Автореферат и диссертация по медицине (14.00.39) на тему:Влияние базисной терапии на прогрессирование ревматоидного артрита при длительном проспективном наблюдении

V ^

ч /а

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ МОСКОВСКАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ им. И.М. СЕЧЕНОВА

На правах рукописи

СЕМЕНОВА Ольга Юрьевна

УДК 616.72-002.77-08-039.73

ВЛИЯНИЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА ПРИ ДЛИТЕЛЬНОМ ПРОСПЕКТИВНОМ НАБЛЮДЕНИИ (14.00.39 - ревматология)

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 1992

Работа выполнена в Санкт-Петербургском Государственном Институте Усовершенствования Врачей и Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова.

Научные руководители: кандидат медицинских наук, доцент КРЕЛЬ A.A. доктор медицинских наук, профессор ШЕХТЕР А.Б.

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор Шахбазян И.Е. кандидат медицинских наук Бунчук Н.Б.

Ведущее учреждение: Российский Государственный Медицинский Университет

на заседании специализированного совета Д.074.05.03. при Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова по адресу: Москва, Б.Пироговская ул., 2/6.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московской Медицинской Академии им.И.М.Сеченова.

Защита состоится

Автореферат разослан

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук

Рябова Т.В.

госуал-?' •■>'.-'•.'. «я

IS'/.'üÜHCTSUA

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность темы. Ревматоидный артрит (РА) - широко распространенное хроническое заболевание, поражающее 1-2% населения. Оно имеет тенденцию к прогрессирующему течению, тяжело инвалидизирует пациентов и у многих из них определяет жизненный прогноз. При этом методы лечения, позволяющие существенно улучшать течение и отдаленный исход РА, на сегодня не разработаны.

Особые надежды в терапии этого заболевания связывались, прежде всего, с препаратами базисного действия, называемыми в англоязычной литературе "модифицирующими течение болезни" и "индуцирующими ремиссию": солями золота, Д-пеницилламином, цитостатиками и др. В многочисленных краткосрочных исследованиях продолжительностью от 0,5 до 2 лет была доказана высокая эффективность базисных препаратов, заключающаяся в их позитивном влиянии на показатели клинико-лабораторной активности, деструкцию и функциональную недостаточность суставов, а также системные проявления болезни.

В настоящее время, по прошествии более 30 лет с начала широкого применения базисных препаратов в терапии РА, первостепенное значение приобретает анализ отдаленных (через 1020 лет) результатов этого вида лечения. В немногочисленных работах предпринимаются попытки такого анализа [d.l.scott et

al., 1983, 1987, B.Amor et al., 1981, T.Pincus et al., 1984,

y.s.sherrer, 19861. Однако авторы этих работ не могут прийти к каким-либо определенным выводам о влиянии базисной терапии на многолетнее течение и прогрессирование РА. Это связано с тем, что при анализе характера терапии на протяжении 10-20 лет наблюдения обнаруживается, что базисные препараты применялись эпизодически, в течение непродолжительного времени,

- г -

преимущественно на далеко зашедших стадиях болезни.

Таким образом, в настоящее время остаются невыясненными вопросы, может ли базисная терапия существенно улучшить состояние больных на отдаленных этапах болезни, и какие особенности лечения наиболее важны для осуществления сдерживающего воздействия на прогрессирование РА.

Целью данной работы была оценка отдаленных результатов базисной терапии РА в зависимости от особенностей ее проведения: длительности, систематичности и сроков начала. В работе были поставлены следующие задачи.

I. Оценить влияние базисной терапии на прогрессирование РА в течение 10-18 лет в случае ее начала при давности болезни более I года.

1.1. Сопоставить выраженность костной деструкции, функциональной недостаточности суставов, а также частоту развития и тяжесть системных проявлений при различной давности РА (5, 10, 15 и 20 лет) в зависимости от длительности и систематичности базисной терапии.

1.2. Изучить частоту развития ремиссии прогрессирующего РА в зависимости от систематичности лечения.

1.3. Проанализировать осложнения и летальность при длительной систематической и эпизодической базисной терапии, оценить риск, связанный с многолетним лечением базисными препаратами.

1.4. Выявить факторы, определяющие основные различия в характере проведения базисной терапии (ее длительности и систематичности ).

II. Изучить влияние многолетней эффективной базисной терапии (начало при давности РА более I года) на морфологические проявления ревматоидного синовита.

III. Оценить отдаленные (через 10 лет) результаты назначения базисных препаратов в первые месяцы РА.

Научная новизна.

1. Впервые изучено влияние Оазисной терапии на прогрес-сирование РА в течение 10-18 лет в зависимости от сроков начала лечения, длительности и систематичности его проведения.

2. Установлено, что только назначение базисных препаратов в первые 5 месяцев РА определяет развитие стойких ремиссий болезни продолжительностью от 10 до 16 лет у большинства больных.

