами обусловлены наличием псориатического изменения кожи, опорно-двигательного аппарата, других органов и систем (Загртди-нова P.M. и др., 2006).

Изменения в системе гипофиз - кора надпочечников выявлены на разных стадиях развития дерматоза, поэтому псориаз рассматривается как "болезнь адаптации". У больных в стадии обострения наблюдается снижение не только АКТГ и кортизола, но и лей-энкефалина и соматотропного гормона (Силина J1.B., 2003), что свидетельствует об изменениях функционального состояния не только стресс-реализующих, но и стресс-лимитирующих механизмов.

В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится иммунным механизмам (Короткий Н.Г., Полякова A.A., 2005). Наибольшее значение в патогенезе псориаза играют Th, (Mehlis S.L., Gordon К.В., 2003). У больных выявлено преобладание Т-хелперов CD4+ и снижения уровня CD8+, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего количества Т-лимфоцитов, что приводит к дисбалансу иммунорегуляции (Сускова B.C. и др., 2006). При этом в коже и крови отмечаются существенные сдвиги в содержании целого ряда цитокинов - ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИФН-у.

Участие в патогенезе заболевания нарушений со стороны всех регулятор-ных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяют рассматривать псориаз как дизрегуляционную патологию (Крыжацовский Г.Н., 2002), при которой происходит реализация генетической программы (согласно генетической теории псориаза), приводящей к манифестации псориатического процесса.

Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих пред-

ставлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляционной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуляторных пептидов, обладающих широким спектром функциональной активности. К числу таких препаратов относится и дельтаран, действующей основой которого является пептид дельта-сна. Данный иейропептид присутствует в ряде структур ЦНС, а также в различных периферических органах и тканях. Пептид влияет на циркадные ритмы, на нейрональные электрофизиологические реакции в разных отделах мозга, вызывает налоксон-зависимую анальгезию, существенно повышает сопротивляемость различным видам стресса, оказывает мощный стимулирующий эффект на высвобождение мет-энкефалина в мозге. Одними из основных проявлений его мультифункционального физиологического действия является выраженная стресс-протективная и адаптогенная активность, а также способность нивелировать депрессии различного генеза (Лысенко A.B., Мендже-рицкий A.M., 1995).

Для пептида дельта-сна характерна и высокая иммунотропная активность, которая проявлялась в снижении инволюции тимуса при стрессорных воздействиях, во влиянии на Т-киллеры, макрофаги, антителопродуценты селезенки.

Особенности механизмов развития псориаза и возможность поиска эффективных способов их фармакологической коррекции с помощью регуляторных пептидов и определили цель и задачи настоящей работы.

Диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.200 511200) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Цель исследования: изучить эффективность использования препарата дельтаран в комплексной терапии псориаза у больных с триггерными стрессовыми факторами и оценить характер изменения состояния регуляторных систем организма.

Задачи исследования:

1) оценить клиническую эффективность комплексной терапии псориаза с применением дельтарана у больных с триггерными стрессовыми факторами;

2) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных с использованием теста акцентуированных свойств темперамента до и после лечения с дельтараном;

3) исследовать иммунологический статус у больных до и после проведенного лечения с дельтараном путем определения уровня цитокинов в крови;

4) изучить состояние эндокринных стрессорных механизмов путем определения в крови уровня кортизола;

5) оценить эффективность использования дельтарана в период ремиссии псориатической болезни в качестве противорецидивного средства.

Научная новизна

В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии псориаза с применением дельтарана у больных с триггер-ными стрессовыми факторами в сравнении с традиционной терапией заболевания. Разработана патогенетически обоснованная противорецидивная монотерапия препаратом с учетом стрессорных воздействий на больных. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе псориаза расстройств ре-гуляторных систем организма и показывают возможность их эффективной коррекции с использованием препаратов на основе регуляторных пептидов.

Впервые выполнено исследование акцентуированных свойств темперамента больных псориазом и установлены их тендерные особенности.

Показано, что у больных псориазом, получавших лечение с дельтараном, в отличие от больных, получавших только стандартное лечение, наблюдалось снижение агрессивности и эмоциональной лабильности на фоне усиления эмоционально-стабильных черт темперамента. Характер влияние препарата на отдельные акцентуации темперамента зависит от пола больных.

В работе впервые исследованы иммунологические показатели на фоне применения дельтарана. Установлено, что корригирующее влияние комплексной терапии с дельтараном на уровень провоспалительных (ФНОа, ИЛ-2, интерферона у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных псориазом более выражено, чем при стандартном лечении. Использование дельтарана не оказывает влияния на уровень кортизола в крови.

Впервые проведено исследование фармакологических эффектов регуляторных пептидов у больных псориазом с позиций системного подхода и дизре-гуляционной патологии.

Научно-практическое значение

Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения псориаза при применении дельтарана у больных с триггер-ными стрессовыми факторами в сочетании с традиционной терапией. Использование монотерапии препаратом в межрецидивный период в условиях стрессовых ситуаций и в период наиболее вероятного сезонного обострения активно препятствует обострению заболевания.

На основании полученных в работе данных разработан и запатентован "Способ лечения псориаза".

Выявленные особенности акцентуаций свойств темперамента после лечения с дельтараном и их тендерные различия позволяют обосновать возникающие у больных изменения психофизиологического статуса.

Установленные изменения содержания цитокинов и кортизола в сыворотке крови больных после лечения с дельтараном необходимо учитывать в случае его сочетанного использования с иммунотропными и гормональными препаратами.

Использованный в работе системный подход к изучению фармакологических эффектов дельтарана у больных псориазом и полученные данные способ-

ствуют развитию взглядов на механизмы развития заболевания с позиций диз-регуляционной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение дельтарана в стандартную терапию псориаза у больных с триггерными стрессовыми факторами повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания и сроки пребывания в стационаре.

2. Монотерапия дельтараном при стрессовых ситуациях значительно увеличивает период ремиссии и является эффективным противорецидивным способом.

3. Улучшение дерматологического статуса больных на фоне применения дельтарана сопровождается благоприятными изменениями психофизиологических показателей в виде усиления эмоционально-стабильных черт темперамента.

4. Использование дельтарана в терапии псориаза способствует эффективной коррекции уровней провоспалительных и противовоспалительных цитоки-нов в крови.

5. Стресслимитирующие эффекты дельтарана реализуются без изменения продукции кортизола у больных псориазом.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета И Центрально-Черноземного центра РАМН (2006, 2008), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2007), на 73-й итоговой межвузовской конференции студентов и молодых ученых "Молодежная наука и современность" (Курск, 2008).

