Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние ацетилтрансферазной активности на прогноз и течение заболевания у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, после процедуры коронарного стентирования

На правах рукописи

Кузнецова

Т/Г»^ТТ1 II 1ЛТГ» Г» Т I о

ирипи ч^рпи 1 иш»и

Влияние ацетилтраисферазной активности на прогноз и течение заболевания у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, после процедуры коронарного стентирования.

14 00 06 - Кардиология

Автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва 2008

003445080

003445080

Работа выполнена в Научно-практическом центре интервенционной кардиоангиологии Департамент здравоохранения г Москвы

Научный руководитель.

Доктор медицинских наук, профессор Давид Георгиевич Иоселиани Официальные оппоненты

Доктор медицинских наук, профессор Чукаева Ирина Ивановна Доктор медицинских наук, профессор Сапрыгин Дмитрий Борисович

Ведущая организация:

ГУ Московский областной научно-исследовательский клинический институт им М Ф Владимирского

Защита диссертации состоится «_»_2008 г в_14_часов

на заседании Диссертационного совета Д 208 072 08 при Российском Государственном медицинском университете по адресу 117997, Москва, ул Островитянова, д 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Автореферат разослан «_» _2008 г

Ученый секретарь

диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор

Рылова Анна Константиновна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ Актуальность темы В последние годы происходит процесс интенсивного накопления научных фактов и наблюдений по различным аспектам ишемической болезни сердца, которая по своему значению для здравоохранения выдвинулась в число наиболее актуальных проблем современной медицины Известно, что атеросклероз и ишемическая болезнь сердца стоят на первом месте среди болезней цивилизации, оставаясь основными причинами инвалидизации трудоспособного населения Таким образом, борьба с ишемической болезнью сердца имеет важнейшее социальное и экономическое значение и приравнена к самым актуальным задачам, стоящим перед обществом

Увеличение роста заболеваемости ИБС обусловило появление новых классов лекарственных препаратов и развитие хирургических методов лечения ИБС Неуклонно в клиническую практику внедряются новые альтернативные, в том числе малоинвазивные, методы лечения ИБС, направленные на эффективное и малотравматичное лечение данного заболевания Особо бурное развитие переживает такая отрасль медицины, как интервенционная кардиоангиология Благодаря своим качествам (малая инвазивность вмешательства, высокая эффективность, малое количество осложнений ), она заняла лидирующее положение в диагностике ( коронароангиография является «золотым стандартом» диагностики ИБС ), а так же лечении ишемической болезни сердца Коронарное стентирование явилось малоинвазивной методикой по эффективности сопоставимая с хирургическими методами реваскуляризации миокарда

В настоящее время использование голометаллических стентов ( без лекарственного покрытия ) по прежнему актуальна Основной проблемой процедуры стентирования артериальных сосудов было и остается развитие рестеноза в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает прогноз

^ I'

| 1 3

заболевания и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации

Однако следует признать, что окончательного единства в оценке факторов риска, влияющих на частоту развития т^еШ стеноза среди исследователей нет Результаты исследования ближайших и отдаленных результатов стентирования коронарных артерий ( неединичные случаи т^ий стенозов у пациентов без известных факторов риска развития рестеноза стента и отсутствие осложнений у пациентов, имеющих несколько факторов риска ), позволяет предположить, что вероятно есть и другие факторы, скорее всего генетические, влияющие на риск развития рестеноза и осложнений в ближайшем и отдаленном периоде В этой связи поиск базовых, в том числе генетически детерминированных механизмов развития рестеноза в стенте остается актуальной задачей интервенционной кардиоангиологии Более глубокое понимание патоморфологии данного процесса приведет к значительному снижению частоты рестеноза после эндоваскулярных процедур

Цель исследования - изучить влияние скорости ацетилирования на прогноз и течение заболевания у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования

Задачи исследования:

1) Оценить влияет ли скорость ацетилирования на развитие т^егй стеноза у пациентов, после имплантации голометалических стентов

2) Изучить клинические особенности течения ишемической болезни сердца у пациентов с различной скоростью ацетилирования