3. Обосновано, что в случае более позднего начала Оазисной терапии на этапе прогрессирования заболевания (давность болезни более I года), стойкое подавление активности, замедление и прекращение прогрессирования РА достигаются только при многолетнем систематическом проведении базисной терапии.

4. Оценены частота ^и условия развития медикаментозных ремиссий прогрессирующего РА. Показано, что ремиссии различной продолжительности (от 1,5 до 8 лет) возникают только при непрерывном многолетнем лечении базисными препаратами. Частота их развития составляла 32%.

5. Показано, что морфологические проявления ревматоидного синовита в процессе многолетнего эффективного лечения базисными препаратами уходят очень медленно. Установлена необходимость длительного непрерывного проведения базисной терапии после достижения хорошего клинического эффекта для подавления наиболее значимых морфологических признаков синовита. Обоснована целесообразность продолжения терапии в первые годы клинической ремиссии для предотвращения рецидива забо-

левания.

Практическая значимость.

1. Обоснована необходимость раннего начала базисной терапии при давности РА менее 6 месяцев. Это позволяет индуцировать длительные стойкие ремиссии после относительно непродолжительного лечения в течение 1-3 лет.

2. Показано, что при более позднем начале базисной терапии у больных с персистированием устойчивой активности и тенденцией к прогрессированию РА для предотвращения тяжелой инвалидизации необходимо систематическое многолетнее лечение, практически непрерывное на протяжении всего периода болезни.

3. Для больных, начавших лечиться при давности РА более I года на этапе прогрессирования болезни, установлена необходимость продолжения базисной терапии после достижения хорошего клинического эффекта лечения (в том числе в периоде ремиссии) для подавления основных морфологических проявлений синовига и стабилизации достигнутого эффекта.

4. Показано, что для успешного проведения многолетней непрерывной Оазисной терапии большое значение имеет формирование у больного мотивации к проведению многолетнего контролируемого лечения базисными препаратами.

5. Продемонстрировано, что риск развития тяжелых осложнений при длительном контролируемом лечении базисными препаратами не превышает риск при лечении стероидами.

Внедрение. Методы раннего назначения базисной терапии и многолетнего непрерывного систематического контролируемого лечения базисным! препаратами внедрены в лечебную практику Городского ревматологического центра Санкт-Петербурга (база

кафедры ревматологии ГИДУВа) и 20 городской клинической больницы г. Москвы (база кафедры внутренних болезней № 3 ММА им. Сеченова). Данные методы используются в педагогической работе кафедры ревматологии Санкт-Петербургского ГИДУВа.

Публикации. Результаты исследования опубликованы в 9 печатных работах.

Апробация. Материалы диссертации докладывались на пленуме ВНОР (Орджоникидзе, 1985), хи Европейском конгрессе ревматологов (Будапешт, 1991), IV Всесоюзном съезде ревматологов (Минск, 1991).

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 197 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, заключения, выводов и списка литературы. Список литературы включает 44 отечественных и 112 иностранных научных работ. Диссертация содержит 30 таблиц и 23 рисунка.

КРАТКОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Работа выполнялась в рамках комплексного коллективного исследования вариантов течения РА и оценки эффективности различных вариантов терапии, предпринятого в 1972 году и проводимого по настоящее время.

Основой для выполнения работы была группа больных РА, длительно наблюдавшихся и лечившихся в соответствии с разработанными программой и принципами [А.А.Крель и соавт., 1981, 1984]. Целью терапии в каждом конкретном случае было максимально возможное подавление активности и прогрессирова-ния болезни, что достигалось широким контролируемым применением базисных препаратов. Для контроля адекватности лечения

проводились систематические обследования больных, при кото-, рых оценивались следующие показатели: I) количественная выраженность суставного синдрома (суставной счет, суставной индекс, счет боли, индекс припухлости); 2) функциональная недостаточность опорно-двигательного аппарата (индекс Ли, Кейтеля, функциональный класс Штейнброкера; 3) выраженность костной деструкии по модифицированному методу Шарпа [А.А.Крель и соавт., 1981]; 4) выраженность системных проявлений; 5) гистологическое и гистохимическое изучение биопта-тов синовиальной оболочки коленного сустава, полученной при пункционной биопсии, с полуколичественной балльной оценкой выраженности 25 морфологических признаков синовита [А.Б.Шехтер и соавт., 1982]. Наблюдение больных осуществлялось в 20 клинической больнице г. Москвы. Морфологические исследования биоптатов синовиальной оболочки производились в лаборатории экспериментальной патоморфологии Московской Медицинской Академии им. И.М.Сеченова, зав. - профессор А.Б.Шехтер.

Для решения поставленной в работе задачи - оценки влияния базисной терапии на прогрессирование РА - были проанализированы результаты 10-18-летнего лечения наблюдаемых больных. Под прогрессированием понимались появление и нарастание костной деструкции и функциональной недостаточности суставов, развитие стойких висцеритов с необратимым нарушением функции внутренних органов.