Внедрение полученных результатов

Разработанный по результатам работы "Способ лечения псориаза" (патент на изобретение № 2322255 от 20.04.08 г.) используется в работе Липецкого, Курского, Белгородского областных кожно-венерологических диспансеров, Елецкого городского кожно-венерологического диспансера. По материалам работы изданы методические рекомендации для врачей "Комплексная терапия псориаза с применением дельтарана" (Курск, 2008). Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Публикации

По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 12 работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего 189 источников, в том числе 104 отечественных и 85 зарубежных. Диссертация изложена на 135 страницах машинописного текста, таблиц - 18, рисунков -25.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

Клиническая характеристика больных. Исследование выполнено с участием 83 больных псориазом, которые получали амбулаторное или стационарное лечение в Курском и Елецком кожно-венерологических диспансерах.

Критериями включения в группу исследования являлись: наличие различных клинических форм псориатической болезни в стадии прогрессирования, возраст пациентов от 18 до 59 лет, наличие не менее трех рецидивов болезни в год, данные анамнеза больных о зависимости развития обострений заболевания от стрессорных воздействий, отсутствие сопутствующих заболеваний в фазе обострения, требующих постоянной медикаментозной терапии, значение индекса РА51 более 5 баллов.

Все пациенты были разделены на две обследуемые группы, рандомизированных по пол у, возрасту, течению заболевания, психоэмоциональным характеристикам, наличию сопутствующей патологии.

Первая группа (30 человек) являлась контрольной и получала стандартное лечение: десенсибилизирующие, антигистаминные, седативные препараты, витамины В, А, С, наружно 2% салициловая, серно-салициловая мази. Вторая группа (53 человека) получала наряду со стандартным лечением препарат дель-таран.

В обеих группах все исследования проводились до начала лечения и по его окончании. Для сравнительной оценки отдаленных результатов и эффективности проведенного лечения состояние пациентов оценивали на протяжении полуторагодового срока наблюдения (динамика дерматологических индексов, число рецидивов, длительность периода ремиссии).

Препарат. Дельтаран (ООО "КОМКОН", г. Санкт-Петербург) представляет собой композицию 10 весовых частей синтетического аналога дельта-сон индуцирующего пептида (ДСИП) и аминокислоты глицин (91 весовая часть) в виде лиофилизированного порошка в ампулах, содержащих по 0,3 мг препарата. В работе использованы дозы препарата, рекомендованные производителем для достижения его стресс-лимитирующего и адаптогенного эффекта. Перед применением 0,3 мг препарата растворяли в 0,5 мл физиологического раствора и в дальнейшем вводили эндоназально в каждый носовой ход по 1-2 капли с интервалом в одну минуту в течение 5-10 минут 2 раза в день - утром и вечером. Курсовая доза, применяемая в стадии прогрессирования, составляла в зависимости от тяжести и распространенности процесса, а также от скорости рег-

рессирования клинических проявлений в среднем от 6 мг до 12 мг за период от 10 до 20 дней.

Для исключения эффекта плацебо больным контрольной группы, получавшим только стандартное лечение, по аналогичной схеме вводили физиологический раствор.

Использованная в работе схема комплексной терапии псориаза с применением дельтарана запатентована (патент на изобретение № 2322255 от 20.04.08 г. "Способ лечения псориаза").

Методы клинического исследования. Оценку клинических проявлений псориаза проводили по выявлению основных симптомов заболевания: эритема, инфильтрация, мокнутие, сухость, шелушение, трещины, зуд, оценивались наличие или отсутствие псориатической триады, феномена Кебнера.

Для оценки проводимого лечения использовался индекс PASI, который является объективной клинической системой, с помощью которой определяли площадь пораженной поверхности тела и интенсивность основных симптомов. Для каждой из четырёх частей тела: головы, рук, туловища и ног, доля которых от общей поверхности тела составляет соответственно 0,1; 0,2; 0,3; 0,4, определяли параметр "охват". В последующем, для каждой из частей тела по четырехбалльной системе (0 - нет, 1 - слабо, 2 - умеренно, 3 - тяжело, 4 - максимум) определяли параметры "зуд", "краснота", "шелушение", "утолщение" и вычисляли локальный PASI по формуле: локальный PASI = доля х охват х (зуд + краснота + шелушение + толщина). Сумма локальных индексов составляет итоговый PASI, который может изменяться в диапазоне от 0 до 96. Снижение индекса PASI на 75% и более оценивали как значительное клиническое улучшение, на 50% и более - как улучшение, на 25% и более - как незначительное улучшение (Адаскевич В.П., 2004).

Оценку степени негативного влияния псориаза на различные аспекты жизни больного и эффективности проводимой терапии осуществляли с помощью дерматологического индекса качества жизни (ДИКЖ), который вычисляется суммированием баллов опросника, заполняемого пациентом. Данное аналитическое анкетное средство характеризует в целом качество жизни больного псориазом. Чем выше значение индекса, тем сильнее болезнь "ухудшает" качество жизни. Индекс может варьировать от 0 до 30 (Адаскевич В.П., 2004).

Психофизиологические особенности больных определяли с помощью тест акцентуаций свойств темперамента - TACT (Плотников В.В. и др., 2006). Опросник геста включает 125 вопросов для оценки представленных ниже 9 шкал свойств темперамента и шкалы достоверности.

1. Гипертимность (жизнерадостность, оптимистичность).

2. Социальная активность (потребность в социальных контактах).

3. Энергичность (интенсивность субъект-объектного взаимодействия).

4. Нейротизм (переживание физического неблагополучия).

5. Робость (застенчивость в социальных взаимодействиях).

6. Агрессивность (вспыльчивость, раздражительность, гневливость, вербальная конфликтность).

7. Ригидность (консерватизм, когнитивная косность).

8. Эмоциональная лабильность (колебания фона настроения, вегето-соматическая нестабильность).

9. Сенситивность (впечатлительность, ранимость).

10. Контроль (социальная желательность ответов) - при значениях по шкале больше 5-ти баллов результаты по тесту признавались недостоверными.

После тестирования производили перевод баллов в безразмерные и сопоставимые оценки - стены.

При факторном анализе полученных результатов определяли биполярные типы акцентуаций свойств темперамента по следующей классификации (Плотников В.В. и др., 2006).

I. Чистые типы

1. Социально активные — социально пассивные.

2. Предметно активные - предметно пассивные.

3. Эмоционально стабильные - эмоционально нестабильные.

11. Смешанные типы

1. Социально и предметно активные - социально и предметно пассивные.

2. Эмоционально стабильные и социально активные - эмоционально нестабильные и социально пассивные.

3. Эмоционально стабильные и предметно активные - эмоционально нестабильные и предметно пассивные.

4. Эмоционально стабильные, социально и предметно активные - эмоционально нестабильные, социально и предметно пассивные.

Содержание кортизола в сыворотке крови проводили с помощью набора реактивов для иммуноферментного анализа "СтероидИФА-кортизол" ("Алкор-Био", Россия) и многоканального фотометра "Multiskan МСС-340" (фирма "Labsystems", Финляндия). Определение уровня ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-10, ФНОа и ИФ у проводили с использованием реактивов для иммуноферментного анализа ООО "Протеиновый контур" (г. Санкт-Петербург).