3) Выявить влияние ацетилтрансферазной активности на прогрессирование атеросклеротического процесса

4) Изучить влияние фенотипа ацетилирования на прогноз и течение ИБС у пациентов после процедуры коронарного стентирования

Научная новизна. В работе впервые в России изучена роль ацетилтрансферазной активности в развитие т^еп! стеноза у пациентов хронической ишемической болезнью сердца, перенесших процедуру коронарного стентирования Выявлена достоверная прямая корреляционная зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности т^еги стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов, страдающих хронической ишемической болезнью сердца Показана зависимость клинического состояния пациентов в зависимости от фенотипа ацетилирования

Практическая значимость. В исследовании убедительно доказана необходимость определения фенотипа ацетилирования Результаты полученной работы могут служить для составления алгоритмов тактики с целью повышения эффективности лечения больных ИБС При лечении пациентов, у которых выявленный фенотип ацетилирования ассоциирован с прогностически более неблагоприятным течением ишемической болезни сердца, применять более избирательную тактику лечения

Положения, выносимые на защиту. Основной проблемой процедуры стентирования артериальных сосудов было и остается развитие рестеноза в области эндоваскулярного вмешательства, что ухудшает прогноз заболевания и приводит к необходимости проведения повторных процедур реваскуляризации В данной работе представлены результаты исследования взаимосвязи скорости процессов ацетилирования и течения ИБС у пациентов после процедуры коронарного стентированиями Выявлена достоверная прямая зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью

выраженности in-stent стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов хронической ИБС

Внедрение. Основные положения диссертационной работы внедрены и используются в работе Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии г Москвы и отделении кардиологии ГКБ№15 им ОМ Филатова Департамента здравоохранения г Москвы

Апробация диссертации состоялась 05 декабря 2007г на совместном заседании Ученого Совета и межотделенческой конференции Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии На апробации присутствовали сотрудники Научно-практического центра интервенционной кардиоангиологии Основные положения работы были представлены в 2008г 24-26 марта на Третьем российском съезде интервенционных кардиоангиологов в Москве

Структура и объем работы. Диссертация изложена на 108 страницах Состоит из введения, литературного обзора, общей характеристики клинических наблюдений и методов исследования, результатов собственных исследований, их обсуждения, выводов, практических рекомендаций Библиография содержит 115 работ последних лет, отечественных и зарубежных авторов

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ Клинико-функциональная и ангиографическая характеристика

пациентов.

В работе использованы данные 100 пациентов мужского пола среднего возраста 56,8±6,1 лет, которым было имплантировано 116 коронарных матричных голометаллических стентов ВХ Sonic (Cordis, Jonson & Jonson, USA) по поводу хронической ИБС в период с декабря 2003 г по январь 2007 г Отбор больных для включения в исследование осуществлялся после выполнения контрольной коронароангиографии в сроки через 7,2±2,2 месяцев после эндоваскулярной процедуры Основным критерием отбора было минимизация у респондентов

каких-либо известных клинико-ангиографических факторов риска развития т-51еги стеноза При этом развитие т^еШ стеноза определяло пациента в основную группу исследования (1 группа, п=50), отсутствие значимого сужения в стенте - в контрольную группу (2 группа, п=50) (табл 1)

Таблица 1

Критерии включения пациентов в настоящее исследование

Клинико-анамнестические критерии - мужской пол - возраст от 40 до 65 лет - отсутствие в анамнезе СД и другой эндокринологической патологии - стабильная стенокардия 1-3 ФК - отсутствие в анамнезе непереносимости сульфаниламидов

Исходные ангиографические критерии - стенозы de novo типа А-В1 исключая поражение ствола JIKA, остиальную локализацию и проксимальный сегмент ПМЖВ - референтный диаметр артерии в области поражения >3,3 мм - протяженность поражения до 16 мм - отсутствие признаков кальциноза и тромбоза в области поражения