Для проведения исследования из наблюдаемых больных были отобраны пациенты (116 человек), удовлетворяющие хотя бы одному из следующих критериев:

I) начало наблюдения и лечения базисными препаратами при давности РА от I года до 5 лет, прогрессирующее течение

болезни к началу наблюдения и в первые его годы;

2) раннее начало базисной терапии на первом году РА;

3) проведение повторных морфологических исследований синовиальной оболочки в процессе длительного (более 3 лет) лечения Оазисными препаратами, эффективного по клиническим критериям.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ I. ВЛИЯНИЕ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА ПРОГРЕССИРОВАНИЕ РА В ТЕЧЕНИЕ 10-18 ЛЕТ В СЛУЧАЕ ЕЕ НАЧАЛА ПРИ ДАВНОСТИ БОЛЕЗНИ БОЛЕЕ I ГОДА. ЗНАЧЕНИЕ ДЛИТЕЛЬНОСТЕЙ СИСТЕМАТИЧНОСТИ ЛЕЧЕНИЯ.

Анализ проводился для больных, удовлетворяющее первому критерию отбора (71 пациент). Прогрессирующее течение РА у данных больных реализовалось в быстром нарастании костной деструкции и функциональной недостаточности суставов в первые 5 лет болезни. В зависимости от длительности и систематичности Оазисной терапии (БТ) они были разделены на 3 группы, сопоставимые по начальной клинической характеристике.

Больные I группы (N=28) получали систематическую БТ, проводившуюся с ориентацией на максимальное подавление активности и прогрессирования РА, практически непрерывно в течение всего периода проспективного наблюдения. Эти больные регулярно обследовались для оценки адекватности терапии. Интервалы между обследованиями составляли у них 6-18 мес. Непродолжительные (до 9 мес.) перерывы в лечении происходил! у единичных больных из-за необходимости купировать реакции непереносимости, в период беременности и при временном отсутствии Оазисных препаратов (БП). Лечение прекращалось только при развитии стабильной клинико-ласорпторной, а в ряде слу-

чаев также и морфологической ремиссии РА. В связи с частым возникновением побочных реакций длительная монотерапия одним и тем же базисным средством удавалась в единичных случаях. БТ большинства больных I группы представляла собой многолетний процесс лечения различными препаратами, назначавшимися последовательно.

Во II группу были включены больные (N=21), наблюдавшиеся и лечившиеся менее регулярно (интервалы между обследованиями составляли до 36 мес.). БТ у них носила характер прерывистых курсов и по длительности занимала 30-50% от времени наблюдения.

В III группу вошли пациенты (N=22), которым во время госпитализаций неоднократно назначалась БТ. Однако после выписки они прекращали лечение, и максимальная длительность БТ за 10-20 лет наблюдения не превышала 8 мес. 9 больных лечились нестероидными противовоспалительными препаратами, а 13 получали также глюкокортикоиды.

Для оценки влияния БТ на прогрессирование РА в зависимости от длительности и систематичности лечения у пациентов трех групп были сопоставлены динамика основных параметров РА и их выраженность на различных сроках болезни.

1.1. Анализ динамики активности РА за период наблюдения.

У 96% больных I группы в процессе длительного лечения БП отмечалось выраженное снижение активности с 2-3 до I степени и ниже. Во II группе аналогичная положительная динамика активности отмечалась у 56% больных, и происходила она на этапах эффективной БТ. При этом существенным различием больных I и II групп была длительность сохранения активности болезни на низком уровне: соответственно, 6-10 лет и 2-3 года.

В III группе периоды снижения активности ,цо I степени отмечались лишь у 14% больных. В I группе При проведении систематической многолетней БГ постепенное снижение активности РА в 32% случаев заканчивалось развитием ремиссий различной продолжителности (от 1,5 до 8 лет). У больных II и III групп ремиссии не развивались.

Сразу подобрать БП (в двух случаях - комбинацию БП: хлорбутин + азатиоприн), оказавшиеся эффективными и хорошо переносимыми все последующее время наблюдения, удалось только у 7 больных I группы (25%). У большинства больных (21 из 28) стойкое подавление активности РА на длительные периоды времени было результатом многолетнего целенаправленного поиска наиболее эффективного и хорошо переносимого БП и последующего длительного лечения этим препаратом.

1.2. Анализ изменения функционального статуса больных.

Для наиболее полной характеристики функциональной недостаточности суставов использовались: функциональный индекс Ли, отражающий преимущественно воспалительную активность суставного синдрома; индекс Кейтеля, отражающий в большей степени прогрессирование РА и формирование необратимых структурно-анатомических изменений суставов [Е.В.Болотин и со-авт., 1982]; функциональные классы Штейнброкера, характеризующие способность больного к самообслуживанию.

