Автореферат и диссертация по медицине (14.00.36) на тему:Влияние бестима на функционирование нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте
- Ученая степень
- кандидата биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.36
Автореферат диссертации по медицине на тему Влияние бестима на функционирование нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте
КУБАНСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ
На правах рукописи
ЛОМТАТИДЗЕ Людмила Викторовна
ВЛИЯНИЕ БЕСТИМА НА ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ В ЭКСПЕРИМЕНТЕ
14.00.36. аллергология и иммунология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени кандидата биологических на\ к
Краснодар 1999
Работа выполнена в Кубанской государственной медицинской академии
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор
И.В.Нестерова
Официальные оппоненты: академик РАЕН,
доктор медицинских наук, профессор
А.А.Ярилин
доктор медицинских наук, профессор
Л.П.Сизякина
Ведущая организация:
Государственный научный центр ГосНИИ особо чистых биопрепаратов (г.Санкт-Петербург).
Защита состоится 1999 года на заседании диссертаци-
онного ссЕеТи К 084.06.03 в Кубанской государственной медицинской акэдеми (3 50063 ^Краснодар, ул. Седина,4).
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке академии.
Автореферат разослан 7 _1999 года.
Ученый секретарь диссертационного совета
доценг
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В настоящее время общепризнано, что аллергические заболевания представляют собой иммунопатологию, характеризующуюся выраженной гетерогенностью нарушений в системе иммунитета (Бережная Н.М. 1986, Гущин И.С., 1979,1992.1998, Чучалин А.Г., 1997, Corrigan C.J.,1992).
При большом разнообразии изменений в различных звеньях иммунитета нарушения функциональной активности нейтрофилов являются достаточно частым спутником различных аллергических заболеваний. Несмотря на то, что функциональный потенциал нейтрофилов и пути его реализации имеют огромное значение для многих патологических процессов, эта популяция клеток приобретает особое значение в развитии аллергических заболеваний. Нейтрофилы осуществляют первую линию защиты от аллергенов различной природы и от их хемотаксической, фагоцитарной и метаболической активности во многом зависит судьба аллергена в организме (Нестерова И.В.,1997, David В., 1995, Pohlman Т.Н. et.al.,1986, Mattoli S. et.al., 1991. Ying S.,Meng Q. Et al., 1997). Из этого следует, что исход аллергического воспаления неотделим от функционального состояния нейтрофилов. Разнообразие рецепторов, расположенных на плазматической мембране нейтрофилов и удобство регистрации физиологической реакции делают фагоциты периферической крови человека и животных адекватной тест системой для исследования физиологически активных веществ -кммуномодулягоров и фармакологических препаратов (Калацкий, 1992, Зуроч-ка A.B. и др 1992, Белокрылое Г.А.. Молчанов И.В и др.. 199, Нестерова И.В. 1992, 1997, 1998).
Известно, что иммунная система обладает, высокой степенью автономности и имеет совершенный аппарат саморегулирования. Однако развитие иммунных реакций в организме тесно связано с функционированием других систем и, в первую очередь, с функционированием нейроэндокринной системы. В реализации этой взаимосвязи принимают участие практически все известные
гормоны, нейротрансмиттеры, нейропептиды и другие гуморальные факторы. В связи с развитием генной инженерии и гибридомной технологии достигнут значительных прогресс в изучении взаимосвязи структуры и функции некоторых медиаторов иммунной системы, в частности, пептидов тимуса. Пептидные структуры являются универсальными регуляторами, принимающими участие в развитии многих биологических процессов, в том числе иммунных реакций. Изучение взаимосвязи структуры и функции отдельных медиаторов представляет в настоящее время одну из первоочередных задач в данной проблеме. Поиск новых медиаторов, в том числе и разработка новых иммуномодулирующих препаратов на основе синтетических коротких пептидов, являющихся стуктур-ными аналогами эндогенных медиаторов или их фрагментов, изучение механизмов их действия и способов возможного применения являются чрезвычайно актуальными задачами прикладной иммунологии (Михайлова A.A., и др., 1994, Лебедев В.В.,1992, Ширинский B.C., 1992, 1987, Морозов В.Г., 1996, Короткова М.Н. и др, 1997).
В связи с изложенным, несомненный интерес представляет изучение влияния нового синтетического короткого дипептида бестим (БС) (Колобов A.A., Симбирцев A.C. и др., 1994 ) на функции интактных нейтрофильных гра-¡¡улоцитсБ (КГ) и ксйтрофйлов, поврежденных аллергеном амброзии наряду с возможной коррекцией бестимом продукции гомоцитотропных IgE-антител.
Цель исследования. Изучить влияние бестима на функции интактных и экспериментально- поврежденных аллергеном нейтрофильных гранулоцитов в системе in vivo и in vitro. Задачи исслгдовання.
1. Установит!, дозозависимый эффект бестима в экспериментах in vitro, оказывающий влияние на функции НГ у человека.
2. Изучить влияние однократного введения бестима на интактные НГ лабораторных мышей в динамике in vivo , а также цэ фоне его длительного введения.
3. Изучить влияние аллергена амброзии на состояние системы НГ в динамике в экспериментах in vivo при однократной иммунизации аллергеном амброзии.
4. Оценить возможное иммунопротективное и корригирующее действие бес-■ тима при его однократном и длительном введении с оценкой отдаленных
эффектов на функционирование звена НГ при иммунизации животных аллергеном амброзии.
5. Разработать экспериментальную аллерген-индуцированную модель дисфункций НГ в системе in vivo.
6. Изучить механизмы влияния бестима на функции интактных и поврежденных аллергеном НГ.
7. Обосновать возможность клинического испытания ВС при аллергических IgE-опосредованных патологиях, сопровождающихся дисфункциями в системе НГ.
Новизна результатов. Впервые установлены иммунотропные эффекты бестима в отношении интактных НГ in vitro и in vivo в динамике при его однократном и длительном введении.
Впервые исследован в динамике характер функционирования системы НГ в сравнении с уровнем IgE-антителогенеза при экспериментальной однократной иммунизации мышей аллергеном амброзии. Разработана экспериментальная аллерген-индуцированная модель иммунодефицитного состояния по системе НГ.
Установлено иммунопротективное и иммунокорригирующее действие бестима на функциональную активность НГ, поврежденных аллергеном амброзии в сочетании с ингибирующим IgE-антителогенез действием дипептида.
Впервые обоснована возможность клинического испытания бестима при аллергических IgE-опосредованных заболеваниях, сопровождающихся нарушениями функциональной активности НГ.
Научно -практическая значимость. Использование разработанной аллер-ген-индуцированной экспериментальной модели ИДС по системе НГ облегчит
обоснование новых подходов к коррекции дисфункций клеток гранулоцитарно-го ряда при аллергических lgE-опосредованных заболеваниях, а также позволит уточнить спектр влияний новых веществ пептидной природы, обладающих свойствами иммуномодуляторов.
Экспериментальная оценка эффектов нового синтетического дипептида бес-тим в отношении системы нейтрофильных гранулоцитов на фоне иммунизации аллергеном амброзии позволяет обосновать его использование в клинике аллергических заболеваний в малых суммарных дозах с сохранением длительности его действия.
Реализация результатов в практике. Практические рекомендации по созданию экспериментальной модели дисфункций НГ с помощью аллергена амброзии и их коррекции бестимом внедрены в работу кафедры аллерологии и клинической иммунологии КГМА, кафедры клинической иммунологии и лабораторного дела ФППВ КГМА, отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ КГМА.
Основные положения выносимые на защиту.
■ Обнаруженные иммунотропные эффекты бестима в отношении интактных НГ в системе in vitro позволяют считать его дипептидом, оказывающим прямое воздействие на основные функции клеток гранулоцитарного ряда.
■ Однократная иммунизация мышей аллергеном амброзии приводит к разнонаправленным нарушениям функционирования системы НГ (депрессия функций НГ в ранние сроки оценки, гиперактивация НГ - на пике IgE-
ответа и дисфункции гранулоцитов - в отдаленные сроки исследования).
j
■ Однократное одновременное введение бестима и аллергена мышам, равно как и введение бестима до иммунизации аллергеном амброзии позволяет использовать его как иммунопротективное и иммунокорригируюшее соединение и обосновывает возможность клинического испытания бестима при аллергических патологиях данного типа.
Объем и структура диссертацни.Работа изложена на 20? страницах и состоит из введения, обзора литературы, методик исследований, 4 глав с изложением полученных фактов, обсуждения результатов исследования, выводов, списка литературы и приложения. Библиография включает в себя 264 литературных источников, из них 148 - на русском языке. Работа иллюстрирована 32 рисунками и 27 таблицами.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Для диагностики повреждений в системе нейтрофильных гранулоцитов, а также для разработки новых способов коррекции их дисфункций, вызванных аллергеном амброзии, были поставлены серии экспериментов in vivo и in vitro.
В работах in vivo использована периферическая кровь лабораторных линейных (СВАх С57 В1) (50 особей) и беспородных белых мышей-самцов, весом 20-25г ( 400 особей). Экспериментальные исследования in vitro проведены на венозной крови (144 образца) здоровых доноров в возрасте 20-35 лет.
В работе использован комплекс методов, тестирующих состояние системы НГ у человека и животных. Выделение чистой взвеси нейтрофилов проводилось в двойном градиенте плотности фиколла-верографина (Нестерова И.В. и др., 1992). Выделение лейкоцитарной взвеси проводилось с помощью гемолитической жидкости (Нестерова И.В. и др., 1992). Рецепторный аппарат НГ исследовали в реакциях розеткообразования экспресс-микрометодом (Нестерова И.В. и др, 1992) или с использованием серии МонАТ (Нестерова И В. и до., 1992). Для оценки функциональной активности НГ использовались: реакция бактериального фагоцитоза с определением степени завершенности (Нестерова И.В., 1988), спонтанный и стимулированный NBT-тест (Нестерова И В. и др., 1989).
IgE-ответ мышей, иммунизированных внутрибрюшинно хромотографиче-ски очищенным аллергеном, оценивали по реакции пассивной кожной анафи-
лаксии по Levin В., Vaz N.(1970). Учет реакции пассивной кожной анафилаксии осуществляли планиметрически- весовым способом.
Полученные данные были подвергнуты адекватной статистической обработке с использованием методов Меркова A.M. (1970), с расчетом средних величин (М), ошибок средних величин (м), средних квадратичных отклонений (сг). Достоверность определяли с помощью критерия Стьюдента. Величины, выходящие за пределы границ 1,5-сигмальной зоны, мы рассматривали , как отклоняющиеся от нормальных, выходящие за нижнюю границу 2-сигм - как проявление иммунодефицита.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ Проведенная работа посвящена экспериментальному изучению иммуно-тропных эффектов нового синтетического дипептида бестим (БС) в отношении функциональной активности интактных нейтрофильных гранулоцитов в системе in vitro и in vivo, а также по отношению к нейтрофильным гранулоцитам мышей, экспериментально поврежденных при иммунизации животных аллергеном амброзии.
Основой исследовательской работы явилась оценка влияния БС на интактные НГ здоровых доноров в системе in vitro. Впервые получены данные о том, что БС в диапазоне доз 10 мг\л до 0,01 мкг\л оказывает достоверное стимулирующее влияние на рецеятср;к*й аппарат КГ, оцениваемый по количеству клеток, экспрессирующих CD16- и С018-антигены, наиболее выраженное при инкубации НГ с БС в дозе 0,1 мг\л. Полученные данные позволяют считать, что изучаемый дипептид оказывает прямое стимулирующее действие рецепторную функцию гранулоцитов. Исходя из известного структурного сходства изучаемого дипепп.да и тимогена, нами проведено сравнительное изучение БС и ти-могена в системе in vitro в установленной нами оптимальной дозе - 0,1 мг\л при оценке количества клеток, экспрессирующих CD lib-, CD 15-, HLA-DR-, CD 10-и CDló-антигены. Результаты проведенных исследований показали сходство эффектов сравниваемых пептидных соединений в отношении рецепторного ап-
парата НГ, но при этом БС проявил большую, чем тимоген активность по отношению к уровню клеток, несущих СВ16-АГ (рис.1).
1400 1200 1000 800 600 400 200 0
CD 11 b С D15 HLA-Dr CD10 CD16
□ контроль ИБС 0,1 мг/л
:¡l
-щ-
Ш
■Р
SSftñ -
II 1Г
íp
Рис.1 Вляние бестима в дозе 0,1 мг/л на рецепторный аппарат нейтро-фильных гранулоцитов в эксперименте in vitro (абсолютные показатели).