Непосредственный результат процедуры - имплантация стента диаметром >3,5 мм, длиной до 18 мм - полное покрытие стентом области поражения остаточный стеноз в области имплантации стента <5% отсутвие краевой диссекции и замедления кровотока в целевой артерии после имплантации стента

Отдаленный результат - рестеноз сужение просвета в стенте

процедуры >50% или на 1,7 мм и более от

референтного диаметра

Клинико-ангиографическая характеристика больных, включенных в исследование, представлена в таблице 2

Таблица 2

Клинико-ангиографическая характеристика больных в группах исследования

1 гр N=50 2 гр N=50 Р

Клинико-анамнестические данные

Мужской пол 50 (100%) 50 (100%) N5

Возраст 54,7±8,3 57,8±4,2 N8

Артериальная гипертензия 36 (72%) 42 (84%) N8

Перенесенный ИМ в бассейне целевой артерии 0 0 N8

Табакокурение 16(32%) 22 (44%) N8

Дислипопротеинемия 32 (64%) 30 (60%) N8

Ангиографические данные

Целевая артерия

ПМЖВ (средняя треть) 10 8 N8

ОВ (средняя треть) 17 15 N8

ПКА (средняя и дистальная треть) 30 36 N8

Референтный диаметр целевого сегмента 3,38±0,4 мм 3,21 ±0,6 мм N8

Тип поражения А-В1 61 (52,6%) 55 (47,4%) N8

Непосредственный успех процедуры 50 (100%) 50(100%) N8

Остаточный стеноз после имплантации стента 4,6±2,2% 5,1±1,8% N8

Сужение просвета при контрольной 78,6±11,1% 12,3±14,2% 0,0002

ангиографии

Медикаментозная терапия, проводившаяся пациентам до, во время и после эндоваскулярной процедуры, включала основные группы антиангинальных препаратов нитраты, Ь- блокаторы, антагонисты Са, а также иАПФ, статины и дезагреганты Дезагрегантную терапию, иАПФ и статины получали все пациенты Дозы получаемых препаратов (b-блокаторы, антагонисты Са ) среди пациентов, подвергшихся в дальнейшем стентированию, достоверно не различались Однако в первой группе пациенты достоверно чаще получали нитраты

Медикаментозное обеспечение эндоваскулярных процедур осуществлялось по принятому в учреждении протоколу гепарин в/в в дозе 120 Ед/кг до достижения уровня АСТ (Activated Clottmg Time) 300-350 сек, начальная нагрузочная доза плавикса - 150 мг, аспирина - 500 мг, поддерживающая доза плавикса - 75 мг/сутки (в течение 30 дней), аспирина -100 мг/сутки

Для оценки морфологии стеноза использовалась классификация (Stenosis morphology classification), предложенная American College of Cardiology и American Heart Association

Таким образом, по большинству клинико - анамнестических, лабораторных и ангиографических признаков группы больных не различались Однако, статистически достоверно группы различались по наличию эпизодов нестабильного течения ИБС У пациентов первой группы нестабильная стенокардия встречалась чаще, чем у пациентов второй группы Так же достоверно различались пациенты двух групп по количеству принимаемых нитратов В первой группе пациенты принимали нитраты чаще и в более высоких дозах

В работе использованы следующие методы исследования, проводившиеся как до вмешательства, так и при контрольном обследовании через 6-7 мес 1 Детальный и целенаправленный сбор анамнеза заболевания и жизни

2 Физикальные методы исследования

3 Электрокардиографическое исследование (ЭКГ)

4 Проба с нагрузкой

5 Эхокардиография

6 Лабораторные методы обследования

7 Определение фенотипа ацетилирования на базе лаборатории Биокатализа и биотрансформации НИИ физико-химической биологии им АН Белозерского МГУ была разработана оригинальная методика определения N-ацетилсульфадимезина и сульфадимезина В качестве тест-препарата использовали стандартное вещество сульфадимезин После однократного перорального приема 500 мг сульфадимезина в течение 6 часов выполнялся сбор мочи в которой методом высокоэффективной жидкостной хроматографии определяли соотношение прометаболизированного (N-ацетилсульфадимезина) и неметаболизированного сульфадимезина Фенотип ацетилирования определяли в зависимости от процента прометаболизированного тест-препарата Так называемыми «быстрыми ацетиляторами» считали тех пациентов процент ацетилирования тест-препарата у которых за первые 6 часов составляет 78% и выше Остальных считали «медленными ацетиляторами»