Было показано, что у больных I группы после 2-3 лет непрерывной БТ к 5 годам РА происходило постепенное снижение значений индекса Ли, которые в дальнейшем не нарастали. У больных II группы значения этого индекса, снижаясь к 5 годом РА на непродолжительное время в результате проведения эффективной БТ, после прекращения БТ быстро нарастали и в даль-

нейшем достоверно превышали значения индекса Ли в I груше, практически не отличаясь от таковых в III группе. Средние значения индекса Кейтеля на протяжении всего периода наблюдения в I группе достоверно ниже, чем в двух других группах. В результате при давности РА 10-20 лет значения обоих функциональных индексов в I группе достоверно меньше, чем во II и III группах, в которых они практически не различаются.

Это свидетельствует .о том, что у больных I группы в процессе систематической многолетней БТ происходило подавление обеих компонент формирования функциональной недостаточности: воспалительной активности суставного синдрома и развития необратимых изменений суставов. Непродолжительная положительная динамика значений индекса Ли у больных II группы, нивелировавшаяся после прекращения БТ, не определяла улучшения их функционального статуса на отдаленных этапах наблюдения. В результате при давности РА 10-20 лет обездвижена и полностью зависит от окружающих (функциональный класс Штейнброкера 4) только I больная I группы, около трети больных II группы и половина больных III группы.

1.3. Анализ динамики костной деструкции.

Эрозирование суставов в первые годы наблюдения во всех группах развивалось одинаково быстрыми темпами, и к 5 годам РА среднее число эрозий в мелких суставах кистей и стоп не различалось между группами. Однако в дальнейшем, начиная с второго пятилетия РА, прогрессирование костной деструкции у большинства больных I группы замедляется; начиная с 10 лет болезни, число эрозий не нарастает в среднем на группу. В отличие от этого, во II и III группах процессы костной деструкции развиваются быстрыми темпами на протяжении всего

периода наблюдения, и среднее число эрозий, практически не различаясь между грушами, достоверно превышает таковое в I группе, начиная с 10 лет РА. К 10 и 20 годам РА число эрозий в мелких суставах кистей и стоп составляло, соответственно: в I группе - 30±5 и 42±8; во II группе - 5Ш0 и Ю0±16; в III группе - 60±Н и И8±Ю.

Различия в динамике среднего числа эрозий между I группой и двумя другими группами определялись тем, что у 43% больных I группы при проведении эффективного лечения были длительные периоды прекращения эрозирования, как в мелких, так и в крупных суставах, продолжительностью от 5 до II лет.

1.4. Анализ частоты возникновения, тяжести системных проявлений и их динамики в процессе наблюдения и лечения.

Внесуставные проявления развивались на различных сроках наблюдения и лечения у 61-75% больных I группы, 56-90% больных II группы и 48-73% больных III группы. Частота развития тех или иных системных проявлений за весь период наблюдения в трех группах была примерно одинаковой. Чаще всего отмечались миокардит (79% больных I группы, 71% - II группы и 59% - III группы) и поражение почек (50% больных I группы, 57% -II группы и 68% - III группы). Связь возникновения висцерита с ВТ отмечалась у единичных больных I и II групп и не влияла на частоту развития внесуставных проявлений болезни.

У большинства пациентов системные проявления развивались при высокой активности РА и не определяли тяжести состояния больных. Системные проявления с яркой клинической симптоматикой, в ряде случаев определяющие жизненный прогноз, встречались редко. За период наблюдения они были выявлены у 6 больных I группы (21%), 3 больных II группы (14%) и

8 больных III группы (36%). Это были амилоидоз почек, осложненный ХПН, генерализованный васкулит, нефропатия и гломеру-лонефрит, альвеолит. Таким образом, различий в частоте и тяжести системных проявлений у больных трех групп практически не отмечалось.

Проведенный анализ выявил два отличия I группы от II и III групп. Первое - это более редкое развитие системных проявлений, начиная со второго пятилетия РА. Второе - это положительная динамика внесуставных проявлений вплоть до их полного исчезновения в процессе длительного лечения.

1.5. Осложнения лечения и летальность.

За весь период наблюдения тяжелые осложнения БТ развивались в 43% случаев в I группе, в 38% случаев во II группе и в 27% случаев в III группе. Среди таких осложнений БТ в I и II группах следует назвать начальные проявления миастении при лечении Д-пеницилламином, некротизирующий васкулит при применении декариса, лейко-тромбоцитопению при применении цитостатиков, развитие нефропатии и мезангиопролиферативного гломерулонефрита при лечении Д-пеницилламином и миокризином, а также поражение легких в виде диффузного интерстициального фиброза. Данные осложнения у больных обеих групп были диагностированы при появлении начальных симптомов. Это определялось тем, что пациенты были предупреждены о ранних симптомах осложнений БТ, а также еженедельно контролировали анализы крови и мочи. Своевременная отмена БТ позволила во всех случаях полностью купировать клинические проявления ятрогении.