Полученные данные послужили основанием для детального изучения иммунотропного действия БС на функциональную активность интактных НГ в системе in vivo. Кроме того, исходя из известной роли НГ в реакциях аллергического IgE-опосредованного воспаления (Нестерова И.В., Сидельнико-ва JI.B., 1986, Бережная Н.М., 1988), интерес представляла оценка возможных иммунокорригирующих или иммунопротективных эффектов БС по отношению к НГ мышей, иммунизированных аллергеном амброзии.
Оценка влияния БС на интактные НГ в системе in vivo проводилась после его как однократного, так и длительного введения экспериментальным лабораторным мышам. При этом выявлена иммуногропносгь эффектов однократного введения БС, зависящая от времени тестирования системы НГ, заключающаяся в достоверном повышении количества НГ, активации их рецепторной, фагоцитарной функции, оксидазных микробицидных систем через 15 минут, в макси-
мальном возрастании количества активных фагоцитов, их поглотительной и переваривающей способности спустя 1 час после введения БС и в достоверной более выраженной стимуляции количества НГ и их основных функций - на 10-е сутки от начала эксперимента (Рис.2).
1Г(абс)
рЕ-РОН(абс)
пЕ-РОН(абс)
-9-е сутки после однократного введения БС" -контроль
Рисунок 2. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов на 10-е су тки после однократного введения бестима (1 мкг/мышь) (% U1 кишриля).
Результаты исследования длительного введения дипептида в течение трех, пяти и девяти дней на интактные НГ в системе in vivo продемонстрировало зависимость получаемых эффектов от суммарной дозы БС. Так трехкратное введение БС (суммарная доза - 3 мкг\мышь) приводит к достоверной стимуляции рецепгорной и гиперактивации фагоцитарных показателей.
Пятикратное введение БС (суммарная доза - 5 мкг\мышь) сопровождается снижением показателей фагоцитоза НГ и их рецепторной функции до фонового уровня. При суммарной дозе БС 9 мкг\мышь (в течение 9 дней) отмечено возрастание количества поздних Е-РОН и ЕАС-РОН, активация фагоцитарной ,
переваривающей способности НГ, усиление активности микробицидных окси-дазных систем НГ с явным нарушением адекватности ответа последних на антигенную нагрузку in vitro. В отдаленные сроки тестирования после девятикратного введения БС в максимальной суммарной дозе (9 мюЛмышь) обнаружен значительный дисбаланс в функциональной активности НГ, что выражалось в депрессии функции фагоцитоза в сочетании с нарушением микробицидных оксидазных систем на фоне гиперактивации рецепторного аппарата НГ. (Рис. 3). Это позволяет считать, что в сравнении с однократным введением БС, его длительное введение должно проводиться не более 3 дней с макисмальной суммарной дозой дипептида - 3 мкЛмышь, поскольку дальнейшее увеличение кратности введения дипептида и его суммарной дозы создает высокую степень риска развития побочных осложнений ввиду гиперактивации и последующего истощения в системе НГ.
L
Рисунок 3. Отдаленные эффекты длительного введения БС (% от контроля).
Для определения фармакологических эффектов БС проведено предварительное детальное исследование количества циркулирующих НГ и их основных функ-
ций в динамике после однократной иммунизации лабораторных мышей аллергеном амброзии. Результаты проведенных .исследований свидетельствовали о значительных нарушения функциональной активности НГ как в самые ранние сроки тестирования (через 15 минут, 60 минут), так и на пике ^Е- антителоге-неза (10-й день) наряду с сохранением негативных эффектов в отдаленные сроки исследования (19-й день после иммунизации). При этом установлена ранняя аллерген-индуцированная депрессия системы НГ, носящая, по-видимому, перераспределительный характер и не связанная с глубокими дефектами фагоцитов (достоверное снижение количества циркулирующих НГ, их рецепторной и фагоцитарной функции, а также микробицидных оксидазных систем). Начиная с 4-го дня наблюдения, и, особенно - на пике продукции иммуноглобулина Е (10-е сутки) наблюдается гиперактивация системы НГ, проявляющаяся в значительном увеличении количества циркулирующих НГ и стимуляции их основных функций. Выявленная гиперактивация нейтрофильного звена в более отдаленные сроки исследования (19-й день) проявилась истощением функциональных резервов НГ в виде депрессии рецепторной, фагоцитарной функций грану-лоцитов и, особенно, функций их микробицидных кислород-зависимых систем.
Выявленные нарушения функциональной активности НГ в динамике после иммунизации мышей аллергеном амброзии, а также данные о иммунотроп-ных эффектах изучаемого дипептида в отношении интактных НГ, послужили основанием для оценки возможного иммунокорригирующего влияния БС на поврежденные аллергеном функции НГ. Так, предварительное (за 9 дней до иммунизации мышей аллергеном амброзии) однократное введение БС в дозе 1 мкг\мышь) приводит к еще большей активации системы НГ на 10-е сутки после введения алл- ргена, что выражается в увеличении количества циркулирующих гранулоцитов, отмене аллерген-индуцированной депрессии рецепторного аппарата НГ (рЕ-РОН), коррекции комплементарного розеткообразования (ЕАС-РОН), активации фагоцитарной активности и переваривающей способности НГ
НГ за счет усиления ответа кислород-зависимых микробицидных систем НГ на антигенную нагрузку in vitro.
Изучение эффектов БС при его одновременном введении с аллергеном амброзии лабораторным мышам в целом обнаружило сходное протективное действие изучаемого дипептида с элементами стимуляции, как и при предварительном введении БС. В частности, имеет место значительная активация микробицидных оксидазных систем НГ с высокой степенью адекватности их ответа на антигенную нагрузку. Однако, наряду с этим при одновременном введении БС с аллергеном рецепторный аппарат НГ сохраняется на уровне фоновых значений, тогда как после предварительного введения БС оценка рецепторной функции НГ свидетельствует о ее гиперактивации. Последнее, по-видимому, лежит в основе значительного усиления процессов захвата и поглощения БАГ. Следовательно, получен позитивный иммунопротективный эффект БС как при его предварительном введении, так и при одновременном с аллергеном амброзии (носящий более выраженный характер) (Рис.4).
Рис 4. Влияние одноверменного однократного введения аллергена и бестима на функ циональиую активность нейгрофильных гранулоцитов, оценивав мую на пике ^-ответа (%от контроля).
иммунизации
• 10-е сутки после одновременного введения бестима и аллергена
контроль
Введение БС на пике продукции IgE-антител (10-е сутки) позволяет считать данное соединение иммунотропным, проявляющим иммунокорригирую-щий эффект в отношении НГ, поврежденных аллергеном. При этом БС нормализует количество циркулирующих НГ, их рецепторную функцию, устраняет нарушения функционирования оксидазных микробицидных систем НГ, что в целом приводит к увеличению количества активно и полноценно фагоцитирующих клеток с высокой переваривающей способностью.. Это свидетельствует, таким образом, о том, что БС в системе in vivo проявляет выраженные иммуностимулирующие свойства не только в отношении интактных НГ, но и выраженное иммунокорригирующее действие с элементами стимуляции в отношении НГ, поврежденных аллергеном.
Особый интерес представляет сравнение полученных иммунопротектив-ных и иммунокоригирующих эффектов БС по отношению к системе НГ в условиях иммунизации мышей аллергеном с уровнем продукции IgE в этих же опытных группах (Рис.4).
300 -| _
250 ---
200 -- -
150-----
__ЬЕ_
□ 10-е сутки после имм униэа ции аллергеном, амброзии (пик |дЕ )
□ 10-е сутки после иммунизации при предварительном введении бестима
С] 10-е сутки поспе иммунизации при одновременном введении бестима и аллергена амброзии
(ш контроль
Рисунок 4. Влияние однократного введения бестима на уровень IgE-ответа опытных животных на 10-е сутки после иммунизации аллергеном амброзии в экспе римеитах in vivo (% от контроля).
Показано, что как предварительное введение БС, так и его одновременное введение с аллергеном амброзии наряду с коррекцией функциональной активности НГ и их необходимой активацией, приводит к достоверному снижению до фоновых значений уровня гомоцитотропных IgE-антител. Полученные результаты обуславливают перспективность использования данного иммуно-тропного дипептида при аллергических реакциях немедленного типа.
Выявленные нами различия эффектов однократного и длительного введения БС на интактные НГ в системе in vivo показали зависимость их характера от суммарной дозы дипептида. Это, в свою очередь, предопределило сравнительную оценку однократного и длительного введения дипептида не только в отношении интактных НГ, но и также на фоне повреждения НГ аллергеном амброзии. Показано, что длительное (9 дней) введение БС при иммунизации животных аллергеном в 1-е сутки приводит к разнонаправленным эффектам дипептида в отношении функций НГ. Так, если длительное введение БС ингакт-ным НГ приводит к выраженной стимуляции рецепторного аппарата на протяжении тестируемого временного интервала (сразу после 9-й инъекции БС и 10 дней спустя после нее), то при одновременном введении БС и аллергена с последующим повторением введения БС в течении 8 дней, данный дипептид не только предотвращает депрессию рЕ-РОН, но и снижает уровень пЕ-РОН и ЕАС-РОН. Фагоцитарная активность при этом достаточно полноценна с высокой степенью захвата, поглощения БАГ и его перевариванием благодаря активным микробицидным системам, то есть обнаружен сходный с однократным использованием БС иммунопротективный эффект его при одновременной иммунизацией аллергеном, хотя и менее выраженный.
Между тем девятикратная инъекция БС на пике продукции IgE-антител имеет позитивный характер лишь в отношении способности к раннему Е-розеткообразованию. При этом заметно снижается ниже контрольных значений количество циркулирующих НГ, пЕ-РОН, ЕАС-РОН, абсолютное количество
активных фагоцитов, а кроме того выявляются дефекты микробицидных кислород-зависимых систем НГ, особенно при антигенной нагрузке in vitro. Сравнение эффектов длительного введения БС и его однократного введения на пике IgE-ответа, таким образом, показало, что высокая суммарная доза дипептида не только не приводит к иммунокорригрующим эффектам в отношении поврежденных аллергеном функций НГ, но усугубляет аллерген-индуцированные функциональные повреждения гранулоцитов.
Говоря о возможных механизмах наблюдаемых эффектов БС в отношении интатных НГ, следует учесть как его прямое влияние (активация рецепторной функции НГ in vitro), так и опосредованное. Одним из возможных путей опосредованного эффекта БС может быть усиление пролиферации в костном мозге Т-хелперов 1 порядка и продукции ими ИЛ-2, индуцированное бестимом (Пигарева Н.В., Калинина Н.М., Симбирцев A.C., 1996). Между тем известно, что на поверхностной мембране НГ обнаруживаются рецепторы к ИЛ-2, через которые данный цитокин способен усиливать цитотоксическую активность НГ, продлевать их жизнеспособность и повышать экспрессию рецепторов позитивной активации (Capelli Е. е.а.,1996). Кроме того показано, что ИЛ-2 увеличивает хемилюминесценцию НГ (в 4,5 раза) и стимулирует миграционную способность НГ ( в 18 раз) (Stivens Р..Piazza D., 1990). Отмечена значительная стимуляция адгезивных свойств НГ, индуцированная ИЛ-2, что объясняется его способностью увеличивать на поверхности гранулоцитов экспрессию молекул адгезии (CD18) (Li Jun е.а.,1996). Таким образом, полученные нами эффекты активации системы НГ in vivo можно считать результатом Т-хелперной регуляции функционирования НГ, реализованной через ИЛ-2. Между тем, длительное введение БС может привести к гиперпродукции ИЛ-2 и наблюдаемый нами негативный эффект от значительной суммарной дозы БС на интактные НГ, а также на пике IgE-антителогенеза, коррелирует с данными об известных ограничениях высокодозовой цитокиновой терапии в связи с высокой степенью риска развития осложнений при их многократном введении (Шичкин В.П., 1998).