Достоверность полученных результатов определяли по парному и непарному Меритерию Стыодента, непараметрическому критерию Манна-Уитни и z-критерию разности долей.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Выполненное исследование показало, что с началом применения дельта-рана пациенты отмечали значительное уменьшение или исчезновение зуда, улучшение сна, настроения, снижения беспокойства, тревожности, эмоциональной неустойчивости. В большинстве случаев отчетливый клинический эффект наблюдали на 6-9 день после начала комплексного лечения с использованием препарата. К этому моменту, как правило, значительно уменьшалось шелушение, папулы и бляшки заметно бледнели, к 15-20 суткам после начала лечения значительное просветление в центре крупных бляшек дополнялось формированием псевдоатрофического ободка Воронова, а к 22-25 суткам мелкие и средние папулы разрешались вторичной депигментацией.

Выраженность основных субъективных симптомов и клинических проявлений псориаза, составляющих дерматологический индекс РАв! (табл. 1) до начала лечения в исследованных группах существенно не различалась, что также свидетельствует об одинаковых исходных условиях в группах и адекватном их формировании. После стандартного лечения у больных площадь поражения кожи уменьшилась на 41% (р<0,05), интенсивность зуда - на 84% (р<0,001), выраженность эритемы - на 47% (р<0,05), шелушение - на 66% (р<0,01), величина инфильтрации (утолщения) - на 56% (р<0,01).

Лечение с применением дельтарана вызывало еще более значимые изменения исследованных показателей. Так, в данной группе больных площадь поражения кожи по окончании терапии уменьшалась в среднем на 74% (р<0,001), интенсивность зуда - на 95% (р<0,001), выраженность эритемы - на 56% (р<0,01), шелушение - на 89% (р<0,001), величина инфильтрации (утолщения) - на 78% (р<0,001).

Сравнение выраженности данных симптомов в обследованных группах после окончания лечения выявило достоверные различия большинства показателей. Площадь поражения кожи после терапии с дельтараном была на 50% (р<0,01) меньше, чем у больных, получавших только стандартное лечение. При этом также меньшие значения имели интенсивность зуда (на 66%, р<0,01), шелушение (на 63%, р<0,01) и величина инфильтрации (на 46%, р<0,05). Различия в снижении выраженности эритемы (на 16%) не имели достоверного характера.

На основании анализа представленных данных можно заключить, что добавление к стандартной терапии псориаза препарата дельтаран вызывает по ее окончании более значительное уменьшение субъективных и объективных проявлений заболевания в сравнении с больными, получавшими только стандартное лечение.

Таблица 1

Изменение показателен индекса PASI у больных псориазом при стандартном лечении и при комплексном лечении с дельтараном (М±ш)

Группы Показатели ^^^ Стандартное лечение (п=30) Лечение с дельтараном (п=53)

До лечении После лечения До лечения После лечения

Площадь поражения кожи (%) 42,2±2,69 25,1±1,53* 47,5±2,89 12,3±1,66*''

Интенсивность зуда (баллы) 1,89±0,65 0,3±0,05* 2,01±0,77 0,1±0,03«"'

Эритема (баллы) 1,93±0,34 1,02±0,27* 1,97±0,39 0,86±0,17*

Шелушение (баллы) 2,38±0,48 0,8±0,16* 2,82±0,63 0,3±0,06*л

Инфильтрация/утолщение (баллы) 2,52±0,57 1,1±0,31* 2,74±0,65 0,59±0,22*''

Примечание: * - р<0,01-0,001 в сравнении с показателями до лечения, ' - р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.

Таблица 2

Изменение индексов ДИКЖ и PASI в общих группах больных (М±т)

Показатель Группа ДИКЖ PASI

До лечения После лечения До лечения После лечения

Стандартное лечение (п=30) 18,57±1,04 15,37±1,01* 16,42±1,78 12,96±1,55*

Лечение с дельтараном (п=53) 19,32±0,64 7,57±0,47*'1 18,89±1,17 6,39±0,4*'1

Примечание: * -р<0,05-0,001 в сравнении с показателями до лечения; ' -р<0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.

Отмеченное регрессирование симптоматики подтверждалось и положительной динамикой интегративиых дерматологических индексов (табл. 2). К концу курса терапии ДИКЖ в общей группе больных, получавших дельтаран, уменьшился на 61% (р<0,001) в сравнении с его значениями до начала лечения, тогда как на фоне стандартного лечения его снижение внутри группы составило только 17% (р<0,05). Аналогичная динамика наблюдалась и в изменении индекса РА81. Так, использование дельтарана снижало значения данного индекса на 66% (р<0,001), а стандартное лечение - на 21% (р<0,001).

Сравнение показателей исследованных дерматологических индексов у больных, получавших лечение с дельтараном или только стандартную терапию, также показало высокую эффективность препарата. Так, по окончании курса терапии значения ДИКЖ и РА51 в данной группе больных были на 51% (р<0,001) меньше, чем в контрольной группе.

Эффективность использования дельтарана отразилась и на клиническом состоянии больных по окончании стационарного лечения (табл. 3). Состояние, расцениваемое по данным объективного исследования как выздоровление, отмечалось у большинства пациентов (75%), получавших дельтаран. На фоне стандартного лечения данный показатель достигался только в 35% случаев и различия между исследуемыми группами имели достоверный характер. Увеличение количества выздоровлений на фоне использования дельтарана вызвало снижение доли больных с признаками только улучшения состояния и отсутствие случаев неэффективной терапии. Напротив, среди пациентов, получавших только стандартное лечение, статистически достоверно преобладали пациенты с признаками улучшения клинической симптоматики. При этом в 15% случаев стандартная терапия оказалась неэффективной.

Важным результатом работы явилось изменение сроков пребывания больных в стационаре. Так, продолжительность лечения на фоне использования дельтарана составила 20,6±2,1 койко-дня, а после стандартной терапии -28,8±2,7, что свидетельствует о существенном сокращении сроков лечения (на 28%, р<0,001) больных данным препаратом.

Таблица 3

Клиническое состояние больных псориазом по окончании лечения

Результат Группа Выздоровление Улучшение Без эффекта

абс. ч. % абс. ч. % абс. ч. %

Стандартное лечение(п—30) 10 35 15 50 5 15

Лечение с дельтараном (п=53) 39 66* 14 34 0 0

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с показателями группы, получавшей стандартное лечение,

При анализе клинических эффектов препаратов, созданных на основе ре-гуляторных пептидов, необходимо учитывать исходные особенности состояния регуляторных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной), в частности, в зависимости от пола. Известно, что эндокринный профиль женщин во многом определяет особенности их реактивности и резистентности, что, в свою очередь, может оказывать существенное влияние на характер реакций организма при изменении активности тех или иных регуляторных механизмов. Поэтому с целыо выявления возможных тендерных различий был выполнен анализ изменения дерматологических индексов у мужчин и женщин. Направленность и степень изменения исследованных показателей в данных группах были фактически одинаковыми и полностью совпадали с их значениями в неразделенной выборке больных (рис. 1, 2). Данное обстоятельство свидетельствует об отсутствии зависимости эффекгов дельтарана от пола больных псориазом.