8 Селективная коронароангиография, левая вентрикулография, баллонная ангиопластика и стентирование коронарных артерий

9 Обработка результатов исследования проводилась с помощью статистических программ SPSS версия 10,0 Оценка количественных показателей проводилась с помощью непараметрических и параметрических тестов Стьюдента, Вилкоксона При оценке достоверности качественных показателей применялся критерий Фишера Все данные, касающиеся средних величин, в таблицах и тексте представлены в виде среднее значение по группе + средняя ошибка средней арифметической Различия считались достоверными при Р <

0,05. ( Рокицкий П.Ф., 1973; Мануйлов В.Г. и соавт., 1996; Леонов В.П. 1998 )

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

Среди обследованных пациентов «быстрые» ацетиляторы составили 62%, а медленные - 38%. Как видно из представленных ниже данных, возрастной состав в группах «медленных» и «быстрых» ацетиляторов достоверно, ( р>0,05 ), не отличался.

□ > 60 лет

□ 51-60 лет 341-50 лет

Рис. I. Распределение больных по возрасту.

Доля прометаболизированного тест-препарата сульфадимизина (Т\[-ацетил-сульфадимезина) за 6 часов в общей группе больных колебалась от 32 до 98% и в среднем составила 80,14±12,61%. При этом в I группе больных (группа рестеноза) этот показатель был достоверно (Р=0,003) выше и составил 86,16±9,02%. тогда как во II группе пациентов - 74,12±12,83%.

90,00% 85,00% 80,00% 75,00% 70,00% 65,00%

У /86,20% /

У

/ / рГ У

1 группа

2 группа

□ Доля прометаболизированног о препарата

Рис.2. Распределение больных прометаболизированного препарата.

зависимости от

количества

Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между количеством прометаболизированного тест-препарата и степенью сужения просвета артерии в стенте (р=5,86-10~7; г = 0,641). Как видно из рисунка 3, линия тренда положительной корреляционной зависимости этих показателей пересекает формальную границу гемодинамически значимого рестеноза в стенте (>50%) в значении 78,6% прометаболизированного тест-препарата. Полученные нами данные позволяют считать так называемыми «быстрыми ацетиляторами» тех респондентов процент ацетилирования тест-препарата у которых за первые 6 часов составляет 78 % и выше.

Рис.3. Распределение скорости ацетилирования сульфадимезина и сужения просвета в стенте в общей группе пациентов.

Разделение больных на две группы «быстрых (БА) и медленных» (МА) ацетиляторов по основному критерию - проценту ацетилированного тест-препарата до 78% и выше, позволило наглядно продемонстрировать достоверные различия между образованными группами пациентов. (р<0, ООО 1 )(рис.4).

80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

□ Средняя потеря просвета в стенте

БА

МА

Рис.4. Средняя потеря просвета в стенте (%) в зависимости от фенотипа ацетилирования:

Количество ¡п^еШ стенозов в группе «быстрых» ацетиляторов было достоверно выше ( Р=0,0003 ) (рис.5).

80,00%' 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%'

У 76,00% 1

1 Й ¡! ® 1 Й | >

I 24,00%>|

, -

СПп^еп! стеноз

БА

МА

Рис.5. Распределение количества ¡п^еЩ стенозов в зависимости от фенотипа ацетилирования:

Следующим этапом исследования было изучение взаимосвязи фенотипа ацетилирования с клиническим течением ИБС. Пациенты были разделены на 2 группы: В первую группу вошли 62 пациента с фенотипом быстрого ацетилирования, а во вторую 38 пациентов имеющие фенотип медленного ацетилирования.

