Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние бактериальных инфекций на течение ревматоидного артрита

ООЗ172852

На правах рукописи

Прокопьева Надежда Леонидовна

ВЛИЯНИЕ БАКТЕРИАЛЬНЫХ ИНФЕКЦИЙ НА ТЕЧЕНИЕ РЕВМАТОИДНОГО АРТРИТА

14 00 05 - внутренние болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

2 6 ИЮН 2008

Петрозаводск 2008

003172852

Работа выполнена в ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет Федерального агентства по образованию»

Научный руководитель

доктор медицинских наук Везикова Наталья Николаевна Официальные оппоненты

доктор медицинских наук профессор Куликов Александр Матвеевич доктор медицинских наук профессор Шишкин Александр Николаевич

Ведущая организация

ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет Росздрава»

Защита диссертации состоится « 2008 года в часов

на заседании диссертационного совета Д 208 089 01 при ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (191015, г Санкт-Петербург, Кирочная ул , д 41)

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 195196, г Санкт-Петербург, Заневский пр, 1/82

Автореферат разослан «-/^ » Щ-СкгХ 2008 г

Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) — одно из наиболее распространенных системных аутоиммунных заболеваний, высокая медико-социальная значимость которого определяется снижением качества жизни, ранней инвалидизацией трудоспособных лиц и уменьшением продолжительности жизни пациентов (Д И Ба-зоркина, III Ф Эрдес, 2005, S Bcrnatsky et al, 2006)

Средняя длительность жизни при РА достоверно на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней (В А Насонова, О М Фоломеева, Ш Ф Эрдес, 2003, Г Р Имаметдинова и соавт, 2005), при этом инфекционная патология является второй по частоте среди причин смерти пациентов с РА (Б С Белов и соавт, 2006, Н П Шилкина, М Ю Гульнева, 2007) Основным фактором, обусловливающим предрасположенность больных РА к коморбидным инфекциям (КИ), является иммунодефицит вследствие самого заболевания (В И Мазуров, А Н Богданов, 2003, Е Toussirot et al, 2000), а также необходимость применения базисных противовоспалительных препаратов (БПВП) и глюкокортико-стероидов (ГКС), обладающих иммуносупрессивными свойствами (Н И Коршунов, 2005, Н В Чичасова, 2006, G R Burmester et al, 2007)

Лидирующее положение в структуре причин смерти больных РА занимает кардиоваскулярная патология (Н П Шилкина, О Ю Чураков, 2005, W G Dixon, D Р Symmons, 2007) Ускоренное течение атеросклероза, лежащее в основе сердечно-сосудистых катастроф, многие авторы считают внесуставным проявлением РА (К J Warrington et al, 2005, С Popa et al, 2007) Приводятся исследования, указывающие на роль инфекции в развитии эндотелиальной дисфункции (Г Е Кубенский и соавт, 2006, М Charakida et al, 2005)

Таким образом, КИ оказывают влияние на продолжительность жизни больных РА как непосредственно, так и, возможно, через дополнительный вклад в ускоренное течение атеросклероза Исследования, касающиеся особенностей бактериальных инфекций при данном заболевании, включая этиологическую структуру, клинические особенности в зависимости от локализации и характера

противовоспалительной терапии, немногочисленны Отсутствуют сведения относительно динамики лабораторных показателей активности, заинтересованных в развитии кардиоваскулярной патологии, в процессе этиотропной терапии инфекции на фоне активного лечения РА иммуносупрессивными препаратами

Изложенные обстоятельства послужили основанием для выполнения настоящей работы

Цель исследования

Изучить особенности течения коморбидных бактериальных инфекций и оценить их влияние на основные клинические и лабораторные показатели активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите

Задачи работы

1 Проанализировать структуру и изучить особенности этиологического спектра бактериальных инфекций наиболее частых локализации при ревматоидном артрите

2 Проанализировать клинические особенности течения бактериальных инфекций в зависимости от их локализации

3 Выделить факторы риска развития коморбидных бактериальных инфекций при ревматоидном артрите

4 Изучить динамику основных клинических и лабораторных показателей, отражающих активность ревматоидного артрита, в процессе этиотропной терапии коморбидных бактериальных инфекции

5 Изучить динамику концентрации интерлейкина-1Р, интерлейкина-6 и неопте-рина в сыворотке крови на фоне этиотропной терапии бактериальных инфекций в зависимости от их тяжести

Положении, выносимые на защиту

1 У больных ревматоидным артритом наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыводящих путей, которые по спектру соответствуют госпитальным и нередко протекают бессимптомно

2 Возбудители инфекций урогешггального тракта у больных ревматоидным артритом характеризуются высокой устойчивостью к антимикробным препаратам

3 Факторами риска развития коморбидных бактериальных инфекции при ревматоидном артрите являются высокая степень активности заболевания и наличие хронических очагов инфекции

4 Коморбидные бактериальные инфекции, достоверно повышая лабораторные показатели, отражающие активность ревматоидного артрита, и затрудняя его патогенетическую терапию, влияют на течение заболевания

Научная новизна

В ходе работы изучена структура локализаций, а также этиология бактериальных инфекции при ревматоидном артрите Выявлены особенности этиологи-ческо1 о спектра, а также чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам у больных ревматоидным артритом

Проанализированы клинико-лабораторные особенности проявления бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом, выделены факторы риска их развития

В работе впервые проведено сравнительное исследование динамики основных клинико-лабораторных показателей активности и ряда цитокинов на фоне этиотропной терапии бактериальной инфекции у больных ревматоидным артритом Выявлено достоверное снижение ряда показателей, отражающих активность процесса, в условиях отсутствия коррекции базисной противовоспалительной терапии

Впервые в ходе исследования изучена степень корреляции интерлейкина-6, интерлеикина-1р и неоптерина с активностью воспалительного процесса в условиях баиериалыгой инфекции и при ее отсутствии у больных ревматоидным артритом

Практическая ценность работы

Использование полученных результатов позволяет выделить пациентов группы риска, которые нуждаются в более тщательном обследовании на пред-