Среди тяжелых осложнений стероидной терапии у пациентов III группы, получавших глюкокортикоида в больших дозах и более длительно, чем больные I и II групп, были стероидная ар-

териальная гипертензия, осложненная острым нарушением мозгового кровообращения, стероидный сахарный диабет, генерализованный остеопороз с переломом шейки бедра, острая язва желудка с кровотечением. Отмена глюкокортикоидов при развитии осложнений лечения являлась сложной задачей из-за кортизоно-зависимости. Она была произведена лишь в одном случае по жизненным показаниям у больной с кровотечением из острой язвы желудка. В большинстве случаев, например, при развитии генерализованного остеопороза или артериальной гипертензии, сопровождавшейся острым нарушением мозгового кровообращения, отмена глюкокортикоидов не могла вызвать улучшения состояния, и больные оставались тяжело инвалидизированными.

Сопоставление летальности показало достоверно более высокий ее уровень в III группе, чем в I группе (за период наблюдения умерли, соответственно, 50% и 21% больных). Больные III группы чаще всего умирали от сердечно-сосудистых заболеваний и амилоидоза.

1.6. Анализ причин различной длительности и систематичности базисной терапии.

Эффективность, переносимость и последовательность назначения различных базисных препаратов у больных I и II групп не различались. Сопоставление причин отмены БП в двух группах показало, что практически у всех больных II группы прекращение БТ на том или ином этапе наблюдения производилось по организационным причинам. Для различных БП организационные обстоятельства составляли от 23% до 38% среди причин отмены. К ним относились сложности постоянного контроля анализов, нежелание систематически и длительно лечиться лекарственными препаратами и часто обследоваться, а также трудно-

сти в приобретении лекарств. Пациенты I группы сталкивались с такими же сложностями при проведении многолетней БТ, что однако не приводило у них к прекращению лечения. Эти данные были расценены как отсутствие мотивации к длительному контролируемому лечению БП у больных II группы.

2. МЕДИКАМЕНТОЗНАЯ РЕМИССИЯ У БОЛЬНЫХ ПРОГРЕССИРУЮЩИМ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ У больных, начавших получать БТ при давности РА более I года на этапе прогрессирования костной деструкции и функциональной недостаточности суставов, ремиссии развивались только при проведении многолетней непрерывной БТ. При таком лечении они возникали у каждого третьего пациента. Ремиссии имели различную продолжительность, но не превышали 8 лет и возникали во всех случаях после длительного непрерывного лечения базисными препаратами (у большинства больных - в течение 6-12 лет). Необходимость многолетнего лечения определялась длительным персистированием устойчивой активности (в среднем - более 8 лет), причем значительную часть этого периода (в среднем - более 6 лет) отмечалась активность преимущественно 2 или 3 степени.

Ремиссии развивались на фоне лечения различными БП и в большинстве случаев были результатом длительного последовательного поиска наиболее эффективного и хорошо переносимого препарата. У 5 из 9 больных приходилось менять БП из-за непереносимости или недостаточной эффективности, и подавление активности РА достигалось лишь при лечении вторым или третьим из них. У одной пациентки стойкое подавление активности РА было достигнуто при применении комбинированной терапии хлорбутином и азатиоприном. Только у 3 пациентов эффективным

и хорошо переносимым оказался первый из назначавшихся БП. Однако и в этих случаях для достижения ремиссии потребовалось длительное лечение: 6 лет терапии хлорбутином, 4 года -декарисом и 6 лет - Д-пеницилламином. Какой-либо закономерности между особенностями клинических проявлений заболевания и видом наиболее эффективного препарата выявить не удалось.

Период отсутствия клинических проявлений РА составлял от 1,5 до 8 лет (у большинства больных - не менее 5 лет). Рецидив клинико-лабораторной активности РА отмечался в трех случаях. У всех больных, имевших рецидив болезни, БТ была прекращена сразу после развития ремиссии. Это свидетельствует о целесообразности продолжения лечения базисными препаратами в периоде ремиссии.

3. ДИНАМИКА МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ РЕВМАТОИДНОГО СИНОВИТА В ПРОЦЕССЕ ДЛИТЕЛЬНОГО ЭФФЕКТИВНОГО ЛЕЧЕНИЯ БАЗИСНЫМИ ПРЕПАРАТАМИ.

Анализ проводился у 20 больных прогрессирующим РА, начавших лечиться при давности болезни более I года. Длительность эффективной БТ у них составляла от 3 до 8 лет. Эффективность лечения реализовывалась в стойком снижении активности и прекращении прогрессирования РА. Лечение проводилось Д-пеницилламином (12 больных), хлорбутином (3 больных), аза-тиоприном (2 больных) и препаратами золота (3 больных). У всех больных повторно многократно производились пункционные биопсии синовиальной оболочки коленного сустава (от 3 до 8 раз). Всего было проанализировано 90 синовиальных биопсий.

Анализ динамики морфологических проявлений ревматоидного синовита (РС) в процессе многолетней эффективной БТ показал выраженное уменьшение практически всех групповых и инди-

видуальных признаков за период лечения. Однако этот процесс был растянут во времени, происходил постепенно с тенденцией к более глубокому подавлению проявлений синовита на поздних сроках терапии.