Из всех обследованных больных стенокардией напряжения различных функциональных классов страдали 58% пациентов. Соотношение среди них быстрых» и «медленных» ацетиляторов представлено на рис.6

90,00% 80,00% 70,00% 60,00% 50,00% 40,00% 30,00% 20,00% 10,00% 0,00%

У 83.00% л

У у

/ / / /

Р

т -Г!!!!!

[

□ Стенокардия напряжения

БА

МА

Рис.6. Количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов среди пациентов, страдающих стенокардией напряжения.

Выявлена достоверная прямая корреляционная связь между наличием клиники стенокардии напряжения различных функциональных классов и фенотипом быстрого ацетилирования (р<0,01; г = 0,595).

При анализе распределения больных в зависимости от функционального класса стенокардии напряжения и фенотипа ацетилирования (рис.7) было получено достоверное преобладание (р<0,001) у «медленных» ацетиляторов стенокардии напряжения 1ФК, а так же все пациенты страдающие стенокардией 3 ФК были быстрыми ацетиляторами.

80%/ 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

Т1П

ф-,щ

1 ФК

2 ФК

0%/

ОБА □ МА

Рис.7. Распределение больных в зависимости от функционального класса стенокардии напряжения и фенотипа ацетилирования.

Среди пациентов, имеющих в анамнезе нестабильное течение ИБС выявлено достоверное ( р < 0,01 ) преобладание «быстрых» ацетиляторов у пациентов с нестабильной стенокардией. У пациентов со стабильным течением ИБС достоверных различий получено не было (рис.8).

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

□ Нестабильная стенокардия

□ Стабильное течение ИБС

Рис.8. Варианты течения ИБС в зависимости от скорости ацетилирования.

По группам исследуемых больных количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов у пациентов с ХСН распределились следующим образом (рис.9):

60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

¿А,Чу

¿=7

□ Есть ХСН

□ Нет ХСН

БА

МА

Рис.9. Наличие ХСН в зависимлсти от фенотипа ацетилирования.

Как видно из представленных данных, достоверно чаще (р<0,05 ) течение ИБС осложнялось ХСН у «быстрых» ацетиляторов, соотношение «быстрых» и «медленных» ацетиляторов у пациентов не имеющих ХСН было примерно одинаковым (различия недостоверны р >0,05 ).

При анализе зависимости тяжести ХСН и фенотипа ацетилирования выяснилось, что у «быстрых» ацетиляторов преобладала ХСН более тяжелой стадии по классификации Василенко-Стражеско, а все пациенты имеющие ХСН 2а стадию были «быстрыми» ацетиляторами (рис.10). Различия в исследуемых группах статистически достоверны, (р<0,005 )

90% 80% 70% 60% 50% 40% 30% 20% 10% 0%

нко

ММ»*

л щ/

--

¿9%

□ БА

□ МА

Рис.10. Тяжесть ХСН в зависимости от ацетилтрансферазной активности.

В итоге получена прямая корреляционная связь ( р=0,048; г=0,281 ) между скоростью ацетилирования и тяжестью течения ХСН.

При контрольном обследовании было выявлено прогрессирование атеросклеротического процесса, что в среднем составило 14,7%. В группе «быстрых» ацетиляторов выявлено недостоверное ( р>0,05 ) более выраженное прогрессирование атеросклероза, что представлено на рис. 11.

18,ОС/от/ 16,00% 14,00% 12,00% 10,00% 8,00% 6,00% 4,00% 2,00% 0,00%

БА

□ Прогрессирование атеросклероза

МА

Рис.11. Прогрессирование атеросклеротического процесса у «быстрых» и «медленных» ацетиляторов.