мет коморбидных инфекций, что особенно важно в случае бессимптомного их течения Достоверная динамика ряда показателей в процессе элиминации инфекционного агента, не зависящая от характера противовоспалительной терапии, позволяет использовать их для мониторирования эффективности проводимой антимикробной терапии, что актуально в случае отрицательных результатов бактериологических тестов и стертого течения заболевания Применение результатов микробиологического исследования позволяет усовершенствовать эмпирическую антибактериальную терапию наиболее частых у больных ревматоидным артритом инфекций мочевыводящих путей Своевременная диагностика и успешная антибактериальная терапия бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом позволяют повысить эффективность лечения основного заболевания, а, соответственно, снизить инвалидизацию пациентов и улучшить прогноз

Вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании Автор принимал непосредственное участие в определении концентрации основных цитокинов и неоптерина иммуноферментным методом в сыворотке крови исследованных больных Автором выполнена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных

Внедрение результатов работы

Материалы исследования внедрены в клиническую практику ревматологического отделения ГУЗ «Республиканская больница им В А Баранова» (г Петрозаводск, Республика Карелия), в учебный процесс при проведении практических занятий по ревматологии и клинической фармакологии со студентами старших курсов медицинского факультета Петрозаводского государственного университета, а также врачами, проходящими специализацию по программе повышения квалификации на кафедре госпитальной терапии

Апробация работы

Материалы работы изложены в тезисах международной научно-практической конференции «Актуальные вопросы ревматологии» (г Шымкент, 2006), II Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболевании» (г Воронеж, 2006), VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г Петрозаводск, 2006), X Международной научной конференции (г Апатиты, 2007), III Всероссийской конференции «Социальные аспекты ревматических заболеваний» (г Смоленск, 2007), IV Всероссийской конференции «Инновационные технологии в ревматологии» (г Нижний Новгород, 2008) Результаты исследования были представлены в виде постерлого доклада на VI Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г Петрозаводск, 2006), доложены на VII Северо-Западной научно-практической конференции по ревматологии (г Вологда, 2007), доложены и обсуждены на совместном заседании сотрудников кафедры госпитальной терапии, кафедры пропедевтики внутренних болезней, кафедры лучевой диагностики и лучевой терапии, кафедры анестезиологии и реанимации медицинского факультета ГОУ ВПО «Петрозаводский государственный университет», а также сотрудников ГУЗ «Республиканская больница им В А Баранова» (Республика Карелия, г Петрозаводск)

Публикации

По материалам исследования опубликовано 8 печатных работ

Объем и структура диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 203 научные работы, из них 87 отечественных и 116 иностранных Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 8 рисунками

СОДЕРЖАНИЕ ДИССЕРТАЦИИ Материалы и методы исследования

Для решения поставленных целей и задач были обследованы 104 пациента, из которых основную группу составили 59 больных с доказанной бактериальной инфекцией на фоне РА, в группу сравнения вошли 45 пациентов с РА без инфекционной патологии на момент исследования Диагностика РА осуществлялась на основе критериев Американской коллегии ревматологов (И С А глеи е! а1, 1988) Критериями исключения явились вирусные инфекции, туберкулез и онкопатология Обследование основной группы проводилось при диагностике очага бактериальной инфекции и после его санации, а пациентов группы сравнения — с интервалом в 6 месяцев после назначения или коррекции терапии БПВП

Клинические методы исследования, наряду с общепринятыми, включали оценку общего суставного синдрома Активность РА оценивалась по индексу активности болезни ОА84

Всем пациентам выполнялось исследование гемограммы, определялись уровень общего белка и белковых фракций, фибриногена, С-реактивного белка (СРБ) (у пациентов группы сравнения и 30 пациентов основной группы СРБ исследован высокочувствительным методом (ЬвСРБ)), ревматоидного фактора (РФ), циркулирующих иммунных комплексов (ЦИК) Методом иммуноферментного анализа исследованы на содержание в сыворотке крови интерлейкина(ИЛ)-1р 15 пациентов, ИЛ-6—45 (21 пациент основной группы и 24 пациента группы сравнения), неоптерина — 18 больных

Для определения стадии РА всем больным проводилась рентгенография клинически наиболее пораженных суставов С целью исключения висцеральных поражений всем больным выполнялись электрокардиограмма, рентгенологическое исследование органов грудной полости, общий анализ мочи, исследование уровня трансаминаз и азотистых шлаков крови, при необходимости — ультразвуковое исследование органов брюшной полости и забрюшшшого пространства, Эхо-кардиоскопия, рентгеноскопия придаточных пазух носа, спирометрия

Диагностика бактериальных инфекций различной локализации, их эмпирическая антибактериальная терапия, а также забор биологических сред для микробиологических исследовании осуществлялись на основании принципов и рекомендаций, изложенных в руководствах по рациональной антимикробной терапии и клинической микробиологии (Л С Страчунский и соавт, 2002, 2004, 2007, В П Яковлев и соавт , 2003, М Н Зубков, 2004) Идентификацию микроорганизмов, а также определение их чувствительности к антибактериальным препаратам осуществляли согласно регламентирующим документам, при этом использовался диско-диффузионный метод В случае выявления этнологического агента, не чувствительного к назначенному первоначально лечению, характер антибактериальной терапии менялся в соответствии с результатами бактериологического исследования Санация очага инфекции подтверждалась повторным бактериологическим тестированием

В основной группе преобладали женщины — 43 (72,9 %), средний возраст составил 57,83 + 15,65 года, средняя длительность заболевания— 90,47±87,49 месяца Клиническая характеристика больных основной группы представлена в таблице 1

У 47 (79,7 %) пациентов инфекция имела внебольничное происхождение Преобладали инфекции мочевыводящих путей (ИМВП) (45,8 %) Данные о структуре инфекций по локализациям представлены в таблице 2