Учитывая известные сведения о том, что синтез IgE, опосредующего аллергические реакции немедленного типа, контролируется Т-хелперами 2 порядка за счет продукции ими ИЛ-4 (Гущин И.С., 1998), а также об определенной ре-ципрокности отношений между Т-хелперами, продуцирующими ИЛ-2 (Т-х 1 порядка) и ИЛ-4 (Тх 2 порядка), можно предположить, что одним из возможных механизмов ограничения продукции IgE при введении иммунизированным мышам бестима, является активация синтеза Тх-1 интерлейкина-2 (Пигарева
H.В., Калинина Н.М., Симбирцев A.C., 1996) и ингибиция последним продукции ИЛ-4. Кроме того, не исключен путь селективной ингибиции продукции IgE таким нейтрофилокином как ИЛ-8, являющимся мощным активатором гранулоцитов, выступающим в роли хемоаттрактанта для них и вызывающим массивную инфильтрацию НГ в очаг острого воспаления (Baggiolini е.а, 1991, Willems J.,Jonian М е.а,1994; Бутаков A.A. и др., 1996).
Таким образом, анализируя полученные данные в целом следует заключить, что новое синтетическое пептидное соединение бестим обладает выраженными иммунотропными эффектами в отношении как интактных, так и НГ, поврежденных при экспериментальной иммунизации мышей аллергеном, в сочетании с эффектами ингибиции продукции гомоцитотропных IgE-антител, опосредующих аллергические реакции немедленного типа.
ВЫВОДЫ
I. Впервые выявлены стимулирующие иммунотропные эффекты нового синтетического дипептида бестим в отношении функциональной активности системы интактных нейтрофильных гранулоцитов (рецепторный аппарат) in vitro в диапазоне доз от 10 мг\л до 0,01 мкг\л с максимумом активности в дозе 0,1 мг\л.
2. Обнаружена выраженность иммунотропных эффектов однократного введе ния БС (1 мкг\мышь) интактным лабораторным мышам, заключающаяся в
достоверном повышении количества НГ и активации их основных функ ций, пропорциональная увеличению сроков тестирования системы НГ.
3. Длительное введение дипептида в системе in vivo продемонстрировало зависимость получаемых эффектов в отношении функций интактных НГ от суммарной дозы БС: трехкратное введение БС приводит к стимуля ции изучаемых показателей, пятикратное введение БС сопровождает
ся снижением показателей фагоцитоза НГ и их рецепторной функции до фонового уровня, девятикратное введение БС характеризуется гиперактивацией функций НГ с явным нарушением микробицидных оксидаз-ных систем при антигенной нагрузке in vitro.
4. Однократная иммунизация мышей аллергеном амброзии приводит к выраженному нарушению функций НГ в виде ранней аллерген-индуцированной депрессии системы НГ(15 и 60 мин), а на пике IgE- ан-тителогенеза (10-й день) в виде гиперактивации системы НГ, с сохранением негативных эффектов в отдаленные сроки исследования (19-й день после иммунизации), проявившимися истощением функциональных резервов НГ.
5. Получен позитивный иммунопротективный эффект БС как при предварительном так и при одновременном однократном введении его с аллергеном амброзии ( носящий более выраженный характер) в дозе 1 мкг/мышь (за 9 дней до иммунизации аллергеном). При этом обнаружено достоверное ингибирующее действие БС на продукцию IgE-антител.
6. Однократное введение БС в дозе 1 мкг\мышь на пике продукции IgE-антител (10-е сутки) позволяет считать его иммунокорректором по отноше -нию к НГ, поврежденных аллергеном, что в целом приводит к увеличению количества активно и полноценно фагоцитирующих клеток с высо -кой переваривающей способностью.
7. Девятикратное введение БС на пике продукции IgE-антител не только не
приводит к иммунокорригирующим эффектам в отношении поврежденных аллергеном функций НГ, но усугубляет аллерген-индуцированные функ циональные повреждения гранулоцитов.),тогда как введение БС в той же суммарной дозе одновременно с иммунизацией проявляет менее выраженный протективный эффект, чем при дозе БС - 1 мкг\мышь. 8. Позитивные иммунопротективные и иммунокорригирующие эффекты БС в отношении функциональной активности НГ, поврежденных аллергеном амброзии, наряду с депрессивным действием дипептида относительно IgE-продукции обосновывают перспективность клинического испытания данного соединения при аллергиях немедленного типа.
СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1.Ломтатидзе Л.В. Влияние нового синтетического пептида «БТ» на экспе-рессию СД16-АГ нейтрофильными гранулоцитами периферической крови человека // Мат. конф. студ. науч. общ., посвященной юбилею академии.—гКрас-нодар, 1995,—С. 195-198.
2.Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В. Влияние «бестима» на рецепторный аппарат нейтрофильных гранулоцитов //Материалы 51 -й научной конференции молодых ученых и студентов «Актуальные вопросы современной медицинской науки и здравоохранения»: Тезисы докладов. - Екатеринбург, 1996.— С. 121123.
3.Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Симбирцев A.C. Влияние синтетического пептида «БС» на продукцию иммуноглобулина Е в эксперименте in vivo// Материалы 4-ой международной конференции «СПИД, рак и родственные проблемы»: Программа и тезисы—Санкт-Петербург, 1996.—С. 111.
4.Колесникова Н.В., Чудилова Г.А., Ломтатидзе Л.В. и др. К вопросу о коррекции экспериментальных дисфункций нейтрофильных гранулоцитов // 1-я Национальная конференция Российской ассоциации аллергологов и клиниче-
ских иммунологов «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологии»:Сборник трудов.— Москва, 1997.— С.479.
5. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Ломтатидзе Л.В., Симбирцев A.C. Влияние бестима на функциональную активность нейтрофильных гранулоци-тов в эксперименте // «Гематология и трансфузиология».- 1999,- т.42.-№1.-С.23-27.
6. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Ханферян P.A., Ломтатидзе Л.В. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов при экспериментальной иммунизации аллергеном амброзии // «Гематология и трансфузиология».-] 998.-т. 43.-№2.-С.19-22.
7. Nesterova I., Kolesnikova N., Khanferyan R. Allergen-induced chenges of neutrophiles function// XVIth Inemational Congress of Allergology and Clinical Immunology.- Cancun, Mexico.-1997.-P.292.
8. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Ломтатидзе Л.В.. Влияние бестима на функционирование нейтрофилов в динамике // 2-й Национальный конгресс РААКИ «Современные проблемы аллергологии, клинической иммунологии и иммунофармакологиижСборник трудов,- Москва.-1998.- С.295.
9.Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Симбирцев A.C. Влияние нового синтетического дипептида бестим на рецепторный аппарат ин-тактных нейтрофильных гранулоцитов в условиях in vitro // «Клиническая лабораторная диагностика».-1998.-№9.-С.8..
10. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Ломтатидзе Л.В. Пептидная регуляция дисфункций в системе нейтрофильных гранулоцитов и IgE-ответа, индуцированных аллергеном амброзии// Материалы конф.«Человек и лекарство».-1999.-С.110.
Заказ № \ { Гпраж 101)
Кубански» государственный университет
350040 г. Краснодар. Ул . Ставропольская , 149. Подра зделение оперативной полиграфии КубГУ 350023 !. Краснодар . Ул . Октябрьская , 25.
Оглавление диссертации Ломтатидзе, Людмила Викторовна :: 1999 :: Краснодар
ВВЕДЕНИЕ.
ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ.
1.1. Роль нейтрофилов в иммунном гомеостазе.
1.2 Дисфункции нейтрофильных гранулоцитов.
1.2.1. Состояние системы нейтрофильных гранулоцитов при аллергических заболеваниях.
1.3. Регуляция функций нейтрофильных гранулоцитов пептидами тимического происхождения.
ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ.
2.1. Характеристика экспериментального материала.
2.2. Иммунологические методы исследования.
2.2.1. Выделение чистой взвеси нейтрофилов.
2.2.2. Выделение лейкоцитарной взвеси с помощью гемолитической жидкости.
2.2.3. Экспресс-микрометод определения спонтанного розеткообразова-ния нейтрофильных гранулоцитов.
2.2.4. Постановка реакции комплементарного розеткообразования 49 2.2.4.1.Приготовление фиксированной ЕАС-системы.
2.2.5. Иммунофлюоресцентный метод определения субпопуляций ней -трофилов.
2.2.6. Реакция бактериального фагоцитоза с определением степени за -вершенности.
2.2.7. Спонтанный и стимулированный NBT-тест.
2.2.8. Определение уровня гомоцитотропных IgE-антител.
2.3. Статистические методы исследования.
ГЛАВА 3. ВЛИЯНИЕ РАЗЛИЧНЫХ ДОЗ БЕСТИМА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИНТАКТНЫХ НЕЙТРОФИЛЬ НЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАХ IN VITRO 57 З.1. Дозозависимые эффекты бестима в отношении количества нейтрофильных гранулоцитов, экспрессирующих CD 16- и
С018-рецепторы.
3.2. Сравнительное изучение влияния бестима и тимогена на рецепторный аппарат нейтрофильных гранулодитов.
ГЛАВА 4. ВЛИЯНИЕ БЕСТИМА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ ИНТАКТНЫХ НЕЙТРОФИЛОВ В ЭКСПЕРИМЕНТАХ IN VIVO.
4.1. Влияние однократного введения бестима на состояние нейтрофильных гранулоцитов в динамике.
4.2. Влияние длительного введения бестима на функциональную ак -тивность нейтрофильных гранулоцитов.
ГЛАВА 5. СОСТОЯНИЕ СИСТЕМЫ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ИММУНИЗАЦИИ АЛЛЕРГЕНОМ АМБРОЗИИ В ДИНАМИКЕ В СИСТЕМЕ IN
VIVO.
ГЛАВА 6.ВЛИЯНИЕ БЕСТИМА НА ФУНКЦИОНАЛЬНУЮ АКТИВНОСТЬ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ ПРИ ИММУНИЗАЦИИ АЛЛЕРГЕНОМ АМБРОЗИИ
6.1. Влияние бестима, введенного до иммунизации аллергеном амброзии на функциональную активность нейгрофилов, оцениваемую на пике IgE-ответа.
6.2. Влияние бестима, введенного на пике IgE-ответа, на функциональную активность нейтрофильных гранулоцитов
Введение диссертации по теме "Аллергология и иммулология", Ломтатидзе, Людмила Викторовна, автореферат
АКТУАЛЬНОСТЬ ТЕМЫ
В настоящее время общепризнано, что аллергические заболевания представляют собой иммунопатологию, характеризующуюся выраженной гетерогенностью нарушения в системе иммунитета (Бережная Н.М., 1982,1983,1984,1986; Гущин И.С., 1987,1998; Чучалин А.Г., 1985).
При большом разнообразии изменений в различных звеньях иммунитета нарушения функциональной активности нейтрофилов являются достаточно частым спутником различных аллергических заболеваний. Несмотря на то, что функциональный потенциал нейтрофилов и пути его реализации имеют огромное значение для многих патологических процессов, эта популяция клеток приобретает особое значение в развитии аллергических заболеваний. Нейтрофилы осуществляют первую линию защиты от аллергенов различной природы и от их хемотаксической, фагоцитарной и метаболической активности во многом зависит судьба аллергена в организме (Нестерова И.В., 1983, 1986, 1987, 1989; David В., 1995; Mattoli S. et.al., 1991; Pohlman Т.Н. et.al., 1986; Ying S,,Meng Q. et.al., 1997). Из этого следует, что исход аллергического воспаления не отделим от функционального состояния нейтрофилов. Разнообразие рецепторов, расположенных на плазматической мембране нейтрофилов и удобство регистрации физиологической реакции делают фагоциты периферической крови человека и животных адекватной тест системой для исследования физиологически активных веществ-иммуномодуляторов и фармакологических препаратов ( Арион В.Я., 1982, 1985; Белокрылов Г.А., Молчанов И.В. и др.,. 1992; Зурочка А.В., Майоров В Л. и др., 1992; Калацкий Ю.М. и др.,1992; Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.Д., 1992 ; Нестерова И.В., 1989, 1992,1997, 1998,).
Известно, что иммунная система обладает высокой степенью автономности и имеет совершенный аппарат саморегулирования. Однако, развитие иммунных реакций в организме тесно связано с функционированием других систем и, в первую очередь, с функционированием нейроэндокринной системы. В реализации этой взаимосвязи принимают участие практически все известные гормоны, нейротрансмитгеры, нейропептиды и другие гуморальные факторы. В связи с развитием генной инженерии и гибридомной технологии достигнут значительных прогресс в изучении взаимосвязи структуры и функции некоторых медиаторов иммунной системы, в частности, пептидов тимуса. Большинство медиаторов имеют белковую (пептидную) природу, а реализация их функциональной активности связана с определенными фрагментами, входящими в состав целой молекулы. Пептидные структуры являются универсальными регуляторами, принимающими участие в развитии многих биологических процессов, в том числе иммунных реакций. Изучение взаимосвязи структуры и функции отдельных медиаторов представляет в настоящее время одну из первоочередных задач в данной проблеме. Знание структуры медиатора и точки его приложения позволяет исправить дефекты иммунной системы наиболее точным и физиологичным способом. Поиск новых медиаторов, в том числе и разработка новых иммуномодулирующих препаратов на основе синтетических коротких пептидов, являющихся структурными аналогами эндогенных медиаторов или их фрагментов, изучение механизмов их действия и способов возможного применения являются чрезвычайно актуальными задачами прикладной иммунологии ( Короткова М.Н. и др, 1997; Лебедев В.В., Писарев В.М., Смирнов М.П., 1992; Михайлова А.А. и др., 1976; Морозов В.Г., 1978, 1981,1996; Ширинский B.C., 1992).