%

-10 -20 -30 -40 --50 -60 --70

|

В

*, I

общая группа

*, 1

» 1

мужчины

Рисунок 1. Изменение показателей индекса ДИКЖ после лечения. Условные обозначения: столбики - изменение значений индекса после стандартного лечения (темные) и лечения с дельтараном (светлые) в процентах по отношению к их величинам до лечения; * - р<0,05-0,001 в сравнении с показателями до лечения, 1 - р<0,001 в сравнении с показателями группы, получавшей стандартное лечение.

% о -îo H

-20 --30 --40 --50 -60 --70 --80 -

общая группа

*, 1

мужчины

женщины

Рисунок 2. Изменение показателей индекса РА81 после лечения. Обозначения те же, что на рисунке 1.

На протяжении полуторагодового наблюдения в период ремиссии после проведенного комплексного лечения с дельтараном мы рекомендовали в качестве противорецидивной монотерапию препаратом в условиях стрессовых ситуаций по схеме однократно на ночь по 0,3 мг в течение 10 - 20 дней. Период ремиссии у пациентов, получавших традиционную терапию, длился в среднем 120±30 дней, тогда как после комплексного лечения дельтараном с последующими противорецидивными курсами монотерапии его продолжительность увеличивалась на 119% (р<0,001), в среднем до 351±28 дня.

Отдельный интерес представляет выявление возможных изменений некоторых акцентуаций темперамента на фоне использования в качестве лекарственного средства дельтарана, оказывающего значительное влияние на регуля-торные системы организма и высшие функции мозга. В связи с этим нами у больных псориазом было выполнено исследование некоторых их психофизиологических характеристик с использованием TACT.

Установлено, что показатели по всем шкалам TACT до и после лечения в общей группе больных, получавших только стандартное лечение, существенно не различались (рис. 3).

Известно, что помощью TACT были установлены исходные особенности акцентуированных свойств темперамента у мужчин и женщин. Поэтому наряду с анализом результатов в общей группе нами проводился анализ акцентуаций и в разделенных по полу подгруппах.

При сравнении исследуемых показателей до и после терапии у больных псориазом женщин, получавших стандартное лечение, достоверных различий также не было выявлено.

% 20 -

10

о -10 -20 -30 -40

.50 ---

I I е S * I i

s 3 О I % g ■ ж

Е. S э * е S й g

u s в c< ° g 5 «

с я h a .g- з о g

к о a ~ й te4» p.

Рисунок 3. Изменение показателей шкал TACT в общей группе больных псориазом после стандартного лечения.

У больных псориазом мужчин, получавших стандартную терапию, по её окончании отмечалось снижение показателей нейро гизма (на 19%, р<0,05) и агрессивности (на 15%, р<0,05), что указывает на преобладание эмоционально-стабильных акцентуированных черт свойств темперамента после проведенного лечения.

Исследование акцентуированных свойств темперамента у больных псориазом, получавших помимо стандартного лечения дельтаран, выявило их более значительные изменения в сравнении с аналогичными показателями у больных, получавших только стандартную терапию.

В общей группе больных псориазом после лечения с дельтараном (рис. 4) повышались показатели гипертимности (на 9,6%, р<0,05), энергичности (на 12%, р<0,01) и эмоциональной инертности (на 13,1%, р<0,05). Характер изменения данных показателей свидетельствует о том, что после лечения у больных появляются предметно активные акцентуированные черты, а проведенная терапия повышает их работоспособность и предметную активность.

Наряду с этим, у больных существенно снижались показатели нейротизма (на 33,3%, р<0,001), сенситивности (на 17,2%, р<0,001), робости (на 13,2%, р<0,01), агрессивности (на 38,2%, р<0,001) и эмоциональной лабильности (на 26%, р<0,001). На исходном уровне оставалась только социальная активность больных, что могло быть обусловлено затруднением ее оценки в связи с нахождением больных на стационарном или амбулаторном лечении.

У s я

ю

а

ь Б,

Рисунок 4. Изменение показателей шкал TACT в общей группе больных псориазом после лечения с дельтараном.

Условные обозначения: столбики - изменение показателей по окончании лечения в процентах по отношению к их значениям до начала лечения, * - р<0,05-0,001.

На основании полученных данных можно заключить, что в общей группе больных псориазом эмоционально-нестабильные черты темперамента после проведенного лечения с дельтараном проявляются в значительно меньшей степени, чем до его начала. При этом, напротив, преобладают эмоционально-стабильные акцентуации свойств темперамента. У женщин данной группы после лечения отмечалось достоверное снижение показателей нейротизма (на 35%, р<0,01), агрессивности (на 23%, р<0,05) и эмоциональной лабильности (на 30%, р<0,05), что также свидетельствовало о преобладании у них эмоционально стабильных черт темперамента. Изменение остальных исследованных свойств акцентуаций темперамента имело маловыраженный и разнонаправленный недостоверный характер.

У мужчин после лечения с дельтараном отмечалось статистически достоверное повышение уровней шкал энергичности (на 17,6%, р<0,01) и эмоциональной инертности (на 15,3%, р<0,05), что являлось проявлением предметно-активных акцентуированных свойств темперамента. Наряду с этим наблюдалось значительное снижение показателей нейротизма (на 33,3%, р<0,001), сен-ситивности (на 17,7%, р<0,001), робости (на 12,5%, р<0,001), агрессивности (на 50%, р<0,001) и эмоциональной лабильности (на 23,6%, р<0,001). Характер

сдвигов этих показателей также указывает на преобладание после проведенного лечения эмоционально стабильных акцентуированных свойств темперамента. При этом обращает внимание, что в группе мужчин после лечения изменялось большее число акцентуаций, чем у женщин.

Сравнение уровней акцентуаций свойств темперамента у мужчин и женщин в группе больных, получавших лечение с дельтараном, позволило установить ряд различий (табл. 4). До начала лечения у женщин отмечался исходно более высокий уровень социальной активности (на 16%, р<0,05) на фоне меньшей сенситивности (на 20%, р<0,05) и агрессивности (на 15%, р<0,05). После проведенного лечения у больных псориазом женщин по сравнению с мужчинами наблюдались достоверно более низкие показатели нейротизма (на 16%, р<0,05), сенситивности (на 15%, р<0,05), робости (на 18%, р<0,05) и эмоциональной лабильности (на 22%, р<0,05). Полученные результаты свидетельствуют о том, что после проведенного лечения у женщин более выражены, чем у мужчин, эмоционально стабильные черты темперамента.