На момент включения в исследование из пациентов с ранее диагностированным РА терапию БПВП регулярно на протяжении 2 и более месяцев получали 29 (49,2 %) человек, при этом средняя продолжительность непрерывного приема составила 31,64±27,53 месяца В качестве БПВП чаще всего использовался метотрексат — у 16 больных в дозе 7,5—20 мг/нед (в среднем 13,08 ± ±4,10 мг/нед ) Сульфасалазин получали 6 пациентов в дозе 2000—2500 мг/сут , комбинированную терапию метотрексатом и сульфасалазином — 2, лефлуно-мид — 2 в дозе 10 мг/сут , делагил — 2 в дозе 250 мг/сут

Таблица 1

Клиническая характеристика основной группы

Характеристика заболевания Число пациентов % больных

Серопозитивный вариант 40 67,8

Серонегативный вариант 19 32,2

Системные проявления 40 67,8

Рентгенологическая стадия

Нет изменений 2 3,40

I 1 1,69

II 17 28,81

III 22 37,29

IV 17 28,81

Степень активности

0 3 5,08

I 6 10,17

II 17 28,81

III 33 55,94

Функциональная недостаточность

0 3 5,08

I 10 16,95

II 33 55,94

III 13 22,03

Таблица 2

Структура инфекций по локализациям

Локализация очага инфекции Количество пациентов

абс %

острый пиелонефрит 1 1,7

Мочевыводя- хронический пиелонефрит, обострение 8 13,5

щие острый цистит 1 1,7

пути хронический цистит, обострение 3 5,1

бессимптомная ИМВП 14 23,7

пневмония 2 3,4

Респираторный острый гнойный трахеобронхит 2 3,4

тракт хронический бронхит, обострение 13 22,0

острый гнойный синусит 4 6,8

сепсис 6 10,2

рожистое воспаление 1 1,7

Другие бактериальный артрит 2 3,4

нагноение кисты селезенки 1 1,7

бактериальный конъюнктивит 1 1,7

В основной группе 1 больной проводилась терапия инфликсимабом по стандартной схеме в комбинации с метотрсксатом в дозе 7,5 мг/нед на протяжении 6 месяцев Отмена БПВП на время инфекции потребовалась 5 пациентам Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) использовались у 50 (84,74 %) пациентов На момент диагностики бактериальной инфекции из 51 пациента с ранее диагностированным РА 11 (21,6%) человек получали ГКС в дозе 5—20 мг/сут в пересчете на преднизолон (в среднем 10,63 ± 4,95 мг/сут ) Внутрисуставное введение ГКС в течение 12 месяцев до выявления очага инфекции выполнялось 12 (20,34 %) больным

В группу сравнения включено 45 больных РА без инфекционной патологии, из них женщин — 31 (69 %), средний возраст составил 57,35 ± 14,01 лет, средняя длительность заболевания — 17,71 ± 17,52 месяца Общая клиническая характеристика больных группы сравнения представлена в таблице 3

Таблица 3

Клиническая характеристика группы сравнения

Характеристика заболевания Число пациентов % больных

Серопозитивный вариант 26 58

Серонегативный вариант 19 42

Системные проявления 32 71

Рентгенологическая стадия

I 3 6,67

II 30 66,67

III 10 22,22

IV 2 4,44

Степень активности

0 4 8,89

I 3 6,67

II 22 48,89

III 16 35,55

Функциоиачьная недостаточность

0 3 6,67

I 16 35,56

II 25 55,55

III 1 2,22

На момент включения в исследование из пациентов с ранее диагностированным РА терапию БПВП регулярно на протяжении 6 и более месяцев получали 20 (55 %) человек, при этом средняя продолжительность непрерывного

приема составила 16,6 ± 10,2 месяца В качестве БПВП чаще всего использовался метотрексат — у 17 больных в дозе 5—20 мг/нсд (в среднем 11,76 ±4,03 мг/нед ) Сульфасалазин получали 2 пациентов в дозе 1000 мг/сут, делагил — 1 больной в дозе 250 мг/сут Рекомендованная после первичного обследования базисная терапия включала преимущественно метотрексат в дозе 7,5—20 мг/нед (в среднем 11,04 ± 3,94 мг/нед ) — у 37 (82,2 %) пациентов, а также сульфасалазин в дозе 1000—2000 мг/сут — у 5 (11,1 %) больных Лефлуномид был назначен 2 (4,5 %) пациентам в дозе 20 мг/сут , азатиоприн — 1(2,2 %) больной в дозе 100 мг/сут

НПВП использовались у 35 (78 %) пациентов ГКС получали 7 (15,6 %) пациентов в дозе 5—20 мг/сут в пересчете на преднизолон (в среднем 9,28 ± 5,34 мг/сут ) В течение 12 месяцев перед исследованием 17 (38 %) пациентов получили внутрисуставное введение ГКС

Таким образом, основная группа и группа сравнения были сопоставимы по основным характеристикам, характеру проводимой терапии, не имели достоверных различий по возрасту, полу В обеих группах преобладали женщины старше 50 лет, с клиническим вариантом РА в виде серопозитивного полиартрита, с системными проявлениями, II и III степенью активности РА, функциональной недостаточностью II степени

Результаты исследования обрабатывались с помощью IBM-совместимого компьютера с процессором Pentium с использованием Microsoft Office Excel 2003 и пакета статистических программ Statistica 6 0 Для нормально распределенных признаков определялись средние величины и стандартное отклонение (M ± s, где M — среднее арифметическое, s — стандартное отклонение), для признаков, распределенных отлично от нормального, приведена медиана и интерквартиль-ный размах (A (L—Н), где А — медиана, L — нижний квартиль, H — верхний квартиль) Статистический анализ проводился непараметрическими (методом Манна-Уитни, Вилкоксона, использован критерий проведен корреляционный анализ методом Спирмена) и параметрическими методами (t — критерий Стью-дента) Различия считались достоверными при р < 0,05 (О Ю Реброва, 2003)

Результаты исследования н их обсуждение

У включенных в исследование пациентов преобладали ИМВП, диагностированные у 27 (45,8 %) больных, при этом второе место по частоте встречаемости заняли инфекции респираторного тракта, которые отмечены у 21 (35,6%) пациента Большую часть уроинфекций составили бессимптомные ИМВП (51,8 %), несколько реже встречалось обострение хронического пиелонефрита (29,6 %) Среди инфекций респираторного тракта наиболее часто диагностировалось обострение хронического бронхита (61,9 %)