В связи с изложенным, несомненный интерес представляет изучение влияния нового синтетического короткого дипептида бестим (Колобов
А.А., Симбирцев А.С. и др., 1994) на функции интактных нейтрофильных гранулодитов и нейтрофилов, поврежденных аллергеном амброзии, наряду с возможной коррекцией бестимом продукции гомоцитотропных IgE-антител.
ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ Изучить влияние бестима на функции интактных и экспериментально-поврежденных аллергеном нейтрофильных гранулоцитов в системе in vivo и in vitro.
ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ
1. Установить дозозависимый эффект бестима в экспериментах in vitro, оказывающий влияние на функции НГ у человека.
2. Изучить влияние однократного введения бестима на интактные НГ лабораторных мышей в динамике in vivo , а также на фоне его длительного введения.
3. Изучить влияние аллергена амброзии на состояние системы НГ в динамике в экспериментах in vivo при однократной иммунизации аллергеном амброзии.
4. Оценить возможное иммунопротективное и корригирующее действие бестима при его однократном и длительном введении с оценкой отдаленных эффектов на функционирование звена НГ при иммунизации животных аллергеном амброзии.
5. Разработать экспериментальную аллерген-индуцированную модель дисфункций НГ в системе in vivo.
6. Изучить механизмы влияния бестима на функции интактных и поврежденных аллергеном НГ.
7. Обосновать возможность клинического испытания БС при аллергических IgE-опосредованных патологиях, сопровождающихся дисфункциями в системе НГ.
НОВИЗНА РАБОТЫ Впервые установлены иммунотропные эффекты бестима в отношении интактных НГ in vitro и in vivo в динамике при его однократном и длительном введении.
Впервые исследован в динамике характер функционирования системы НГ в сравнении с уровнем IgE-антителогенеза при экспериментальной однократной иммунизации мышей аллергеном амброзии. Разработана экспериментальная аллерген-индуцированная модель иммунодефицитного состояния по системе НГ.
Установлено иммунопротективное и иммунокорригирующее действие бестима на функциональную активность НГ, поврежденных аллергеном амброзии, в сочетании с ингибирующим IgE-антителогенез действием дипептида.
Впервые обоснована возможность клинического испытания бестима при аллергических IgE-опосредованных заболеваниях, сопровождающихся нарушениями функциональной активности НГ.
ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ Обнаруженные иммунотропные эффекты бестима в отношении интактных НГ в системе in vitro позволяют считать его дипептидом, оказывающим прямое воздействие на основные функции клеток гранулоцитарного ряда.
Однократная иммунизация мышей аллергеном амброзии приводит к разнонаправленным нарушениям функционирования системы НГ (депрессия функций НГ в ранние сроки оценки, гиперактивация НГ -на пике IgE-ответа и дисфункции гранулоцитов - в отдаленные сроки исследования).
Однократное одновременное введение бестима и аллергена мышам, равно как и введение бестима до иммунизации аллергеном амброзии, позволяют использовать его как иммунопротективное и иммунокорригирующее соединение и обосновывают возможность клинического испытания бестима при аллергических патологиях данного типа.
ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ
Использование разработанной аллерген-индуцированной экспериментальной модели ИДС по системе НГ облегчит обоснование новых подходов к коррекции дисфункций клеток гранулоцитарного ряда при аллергических IgE-опосредованных заболеваниях, а также позволит уточнить спектр влияний новых веществ пептидной природы, обладающих свойствами иммуномодуляторов.
Экспериментальная оценка эффектов нового синтетического дипептида бестим в отношении системы нейтрофильных гранулоцитов позволяет обосновать его использование в клинике аллергических заболеваний в малых суммарных дозах с сохранением длительности его действия.
ВНЕДРЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ В ПРАКТИКУ
Практические рекомендации по созданию экспериментальной модели дисфункций НГ с помощью аллергена амброзии и их коррекции бестимом внедрены в работу кафедры аллергологии и клинической иммунологии КГМА, кафедры клинической иммунологии и лабораторного дела ФППВ КГМА, отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ КГМА.
Материалы диссертации используются в учебном процессе в постдипломном обучении врачей на кафедре клинической иммунологии и лабораторного дела ФППВ КГМА.
Работа выполнена на базе отдела клинической и экспериментальной иммунологии Центральной научно-исследовательской лаборатории Кубанской государственной медицинской академии, а также на базе лаборатории иммунофармакологии ГНЦ ГосНИИ особо чистых биопрепаратов (г. Санкт-Петербург).
Выражаю глубокую благодарность своему учителю, научному руководителю профессору И.В.Нестеровой.
За помощь и проведение совместных исследований по изучению имму-нотропных эффектов бестима выражаю благодарность д.м.н. Симбирцеву А.С.
За постоянную помощь в организации и проведении научных исследований, анализе полученных результатов приношу глубокую благодарность доценту Н.В.Колесниковой
Выражаю глубокую благодарность сотрудникам отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ, кафедры клинической иммунологии и лабораторного дела ФППВ КГМА за помощь в проведении научных исследований.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние бестима на функционирование нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте"
1.Результаты исследования состояния системы НГ в динамике после однократной иммунизации мышей аллергеном амброзии позволяют определить условия для получения экспериментальной модели дисфункций системы НГ, индуцированных аллергеном. В частности, через 15 минут и 60 минут после однократной иммунизации мышей аллергеном амброзии (100 мкг/мышь) отмечена ранняя депрессия функций НГ, через 9 дней (на пике IgE-ответа на аллерген) - гиперактивация системы НГ, а в отдаленные сроки (19-й день после иммунизации) - истощение функциональной активности гранулоцитов.
2. На основании результатов иммунотропных эффектов БС с использованием аллерген-индуцированной модели ИДС по системе НГ, рекомендовано для коррекции наблюдаемых дисфункций гранулоцитов, а также их предотвращения, у экспериментальных животных использовать однократное введение БС в дозе 1 мкг/мышь одновременно с аллергеном, а также за 9 дней до иммунизации.
3. Рекомендуется использовать как предварительное (за 9 дней до аллергена), так и одновременное введение БС с иммунизацией (в дозе 1 мкг/мышь) для достоверного снижения уровня гомоцитотропных IgE-антител у иммунизированных мышей до фонового уровня.
4. Позитивные и иммунокорригирующие эффекты БС обосновывают необходимость его дальнейших испытаний в клинике при патологиях, сопровождающихся нарушением функциональной активности НГ и гиперпродукцией IgE.
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1999 года, Ломтатидзе, Людмила Викторовна
1. Авербах М.М., Литвинов В.И., Гергерт В .Я. и др. Нарушения иммунологической реактивности при легочной патологии и их иммунокоррекция // Современные методы иммунотерапии.-Москва-ТашкентД 984,-119с.
2. Адо А.Д., Бондарева Г.П., Читаева В.Г. Клиническое значение теста торможения миграции лейкоцитов in vivo // Клин. Медицина.-1980.-№5,- С. 37-41.
3. Арион В.Я. Выделение, физико-химические свойства и биологическая активность Т-активина // Итоги науки и техники. Сер. «Иммунология».-М.,1982.-Т.10.-С.45-53.
4. Арион В.Я., Бреусов Ю.Н., Санина И.В., Барышков Ю.А. Разделение и физико-химическая характеристика некоторых компонентов Т-активина // Коррекция нарушений иммунитета в клинике и эксперименте.-М.,1985.-С.13-20.
5. Арион В.Я., Санина И.В., Бреусов Ю.Н., Кротова С.Б., Катков Е.Г., Портнова А.П. Молекулярная и функциональная гетерогенность иммунологически активного фактора тимуса Т-активина. // «Химия и биол. Иммунорегуляторов». Рига.- 1985.-С.3952.
6. Беклемишев Н.Д. Иммунопатология и иммунорегуляция.-М.: Медицина,1986.-256 с.
7. Белокрылов Г.А., Молчанова И.В., Попова О.Я., Сорочинская Е.И. Эффекты пептидов и составляющих их аминокислот на иммуный ответи фагоцитоз различаются // Тез. докл. I Съезда иммунол. России.-Новоссибирск Д 992.-С .41.
8. Бережная Н.М. Иммунорегуляция при аллергических заболеваниях и ее коррекция // Биохимия человека и животных.-Киев : Наук, думка, 1986.-Вып.9-С.28-38.
9. Бережная Н.М. Нейтрофилы и иммунологический гомеостаз. Киев: Наук, думка,1988.-192 с.
10. Бережная Н.М., Бейко В.А., Евсеева Г.А. Механизмы нарушения фагоцитоза нейтрофилами периферической крови при микробной аллергии // Иммунол огия.-1983.-№2.-С.69-70.
11. Бережная Н.М., Бейко В.А., Евсеева Г.А. Сравнительная характеристика изменений иммунологических процессов при неспецифической инфекционно-аллергической бронхиальной астме // Журн. микробиологии, эпидемиологии и иммунологии.-1982.-№12.-С.95-99.
12. Бережная Н.М., Бейко В.А., Евсеева Т.А. Механизмы нарушения фагоцитоза нейтрофилами периферической крови при микробной аллергии // Иммунология.-1983.-№2.-С.69-71.
13. Бережная Н.М., Бобкова А.П., Котова С.А. Нарушение иммуномодулирующего влияния гистамина при аллергических заболеваниях // Медиаторы иммунного ответа в эксперименте и щшнике.-Горький, 1983.-С.23-24.
14. Бережная Н.М., Кшевецкая С.М., Бейко В.А., Евсеева Т.А. Функциональные и гистохимические характеристики нейтрофилов при бронхиальной астме // Фагоцитоз и иммунитет.-М.,1983.-С.86.
15. Бережная Н.М., Кшевецкая С.М., Слинчак С.М., Безверхий В.Д. Функциональные и гистохимические параметры оценки состояния нейтрофилов больных злокачественными новообразованиями // Эксперим. Онкология.-l984.-4,№6.-С.49-52.
16. Бережная Н.М., Пинчук В.Г. Возможности иммунотерапии злокачественного роста //Биохимия человека и животных. Киев: Наук, думка, 1987.-Вып. 10.-С.49-52.
17. Бережная Н.М., Ялкут С.И. Биологическая роль иммуноглобулина Е.Киев : Наук, думка, 1983.-181 с.
18. Буляков И.М., Ярилин А.А., Аримнов В.Ю. Тимозин // Иммунология.-1992.-№2,- С.ЗО.
19. Васнева Ж.П., Смирнова С.В., Торопова Н.Е.Оценка иммунограмм детей с аллергическим заболеваниями//Клин.лаб.диагн.-1995.-№2.-С.16-19.
20. Венглинская Е.А. Нейтрофильные гранулоциты и естественный иммунитет при аллергическом воспалении // Аллергология и клин. Иммунология1994 -№1 .-С.28-36.
21. Гагоев Б.С.Очрки о нейтрофильном гранулоците.- НальчикД986,- 196с.
22. Ганджа И.М. (ред.) Система иммунитета при заболеваниях внутренних органов.-Киев: Здоровье, 1985,- 279 с.
23. Гацура В.В., Саратников А.С. Фармакологические агенты в экспериментальной медицине и биологии.-Томск. 1977,- 200с.
24. Гусаров Ю.П. Фагоцитарная активность и некоторые показатели нейтрофилов у больных раком желудка, леченных 5-фторурацилом // Лаб. дело.-1981,- №8.-С.449-452.
25. Гущин И.С. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. -Мосева: Фарм ару спринт, 1998.-257с.
26. Гущин И.С., Зебрев А.И. Молекулярные основы механизма аллергии. В кн. Развивающиеся направления аллергологии.Под ред. А.Г.Чучалина и И.С.Гущина.Итоги науки итехники//Иммунология.-1987.-Т.16.-С.5-48
27. Дзержинская И.И. Микрофагоциты и их роль у больных с опухолевыми процессами мочеполовых органов // Тез. докл. I Съезда иммунологов России, Новосибирск, 23-25 июня, 1992. -Новосибирск.-1992.-С.134.