Таблица 4

Показатели у больных псориазом по шкалам TACT после лечении (М±ш)

Шкалы TACT

Группы Гипертимность Социальная активность Энергичность СО g а. CJ Сенситивность g S Агрессивность Эмоциональная лабильность Ригидность.

Общая группа

Стандартное лечение 4,7± 0,3 6,1± 0,3 5,7± 0,3 5,7± 0,4 6,9± 0,3 5,9± 0,3 6,2± 0,3 6,4± 0,3 5,5± 0,3

Лечение с дельтараном 5,2± 0,2 5,8± 0,2 5,8± 0,2 . 4,8± 0,2* 5,8± 0,2* 5,3± 0,2 4,7± 0,2* 5,0± 0,2* 6,2± 0,3

Женщины

Стандартное лечение 4,7± 0,6 6,0± 0,7 5,9± 0,5 6,2± 0,7 6,7± 0,4 5,7± 0,7 6,4± 0,7 6,4± 0,5 5,4± 0,4

Лечение с дельтараном 5,5± 0,3 6,0± 0,4 5,3± 0,3 4,3± 0,4* 5,3± 0,4* 4,7± 0,3 4,8± 0,2* 4,3± 0,3* 5,6± 0,5

Мужчины

Стандартное лечение 4,7± 0,5 6,2± 0,4 5,6± 0,4 5,4± 0,5 6,9± 0,4 6,0± 0,3 6,1± 0,5 6,5± 0,5 5,4± 0,4

Лечение с дельтараном 5,1± 0,3 5,7± 0,3 6,0± 0,3 5,1± 0,3 6,2± 0,2 5,6± 0,2 4,6± 0,3* 5,5± 0,3* 6,6± 0,3*

Примечание: * - р<0,05-0,001 в сравнении с показателями больных, получавших стандартное лечение.

Сравнение показателей акцентуаций свойств темперамента в исследованных группах больных до начала лечения не вывило существенных различий как между общими группами, так и между выборками по полу. Следовательно, исходные условия проведенного исследования были одинаковыми.

После проведенного лечения между группами проявились существенные различия исследованных свойств темперамента. В общей группе больных, получавших лечение с дельтараном, отмечалось повышение уровней нейротизма (на 19%, р<0,05), сенситивности (на 19%, р<0,01), агрессивности (на 32%, р<0,001) и эмоциональной лабильности (на 22%, р<0,01). Изменение остальных шкал имело маловыраженный и недостоверный характер.

Выполненный на основе выявленных акцентуаций свойств темперамента факторный анализ (рис. 5) показал, что у больных до лечения с дельтараном превалировал смешанный эмоционально нестабильный пассивный тип как в общей группе, так и отдельно у женщин и мужчин. После лечения у них отмечается преобладание эмоционально стабильных черт темперамента.

ЭС

Рисунок 5. Встречаемость акцентуированных типов темперамента в общей группе больных псориазом до и после лечения (в %).

Условные обозначения: ЭС - эмоционально стабильный тип, ЭН - эмоционально нестабильный тин, Эса - эмоционально стабильный активный тип, Эсп - эмоционально нестабильный пассивный тин, Эна - эмоционально нестабильный активный тип, Энп - эмоционально нестабильный пассивный тип, СП - социально пассивный тип, СА - социально акт тивный тип, ПА - предметно активный тип, IIII - предметно пассивный.

Можно заключить, что у больных псориазом, получавших лечение с дельтараном, в отличие от больных, получавших только стандартное лечение, наблюдалось достоверное изменение отдельных свойств темперамента. Характер и направленность выявленных изменений позволяют заключить, что при этом происходило снижение агрессивности и эмоциональной лабильности на фоне усиления эмоционально стабильных черт темперамента. Важное значение при этом имеет пол больных псориазом. В целом, после лечения с дельтараном у больных снижались такие черты, как переживание физического неблагополучия, вспыльчивость, раздражительность, гневливость, вербальная конфликтность, колебания настроения, впечатлительность, ранимость.

Исследование содержания цитокинов и кортизола в сыворотке крови больных псориазом проводили до начала лечения и по его окончании методом иммуноферментного анализа, Исходные значения уровней цитокинов и кортизола в исследованных группах существенно не различались (табл. 5), что могло являться следствием правильно выполненной рандомизации статистической выборки. При этом было достигнуто важное условие равнозначности сформированных групп по исследуемым показателям, т.к. в зависимости от различных факторов их значения могут существенно варьировать. Также необходимо отметить, что в обеих группах содержание всех цитокинов до начала лечения значительно превышало известные из литературы уровни здоровых доноров (Мар-кушева Л.И. и др., 2004; Кравченя С.С. и др., 2005; Сускова B.C. и др., 2006).

Таблица 5

Содержание цитокинов и кортизола в сыворотке крова больных псориазом (М±ш)

Показатель Группа ФНОа (пг/мл) ИЛ-2 (пг/мл) ИЛ-4 (пг/мл) ИЛ-10 (пг/мл) ИФу (пг/мл) Кортизол (нмоль/л)

Стандартное лечение

До лечения 145,2±22,4 32,1±4,3 179,1±31,2 65,Ш5,8 22,0±5,3 468,3±32,58

После лечения 88,3±12,6* 25,8±4,1 133,4±25,4 45,2±12,4 20,3±6,0 439,0±34,0

Стандартное лечение + дельтаран

До лечения 154,7*24,2 35,1±5,1 192,1±35,5 69,3±15,6 28,3±7,4 443,4±28,3

После лечения 65,1±9,8* 18,4±3,8* 98,6±18,1'" 32,4±6,1* 14,9±2,9* 464,9±37,3

Примечание: * - р<0,05 в сравнении с показателями до лечения.

По окончании стандартного лечения наиболее значительные изменения наблюдались в содержании ФНОа, которое уменьшилось на 39% (р<0,05). Уровни остальных цитокинов снижались менее выражений и достоверных различий с показателями до начала лечения не достигали. Так, содержание ИЛ-2

уменьшилось на 20%, ИЛ-4 - на 26%, ИЛ-10 - на 31%, а уровень интерферона у фактически не изменялся и был близок к исходным значениям.

Изменение содержания цитокинов в сыворотке крови больных, получавших стандартное лечение с дельтараном, имело более выраженный характер и во всех случаях достигало достоверных различий по отношению к показателям до начала лечения. При этом снижение содержания ФНОа было наибольшим -на 58% (р<0,05). В отличие от предыдущей клинической группы, после лечения с дельтараном наблюдалось значительное снижение уровня интерферона у (на 47%, р<0,05). Уменьшение концентрации остальных цитокинов также имело сопоставимый характер: ИЛ-2 - на 48% (р<0,05), ИЛ-4 - на 49% (р<0,05), ИЛ-10 -на 53% (р<0,05).

Однако, несмотря на более выраженное снижение исходных уровней цитокинов после использования дельтарана, статистически значимых отличий от их значений у больных, получавших только стандартное лечение, не наблюдалось.