На основании изучения отношения шансов (Olli) и их доверительных интервалов (ДИ) были выделены факторы риска развития КИ при РА, которые включили высокую активность заболевания (ОШ — 2,30, ДИ — [1,03, 5,13]), а также наличие хронических очагов инфекции (ОШ — 3,39, ДИ — [2,34, 16,80])

При микробиологическом тестировании пациентов с ИМВП ведущим возбудителем явилась Escherichia coli (Е coli), которая выделена в 66,7 % случаев, у 16,7% пациентов возбудителем инфекции явилась Klebsiella pneumoniae, у 11,1 % — Enterobacter aerogenes и еще у 5,5 % — Staphylococcus saprophytics Исследование чувствительности Е coli к антимикробным препаратам показало высокий удельный вес штаммов, резистентных к ампициллину (67 %) и гента-мицину (58 %) У 83,3 % больных ИМВП трактовалась как внебольничная, однако полученные при бактериологическом исследовании результаты более характерны для нозокомиальных инфекций данной локализации, а чувствительность к антимикробным препаратам Е coli как наиболее частого этиологического агента соответствует их осложненным вариантам (М Н Зубков, 2002, JI С Страчунский и соавт, 2002, В П Яковлев и соавт, 2003)

При исследовании микрофлоры, выделенной из мокроты при остром гнойном бронхите, обнаружены Streptococcus pneumoniae и Staphylococcus aureus, что характерно для больных с иммунодефицитом (В П Яковлев и соавт , 2003), а возбудителями обострения хронического бронхита явились Streptococcus pneumoniae (20 %), Staphylococcus aureus (20 %), Enterobactenaceae spp (в том числе Klebsiella pneumoniae, E coli, Enterobacter spp) (30%), Acinetobacter (10%),

Pseudomonas aeruginosa (10 %) и Enteroeoccus faecahs (10 %) Подобный состав возбудителей характерен для осложненного хронического бронхита с выраженной бронхиальной обструкцией и частыми обострениями (В П Яковлев и со-авт , 2003), хотя среди исследованных пациентов значимое снижение объема форсированного выдоха в 1 секунду (< 50 % от нормы) отмечалось лишь у 37,5 %

Сроки, требуемые для элиминации этиологического агента, в большинстве случаев не превышали рекомендуемых для общей популяции Характерной особенностью явилась длительность терапии бессимптомной ИМВП, соответствовавшая рекомендуемым срокам лечения обострения хронического цистита Причиной подобной ситуации может служить наличие факторов риска развития осложненных ИМВП у пациентов данной подгруппы, к которым относится возраст, составивший в среднем 72 (54—75) года, а также рецидивирующий характер инфекции

Клиническими особенностями течения КИ у больных РА явились частое отсутствие лихорадки (в 74,6 % случаев) и типичных клинических проявлений инфекции (35,6 %), что было особенно характерно для различных ИМВП

При исследовании клинических и лабораторных показателей активности в основной группе на фоне этиотропной терапии инфекции выявлена достоверная динамика концентрации фибриногена в сыворотке крови [5,90 (4,00— 7,30) г/л при первичном исследовании и 4,80 (4,00—5,90) г/л после лечения, р < 0,001], ЦИК (0,161 ± 0,095 ед опт пл до терапии и 0,136 ± 0,066 ед опт пл после лечения, р< 0,001), уровня СРБ [36,0 (12,0-96,0) и 12,0 (2,4-24,0) мг/л, р<0,01] и СОЭ (42,57 ± 19,14 и 38,30 ± 9,47 мм/ч, р<0,05) Прослеживалось достоверное повышение концентрации альбуминов (32,39 ± 5,87 и 33,04 ± ± 5,88 г/л, р < 0,05) и железа сыворотки крови [7,70 (3,95—11,74) и 9,42 (7,12— 13,48) мкмоль/л, р<0,05], снижался уровень тромбоцитов [292,3 (222,4—383,0) и 260,9 (194,0—342,0)х109/л, р < 0,05] Показатели суставного синдрома достоверно не менялись, однако отмечен отчетливый регресс DAS4 [3,87 (2,96—4,57) при первичном исследовании и 3,67 (2,88—4,32) после лечения, р < 0,01], что

отражает как достоверную динамику СОЭ в процессе лечения, так и тенденцию к уменьшению суставного индекса Ричн

Концентрация ИЛ-1Р и ИЛ-6 на фоне этиотропной антибактериальной терапии достоверно снижалась (р < 0,05) только у больных с симптомным течением заболевания, что соответствует общей популяции без РА Отсутствие динамики концентрации цитокинов у группы пациентов с бессимптомным течением инфекции могло являться следствием терапии БПВП, которая не отменялась при нетяжелом течении инфекции и могла оказывать разнонаправленное влияние на уровень ИЛ в сыворотке крови

Важным моментом явилось достоверное снижение концентрации неоптери-на в сыворотке крови [21,92 (13,62—48,85) нмоль/л при первичном исследовании и 19,15 (12,56—24,20) нмоль/л после лечения, р < 0,01] При разделении пациентов на 2 группы в зависимости от наличия клинических проявлений достоверность динамики сохранялась только при симптомном течении инфекции [40,75 (11,81-90,37) и 22,18 (11,50-59,56) нмоль/л, р < 0,05] При стертом течении КИ тенденция к снижению показателя прослеживалась [20,04 (14,26—28,99) и 17,85 (13,32—21,44) нмоль/л], но не была достоверной (р>0,05), что может быть обусловлено небольшими размерами выборки