28. Дзержинская И.И. Определение спонтанных розеткообразующих нейтрофилов. // В кн: Современные проблемы гемосорбции и трансплантации.-М.,1980.-С.110-111.
29. Дзержинская И.И. Розеткообразующая способность нейтрофилов и Т-лимфоцитов у больных хронической почечной недостаточностью // Иммунология.-1982.-№1 .-С.64-66.
30. Дзержинская И.И., Лопаткин Н.А. Субпопуляции спонтанных розеткообразующих нейтрофилов и их предшественников в норме и при гнойно-воспалительных заболеваниях // Иммунология.-1983.-№1.-С.79-83.
31. Долгушин И.И. Биологические эффекты низкомолекулярных нейтрофилокинов // Тез. докл. I Съезда иммунологов России, Новосибирск, 23-25 июня, 1992.-Новосибирск.-1992.-С.143.
32. Долгушин И.И., Зурочка А.В., Чукичев А.В. Регуляторные пептиды нейтрофилов// Иммунология, 1995.-№4.-С.40.
33. Долгушин И.И., Зурочка А.В., Чукичев А.В. Регуляторные пептиды нейтрофилов (нейтрофилокины) // Иммунология.-1995.- №4.-С.40-45.
34. Долгушин И.И., Колесникова O.JL, Волчегорский И.А. и соавтор. Нейтрофилокин, как неспецифический -45 иммуностимулятор. // Иммунология, 1997.-№3.-С.24-25.
35. Долгушин И.Н., Зурочка А.В., Власов А.В. Секреторные продукты нейтрофилов и иммунный ответ// Иммунология.-1990.-№3.-С.41-43.
36. Зурочка А.В., Майоров В.А., Долгушин И.И., Чукичев А.В., Марачев С.И., Власов А.В., Колесников О.Л., Ахкиямов Э.М. Сравнительноеизучение иммунотропной активности пептидов нейтрофилов и ИЛ-1 //
37. Иванова И.П., Танако Э.М., Мордвинова В.А., Куприянова О.А. Исследование характера взаимосвязей между функциональными характеристиками нейтрофилов у больных полинозом//Тезтсы токл. 1съезд иммунологов России.-Новосиббирск,1992.-С.180.
38. Иегер Л.Е. Клиническая иммунология и аллергология. Пер. с нем.М.: Медицина, 1990.-Т. 1.-1543 с.
39. Калацкий Ю.М., Агеева О.Г., Васильев В.Ю. Фагоциты периферический крови человека, как адекватная тест-система для исследования в области фармакологии и иммунологии // Тез. докл. I Съезда иммунол. России,- Новоссибирск,1992.-С.192.
40. Карагезян М.А., Комисарова Н.Г., Нестерова И.В. Корригирующее влияние лазеротерапии на функциональные дефекты нейтрофильныхлейкоцитов у больных нейродермитом // Вестник дерматолог. И венеролог,-1986: №1.-С. 14-17.
41. Кетлинский С.А., Симбирцев А.С., Воробьев А.Д. Эндогенные иммуномодуляторы. Санк-Петербург: Гиппократ, 1992.-С.З-6.
42. Кирилличева Т.Б., Батурина И.Г., Митькин В.В., Соловвьева М.С., Сухих Г.Т.Особенности влияния Т-активина на активность 5-нуоклитидазы макрофагов и уровень кортизола крови в зависимости от времени суток.//Бюл. Эксп. биол. и мед. -1993.-№5.-С.519-521.
43. Кисляк Н.С., Ленская Р.В. Клетки крови у детей в норме и патологии,-М., 1978.-164 с.
44. Кисляк Н.С., Махонова Л.А., Ивановская Т.В. Клиническое течение и лечение острого лейкоза у детей. М.: Медицина, 1972,- С. 128.
45. Колесникова H.B.IgE-антителообразование у мышей при адаптации к экстремальным эритропоэзмодулирующим факторам: автореф. дисс.канд. биол. наук КраснодарД990.-20 с.
46. Колобов А.А., Симбирцев А.С., Куликов С.В., Прусаков А.Н., Калинина Н.М., Пигарева Н.В., Котов А.Ю., Шпень В.М.//Положит решение о выдаче патента на изобрет. №95120266/04 (035224).-1996.
47. Короткова М.Н., Жилина И.Л., Таранов В.А., Арион В.Я. Влияние тимических пептидов на функции макрофагов при эксп. сальмонеллезе.// Сб. тр. 1-й Нац. конф. РААКИ.- Москва,- 1997,- С.278.
48. Корнева Е.В., Шекоян В.А.Регуляция защитных функций организма.-Л., Наука.-1982.-138с.
49. Коршнева В.Г. Об активности щелочной и кислой фосфотаз нейтрофилов крови детей, больных нейродермитом // Вестник дерматологии.-l 979.-№11 .-С. 13-17.
50. Кулаков В.В., Коробко А.Г., Пинегин Б.В. Влияние некоторых цигоксинов на цитостатическую и цитотоксическую функциинейтрофилов периферической крови человека // Иммунология,-1997,-№5.-С.48-50.
51. Кульберг А.Я. Регуляция иммунного ответа.-М.: Медицина, 1986.-224 с.
52. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и система защиты организма // Вопросы мед. Химии.-1990.-№6.-С.8-11.
53. Мазинг Ю.А. Нейтрофильные гранулоциты и система защиты организма // Арх. Патол.-1991.-53,№9.-С.70-73.
54. Мазинг Ю.А. Роль нейтрофильных гранулоцитов в поддержании иммуного гомеостаза // Клиническая морфология нейтрофильных гранулоцитов.-Л.-1988.-С. 102-137.
55. Мазурина Н.А., Филимонова А.В., Продеус О.В. Содержание иммунорегуляторных пептидов при различных вариантах течения гнойных менингитов и менингоэнцефалитов у детей раннего возраста. // Сб. тр. I нац. конгр. РААКИ,- 1997,- С.486.
56. Манько В.М.Моноклональные антитела: иммунобиотехнологические принципы получения и перспективы их применения//Гематол. и трансфузиол. -1990. -Т. 3 5 ,№4. -С .4-10.
57. Маянский А.Н. Кондитиционирование нейтрофила // Успехи совр. биолог.-1990.-№9.-С.90-105.64.1у1аянский А.Н. Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге.-Новосибирск : Наука, 1982.-195 с.
58. Маянский А.Н. Нейтрофил как эффектор в реакциях антителозависимой клеточной цитотоксичности // Там же.-1983.- №2.-С.21-26.
59. Маянский А.Н., Галиулин А.Н. Реактивность нейтрофилов.-Казань : Изд-во Каз. Ун-та, 1984.-157 с.
60. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, Наука, 1983.-256 с.
61. Маянский А.Н., Маянский Д.Н. Очерки о нейтрофиле и макрофаге. -Новосибирск, Наука. Сиб. отд-ние, 1989.-344 с.69.1у1едуницин Н.В., Литвинов В.И., Мороз A.M. Медиаторы клеточного иммунитета и межклеточного взаимодействия.-М.: Медицина, 1980.262 с.
62. Мерков A.M., Поляков Л.Е. Санитарная статистика. -Л:Медицина, 1974.-284с.
63. Милехин В.Д., Плесковская Г.Н., Синяченко В.В. Пептиды тимуса, как гуморальные факторы функциональной системы контроля гомеостаза. // Тез. докл.1 Веер, иммун. Съезд,- 1989.- т.1,- С.76.
64. Мирошниченко И.В., Шаров Н.И., Рябинина П.А., Ярилин А.А. Дейгин В.И., Короткое A.M., Бобиев Г.М.Анализ биологической активности гимогена и синтетических аналогов тимопентина//Иммунология.-1997.-№2.-С.25-29.
65. Михайлова А.А., Петров Р.В., Степаненко Р.Н. Роль Т-супрессоров в эффекте стимуляции антителообразования на уровне зрелых антителопродуцентов // Докл. АН.СССР.-1976.-Т.229.-№1.-С.247-249.
66. Михальцов А.Н., Смирнов B.C., Шейбак В.В. Влияние пептидов костного мозга и тимуса на иммунную реактивность животных с острым миелотоксическим агранулоцитозом. // Иммунология.-1997.- № 5,- С. 21-23.
67. Морозов В.Г. Роль пептидов тимуса в регуляции иммунитета, воспаления и гоместаза. // Мат. Междунар. симп. "Геронт, аспекты пептид, регуляции функций организма".-Санк-Петербургю-1996.-С.59-60.
68. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Выделение, очистка и идентификация иммуномодулирующего полипептида, содержащегося в тимусе телят и человека // Биохимия.-1981 .-Т.46.-С.1652-1659.
69. Морозов В.Г., Хавинсон В.Х. Характеристика и изучение механизма действия фактора тимуса (тималина) // Докл. АН СССР.-1978.-Т.240,-№4.-С. 1004-1007.
70. Нестерова И.В. Диагностика и коррекция ИДС по системе НГ в эксперименте и клинике // Тез. 1 Всесоюзн. Иммунологического съезда, Дагомыс, 1989.-М,-1989.-Т.1.-С.342.
71. Нестерова И.В. Иммунопрофилактика и иммунокоррекция вторичных ИДС состояний у детей с персистирующей респираторной вирусной инфекцией // Тез. докл. I Съезда иммунологов Узбекистана. -Самарканд.-1991.-С. 173.
72. Нестерова И.В. Иммунореабилитация детей со вторичными иммунодефицитными состояниями: Дисс. . докт. мед. наук.-М.-1992,-455с.
73. Нестерова И.В. Интралейкоцитарная микробицидная система нейтрофильных гранулоцитов у здоровых детей и при гнойно-септических заболеваниях: Дисс. . канд. мед. наук. -М., 1980.-249с.
74. Нестерова И.В. Интралейкоцитарная микробицидная система нейтрофильных гранулоцитов у здоровых детей и детей с гнойно-септическими заболеваниями. //Педиатрия.-1981.-№1.-С.68-69.
75. Нестерова И.В. Критерии диагностики и прогноза гнойной хирургической инфекции у детей // Тез. Всес. конф. По детской хирургии. Суздаль-1987.-С. 127.
76. Нестерова И.В. Нейтрофильные гранулоциты в реализации процессов аллергического воспаления при полинозах у детей // Тез. Всес. конф. «Актуальные проблемы аллергологии и педиатрии», Кабулетти, 4-7 мая 1987 г.-М.-1987.-С.196-197.
77. Нестерова И.В. Принцип проведения иммунореабилитации у детей с вторичными иммунодефицитными состояниями (Лекция) // Педиатрия. -1992а.-№1 .-С.93-100.
78. Нестерова И.В. Принципы проведения иммунореабилитационных мероприятий у детей со вторичным ИД С // Тез. Всес. симпозиума с международным участием «Реабилитация иммунной системы», Дагомыс.-М.,1990.-С.246.
79. Нестерова И.В. Способ лечения персистирующих вирусных респираторных инфекций у лиц длительно и часто болеющих // тез. Научно-практической областной конференции «Клиническая иммунология и аллергология». Томск, 1995.-С.88-89.
80. Нестерова И.В. Формирование интралейкоцитарной микробицидной системы нейтрофильных гранулоцитов у детей в возрастном аспекте // Наследственные и приобретенные болезни у детей М., 1979.-С.40-46.
81. Нестерова И.В., Зацаринная С.К., Пылева Т.А., Светличная М.А., Чудилова Г.А. Новые аспекты иммуномодулирующей терапии при вторичных дисфункциях нейтрофильных гранулоцитов у детей // Аллергология и клиническая иммунология.-1994.-№2.-С.52-59.
82. Нестерова И.В., Карагезян Т.А., Комисарова Н.Г. Корригирующее влияние лазеротерапии и функциональные дефекты нейтрофильных гранулоцитов у больных нейтродермитов // Ж. Вестник дерматологии и венерологии.-1986.-№1 .-С.14-17.
83. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Чудилова Г.А. Методы оценки функциональной активности нейтрофильных гранулоцитов // Методические рекомендации. -Краснодар.-1992.-20 с.
84. Нестерова И.В., Комиссарова Н.Г. Цитохимические исследования нейтрофильных гранулоцитов у больных аллергическими дерматозами // Тез. докл. Северо-Кавказской конф. По иммунологии и аллергологии и молекулярной биологии, 7-я, Краснодар. -1983.-С.193.