Личное участие автора в получении научных результатов

Автор принимал непосредственное участие в обследовании и лечении больных при первичной и контрольной госпитализации Диссертант лично обобщил полученные им материалы, обрабатывал истории болезни и другие документы, содержащие объективную информацию о клиническом статусе больного, сопоставил их с данными, полученными другими исследователями на основании анализа большого количества литературных источников, сделал обобщающие выводы и дал практические рекомендации

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ

Известно, что одним из самых важных вопросов возникающих после эндоваскулярного лечения пациентов с ИБС является проблема рестеноза в месте эндоваскулярного вмешательства 1п-51еЩ: рестеноз — заболевание, которое поразило более 200 ООО пациентов в 2001 г во всем мире Исходя из того, что это заболевание отсутствовало еще 15 лет назад, такая его распространенность сходна с серьезной пандемией С учетом неинфекционной природы реакция общественности на это заболевание оказалась не так ярка, однако в плане общественного здравоохранения рестеноз являлся крайне серьезной проблемой и был основной причиной, ограничивающей дальнейшее развитие интервенционной кардиологии Большое разнообразие различных видов коронарных стентов позволяет дифференцированно подойти к выбору типа стента в том или ином клиническом случае, уменьшив тем самым осложнения ближайшего и отдаленного периода Внедрение в клиническую практику стентов с лекарственным антипролиферативным покрытием (СЛП) позволило революционным образом улучшить результаты лечения, одновременно обнажив и ряд новых проблем Так, например, полимерное покрытие стента и действие лекарственного вещества, в значительной степени препятствует эпителизации протеза, сохраняя тем самым условия развития тромбоза стента Этот факт потребовал кардинального 18

пересмотра режима дезагрегантной терапии, стандартом которой стал длительный (до года и более) прием аспирина и клопидогреля В свою очередь, длительный прием комбинации из двух дезагрегантов способен увеличить риск развития геморрагических осложнений как спонтанных, так и связанных с различными экстренными внекардиальными хирургическими вмешательствами С другой стороны, значительно более важное значение приобрела проблема толерантности к дезагрегантной терапии (до 10% пациентов), в случае которой прием комбинации аспирина и клопидогреля в общепринятых дозах не обеспечивает адекватной защиты от возможных тромботических осложнений Кроме того, немаловажным на наш взгляд является проблема комплайнса пациента или его готовности аккуратно следовать рекомендациям лечащего врача и в течение длительного времени принимать дорогостоящий препарат на фоне удовлетворительного самочувствия, что, к сожалению, также встречается не всегда

Таким образом, несмотря на очевидные преимущества СЛП, в целом ряде случаев, при взвешенном дифференцированном подходе остается оправданным и высокоэффективным использование голометаллических протезов Продолжение поиска новых причин влияющих на возникновение рестенозов в стентах является важнейшей задачей современной кардиологии

Предположение о возможном влиянии ацетилтрансферазной активности на развитие т^ий рестеноза явилось обоснованием проведения данной работы

Процессы ацетилирования занимают одно из центральных мест в обмене веществ И-ацетилирование рассматривается как генетически детерминированная способность организма метаболизировать соединения , содержащие в своей молекуле аминогруппы Процесс Ы-ацетилирования осуществляется посредством фермента Ы-ацетилтрансферазы 14-ацегилтрансфераза переносит ацетильную группу с молекулы ацетилэнзима на первичную аминогруппу различных субстратов Субстратами этого фермента являются лекарственные препараты, некоторые канцерогены, а так же

некоторые физиологически вазоактивные соединения серотонин, катехоламины, простагландины

В последние годы в ряде работ в области абдоминальной хирургии было показано, что синтез и катаболизм внеклеточного компонента соединительной ткани напрямую зависит от скорости процессов ацетилирования

В зависимости от скорости ацетилирования в человеческой популяции выделяются 2 группы К одной из них относятся лица, метаболизирующие тест-препараты с высокой скоростью (быстрое ацетилирование), другую отличает низкая скорость процесса (медленное ацетилирование) Распределение медленных и быстрых ацетиляторов не зависит от пола и возраста Формирование фенотипа заканчивается к шестимесячному возрасту У людей с фенотипом быстрого ацетилирования биосинтез внеклеточного компонента соединительной ткани превалирует над ее катаболизмом И наоборот, у людей с фенотипом медленного ацетилирования замедлен биосинтез внеклеточного компонента соединительной ткани по сравнению с ее катаболизмом