При изучении динамики показателей активности группы сравнения достоверным оказалось лишь уменьшение количества тромбоцитов [281,0 (240,0— 427,0)х109/л при первичном исследовании и 234,0 (206,0—285,0)х109/л после лечения, р < 0,01], а также ЬбСРБ [14,3 (4,4-37,2) и 10,1 (4,86-16,0) мг/л, р < 0,05] Особенностью явилась четкая динамика концентрации ИЛ-6 в сыворотке крови на фоне лечения [30,78 (8,61—101,65) и 14,09 (6,23-^1,97) пг/мл, р < 0,01] при отсутствии существенных изменений со стороны ОЛЙ4 (р > 0,05)

Учитывая возможное наличие нечувствительности к БПВП у пациентов группы сравнения как причины недостаточной эффективности проводимой терапии, была выделена подгруппа «ответчиков», которую составили 19 больных с удовлетворительным или хорошим эффектом по критериям Европейской противоревматической Лиги Закономерным отличием данной подгруппы явилась

достоверная динамика всех параметров суставного синдрома (р < 0,001), появился отчетливый регресс СОЭ (30,84 ±15,62 и 18,11 ± 8,39 мм/ч, р < 0,01) и ЦИК (0,162 ± 0,069 и 0,105 ± 0,049 ед опт пл , р < 0,01) на фоне лечения Тенденция к снижению концентрации ЬбСРБ, ИЛ-6 и повышению содержания альбуминов в сыворотке крови прослеживалась, но не была достоверной (р > 0,05), что могло являться следствием уменьшения размеров выборки

Таким образом, в основной группе и в группе сравнения наблюдались сходные тенденции, заключавшиеся в снижении выраженности воспалительного процесса на фоне терапии, что, наиболее вероятно, обусловлено уменьшением влияния провоспалительных цитокинов

Следует особенно отметить достоверную динамику ряда лабораторных показателей, отражающих активность воспаления, в процессе этиотропной терапии бактериальных инфекций на фоне РА у основной группы Учитывая, что противовоспалительная терапия в ходе исследования не менялась, полученная динамика отражает исключительно эффект элиминации микробного агента

Для уточнения степени влияния различных медиаторов воспаления на выраженность воспалительного процесса в условиях бактериальных инфекций при РА был проведен анализ корреляции концентрации ИЛ-6, ИЛ-1Р и неоптерина с основными клинико-лабораторными показателями

ИЛ-6 продемонстрировал положительную корреляцию высокой степени достоверности с уровнем ЬбСРБ как исходно (п = 21, г = 0,526, р < 0,05), так и после проведения антимикробной терапии (п = 21, г = 0,588, р < 0,01) Отмечена достоверная положительная корреляция с концентрацией а 1-глобулинов (п = 21, г = 0,617, р<0,05) и рядом параметров суставного синдрома, а достоверная отрицательная взаимосвязь прослеживалась при сопоставлении концентрации ИЛ-6 с уровнем общего белка (п = 21, г = -0,442, р < 0,05) и железа сыворотки крови (п= 13, г = -0,568, р<0,05) Следует подчеркнуть, что большая часть достоверных коэффициентов корреляции касалась показателей, полученных при исследовании после проведения антимикробной терапии

При проведении анализа взаимосвязей концентрации ИЛ-6 с клинико-лабо-раторными показателями в группе сравнения обращало внимание появление коэффициентов корреляции высокой степени достоверности с уровнем тромбоцитов (п = 26, г = 0,507, р<0,01), СОЭ (п = 26, г = 0,654, р< 0,001), фибриногена (п = 26, г = 0,692, р < 0,01) и всеми показателями суставного синдрома Полученные данные при повторном исследовании в основной группе и в группе сравнения указывают на более значимую взаимосвязь концентрации ИЛ-6 с показателями активности в условиях отсутствия бактериальной инфекции

При изучении взаимосвязи ИЛ-1Р с активностью воспалительного процесса получены достоверные коэффициенты корреляции с уровнем СРБ (п = 15, г = -0,949, р < 0,05), альбуминов (п = 15, г = 0,778, р < 0,01), а также оценкой состояния здоровья по визуальной аналоговой шкале (п = 15, г = -0,547, р < 0,05) после этиотропнои терапии Обращает внимание направленность коэффициентов корреляции, обратная ожидаемой, что может являться следствием преобладания в группе пациентов с бессимптомным течением инфекции, у которых терапия БПВП на время лечения не отменялась Вероятно, для полноценного изучения влияния ИЛ-1 р на показатели активности воспаления при КИ на фоне терапии БПВП, требуется одномоментное исследование концентрации цитокина в сыворотке крови и синовиальной жидкости

Анализ корреляции уровня неоптерина с лабораторными показателями выявил достоверную отрицательную взаимосвязь с показателями красной крови на всех этапах исследования (с концентрацией гемоглобина исходно п=18, г = -0,515, р<0,05, с уровнем эритроцитов при первичном исследовании п=18, г = -0,554, р < 0,05, в динамике - п = 18, г = -0,629, р < 0,01)

Концентрация неоптерина была достоверно выше у пациентов с системными проявлениями [при их наличии до проведения антимикробной терапии — 28,99 (17,23—87,54) нмоль/л, при отсутствии — 16,36 (10,59—17,34) нмоль/л, р < 0,05] и при наличии РФ [исходно у серопозитивных пациентов — 28,99 (16,67— 87,54) нмоль/л, у серонегативных — 13,62 (9,78—23,80) нмоль/л, р<0,05, после лечения у серопозитивных — 23,02 (17,85—58,69) нмоль/л, у серонегативных —

12,56 (7,15—20,46) нмоль/л, р < 0,05] Прослеживалась отрицательная взаимосвязь с содержанием общего белка (при первичном исследовании п= 18, г = -0,535, р < 0,05) и уровнем (3-глобулинов сыворотки крови (при исследовании после лечения п = 18, г = -0,620, р < 0,01), что подтверждает участие неоптерина в развитии диспротеинемии при воспалении

Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о корреляции со степенью активности воснали1ельного процесса при КИ на фоне РА как про-воспалительных цитокинов на примере ИЛ-6, так и неоптерина Оценка вклада ИЛ-ip в активность заболевания на основании определения его концентрации только в сыворотке крови затруднительна при терапии ЬПВП и требует параллельного исследования содержания цитокина в синовиальной жидкости