85. Нестерова И.В., Курганов А.Н., Чудилова А.Г., Генрих С.Р., Колпакова И.Н., Зацаринная С.К. Иммуномодулирующие эффекты даларгина при цистеамин-индуцированном стрессе // Тез. докл. Всес. конф. «Стресс и иммунитет», Ростов-на-Дону, 1989.-Л.-1989.-С.134.
86. Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В., Колесникова Н.В., Симбирцев А.А.Влияние нового синтетического дипептида бестим на рецепторный аппарат интактных нейтрофильных гранулоцитов в условиях in vitro//KnHH. лаб. диагн,- 1998.-№9.-С.8.
87. Нестерова И.В., Никулин Л.А., Кокова Л.Н. Диагностика и коррекция дефектов функционирования нейтрофильных гранулоцитов у новорожденных детей с перинатальным поражением ЦНС // Педиатрия.-1994.-№6.-С. 17-21.
88. Нестерова И.В., Светличная М.А. Значение исследования функционального потенциала нейтрофильных гранулоцитов при гнойно-септических заболеваниях // Педиатрия. -1989.-№9.-С.63-65.
89. Нестерова И.В., Сидельникова Л.В. Дисфункция нейтрофилов при аллергической патологии у детей // Педиатрия.-1986.-№9.-С.12-15.
90. Нестерова И.В., Слынько Л.И., Светличная М.А., Майченко Л.Г. Диагностика изменений в микробицидной системе нейтрофильныхгранулоцитов при аллергических заболеваниях // Методические рекомендации.-Краснодар.-1989.-20с.
91. Нестерова И.В., Тараканов В.А. Вторичные гранулоцитопатии при гнойно-септических заболеваниях у детей и коррекция их левамизолом // Регуляция иммунного гомеостаза. Тез. докл. III Всес. симпозиума, Ленинград.-Л.-1982.-С.220-222.
92. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Луняка А.Н., Кроличенко Т.П. Регуляция дисфункций нейтрофильных гранулоцитов в эксперименте // Тез. докл. Всес. конф., Шушенское, 19-26 мая 1990 г. -Красноярск.-1990.-С.41-42.
93. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Слынько Л.И. Тестирование состояния микробицидных систем нейтрофильных гранулоцитов в диагностике синдрома иммунодефицита // Методические рекомендации. -Краснодар.-1992.-20с.
94. Нестерова И.В., Тараканов В.А., Чудилова Г.А., Луняка А.Н. Вопросы регуляции дисфункции нейтрофилов // Тез. докл. Всесоюзн. школы иммунологов, Красноярск, 1990. -Красноярск.-1990.-С.213.
95. Нестерова И.В., Третьякова Т.В. Нейроиммунододулятор галоперидол аналог гранулоцитарно-макрофагального колониестимулирующего фактора? // Мат. II Всероссийск. конф. «Клинич. и эксп. психонейроиммунология», Томск.-1997.-С.68-69.
96. Нестерова И.В., Щубич М.Г., Старченко В.П. Тест с нитросиним тетразолием в иммунологического статуса, Детей с гнойно-септическими заболеваниями // Лаб. Дело.-1980.-№6.-С. 342-345.
97. Нестерова И.В., Ярыгин К.Н., Чудилова Г.А. Нейтрофилы периферической крови экспрессируют чувствительные к галоперидолу сигма-рецепторы // Иммунология.-1992.-№5.-С.28-30.
98. Нестерова И.В.,Тараканов В.А., Сидельникова Л.В. Нейтрофильные гранулоцитопатии при различных заболеваниях у детей // Ж. Гемат. и трансфузиол.-1987.-№2.-С.43-48.
99. Нефедова В.Е. Первичные и вторичные НДС // Гематология и трансфуз.-1992.-№5-6.С.28-34.
100. Новикова В.И. Иммунологические основы патогенеза и лечения гнойно-септических заболеваний у новорожденных и детей раннего возраста: Автореф. дисс. .докт. мед. наук. -М.,198.-300с.
101. Пантелеев Э.И. Итоги выполнения иммунологической части государственной программы // Иммунология.-1986.-№2,- С.5-9.
102. Петров Р.В., Лебедев К.А. Диагностика иммунопатологических состояний на основании оценки балансов в функционировании компонентов иммунной системы // Иммунология.-1984.-№6.-С.38-43.
103. Петров Р.В., Лебедев К.А. Новое поколение в клинической иммунологии // Клин. мед.-1985.-Т.63.№3.-С.5-13.
104. Печковский Д.В., Потапнев М.П., Вознюк А.В. Усиление бактерицидности, но не фагоцитирующей активности нейтрофилов человека под действием ИЛ-6 // ж. Иммунология, 1993.-№6.-С.29-30.
105. Пигарева Н.В., Калинина Н.М., Симбирцев А.С. Изучение механизма биологического действия нового иммуномодулирующегопрепарата//Мат. 4-ой межд. конф. "СПИД, рак и родственные проблемы". -С .-П.,1996.-С. 111.
106. Пигаревский В.Е. Зернистые лейкоциты и их свойства. -М.: Медицина,1978.-128с.
107. Пигаревский В.Е. Полиморфноядерный лейкоцит и макрофаг в реакциях воспаления и гиперчувствительности // Арх. Патологии. -1983.-65, №11.-С.14-22.
108. Пигаревский В.Е. Полиморфоядерный лейкоцит и макрофаг в реакциях воспаления и гиперчувствительности // Арх. патолог,- 1983.-№11.-С.14-22.
109. Писаренко М.Ф., Кострова А.А., Осокина Л.И., Дубошина Е.В. Цитохимические показатели периферической крови у больных нейродермитом //Вестник дерматологии.-1984.-№4.-С.16-19.
110. Пол У. Иммунология. В 3-х томах. Пер. с анлг.-М.:Мир,1989.-Т.З.-360 с.
111. Польнер А.А., Минин Д.С., Польнер С.А. Роль молекул адгезии в аллергическом воспалении при бронхиальной астме, аллергическом рините и других заболеваниях//Иммуноло.-1998.-№2.-С.13-17.
112. Прохоренко П.И., Плешков В.Г. Факторы неспецифической реактивности при остром гематогенном остеомиелите у детей до 3-х лет // Гнойно-септическая патология у детей.-Смоленск.-1980.-С.16-18.
113. Смирнов B.C., Хавинсон В.Х., Яковлев Г.М., Новиков B.C. Коррекция радиационных иммунодефицитов. // Санкт-Петербург.-1992.-С.113.
114. Сунгурова Е.В. Энзиматический статус лейкоцитов при гнойно-воспалительных заболеваниях // Казанский мед. журнал.- 1980.-61, №2.-С.68-69.
115. Тананко Э.М., Лозовой В.П., Нагорная И.Н. Функциональная активность нейтрофилов у больных некоторыми аллергическими заболеваниями // Иммунология .-1983,- №1.-С.68-70.
116. Тараканов В.А. Комбинационные методы лечения ран у детей с гнойной хирургической инфекцией // Новые направления в диагностике и лечение хирургической инфекции у детей.-Суздаль.-1988.-С.110-111.
117. Тараканов В.А. Общая и местная иммунокоррекция вторичных нейтрофильных гранулоцитопатий при гнойно-септических заболеваниях у детей // Педиатрия.-1987.-№8 .-С.56-58.
118. Таранов В.А., Короткова М.Н. Усиление функциональной активности макрофагов под действием пептидных препаратов тимуса. // Тез. докл. I Веер. им. съезд, 1989.-Т.1.-С.116.
119. Филатов А.В., Бачурин П.С., Маркова Н.А.Дирюхин А.Ю., Щербухин В.В. Исследование субпопуляционного состава лимфоцитов человека с помощью панели моноклональных антител//Гемато. И трансфузиол,- 1990,- Т.35,№4.-С. 16-19.
120. Фрадкин В.А.Диагностические и лечебные аллергены.-Москва :Медицина, 1987.-160с.
121. Хаитов P.M., Пинегие Б.В. Современные подходы к оценке основных этапов фагоцитарного процесса // Иммунология, 1995.-№4,-С.3-8.
122. Ханферян Р.А. Аллергенные свойства пыльцы некоторых растений Краснодарского края: Автореф. Дне.канд.мед.наук.-Краснодар,1975.-20с.
123. Чарльз В. Паркер. Медиаторы: высвобождение и функции // Иммунология. Под. Ред. У. Пол.-М.:Мир,1989.-С.170-179.
124. Чеботарев В.Ф., Ермакова Н.И. и др. К вопросу о механизме действия биологически активных препаратов тимуса и селекции на первичных и вторичных им. ответ. // "Физиол. Журнал". Киев, 1982.-т.28, №4.-С.496-498.
125. Чередеев А.Н., Цховребова А.З., Стенина М.А. и др. Исследование системы микрофагоцитов у детей с врожденными расстройствами иммунитета // Иммунология.-1981.-№4.-С.76-80.
126. Чернух A.M. Воспаление.-М,1979.-350с.
127. Чернух A.M., Александров П.Н., Алексеев О.В. Микроциркуляция // Под общ. Ред. A.M. Чернуха.-М.: Медицина, 1984.-429 с.
128. Чудилова Г.А. Новые аспекты регуляции функционирования нейтрофильных гранулоцитов. Экспериментальное исследование // Автореф. дисс. .канд. биол. наук.- Краснодар, 1995.-20 с.
129. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма.-М.: Медицина, 1985.-167 с.
130. Ширинский B.C. Иммуностимулирующие препараты проблемы скрининга и применения // Тез. докл. I Съезда иммунол. России,-Новоссибирск, 1992. -С. 5 5 8.
131. Шичкин В.П. Патогенетическоре значение цитокинов и перспективы цитокиновой / антицитокиновой терапии // Иммунология.-1998. -№2. -С.9-12.
132. Ярилин А.А. Иммунологические нарушения у пострадавших от последствий Чернобыльской аварии и анализ из природы.// В кн. «Последствия Чернобыльской катастрофы: Здоровье человека.» (Под. ред. Е.Б.Бурлаковой) (М.).-1996,- С.68-95.
133. Ярилин А.А. Коррекция эндогенной выработки гормонов тимуса. Обоснование нового подхода к иммуномодуляции и иммунореабилитации. //Иммунология,- 1998.-№10.-С.-8-18.
134. Ярилин А.А., Беляков И.М. Тимус как орган эндокринной системы. // Иммунология.- 1996.-№1,- С. 4-10.
135. Akiyama К., Pruzansky J., Rickett A.Neutrophil chemotactic activity released in supernatanst of human leukocytes challenged with antigens or anti-human IgE // J. Lab. and Clin. Med.- 1984.-Vol.104,- N3.-P.391-403.
136. Arsalan K., Henrik N.,Rechnicer C. IL-6 primes human neutrophil and monocyte oxidative burst response // Immunol.Lett.-1989.-21,2.-P.l 77-184.
137. Asherson G.L. The control of the immune response // Ann. Allergy.-1984.-Vol.53.-Pt.2.-N6.-P.557-562.
138. Atkins P., Weiner H., Norman M., Zweiman B. Antigen induced neutrohil chemotactic activity: Kineyics, dose relation to bronchospasm // Ann. Allergy.-1977.-38, N4.-P.301-307.
139. Auoshi J. Recombinant human granolocyte colony-stimulatting factor (G-CSF) //Dept.of Hemotology and/ Chemotherapy, Achi cancer center.-1993.-20,4.-P.541-549.
140. Baggiolini M. Biological properties of NAP-l\IL-8 and related chemotactic cytocines // J.Cell.Biochem.-1991.-Suppl.l5E.-P,148.
141. Bainton D.F. Abnormal neutrophils in acute myelogenous leukemia; identification of subpopulations based on analysis of azurophil and specific granules // Blood cells.-1975.-l, N1.-P.191-195.
142. Baumann C.A., Badamchian M., Goldstein A.L. Thymosin a 1 antagonizes dexamethasone and CD3-induced apoptosis of
143. CD4+CD8+thymocytes through the activation of AMP and proteinkinase С dependent second messenger pathways. // Mech. Ageing Dev. 1997.-P.85-101.
144. Bendix-Hansen K., Nielsen H.K. Myeloperoxidase dificient polymorphonuclear leukocytes // Scand.J.Haematol.-1983.-v.30.-P.415-419.