Исследование содержание в сыворотке крови содержания кортизола не выявило существенных сдвигов. В обеих клинических группах концентрация гормона после лечения фактически не изменялась, поэтому различия между ними отсутствовали. В то же время отсутствие изменения уровней кортизола, традиционно считавшегося интегративным показателем активности стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмов, не может в полной мере свидетельствовать об отсутствии влияния дельтарана на данные механизмы. При этом следует учитывать все возможные особенности реализации эффектов регуляторных пептидов на всех уровнях организации организма, Также отдельный интерес представляет выраженное снижение на этом фоне содержания в крови цитокинов, в частности, с провоспалительным действием (ИЛ-2, ФНОа), на концентрацию которых кортизол способен оказывать значительное влияние.

Таким образом, применение дельтарана в составе комплексной фармакотерапии псориатической болезни позволяет достичь существенного повышения эффективности лечения данной патологии, повышает качество жизни пациентов, а профилактическая противорецидивная монотерапия препаратом позволяет значительно продлить ремиссию и уменьшить число рецидивов. Полученные данные свидетельствуют о целесообразности использованной терапевтической тактики у пациентов, страдающих псориазом, особенно в случаях их эмоциональной неустойчивости. Применение дельтарана также способствует нормализации психофизиологического состояния больных и коррекции ряда иммунологических показателей без изменения уровня кортизола в крови. Полученные данные также свидетельствуют о важной роли состояния регуляторных систем в патогенезе псориаза и возможности эффективной коррекции заболевания с помощью фармакологических препаратов, созданных на основе нейропептидов.

выводы

1. Комплексная терапия псориаза с применением дельтарана у больных с триггерными стрессовыми факторами является более эффективной, чем стандартное лечение, значительно снижая (на 50%) дерматологические индексы (ДИКЖ и РАБ!) и сроки пребывания больных в стационаре. Эффекты препарата не имеют тендерных различий.

2. Использование после проведенного комплексного лечения с дельтара-ном противорецидивной монотерапии препаратом в условиях стрессовых ситуаций более чем в 2 раза увеличивает период ремиссии в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию.

3. Стандартное лечение псориаза не оказывает влияние на психофизиологические характеристики больных в виде акцентуированных свойств темперамента.

4. Использование дельтарана в комплексной терапии псориаза способствовало снижению у больных агрессивности и эмоциональной лабильности на фоне усиления эмоционально стабильных черт темперамента. При этом уменьшались переживание физического неблагополучия, вспыльчивость, раздражительность, гневливость, вербальная конфликтность, колебания настроения, впечатлительность, ранимость.

5. Влияние дельтарана на отдельные акцентуации свойств темперамента у больных имеет тендерные различия. У мужчин после лечения, в отличие от женщин, не изменялись показатели нейротизма и сенситивности, менее выра-женно снижалась эмоциональная лабильность и повышалась ригидность.

6. Использование дельтарана в сочетании с традиционным лечением псориаза оказывает выраженное корригирующее влияние на исходно повышенные уровни провоспалительных (ФНОа, ИЛ-2, интерферона у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови. Иммунокорригирущий эффект стандартной терапии псориаза имеет менее выраженный характер.

7. Лечение псориаза с дельтараном по предложенной схеме не влияет на содержание кортизола в сыворотке крови больных псориазом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать сочетание традиционной базисной терапии у больных псориазом с триггерными стрессовыми факторами с эндоназальным введением дельтарана в стадии прогрессировать процесса по 0,3 мг сухого вещества два раза в день. Курсовая доза - 6-8,4 мг сухого вещества на 10-14 дней.

2. Применять дельтаран в виде монотерапии как прогиворецидивное лечение в стадию ремиссии псориаза в условиях стрессовых ситуаций по 0,3 мг один раз в день и превентивно в период наиболее вероятного сезонного обострения по 0,3 мг на ночь. Курсовая доза - 3-6 мг сухого вещества на 10-20 дней.

3. При использовании дельтарана в комплексной терапии псориаза следует учитывать изменения акцентуаций свойств темперамента у больных и их тендерные особенности.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Левшин, Р.Н. Психоэмоциональный стресс при псориазе: проведение анализа 212 клинических случаев / Р.Н. Левшин, Л.В. Силина, И.И. Бобын-цев // Сб. тр. 71-й науч. конф. КГМУ и сес. ЦЧНЦ РАМН "Университетская наука: взгляд в будущее". - Курск, 2006. - Т. 2. - С. 42-43.

2. Левшин, Р.Н. Перспективы применения синтетических нейропепти-дов в комплексном лечении псориаза как возможность коррекции системных нарушений / Р.Н. Левшин, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев // Материалы региональной научно-практич. конф., посвященной 20-летию факультета последипломного образования КГМУ. - Курск, 2006. - С. 314-315.

3. Левшин, Р.Н. Оценка социальной и психической дезадаптации больных псориазом, получавших традиционную терапию / Р.Н. Левшин, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев // Тезисы науч. работ IX Всероссийской конф. дерматовенерологов. -Екатеринбург, 2006. - С. 15.

4. Левшин, Р.Н. Современные представления об иммунопатогенезе псо-риатической болезни / Р.Н. Левшин, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Курский науч.-практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2007. - № 1. - С. 72-79.

5. Бобынцев, И.И. Нервные и эндокринные механизмы патогенеза псо-риатической болезни / И.И. Бобынцев, Р.Н. Левшин, Л.В. Силина // Курский науч.-практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2007. - С. 80-86.

6. Левшин, Р.Н. Трансформация объективного статуса и психоэмоциональной сферы у больных распространенной формой псориаза при проведении традиционной терапии в рамках медико-экономических стандартов / Р.Н. Левшин, Л.В. Силина, И.И. Бобынцев // Сб. тр. Рос. националы), конгресса "Человек и лекарство" - М., 2007. - С. 298.

7. Левшин, Р.Н. Эффективность применения дельтарана в комплексном лечении псориаза / Р.Н. Левшин, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Сб. тр. 73-й науч. конф. КГМУ и сес. ЦЧНЦ РАМН "Университетская наука: теория, практика, инновации". - Курск, 2008. - Т. 2. - С. 172-177.

8. Левшин, Р.Н. Клиническая эффективность комплексной терапии псориаза с применением дельтарана / Р.Н. Левшин, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Курский науч.-практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2008. - № 1. -С. 75-79.

9. Левшин, Р.Н. Комплексная терапия псориаза с применением дельтарана. Методические рекомендации для врачей, клинических ординаторов и интернов. - Курск, 2008. - 40 с.

10. Левшин, Р.Н. Изменение содержания цитокинов и кортизола в крови больных псориазом после проведенного комплексного лечения с использованием дельтарана / Р.Н. Левшин // Сб. тр. 73-й итог, межвуз. конф. студентов и мо-

лодых ученых "Молодежная наука и современность: от фундаментальной идеи до инновационных проектов". - Курск, 2008. - Ч. 1. - С. 6-7.