ВЫВОДЫ

1 Наиболее часто при ревматоидном артрите встречаются инфекции мочевыво-дящих (45,8 %) и дыхательных путей (35,6 %)

2 Возбудителями инфекций мочевыводящих путей при ревматоидном артрите являются Escherichia coli (66,7 %), Klebsiella pneumoniae (J6,7 %), Enterobacter aerogenes (11,1 %), Staphylococcus saprophytics (5,5%), с высокой устойчивостью Escherichia coli к ампициллину (67 % штаммов) и к гентамицину (58 % штаммов)

3 Инфекции мочевыводящих путей при ревматоидном артрите чаще встречаются у женщин и протекают бессимптомно, а инфекции респираторного тракта имеют стертое течение, при этом лихорадка сопровождает только тяжелые инфекции

4 Больные ревматоидным артритом с высокой степенью активности, а тюке при наличии хронических очагов инфекции наиболее предрасположены к развитию коморбидных бактериальных инфекций

5 Присоединение бактериальной инфекции у больных ревматоидным артритом сопровождается достоверным повышением концентрации фибриногена, С-ре-активного белка, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови,

количества тромбоцитов, СОЭ и показателя активности ОА34, при этом содержание альбуминов снижается

6 Концентрация интерлейкина-1р и интерлейкина-6 в сыворотке крови на фоне этиотропнои антибактериальной терапии достоверно снижается только у больных с симптомным течением заболевания

7 Концентрация неоптерина в сыворотке крови у больных ревматоидном артритом достоверно повышается при бактериальных инфекциях, а более высокие показатели регистрируются у пациентов с серопозитивным вариантом и системными проявлениями ревматоидного артрита

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИЙ

1 У всех больных ревматоидным артритом должно оцениваться наличие факторов риска развития коморбидных инфекций, которые включают высокую степень активности заболевания и наличие хронических очагов инфекции

2 У больных ревматоидным артритом при наличии факторов риска развития бактериальных инфекций и отсутствии их клиники целесообразно исключение инфекции мочевыводящих путей, которые наиболее часто протекают бессимптомно, с выполнением пробы Нечипоренко для выявления скрытой лейкоцитурии и количественной оценкой степени бактериурии

3 Эмпирическую антибактериальную терапию инфекции мочевыводящих путей у больных ревматоидным артритом целесообразно проводить ципрофлокса-цином в суточной дозе 1000 мг с рекомендациями продолжительности лечения не менее 7 суток

4 В случае отрицательных результатов микробиологического исследования и бессимптомном течении бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом целесообразно определение концентрации неоптерина в сочетании с уровнем С-реактивного белка для мониторирования эффективности проводимой антибактериальной терапии

Список научных работ, опубликованных по теме диссертации

1 Белов Б С Коморбидные инфекции при ревматических заболеваниях / Б С Белов, Р М Балабанова, С Г Манукян, М В Полянская, Э Н Оттева, В Н Сороцкая, И М Марусенко, Н Л Прокопьева // Вестник Южно-Казахстанской Медицинской Академии — 2006 — № 1 (27) — С 17

2 Белов Б С Коморбидные инфекции у больных ревматоидным артритом / Б С Белов, Р М Балабанова, С Г Манукян, М В Полянская, Э Н Оттева, В Н Сороцкая, И М Марусенко, Н Л Прокопьева // Научно-практическая ревматология — 2006 — № 2 — С 77

3 Прокопьева Н Л Неспецифичсекие инфекции при ревматоидном артрите / Н Л Прокопьева, Н Н Везикова, И М Марусенко // VI Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии Тезисы докладов — Петрозаводск, 2006 — С 158-159

4 Прокопьева Н Л Особенности течения коморбидных инфекции при ревматоидном артрите / Н Л Прокопьева, Н Н Везикова, И М Марусенко // Научно-практическая ревматология — 2007 — №2 — С 131

5 Прокопьева Н Л Структура и особенности течения коморбидных инфекций при ревматоидном артрите / Н Л Прокопьева, Н Н Везикова Н Бюллетень Северного государственного медицинского университета — 2007 — № 1 (XVIII) -С 130-131

6 Везикова Н Н Частота и структура коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях в Республике Карелия / Н Н Везикова, Н Л Прокопьева // X Международная научная конференция Тезисы докладов — Апатиты, 2007 - С 72-73

7 Прокопьева Н Л Бактериальные инфекции и ревматоидный артрит / Н Л Прокопьева, Н Н Везикова, И М Марусенко, В А Рябков // Научно-практическая ревматология — 2008 — № 1 — С 25—30

8 Прокопьева Н Л Эпидемиология, структура и особенности коморбидных инфекций при ревматических заболеваниях на примере ревматоидного арт-

рита / Н Л Прокоиьсва, Н Н Везикова, И М Марусенко, В А Рябков II Эпидемиология и инфекционные болезни —2008 —№2 —С 16—19

Список сокращений

БПВП базисный противовоспалительный препарат

ГКС глюкокортикостероиды

ДИ доверительный интервал

ил интерлейкин

ИМВП инфекция мочевыводящих путей

ки коморбидные инфекции

НПВП нестероидный противовоспалительный препарат

ош отношение шансов

РА ревматоидный артрит

РФ ревматоидный фактор

СРБ С-реактивный белок

ЦИК циркулирующие иммунные комплексы

DAS индекс активности заболевания

Е coli Escherichia coli

hsCPB С-реактивный белок, определенный с помощью

высокочувствительного теста

Подписано в печать 02 06 2008 Формат 60x84 1/16 Бумага офсетная Изд № 146 Уч -изд л 1 Тираж 100 экз

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования ПЕТРОЗАВОДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ УНИВЕРСИТЕТ

Отпечатано в типографии Издательства ПетрГУ 185910, Петрозаводск, пр Ленина, 33

Актуальность проблемы

Ревматоидный артрит (РА) - одно из наиболее распространенных системных хронических иммуновоспалительных заболеваний соединительной ткани, для которого характерно прогрессирующее поражение суставов по типу эрозивного артрита [17, 48, 67, 93]. Снижение качества жизни, а также ранняя инвалидизация трудоспособных лиц и уменьшение продолжительности жизни пациентов вследствие повышенного риска развития сопутствующих заболеваний объясняют высокую медико-социальную значимость РА [6, 34].