145. Boogaerts M., Yamada O., Jacob H., Moldow C. Enhancement of granulocyte endothelial cell adherens and granulocyte-induced cytotoxicity by platelet release product // Proc. Nat. Acad. Sci. USA.-1982.-79, N7.-P. 7019-7021.
146. Borish L., Rosenbaum R., Albury L. Activation of neutrophil recombinant IL-6 // Cell.Immunol.-1989.-121,2.-P.280-289.
147. Brenton-Corins J., Masson D., Buriot D. Lactoferrin deficiency as a consequence of lack of specific granules in neutrophil from a patient with recurrent infection // Amer. J. Pathol.-1980.-99, N2.-P.413-420.
148. Busse W., Anderson C., Cooper W. Cortisol protation of granulocyte response to isoprotirenol during an in vitro influenza virus induction // J. Allergy and Clin. Immunol.-l981.-67, N3.-P.178-184.
149. Busse W., Sosman J. Decreased H-2 histamine response of granulocytes of asthmatic patients // J. Clin. Invest.-l 977.-59, N6.- P.1080-1087.
150. Capelli E., Barni S., Vaccarone R. E.a. Cell activation and death (apoptosis) induced by IL-2. Untrastructural evidence // Anticancer Res.1996.-V.16.-№4.-P. 1775-1780.
151. Carrol N., Durham S., Walsh Y., Kay A., Activation of neutrohils and monocytes after allergen and histamin-induced bronchoconstriction // J.
152. Allergy and Clin. Immunol.-1985.-75, N2.-P. 290-296.
153. Castro J.M., Barcia M.G. Localization of prothymosin a in the nucleus. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 224:1996.-P. 140-146.
154. Couplan К., Leslie R. The expression of Fc receptors on guinea pig peritoneal macrophages and neutrohils // Immunology.-1983.-48, N5.-P.647-651.
155. Dahl M., Green W., Quie P. Infection, dermatitis, increased IgE and impaired neutrohil chemotaxis // Arch. Dennatol.-1976.-l 12, N9.-P.1387-1390.
156. Dardenne M., Savino W., Duval D. Et al. / Thymic hormone-containing cell. VII. Adrenals and gonads control the in vitro secretion of thymulin and its plasmatic inhibitors. // J. Immunol.- 1986.-P. 1303-1308.
157. David B. New insights into mast cell biology. In: ECACI-95 Proceedings. Ed.by A. Bosomba, J. Sastre. Monduzzi Ed., Bologna, 1995,- P.49-54.
158. Davis P., Dieckman L., Boat Т. J3-Adrenegric receptors in lymphocytes and granulocytes from patients with cystic fibrosis // J. Clin. Invest.-1983.-Vol.71.- N ll.-P.1787-1795.
159. Degree J., Verhaengen H., De Cock W., Vanheule H., Brugmans I., Shuermans V. Impair neutrophil phagosytosis // Lancet.-1974.-№7875.-P.-294-295.
160. Fabris N., Mocchegiani E., Provinciani M. Plasticity of neutroendocrine-thymus interaction during aging. // Exp. Gerontol. 32:1997.-P. 415-429.
161. Florentin I., Pelletier M., Girond J. In vitro effect of an acute nonspecific in lammatory exudate on tritiated thymidine incorporation by unstimulated and PHA stimulated spleen cells // J. Immunopharmacol.-1979.- Nl.-P.535-540.
162. Furukawa C., Altman J. Defective monocyte and polymorphonuclear leukocyte chemotaxis in atopic disease // J. Allergy and Clin. Immunol.-1978.-62, N2.-P.228-293/
163. Galant S., Allred S., Griffiths R. Characterization of adenylate cyclase activity in asthmatic neutrophil sonicates // Amer. Rev. Respirat. Diseases.-1980.-122, N2.-P.231-238.
164. Gallary E., Milano S., Perego R. Et al. Modulation of IL-2, IFNy, TNFa and 1L-4 production in mice of different ages by thymopentin. // Int. J. Immunopharmac. 14:1992.-P. 1092-1035 .
165. Gallin J. The cell biology of leukocyte chemotaxes // Gell biology of inflammation / Ed. G. Weissman.- Amsterdam : Elsevier, 1980.-P.259-270.
166. GallinJ., Fletcher M., Seligmann В. Human neutrophil-specific granule deficiency: A model to assess the role of neutrophil specific granules in evolution of the inflammatory response // Blood.-l982.-59, N9.-P.1317-1329.
167. Geha R. Presence of circulating antiidiotype-bearing cells after booster immunization with tetanus toxoid (TT) and inhibition of anti-TT antibody synthesis by auto-anti-idiotipic antibody // J. Immunol.-1983.-130, N4,-P 1634-1639.
168. Girond S. P., Sheng Y.S., Beker A. Acute non-specipic inflammation and modification of macrofage and lymphocyte functions /. // Brit.J. Dermatol.-1983.-100, suppl. 25.-P.41-45.
169. Goldstein A.L. Успехт применения тимозинов в клинической практике // JJJ.- 1998,- N10.-P.18.
170. Goldstein I.M. Neutrophil gegranulatin.-New-York,1984.-P. 189-219.
171. Gosset P., Tonnel A., Bernard J. Secretion of a chemotactic factor for neutrophils and eosinophils by alveolar macrophages from asthmatic patients /. // J. Allergy and Clin. Immunol.-1984.-Vol.74.- N6.-P.827-834.
172. Goya R.G. The immuno-neutroendocrine homeostatic network and ageing. //Gerontology ,-1991.-№37.-P. 208-213.
173. Hadden J.W. Thymic endocrinology.// Int. J. Immunopharmac.-1992.-№ 14.-P.345-352.
174. Hadden J.W., Saha A., Sosa M., Hadden E.M. Immunotherapy with natural interleukins and/or thymosin al potently aygments T lymphocyyyteresponses of hydrocortisone-treated aged mice. // Int. Immunopharmac.-1995.-№ 17.-P.821-828.
175. Haldar G., Haussler D., Gupta D. // Biog. Amino.-1992.-vol.9.-Nl.-P.l.
176. Hall N.R.S., OGrady M., Menzies R.A. Thumic regulation of the hypothalamic-pituitary-gonadal axis. // Int. J. Immunopharmac.-1992.-№ 14.-P.353-359.
177. Hanifin J. Basic and clinical aspects of atopic dermatits // Ann. Allergy.-1984.-52, N6.-P.386-393.
178. Harris P. Neutrophil product with lymphocyte activating factor activity // J. Clin. And Exp. Immunol.- 1982.-50, N3.-P.474-478.
179. Henson P.M., Schwrtzman N.A., Zanolari B. Intracellular control of human neutrophil secretion//Clin.Exp.Immunol.-1975.-v.26.-P.463-468.
180. Hibbst M., Hasty S., Seyor J. Biochemical and immunological characterization of the secreted from of human neutrohil Galatinase // J. Immunol. Chem.-l985.-260, N4.-P.2493-2500.
181. Hill H., Estensen R., Hogan A., Quie P. Sevre staphylococcal disease associated with allergic manifestations, hyperimmunoglobulinemia E and defective neutrophil chemotaxis // J. Lab. And Clin. Med.-1976.-88, N5,-P.796-806.
182. Hill H., Estensen R., Quie P. Modulation of human neutrophil chemotactic responses by 3,5 adenosine monophosphate // Metabolism.-1975.-24, N3.-P.447-456.
183. Hill H., Quie P. Raised serum-lgE levels and defective neutrophil chemotaxis in three children with eczema and recuzaent bacterial infectious // Lancet.-1974,-1, N3546.-P. 183-187.
184. Hill H.R. Clinical disorders of leucocytes functions // Shuderman R. Ed Contempolary topics in immunology. New-York; Plenum Press.-1984.-№4.-P.345.
185. Hill H.R. Clinical disorders of leukocyte function. Regulat. Leukocyte Funet. -New-York. -London. -1984. -P.346-393.
186. Hoover R., Briggs R., Karnovsky M. The adhesive interaction between polymorphonuclear leukocytes and endothelial cells in vitro // Cell.-1978.-14, N3.-P.423-430. '
187. Ishebashi Т., Yamashita T. Effects of a phagocytosis-stimulating factor on the phagocytic proceses of polymorphonuclear neutriphils // Infect. And Immun.-1982.-38, N3.-P.825-833.
188. Ishebashi Т., Yamashita T. Indentification precursor of phagocytosis-stimulating factor in guinea pig polymorphonuclear neutrophils // I bid.-1985.-50, N2.-P.500-505.
189. Ishebashi Т., Yamashita T. Purification and characterization of a phagocytosis-stimulating factor from phagocytosing polymorphonuclear neutrophils: comparison with granule basic protein // I bid.-1985.-48, N3,-P.799-805.
190. Jacobs J., Norman M. A familial defect of neutrophil chemotacxis with acthma, eczema and recurrent skin infections // Pediat. Res.-l977.-11, N6,-P.732-736.
191. Jacobs J., Norman M.A. A familial defect of neutrophil chemotahxis with asthma, cezema and recurrent skininfections //Pediat. Res.-1977.-ll,№6,-P.732-736.
192. Kapllow L.S. A histochemical procedure for localising and enaluating leucocyte alkaline phosphatase activity in sneares of blood and marrow//Blood.-1955.-10,№10.-P. 1023-1029.
193. Kay D., Smith D. Regulation of human lymphocyte-mediated natural killer (NK) cell activiti. 1. Inhibition in vitro by peripheral blood granulocytes //J. Immunol.-1983.-130, N1.-P.475-483.
194. Koller D.X., Gotz M., Erchler I., Hrdanek R. Activated losinophils and neutrophils as contributors to puemonary destruction in cystre fibrisis //11 th Int. Cyst.Fibr.Congr.-Dublin.-1992.-P. 105.
195. Komiyama A., Marosawa H., Nakahita Т. Abnormal neutrohil maturation in a neutrohil deffect with morphologic fdnormality and impairied function // J.Pediat.-l 979.-94, N1.-P.19-25.
196. Konig W., Czarnetzki B. Inactivation of polymorphonuclearneutrophil derived eosinophil chemotactic factor by human serum // int. Arsh. Allergy and Appl. Immunol.-1978.-57, N2.-P.399-410.
197. Konig W„ Schonfeld W., Raulf M., Knoller J., Sheffer J., Brom J. The neutrofhil and leukotrienes role in health and disease // Eicosanoids.-1990.-3,№l.-P.l-22.
198. Korrec S. The role of granulocytes in host defuse against tumors // Natural cell-mediated immunity against tumor / Ed. R. B. Herberman.- New York : Acad, press, 1981.-P. 1-7.
199. Kue-Hsiung H. The effects of histamin antihistamines, isoproterenal and theophilline on the Feand complement receptor functions of PMN leukocytes in asthmaric children // Ann. Allergy.-1981 .-47, N1 .-P.38-42.
200. Larson R., Kluskens L., Vaclmin S. The DNA synthetic response of normal and abnormal human lymphocytes to mevalonic acid: The role of granulocytes as a helper population // J. Allergy and Clin. Immunol.-1984.-24, N3.-P.280-286.
201. Le Thi Bich Thuy, Samarut C., Brochier J. Suppression of the late stages of mitogen-induced human В-cell differentiation by Fc receptor (Fc R)released from polymorphonuclear neutrophils // J. Immonunol.-1981.-Vol.127- N5.-P.1229-1303.
202. Lee Т., Key A. Bronchial astyhma and the neutrophil chemotactic factor // Clin. Allergy.-1982.-№ 12.-P.39-46.
203. Lemanske R., Anderson C., Braun S. Impaired in vitro J3-adrenergic granulocyte response in chronic obstructive pulmonary disease // Amer. Rev. Respirant. Diseases.-1980.-122, N2.-P.213-219.
204. Lemansky R., Guthman D., Oertel H., Barr L. The biological activity of mast cell granules. 6. The effect of vinblastine-induced neutropenia on rat cutaneous late phase reactions // Ibid.-1983.-130, N6.-P.2837-2842.
205. Lukas Josip. Novija sornanja omedusobrom djelovanju j funkeijama stsnica immunoloskog sustavo // An.Klin.Colnice: Dr.M.Stoiandvic.-1990.-Vol.29.-№3-4.-P. 131-141.
206. Malech H.L., Gallin J. Neutrophilis in human discasses // N.Ensl. J.Med. -1987.-Vol.317.-P.687.
207. Millington G., Buckingham J.C. Thymic peptides and neutroen-docrine-immune communications. // J. Endocrinol.-1992.-№133.-P. 163-168.