11. Пат. 2322255 Российская Федерация, МПК7 А61К 38/08, А61Р 17/06. Способ лечения псориаза / Левшин Р.Н., Силина Л.В., Бобынцев И.И.; заявители и патентообладатели Левшин Роман Николаевич, Силина Лариса Вячеславовна, Бобынцев Игорь Иванович. ~№ 2006132953/14; заявл. 13.09.06; опубл. 20.04.08, Бюл.№ 11.-6 с.

12. Левшин, Р.Н. Влияние дельтарана на эффективность комплексной терапии псориаза и акцентуированные свойства темперамента больных / Р.Н. Левшин, И.И. Бобынцев, Л.В. Силина // Курский науч.-практич. вестн. "Человек и его здоровье". - 2008. - № 4. - С. 68-73.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

дерматологический индекс качества жизни Psoriasis Arca and Severity Index (индекс площади псориати-ческих поражений и тяжести процесса) интерлейкин-2 интерлейкин-4 интерлейкин-10 фактор некроза опухолей альфа интерферон-гамма

тест акцентуированных свойств темперамента

ДИКЖ PASI

ИЛ-2 ИЛ-4 ИЛ-10 ФНОа ИФ у TACT

Лицензия ЛР № 020862 от 30.04.99 г. Сдано в набор 05.03.2009 г. Подписано в печать 06.03.2009 г. Формат 30x42l/g Бумага офсетная. Гарнитура Times New Rom. Печать офсетная. Усл. печ. л. 1,0. Тираж 100 экз. Заказ № 66А. Издательство Курского государственного медицинского университета 305041, г. Курск, ул. К. Маркса, 3.

Актуальность исследования

Псориаз является одним из наиболее распространенных дерматозов. В России данной патологией страдают 2-8% населения [45, 56], отмечается также постоянный рост заболеваемости тяжелыми и инвалидизирующими формами болезни [81]. Несмотря на существенные достижения в изучении природы псориаза, наличие большого арсенала средств и методов лечения, этот дерматоз встречается у людей всех национальностей и рас независимо от пола, возраста, а также климатических и социально-экономических условий [28].

Объем накопленных к настоящему времени экспериментальных и клинических исследований позволяет проанализировать и обобщить эволюцию многочисленных подходов к пониманию причин и механизмов псориаза. При этом на протяжении всей истории изучения болезни особое внимание уделялось нервным и эндокринным стрессорным механизмам патогенеза [16,148]. Однако до настоящего времени сложно провести грань между нарушениями нервной системы, которые способствуют развитию псориаза, и теми, которые сами обусловлены наличием псориатического изменения кожи, опорног двигательного аппарата, других органов и систем [84].

Изменения в системе гипофиз-кора надпочечников выявлены на разных стадиях развития дерматоза, поэтому псориаз рассматривается как "болезнь адаптации". У больных в стадии обострения наблюдается снижение не только АКТГ и кортизола, но и лей-энкефалина и соматотропного гормона [79, 80], что свидетельствует об изменениях функционального состояния не только стресс-реализующих, но и стресс-лимитирующих механизмов.

В настоящее время важная роль в патогенезе заболевания отводится иммунным механизмам [40, 95]. Наибольшее значение в патогенезе псориаза играют Т111 [154]. У больных выявлено преобладание Т-хелперов СЭ4+ и снижения уровня С08+, сдерживающих иммунный ответ, на фоне снижения общего количества Т-лимфоцитов, что приводит к дисбалансу иммунорегуля-ции [85]. При этом в коже и крови отмечаются существенные сдвиги в содержании целого ряда цитокинов — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-а, ИФН-у.

Участие в патогенезе заболевания нарушений со стороны всех регуля-торных систем организма (нервной, эндокринной и иммунной) позволяют рассматривать псориаз как дизрегуляционную патологию [43], при которой происходит реализация генетической программы (согласно генетической теории псориаза), приводящей к манифестации псориатического процесса.

Данное обстоятельство обусловило необходимость поиска новых патогенетически обоснованных путей лечения с учетом ныне существующих представлений о регуляции функций в организме, в том числе и о стресс-реализующих и стресс-лимитирующих механизмах. В связи с этим достаточно перспективным представляется использование в терапии дизрегуляцион-ной патологии фармакологических препаратов, созданных на основе регуля-торных пептидов, обладающих широким спектром функциональной активности. К числу таких препаратов относится и дельтаран, действующей основой которого является пептид дельта-сна. Данный нейропептид присутствует в ряде структур ЦНС, а также в различных периферических органах и тканях. Пептид влияет на циркадные ритмы, на нейрональные электрофизиологические реакции в разных отделах мозга, вызывает налоксон-зависимую анальгезию, существенно повышает сопротивляемость различным видам стресса, оказывает мощный стимулирующий эффект на высвобождение мет-энкефалина в мозге. Одними из основных проявлений его мультифункцио-нального физиологического действия является выраженная стресс-протективная и адаптогенная активность, а также способность нивелировать депрессии различного генеза [51].

Для пептида дельта-сна характерна и высокая иммунотропная активность, которая проявлялась в снижении инволюции тимуса при стрессорных воздействиях, во влиянии на Т-киллеры, макрофаги, антителопродуценты селезенки.

Особенности механизмов развития псориаза и возможность поиска эффективных способов их фармакологической коррекции с помощью регуля-торных пептидов и определили цель и задачи настоящей работы.

Диссертационное исследование (№ государственной регистрации 01.200 511200) выполнено по основному плану научно-исследовательской работы Курского государственного медицинского университета.

Цель и задачи исследования

Цель работы: изучить эффективность использования препарата дельта-ран в комплексной терапии псориаза у больных с триггерными стрессовыми факторами и оценить характер изменения состояния регуляторных систем организма.

Задачи исследования:

1) оценить клиническую эффективность комплексной терапии псориаза с применением дельтарана у больных с триггерными стрессовыми факторами;

2) изучить психофизиологический статус у исследуемых больных с использованием теста акцентуированных свойств темперамента до и после лечения с дельтараном;

3) исследовать иммунологический статус у больных до и после проведенного лечения с дельтараном путем определения уровня цитокинов в крови;

4) изучить состояние эндокринных стрессорных механизмов путем определения в крови уровня кортизола;

5) оценить эффективность использования дельтарана в период ремиссии псориатической болезни в качестве противорецидивного средства.

Научная новизна

В работе впервые проведено исследование клинической эффективности комплексной терапии псориаза с применением дельтарана у больных с триг-герными стрессовыми факторами в сравнении с традиционной терапией заболевания. Разработана патогенетически обоснованная противорецидивная монотерапия препаратом с учетом стрессорных воздействий на больных. Полученные данные свидетельствуют о важной роли в патогенезе псориаза расстройств регуляторных систем организма и показывают возможность их эффективной коррекции с использованием препаратов на основе регуляторных пептидов.