Конкретные причины, приводящие к развитию заболевания, не установлены, однако инфекционным агентам приписывают триггерную роль в запуске иммунопатологических механизмов воспаления, а наиболее часто описываемым механизмом развития аутоиммунных реакций в ответ на действие инфекционного агента является феномен молекулярной мимикрии [7, 9, 84].

Инфекционная патология представляет интерес при РА не только ввиду предполагаемой роли триггера, но и вследствие сходных клинических проявлений, что является следствием вовлечения в оба процесса одних и тех же цитокинов [67, 106, 108, 182]. В дебюте хронического аутоиммунного заболевания подобное сходство может осложнять своевременную диагностику и проводить к отсроченному началу патогенетической терапии, что негативно сказывается на прогнозе [173].

При уже диагностированном РА присоединившийся инфекционный процесс способен симулировать ухудшение течения основного заболевания и приводить к усилению противовоспалительной терапии [112, 149], нередко обладающей иммунодепрессивными свойствами, что стало особенно актуально в эру «биологических» агентов [97, 122, 147].

В условиях отсутствия терапии базисными противовоспалительными препаратами (БПВП) инфекционная патология при РА развивается также в 1,5 раза чаще, чем в общей популяции [7, 192], что объясняется иммунодефицитом вследствие самого заболевания [23, 33, 102, 162, 188]. По данным российских авторов, среди стационарного контингента больных ревматологического профиля в 2002-2005 гг. максимальное количество пациентов с коморбидными инфекциями (КИ) составили больные РА [9].

Средняя продолжительность жизни при РА достоверно на 10-15 лет короче ожидаемых возрастных уровней [20, 50], при этом инфекционная патология является второй по частоте среди причин смерти пациентов с РА [9, 84].

Первое по значимости место среди сопутствующих (коморбидных) заболеваний занимает кардиоваскулярная патология ввиду лидирующего положения в структуре причин смерти больных РА [83, 191, 192]. В качестве основной причины, обусловливающей высокий риск развития сердечно-сосудистых катастроф, рассматривается ускоренное течение атеросклероза, который, по мнению некоторых авторов, является внесуставным проявлением РА [43]. Индукция атерогенеза и атеротромбоза обусловлена эн-дотелиальной дисфункцией (ЭД), повышением уровней ряда провоспали-тельных цитокинов (интерлейкина(ИЛ)-1, ИЛ-6, фактора некроза опухоли-а (ФНО-а) и др.), продукцией белков острой фазы воспаления (С-реактивный белок (СРБ), фибриногена, сывороточного амилоида А и др.), а также активацией тромбоцитарного и коагуляционного звеньев гемостаза, синтезом антифосфолипидных антител [27, 35, 39, 121].

Многие авторы указывают на способность провоспалительных цитокинов вызывать развитие ЭД непосредственно, а также через гиперпродукцию молекул адгезии, белков острой фазы с развитием гиперкоагуляции [39, 59, 105, 164, 197], негативное влияние на липидный обмен [165, 168, 178] и гипергомоцистинемию [43]. Многочисленные исследования посвящены взаимосвязи выраженности атеросклеротического процесса с СРВ, синтез которого стимулирует ИЛ-6 [12, 13, 51, 54, 201]. В последнее время появилось много данных о значимой корреляции неоптерина с распространенностью и тяжестью атеросклеротического поражения сосудов [25, 30, 43, 92, 141, 169], при этом в условиях РА этот маркер активации клеточного иммунитета отражает активность воспалительного процесса [65, 129, 180].

Особенное внимание привлекают исследования, указывающие на роль инфекционных агентов в развитии ЭД. Наиболее часто в качестве этиологического агента указывается Chlamydia pneumoniae и цитомегало-вирус [89, 90, 135, 153, 159, 176], хотя многие другие возбудители, не располагающиеся непосредственно в стенке сосудов, также способны влиять на распространенность атеросклероза [119, 120, 144, 158]. Патогенез развития сосудистого поражения при инфекционной патологии аналогичен таковому при системных аутоиммунных заболеваниях, но ключевым моментом является высвобождение провоспалительных цитокинов под влиянием бактериальных антигенов [30, 43, 103, 118, 184].

Таким образом, инфекции оказывают влияние на продолжительность жизни больных РА как непосредственно, так и, возможно, через дополнительный вклад в ускоренное течение атеросклероза, однако опубликованные на данный момент сведения, касающиеся особенностей этиологического спектра и клинических проявлений, предполагаемых факторов риска, немногочисленны.

С учетом изложенного выше необходимо изучение особенностей течения бактериальных инфекций у больных РА, включая этиологическую структуру, клинические особенности в зависимости от локализации и характера противовоспалительной терапии, влияние КИ на активность воспалительного процесса при лечении различными БПВП. Актуальным является и исследование динамики лабораторных показателей активности, заинтересованных в развитии кардиоваскулярной патологии, в процессе этиотропной терапии инфекции на фоне активного лечения иммуносупрес-сивными препаратами по поводу РА.

Цель работы

Изучить особенности течения коморбидных бактериальных инфекций и оценить их влияние на основные клинические и лабораторные показатели активности воспалительного процесса при ревматоидном артрите.

Задачи работы

1. Проанализировать структуру и изучить особенности этиологического спектра бактериальных инфекций наиболее частых локализаций при ревматоидном артрите.

2. Проанализировать клинические особенности течения бактериальных инфекций в зависимости от их локализации.

3. Выделить факторы риска развития коморбидных бактериальных инфекций при ревматоидном артрите.

4. Изучить динамику основных клинических и лабораторных показателей, отражающих активность ревматоидного артрита, в процессе этиотропной терапии коморбидных бактериальных инфекций.