Последовательность обратного развития различных признаков была следующей. К концу первого года терапии выраженность синовита снижалась преимущественно за счет ухода вос-палительно-экссудативных Проявлений (отека, фибринных наложений на оболочку, нейтрофильной инфильтрации). Кроме того, уменьшались, хотя и не столь ярко, некоторые иммуно-морфоло-гические проявления (очаговая лимфоидная и плазмоклеточная инфильтрация, гигантские многоядерные клетки) и палисадооб-разное строение кроющих клеток. Остальные проявления синовита на этом сроке терапии существенно не менялись. Суммарный балл синовита за первый год лечения снизился с 44,5 до 33,7.

К концу второго года непрерывной БТ положительная динамика морфологических признаков, отмечавшаяся ранее, сохранялась. Кроме того, начинали уходить и морфологические проявления, не менявшиеся ранее. Достоверно уменьшались пролифе-ративные признаки: пролиферация кроющих клеток, гиперплазия ворсин и развитие грануляционной ткани, а также изменения клеточных ядер. Однако выраженность васкулитов и дезорганизации соединительной ткани оставались на прежнем уровне. Суммарный балл синовита к двум годам непрерывной БТ снижался до 23,5.

В процессе последующего лечения (к концу третьего года) положительная динамика признаков ревматоидного синовита сохранялась (суммарный салл синовита 19,4). Кромо того, на ^том сроке непрерывной БТ происходило подавление наиболее устойчивых и резистентных проявлений синовита, не менявшихся

при меньшей длительности лечения. Уменьшалась выраженность васкулита, дезорганизации соединительной ткани (фибриноидных ■изменений сосудов, резорбции и лизиса коллагена), а также реакции тучных клеток (пролиферации и дегрануляции). К 4-5 годам лечения уменьшение проявлений РС становилось еще более выраженным (суммарный балл синовита 15,3). Однако даже при столь длительном проведении эффективной БТ отмечалось сохранение минимальных, но стойких пролиферативных признаков, васкулита и дезорганизации соединительной ткани.

В случае продолжения БГ после 4-5 лет ее эффективного проведения, при практически полном подавлении клинических проявлений РА и сохранении минимально выраженных, но важнейших проявлений синовита (пролиферативных, дезорганизации соединительной ткани и васкулита), развивались стойкие клини-ко-морфологические ремиссии. В случае же прекращения БТ (в том числе сразу после развития ремиссии при сохранении незначительно выраженных морфологических проявлений синовита) отмечалась активация РА.

4. ОТДАЛЕННЫЕ (ЧЕРЕЗ 10 ЛЕТ) РЕЗУЛЬТАТЫ НАЗНАЧЕНИЯ БАЗИСНОЙ ТЕРАПИИ НА ПЕРВОМ ГОДУ РА.

Под нашим наблюдением находились 32 пациента, которые начали лечиться БП на первом году РА. В зависимости от срока начала БТ они были разделены на 2 группы: группа А - 15 пациентов, начавших принимать БП в первые 2-5 месяцев заболевания, и группа Б - 17 пациентов, начавших лечиться через 6-12 месяцев от дебюта РА. К началу наблюдения и лечения больше обеих групп не различались по выраженности и распространенности суставного синдрома, уровню СОЭ. Более половины больных каждой группы (53-59%) имели системные проявления

заболевания (миокардит, анемию, нейропатию, подкожные ревматоидные узлы, синдром Рейно, лимфоаденопатию, нефропатию, снижение веса). Большая давность РА к началу наблюдения в группе Б реализовалась в наличии при первом обследовании у единичных больных (29%) эрозивного артрита и преобладании серопозитивных по ревматоидному фактору (РФ) пациентов (71%), что не было характерно для больных группы А (доэро-зивная стадия болезни в 100% и серопозитивность по РФ в 33% случаев).

В процессе дальнейшего наблюдения диагноз РА стал достоверным по критериям ara у всех пациентов, как группы А, так и группы Б. У всех больных стойко сохранялись харатерные клинические признаки суставного синдрома на протяжении срока не менее I года. Все больные стали серопозитивными по РФ. Производившаяся в большинстве случаев синовиальная биопсия выявила ревматоидный синовит. У 32% больных группы А и у всех больных группы Б развился эрозивный артрит.

Пациентам обеих групп при первой же госпитализации назначалась БТ. В группах А и Б хлорбутин получали, соответственно, 7 и 6 больных, Д-пеницилламин - 5 и 2 больных, аза-тиоприн - I и 5 больных, декарис - 2 и 2 больных, кризанол -2 больных группы Б.

Анализ течения РА в процессе многолетнего наблюдения выявил существенные различия у больных двух групп. У всех больных группы А с началом БТ в первые 2-5 месяцев болезни была индуцирована ремиссия. Она развивалась после относительно непродолжительного периода персистирования устойчивой активности РА в течение 1-5 лет (в большинстве случаев не более 3 лет), на протяжении которого больше непрерывно принимали БП. У всех больных ремиссия была индуцирована первым

же из назначавшихся базисных средств. В 80% случаев ремиссия была очень длительной и продолжалась 10 и более лет (до 16 лет), что позволяет говорить о вероятном излечении большинства данных пациентов.