Впервые выполнено исследование акцентуированных свойств темперамента больных псориазом и установлены их тендерные особенности.

Показано, что у больных псориазом, получавших лечение с дельтара-ном, в отличие от больных, получавших только стандартное лечение, наблюдалось снижение агрессивности и эмоциональной лабильности на фоне усиления эмоционально-стабильных черт темперамента. Характер влияние препарата на отдельные акцентуации темперамента зависит от пола больных.

В работе впервые исследованы иммунологические показатели на фоне применения дельтарана. Установлено, что корригирующее влияние комплексной терапии с дельтараном на уровень провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-2, интерферона-у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови больных псориазом более выражено, чем при стандартном лечении. Использование дельтарана не оказывает влияния на уровень корти-зола в крови.

Впервые проведено исследование фармакологических эффектов регуляторных пептидов у больных псориазом с позиций системного подхода и дизрегуляционной патологий.

Научно-практическое значение

Выполненные исследования показали значительное повышение эффективности лечения псориаза при применении дельтарана у больных с триггер-ными стрессовыми факторами в сочетании с традиционной терапией. Использование монотерапии препаратом в межрецидивный период в условиях стрессовых ситуаций и в период наиболее вероятного сезонного обострения активно препятствует обострению заболевания.

На основании полученных в работе данных разработан и запатентован "Способ лечения псориаза".

Выявленные особенности акцентуаций свойств темперамента после лечения с дельтараном и их тендерные различия позволяют обосновать возникающие у больных изменения психофизиологического статуса.

Установленные изменения содержания цитокинов и кортизола в сыворотке крови больных после лечения с дельтараном необходимо учитывать в случае его сочетанного использования с иммунотропными и гормональными препаратами.

Использованный в работе системный подход к изучению фармакологических эффектов дельтарана у больных псориазом и полученные данные способствуют развитию взглядов на механизмы развития заболевания с позиций дизрегуляционной патологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Включение дельтарана в стандартную терапию псориаза у больных с триггерными стрессовыми факторами повышает эффективность лечения, уменьшая клинические проявления заболевания и сроки пребывания в стационаре.

2. Монотерапия дельтараном при стрессовых ситуациях значительно увеличивает период ремиссии и является эффективным противорецидивным способом.

3. Улучшение дерматологического статуса больных на фоне применения дельтарана сопровождается благоприятными изменениями психофизиологических показателей в виде усиления эмоционально-стабильных черт темперамента.

4. Использование дельтарана в терапии псориаза способствует эффективной коррекции уровней провоспалительных и противовоспалительных цитокинов в крови.

5. Стресслимитирующие эффекты дельтарана реализуются без изменения продукции кортизола у больных псориазом.

Апробация работы

Результаты исследования доложены и обсуждены на итоговых научных конференциях Курского государственного медицинского университета и Центрально-Черноземного центра РАМН (2006, 2008), IX Всероссийской конференции дерматовенерологов (Екатеринбург, 2006), Российском национальном конгрессе "Человек и лекарство" (2007), на 73-й итоговой межвузовской конференции студентов и молодых ученых "Молодежная наука и современность" (Курск, 2008).

Внедрение полученных результатов

Разработанный по результатам работы "Способ лечения псориаза" (патент на изобретение № 2322255 от 20.04.08 г.) используется в работе Липецкого, Курского, Белгородского областных кожно-венерологических диспансеров, Елецкого городского кожно-венерологического диспансера. По материалам работы изданы методические рекомендации для врачей "Комплексная терапия псориаза с применением дельтарана" (Курск, 2008). Материалы диссертации вошли в учебные рабочие программы и используются в лекционных курсах и на практических занятиях ряда кафедр Курского государственного медицинского университета и Воронежской государственной медицинской академии им. H.H. Бурденко.

Публикации

По материалам диссертации в центральной и региональной печати опубликовано 12 работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Министерства образования и науки РФ. В публикациях содержится полный объем информации по теме диссертации.

Структура и объем работы

Диссертация состоит из введения, обзора данных литературы, описания материалов и методов исследования, изложения собственных материалов исследования, заключения, выводов, научно-практических рекомендаций и списка литературы, включающего источника, в том числе отечественных и зарубежных. Диссертация изложена на 136 страницах машинописного текста, таблиц - 18, рисунков - 25.

114 ВЫВОДЫ

1. Комплексная терапия псориаза с применением дельтарана у больных с триггерными стрессовыми факторами является более эффективной, чем стандартное лечение, значительно снижая (на 50%) дерматологические индексы (ДИЮК и РА81) и сроки пребывания больных в стационаре. Эффекты препарата не имеют тендерных различий.

2. Использование после проведенного комплексного лечения с дельта-раном противорецидивной монотерапии препаратом в условиях стрессовых ситуаций более чем в 2 раза увеличивает период ремиссии в сравнении с пациентами, получавшими только стандартную терапию.

3. Стандартное лечение псориаза не оказывает влияние на психофизиологические характеристики больных в виде акцентуированных свойств темперамента.

4. Использование дельтарана в комплексной терапии псориаза способствовало снижению у больных агрессивности и эмоциональной лабильности на фоне усиления эмоционально-стабильных черт темперамента. При этом уменьшались переживание физического неблагополучия, вспыльчивость, раздражительность, гневливость, вербальная конфликтность, колебания настроения, впечатлительность, ранимость.

5. Влияние дельтарана на отдельные акцентуации свойств темперамента у больных имеет тендерные различия. У мужчин после лечения, в отличие от женщин, не изменялись показатели нейротизма и сенситивности, менее выраженно снижалась эмоциональная лабильность и повышалась ригидность.

6. Использование дельтарана в сочетании с традиционным лечением псориаза оказывает выраженное корригирующее влияние на исходно повышенные уровни провоспалительных (ФНО-а, ИЛ-2, интерферона-у) и противовоспалительных (ИЛ-4, ИЛ-10) цитокинов в сыворотке крови. Иммунокорригирущий эффект стандартной терапии псориаза имеет менее выраженный характер.

7. Лечение псориаза с дельтараном по предложенной схеме не влияет на содержание кортизола в сыворотке крови больных псориазом.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Использовать сочетание традиционной базисной терапии у больных псориазом с триггерными стрессовыми факторами с эндоназальным введением дельтарана в стадии прогрессирования процесса по 0,3 мг сухого вещества два раза в день. Курсовая доза - 6-8,4 мг сухого вещества на 10-14 дней.

2. Применять дельтаран в виде монотерапии как противорецидивное лечение в стадию ремиссии псориаза в условиях стрессовых ситуаций по 0,3 мг один раз в день и превентивно в период наиболее вероятного сезонного обострения по 0,3 мг на ночь. Курсовая доза — 3-6 мг сухого вещества на 10-20 дней.

3. При использовании дельтарана в комплексной терапии псориаза следует учитывать изменения акцентуаций свойств темперамента у больных и их тендерные особенности.