5. Изучить динамику концентрации интерлейкина-ip, интерлейкина-6 и неоптерина в сыворотке крови на фоне этиотропной терапии бактериальных инфекций в зависимости от их тяжести.

Научная новизна работы

В ходе работы изучена структура локализаций, а также этиология бактериальных инфекций при ревматоидном артрите. Выявлены различия этиологического спектра, а также чувствительности выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам у больных ревматоидным артритом в сравнении с общей популяцией.

Проанализированы клинико-лабораторные особенности проявления бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом, выделены факторы риска их развития.

В работе впервые проведено сравнительное исследование динамики основных клинико-лабораторных показателей активности и ряда цитоки-нов на фоне этиотропной терапии бактериальной инфекции у больных ревматоидным артритом. Выявлено достоверное снижение ряда показателей, отражающих активность процесса, в условиях отсутствия коррекции базисной противовоспалительной терапии.

Впервые в ходе исследования изучена степень корреляции интерлей-кина-6, интерлейкина-1 (3 и неоптерина с активностью воспалительного процесса в условиях бактериальной инфекции и при ее отсутствии у больных ревматоидным артритом.

Практическая ценность работы

Использование полученных результатов позволяет выделить пациентов группы риска по развитию коморбидных инфекций, которые нуждаются в более тщательном обследовании, что особенно важно в случае бессимптомного течения инфекций. Достоверная динамика ряда показателей в процессе элиминации инфекционного агента, не зависящая от характера противовоспалительной терапии, позволяет использовать их для монито-рирования эффективности проводимой антимикробной терапии, что актуально в случае отрицательных результатов бактериологических тестов и стертого течения заболевания. Применение результатов микробиологического исследования позволяет усовершенствовать эмпирическую антибактериальную терапию наиболее частых у больных ревматоидным артритом инфекций мочевыводящих путей. Своевременная диагностика и успешная антибактериальная терапия бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом позволяют повысить эффективность лечения основного заболевания, и, соответственно, снизить инвалидизацию пациентов и улучшить прогноз.

Положения, выносимые на защиту

1. У больных ревматоидным артритом наиболее часто наблюдаются инфекции мочевыводящих путей, которые по спектру соответствуют госпитальным и нередко протекают бессимптомно.

2. Возбудители инфекций урогенитального тракта у больных ревматоидным артритом характеризуются высокой устойчивостью к антимикробным препаратам.

3. Факторами риска развития коморбидных бактериальных инфекций при ревматоидном артрите являются высокая степень активности заболевания и наличие хронических очагов инфекции.

4. Коморбидные бактериальные инфекции, достоверно повышая лабораторные показатели, отражающие активность ревматоидного артрита, и затрудняя его патогенетическую терапию, влияют на течение заболевания.

Вклад автора в проведенное исследование

Автором проведен отбор и ведение пациентов, принимавших участие в исследовании. Автор принимал непосредственное участие в определении концентрации основных цитокинов иммуноферментным методом в сыворотке крови исследованных больных. Автором выполнена обработка полученного материала, его систематизация, статистическая обработка и анализ полученных данных.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 132 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, собственных исследований, представленных в 4 главах, обсуждения, выводов, библиографического указателя литературы, включающего 203 научные работы, из них 87 отечественных и 116 иностранных. Диссертация иллюстрирована 40 таблицами и 8 рисунками.

ВЫВОДЫ

1. При ревматоидном артрите чаще других встречаются инфекции мо-чевыводящих (45,8%) и дыхательных путей (35,6%).

2. Возбудителями инфекций мочевыводящих путей при ревматоидном артрите являются Escherichia coli (66,7%), Klebsiella pneumoniae (16,7%), Enterobacter aerogenes (11,1%), Staphylococcus saprophyticus (5,5%), с высокой устойчивостью Escherichia coli к ампициллину (67% штаммов) и к гентамицину (58%) штаммов).

3. Инфекции мочевыводящих путей при ревматоидном артрите чаще встречаются у женщин и протекают бессимптомно, а инфекции респираторного тракта имеют стертое течение, при этом лихорадка сопровождает только тяжелые инфекции.

4. Больные ревматоидным артритом с высокой степенью активности, а также при наличии хронических очагов инфекции наиболее предрасположены к развитию коморбидных бактериальных инфекций.

5. Присоединение бактериальной инфекции у больных ревматоидным артритом сопровождается достоверным повышением концентрации фибриногена, С-реактивного белка, циркулирующих иммунных комплексов в сыворотке крови, количества тромбоцитов, СОЭ и показателя активности DAS4, при этом содержание альбуминов снижается.

6. Концентрация интерлейкина-1Р и интерлейкина-6 в сыворотке крови на фоне этиотропной антибактериальной терапии достоверно снижается только у больных с симптомным течением заболевания.

7. Концентрация неоптерина в сыворотке крови у больных ревматоидном артритом достоверно повышается при бактериальных инфекциях, а более высокие показатели регистрируются у пациентов с серопозитивным вариантом и системными проявлениями ревматоидного артрита.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. У всех больных ревматоидным артритом должно оцениваться наличие факторов риска развития коморбидных инфекций, которые включают высокую степень активности заболевания и наличие хронических очагов инфекции.

2. У больных ревматоидным артритом при наличии факторов риска развития бактериальных инфекций и отсутствии их клиники целесообразно исключение инфекций мочевыводящих путей, которые наиболее часто протекают бессимптомно, с выполнением пробы Нечи-поренко для выявления скрытой лейкоцитурии и количественной оценкой степени бактериурии.

3. Эмпирическую антибактериальную терапию инфекций мочевыводящих путей у больных ревматоидным артритом целесообразно проводить ципрофлоксацином в суточной дозе 1000 мг с рекомендациями продолжительности лечения не менее 7 суток.

4. В случае отрицательных результатов микробиологического исследования и бессимптомном течении бактериальных инфекций у больных ревматоидным артритом целесообразно определение концентрации неоптерина в сочетании с уровнем С-реактивного белка для мониторирования эффективности проводимой антибактериальной терапии.