Для больных группы Б, начавших БТ при давности РА 6-11 мес., стойкие ремиссии продолжительностью 8 и 14 лет отмечались только в 2 случаях (из 17). Для большинства больных было характерно течение РА с постоянной, умеренно выраженной активностью. Дальнейшее состояние этих больных определялось систематичностью проведения БТ.

ВЫВОДЫ

1. При раннем начале базисной терапии (в первые 5 месяцев РА) у всех больных развилась клинико-лабораторная ремиссия болезни. Она возникала после относительно непродолжительного лечения (как правило, 1-3 года) первым же из назначенных базисных препаратов. В 80% случаев длительность ремиссии составляла 10-16 лет, что свидетельствует о вероятном излечении большинства больных.

2. При начале базисной терапии во втором полугодии РА (давность болезни 6-12 месяцев) ремиссии длительностью 10 и более лет развивались крайне редко (12% случаев).

3. Назначение базисной терапии на этапе нарастания деструкции и функциональной недостаточности суставов при давности РА более I года приводило к замедлению и прекращению лрогрессирования болезни только при систематическом многолетнем лечении базисными препаратами. К 10-20 годам РА у больных, получавших такое лечение, выраженность костной деструкции была достоверно меньше, чем при эпизодическом приеме базисных препаратов или симптоматическом лечении без их

использования. Число обездвиженных больных составляло, соответственно, 4%, 29% и 55%. Летальность за период наблюдения при систематической базисной терапии была достоверно ниже, чем при симптоматическом лечении.

4. Необходимым условием развития ремиссий при проведении Оазисной терапии прогрессирующего РА, назначенной при давности болезни более I года, было систематическое многолетнее проведение лечения. При этом в 32% случаев возникали ремиссии различной продолжительности (от 1,5 до 8 лет). В отличие от ремиссий при назначении лечения в первые 5 месяцев РА, они были менее длительными, возникали после многолетней (5-12 лет) непрерывной базисной терапии и были индуцированы, как правило, вторым или третьим из назначавшихся препаратов (при непереносимости или неэффективности предшествующих).

5. Анализ динамики морфологических проявлений синовита в процессе клинически эффективной базисной терапии показал медленный постепенный уход всех основных признаков синовита. Наиболее стойкими были признаки дезорганизации соединительной ткани, пролиферативные проявления и васкулит, сохранявшиеся после 3-5 лет лечения (в том числе, в клинически ин-тактных суставах). Это свидетельствует о необходимости продолжения базисной терапии после достижения ее хорошего клинического эффекта.

6. Тяжелые осложнения базисной терапии отмечались с одинаковой частотой и при эпизодическом, и при систематическом многолетнем лечении (соответственно, в 38% и 43% случаев). Постоянный контроль анализов, регулярные обследования и инструктаж пациентов обеспечивали своевременное выявление осложнений базисной терапии, а последующая отмена базисных

препаратов определяла быстрое и полное их устранение. Тяжелые осложнения длительного лечения глюкокортикоидами отмечались также достаточно часто (у 27% больных) и были в большинстве своем стойкими и необратимыми.

Практические рекомендации.

1. Целесообразно раннее начало базисной терапии больных РА в первые 5 месяцев болезни. Для этого особенно важна ранняя диагностика заболевания с применением различных методов обследования, включая морфологическое исследование синовиальной оболочки.

2. У больных с прогрессирующим вариантом РА при относительно позднем начале базисной терапии (давность болезни более года) для стойкого подавления активности, замедления и прекращения прогрессирования заболевания необходимо длительное систематическое проведение базисной терапии. При этом требуется постоянный контроль адекватности лечения с учетом динамики показателей активности и прогрессирования.

3. У больных с прогрессирующим вариантом РА в связи с длительным сохранением морфологических проявлений синовита обоснованным является продолжение базисной терапии после достижения хорошего клинического эффекта лечения: выраженного снижения активности РА и прекращения прогрессирвания.

4. Для успешного проведения длительной базисной терапии необходимо формирование у пациента мотивации к многолетнему контролируемому лечению.

5. Для предупреждения развития тяжелых осложнений длительного лечения базисными препаратами следует постоянно контролировать состояние пациента. Это достигается путем систематических исследований анализов мочи и крови, ознакомле-

ния пациентов с начальными проявлениями осложнений терапии, регулярных обследований больных.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Поражение легких у больных ревматоидным артритом // Ревматология. - 1985. - № 2. - С. 64-72 (совместно с А.А.Крелем, В.Б.Громченко, М.З.Каневской и А.Б.Шехтером).

2. Анализ течения ранней стадии ревматоидного артрита // Материалы докладов Грузинского республиканского слета молодых медиков. - Тбилиси, 1986.- С. 65.