208. Mocchegiani E., Paolucci P., Grancihi D. Et. al. / Plasma zinc level and thymic hormone activity in yoyng cancer patients. // Blood.-1994.-№ 83.-P.749-757.
209. Mocchegiani E., Santarelli L., Muzzioli M., Fabris N. Reversibility of thymic involution and age-related peripheral immuno-dysfunction by supplementation in old mice. // Int. J.Immunopharmac.-1995.-№ 17.-P.703-718.
210. Morgan D., Phillips M., Moodley J. Histamine neutrophil chemotactic factor and circulating basophil levels following exercise in asthmatic and control subjects // Clin. Allergy.-1982.-Supl.2.-P.29-37.
211. Nakamura S., Goto M., Yoshinada M. Phisical-chemical characterization of a PMN derived soluble factor that enhances lymphocyte DNA synthesis // J. Immunol.-1982.-Vol.28.- N6.-P.2614-2625.
212. Nicola N.A. Granulocyte colone-stimulatting factor // Immunol.-1990.-№49.-P.77-109.
213. Patriarca P. The biology of phagocytes // Eur. J. Clin. Invest.-1984.-Vol.14.- N3.-P.315-316.
214. Payne A.M., Cheng J.B. PMNs and airway inflammation/ hyperreactivity // Agents and Actions.-1990.-Vol.29,- №34.-P.181-183.
215. Pepys I., Path F. Occupational asthma: Review of present clinical and immunologic status // J. Allergy and Clin. Immunol.-1980.-Vol.66.- N3.-P.179-185.
216. Quie P., Mills E., McPhail L., Johnston R. Phagocytic defects // Springer Semin. Immunopathol.-1978.-Vol.l.- N1.-P.323-337.
217. Qute P.G., Mills E., Me Phaie L., Johnston R. Phagocytic deffects // Spriager-Semin. Immunopathol.-1978.-Vol.l.-№l.-P.323-337.
218. Radermecker M., Maldague M. Depression of neutrophil chemotaxic in atopic individuals. An H2 histamine receptor response // Int. Arch. Allergy and Appl. Immunol.-1981.-Vol.65.- N2.-P.144-152.
219. Robert F., Geenen V. Production of neutrortides in the thymys. // Ann. New-York Acad. Sci.-1992.-Vol.65.- P. 99-104.
220. Rossi F., Patriarca P., Romeo D. Metabolic changes accompanying phagocytosis // The reticuloendothelial system / Ed. J. Sbarra, R. Strauss.-New York : Plenum press,I980.-Vol.2.-P.153-188.
221. Rubin J., Griffihs R., Hill H. Allergen-induced depression of neutrophil chemotaxis in allergyc individual // J. Allergy and Clin. Immunol.-1978.-Vol.62.- N3.-P.301-308.
222. Saschra M., Hazama F., Amano S., Yamada E. Effects of the lysosomal fraction of polymorphonuclear leukocytes on proliferation of cultured vascular cells // Virchows Arch. Cell. Pathol.-1985.-Vol.49.-N2.-P.121-128.
223. Seligmann В., Fletcher M., Gallin J. Histamine modulation of human neutrophil oxidative metabolism, locomotion, degranulation and membrane potential changes // J. Immunol.-1983.-Vol.l30.-N4.-P.1902-1090.
224. Shen L., Fanger M. Secretory IgA antibodies synergize with IgG in promoting ADCE by human polymorphonuclear cells, monocytes and lymphocytes // Cell. Immunol.-1981.-Vol.59.- N1.-P.75-81.
225. Sheng Y., Brid J., Pompidou J. Rat and human polymorphonuclear leukocyte derived lymphocyte stimulatiru factors / // biomed. Pharmather.-1984.-№38.-P.304-308.
226. Solberg G.O. Erhanced susceptibility to infestion. Disorders of phagocyte function // Acta.Path.Mierobiol.Scand.-1972.-Vol.80.-P. 10-19.
227. Stanley Т., Hill G., Hill H. The influence of spinal and epidural anesthesia on neutrophil chemotaxis in man // Anesthesia and Analgesia.-1978.-Vol.57.-N5.-P.567-551.
228. Stevens P., Piazza D. IL-2 increases the oxidative and induces migration of murine polymorphonuclear leucocytes in vivo // Int. J. Immunopharmacol. -1990. Vol. 12. -№6. -P.605-611.
229. Strannegard O., Strannegardl. -L. In vivo differences between the lymphocytes of normal subjects and atopics // Clin. Allergy.-1979.-Vol.9.-N6.-P.637-642.
230. Tchorzewski H., Sulowske Z., Zeman K. Modulation of immune response in vitro and in vivo by human granulocyte factors // Immunol. Lett.-1984.-Vol8.-N3.-P. 187-197.
231. Tchorzewski Henrik. Niektore wspotezesne poglagy na immunoregulacyjne funkcje granulocytow: ref. Symp:Rola granulocytow immunol, Spata, 3-5 pazdz.,1988 // Immunol.Poc.-1990.-Vol.15.- №1-2,-P.147-156.
232. Tzehoval Ester, Sztein Marcelo В., Goldstein N., Allan L.Thymosin al and (34 potentiate the antigen-presenting capacity of macrophages//Immunopharm .-1989.-Vol.18. -№2 .-P.107-113.
233. Van Scoy R., Hill H., Ritts R. Familial neutrophil chemotaxis defect, recurrent bacterial infections, mucocutaneous candidiasis and hyperimmunoglobulinemia E // Ann. Intern. Med.-1975.-Vol.82.-N6.-P.766-771.
234. Vereli K., Tsolas O., Frangou-Lazaridis M. /Regulation of prothymosin a during the cell cycie. // Eur. J. Immonol.-1996.-№ 238.-P. 799-806.
235. Verhagen J., Bruynzeel P., Koedam J. Specific leukotrine formation by purified human eosinophils and neutrophils / // FEBS Lett.-1984.-Vol. 168.-N1.-P.23-28.
236. WangB., Sullivan G.W., Mandell G.L. Interaction of leptospires with human polymorphonuclear neutrophils // Incect. And Immun.-l 984.-Vol.44.-N2.-P.459-464.
237. Wautier J., Pintigny D., Wautier M. Evidence that fibrinogen and fibronectin and modulators of erthrocyty adhesion to vascular endothelium / / Lab. Clin. Med.-1983.-101, N7.-P.911-920.
238. Wautier J., Wautier M., Pintigny D. Factors involved in cell adhesion to vascular endothelium // Blood Cells.-1983.-9, N2.-P.221-234.
239. Weiss S.J., Lobugio J. The role of hudrogen peroxide in neutrophil-mediated destruction of cultured endothelial cell // J. Clin. Invest.-1981.-Vol.68.-N6.-P.714-718.
240. Willems J., Jonian M., Cingue S. e.a. Human granulocyte chemotactic peptide (IL-8) as a specific neutrophil degranulator: comparisson eith other monokines // Immunol.-1989.-Vol.67.-№4.-P.540-542.
241. Zata M.M., Oliver J., Samuel C. Et al. Thymosin increases production of T cell growth by normal human peripheral blood lymphocytes. // Proc. Natl. Acad. US.-1981.-P.2882-2885.
242. Zeman Kryzysztoff. Wspotczesne poglagy na role granulocytow obojethochtonnych (neutrofilow) W procesach zapanych. //. Wspotzaleznosci pomidzy neutrofilami a komorkami i produktami odpowiedzi odpornosciowej //Pol.J.Immunol.-1993.-Vol.18.- №l.-P.23-44.
243. Zeman Kryzysztoff. Wspotoresne poglady ra role granulocytow obojetnochtonnych (neeutrofilow) W procesach zapalnych.l. Patofizjologiczne podstawy udzialu neutrofilow W zapaleniu // J. Immunol.-1993.-Vol.18.- № 1.-P.3-21.209
244. Zimmerman G., Wiseman G.,Human endothelial cells modulate granulocyte adherence and chemotaxis // J. Immonol.-1985,-Vol.134.-N4.-P.2866-2869.
245. TBO ЗДРАВО .АРИЙСКОЙ ФрДСР/'ЦЬ-.,кубанская1. ДАРСТВЕННАЯдицимская1. КАДЕМЙ55
246. АКТ ВНЕДРЕНИЯ Научных разработок отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ Кубанской государственной медицинской академии1 199 г.модар, ул. Седина,4 Тол. 6(3-36-84 £>акс 68-35-841. Н 2309023448
247. Название: Способ коррекции дисфункций нейтрофильных
248. Авторы: Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В. Организация, осуществляющаявнедрение: отдел клинической и экспериментальной иммунологии
249. ЦНИЛ КГМА Место внедрения: г. Краснодар1. Дата внедрения:
250. Зав. отделом клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ КГМА,гранулоцитовк.б.н.1. Г.А.Чудиловарство здравоохранения2121. ИЙСКОЙ федерации1. КУБАНСКАЯударственная1. ЕДИЦИНСКАЯакадемия
251. Название: Способ коррекции дисфункций нейтрофильных гранулоцитов
252. Авторы: Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В. Организация, осуществляющаявнедрение: Кафедра аллергологии и клинической иммунологии КГМА
253. Место внедрения: г.Краснодар1. Дата внедрения:
254. Зав. кафедрой аллергологии иснодар, ул. Седин л, 4 Тел. t.a-So-£4 Факс 68-38-84 -SH 2309023443
255. АКТ ВНЕДРЕНИЯ Научных разработок отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ Кубанской государственной медицинской академии1. Иммунологии, профессор1. Р.А.Ханферян
256. Wacom, / т'мш »яехои ФтаЬ-лции УЕЛ КС К,Hi•отшклля19Эг.vr Седина, 4 г л. t; 641. SSCt
257. АКТ ВНЕДРЕНИЯ Научных разработок отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ Кубанской государственной медицинской академии
258. Название: Способ коррекции дисфункций нейтрофильных гранулоцитов
259. Авторы: Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В. Организация, осуществляющаявнедрение: Кафедра клинической иммунологии и лабораторного дела
260. ФППВ КГМА Место внедрения: г.Краснодар1. Дата внедрения:
261. Зав. кафедрой клинической иммунологии1. И.В.Нестероваiftc».*. •: •'•ГД^АЦ
262. АКТ ВНЕДРЕНИЯ Научных разработок отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ Кубанской государственной медицинской академии
263. Название: Экспериментальная модель дисфункций нейтрофильных гранулоцитов, созданная при иммунизации аллергеном амброзии.
264. Авторы: Колесникова I I.В., Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В. Организация, осуществляющаявнедрение: Кафедра аллергологии и клинической иммунологии КГМА
265. Место внедрения: г.Краснодар1. Дата внедрения:
266. Зав. кафедрой аллергологии и1. Иммунологии, профессор1. Р.А.Ханферян1. V4- '
267. АКТ ВНЕДРЕНИЯ Научных разработок отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ Кубанской государственной медицинской академии
268. Название: Экспериментальная модель дисфункций нейтрофильных гранулоцитов, созданная при иммунизации аллергеном амброзии.
269. Авторы:-Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В. Организация, осуществляющаявнедрение: Кафедра клинической иммунологии и лабораторного дела
270. ФППВ КГМА Место внедрения: г. Краснодар1. Дата внедрения:
271. Зав. кафедрой клинической иммунологиии лабораторного дела ФППВ iпрофессор —И.В.Нестероваво оохг'днЕния скс." -^-дерАЦии EAii С '\ЛЯа^шнсяля1ээг. ;i';,V: Ct'-дино, 4 j 84
272. ERCTBO ЗДРАВООХРЛНВН ;СИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИкубанскаяудар'твЕкнлп «едиц'-т^СКЛЯ$снодар. ул. Седина, 4 Тол. 68-35-£41. Сакс «З-ЗЬ-М••( Г!;р Т /J1S9г.
273. АКТ ВНЕДРЕНИЯ Научных разработок отдела клинической и экспериментальной иммунологии ЦНИЛ Кубанской государственной медицинской академии
274. Название: Экспериментальная модель дисфункций нейтрофильных гранулоцитов, созданная при иммунизации аллергеном амброзии.
275. Авторы: Колесникова Н.В., Нестерова И.В., Ломтатидзе Л.В. Организация, осуществляющаявнедрение: отдел клинической и экспериментальной иммунологии
276. ЦНИЛ КГМА Место внедрения: г.Краснодар1. Дата внедрения.
277. Зав. отделом клинической и экспериментальной иммунологии1. ЦНИЛ КГМА, к.б.н.1. Г.А.Чудилова1. Проректор по профессор