3. Изучение вариантов течения ревматоидного артрита с эволюцией ранней стадии заболевания с применением математического анализа // Тезисы докладов пленума ВНОР - Орджоникидзе, 1986. - С. 65-67 (совместно с А.А.Крелем, Н.В.Чичаговой, Е.Е.Городецким, В.К.Масловым).

4. Заживление костных эрозий на фоне терапии препаратами золота и Д-пеницилламином у больных ревматоидным артритом // Тер.архив. - 1990. - № 5. - С. 36-38 (совместно с М.З.Каневской, А.А.Крелем, Г.А.Слободиной, Н.В.Чичасовой).

5. Healing of bone erosions during long-term treatment with disease-modifying drugs in progressive rheumatoid arthritis // Abstracts of the Xllth European Congress of Rheumatology. - Budapest, 1991. - p. 379 (совместно с М.З.Каневской, А.А.Крелем, Н.В.Чичасовой).

6. Outcome of long-term permanent treating rheumatoid arthritis with disease-modifying drugs // Abstracts of the Xllth European Congress of Rheumatology. - Budapest, 1991. -p.379 (совместно с М.З.Каневской, А.А.Крелем, Н.В.Чичасовой).

7. Влияние базисной терапии на прогрессирование ревма-

тоидного артрита при длительном проспективном наблюдении // Тезисы докладов iy Всесоюзного съезда ревматологов. - Минск, 1991. - С. 288-289 (совместно с А.А.Крелем, М.З.Каневской, Н.В.Чичаговой).

8. Возможности индивидуализированной фармакотерапии ревматоидного артрита в предотвращении инвалидизации больных // Тезисы докладов iy Всесоюзного съезда ревматологов. -Минск, 1991. - С. 257 (совместно с М.З.Каневской, А.А.Крелем, Н.В.Чичасовой).

9. Возможности модифицирующего влияния базисной терапии на долгосрочное течение ревматоидного артрита // Тер. архив. - 1992. - * 5. - С. 41-47 (совместно с М.З.Каневской, А.А.Крелем).

СПИСОК ЦИТИРУЕМОЙ ЛИТЕРАТУРЫ

1. Болотин Е.В., Крель A.A., Александрова Е.Г., Каневская М.З., Чичагова Н.В. // Объективизация проявлений ревматоидного артрита, характеризугщих его эволюцию, iv. Метода оценки структурно-анатомических повреждений параартикулярных тканей кисти и функциональных способностей больных. Вопр. ревмат. - 1982. - * 4. - С. 23-27.

2. Крель A.A., Болотин Е.В., Ращупкина З.П., Каневская М.З. // Фармакотерапия ревматоидного артрита (методические основы обучения). Тер. архив. - 1981. - * 8. - С. II2-I23.

3. Крель A.A., Болотин Е.В., Каневская М.З., Чичагова Н.В. // Объективизация проявлений ревматоидного артрита, характеризующих его эволюцию, г. Метод количественной оценки выраженности эрозивного артрита и темпов его прогрессировз-ния в суставах кистей и стоп. Вопр. ревмат. - 1981. - * 4. -С. 11-15.

4..Крель к.к., Чичасова H.В., Каневская М.З., Маслов В.К. ..мБухштабер., В.М., Ломакина Е.Н. // Длительное проспективное изучение ■ клинических вариантов ревматоидного артрита с применением многомерного статистического анализа. Тер. архив.. L-;1984.№ 5. - С. 68-75.

ь. Шохтер А.Б., Крель А.А., Ращупкина З.П. // Объективизация проявлений ревматоидного артрита, характеризующих его,, эволюцию, ш. Методика оценки морфологических проявлений синовита по материалам пункционных биопсий. Вопр. рев-мат. - 1982. - № I - С. 19-25.

6; Amor В., Herson D., Cherot A., Delbarre F. // Polyarthritis rhumatoides évoluant depuis plus de 10 ans (19661978). Analyse de l'évolution et des traitements de 100 cas. Ann. Med. Interne. - 1981. - Vol. 132. - P. 168-173.

7. Pincus T., Callahan L.F., Sale W.G., Brooks A.L., Payne L.E., Vaughan W.K. // Severe functional declines, work disability, and increased mortality in seventy nine rheumatoid arthritis patients studied over nine years. Arthr. Rheumat. - 1984. - Vol. 27. - P. 864-872.

8. Scott D.L., Coulton B.L., Chapman J.H., Bacon P.A., Popert A.J. // The long-term effects of treating rheumatoid arthritis. J. Royal Coll. Physns. - 1983. - Vol. 17 - P. 7985.

,9.' Scott D.L. , Coulton D.L., Symmons D.P.M., Popert A.J. // Long-term outcome of treating rheumatoid arthritis: results after 20 years. Lancet.- 1987.- Vol.1.- P.1108-1111.

10. Sherrer Y.S., Bloch D.A. // The development of disability in rheumatoid arthritis. Arthr. Rheumat. - 1986. -Vol. 29. - P. 494-500.