В возрасте одного года у каждого человека устанавливается определенный и постоянный уровень ацетилтрансферазной активности Таким образом формируется ацетиляторый фенотип Изменение данного фенотипа происходит только под воздействием факторов , влияющих на геном клетки Учитывая тот факт, что только онкологические заболевания в большей степени изменяют геном клетки, то использование данного показателя возможно и обосновано в клинической медицине

Большинство популяций европейского происхождения имеют приблизительно равное количество «быстрых» и «медленных» ацетиляторов В работе получено 62% Б А и 38% МА В литературе есть как согласующиеся с нашими данными результаты, так и противоречащие им Преобладание «быстрых» ацетиляторов вероятно объясняется тем, что все пациенты, включенные в исследование, страдали ишемической болезнью сердца, хотя данный факт требует дальнейшего изучения Подобное соотношение

«быстрых» и «медленных» ацетиляторов получено при обследовании детей, страдающих хроническим нефритом

В данной работе представлены результаты ретроспективного исследования зависимости влияния скорости ацетилирования на развитие ш-stent стенозов у пациентов, после имплантации голометалических стентов

Было обследовано 100 пациентов мужского пола среднего возраста, которым было имплантировано 116 коронарных матричных голометаллических стентов ВХ Sonic (Cordis, Jonson & Jonson, USA) по поводу хронической ИБС в период с декабря 2003 г по январь 2007 г Отбор больных для включения в исследование осуществлялся после выполнения контрольной коронароангиографии в сроки через 7,2±2,2 месяцев после эндоваскулярной процедуры Основным критерием отбора была минимизация у респондентов каких-либо известных клинико-ангиографических факторов риска развития in-stent стеноза При этом развитие in-stent стеноза определяло пациента в основную группу исследования (1 группа, п=50), отсутствие значимого сужения в стенте - в контрольную группу (2 группа, п=50)

По большинству клинико - анамнестических, лабораторных и ангиографических признаков группы больных не различались Однако, статистически достоверно группы различались по наличию эпизодов нестабильного течения ИБС У пациентов первой группы нестабильная стенокардия встречалась чаще, чем у пациентов второй группы Это можно объяснить тем, что в первую группу входили все пациенты с рестенозами стентов, что в свою очередь обуславливало нестабильное течение ИБС Так же достоверно различались пациенты двух групп по количеству принимаемых нитратов В первой группе пациенты принимали нитраты чаще и в более высоких дозах Это так же объясняется нестабильным течением ИБС и более высоким функциональным классом стабильной стенокардии у пациентов первой группы

Выявлена достоверная прямая корреляционная зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности m-stent стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов,

страдающих хронической ишемической болезнью сердца Полученный результат можно объяснить тем, что на окончательном этапе формирования рестеноза, доля экстрацеллюлярного матрикса достигает 90% от всего объема гиперплазированной неоинтимы, количество же гладкомышечных клеток, напротив, уменьшается Клеточные и волоконные элементы соединительной ткани погружены в основное внеклеточное вещество - протеогликаны, метаболизм которых определяется ферментом 1Ч-ацетилтрансферазой А у «быстрых» ацетиляторов, как уже говорилось выше , метаболизм соединительной ткани преобладает над ее катаболизмом

Следующим этапом исследования было изучение взаимосвязи фенотипа ацетилирования с клиническим течением ИБС у обследованных пациентов Ишемическая болезнь сердца протекала более тяжело у «быстрых ацетиляторов» все пациенты страдающие стенокардией 3 ФК были «быстрыми» ацетиляторами У «быстрых ацетиляторов» выявлено достоверно большее количество осложнений инфаркта миокарда, преобладание нестабильного течения ИБС, более тяжелое течение ХСН ( все пациенты, имеющие ХСН2а стадию были «быстрыми» ацетиляторами) Полученные различия в клиническом течении ИБС вероятно связаны с тем, что в основе процесса патологического ремоделирования сердца, лежит морфологическая реструктуризация миокарда (увеличение доли соединительной ткани) Также различия в клиническом течении ИБС между МА и БА можно объяснить участием ИАТ2 в метаболизме эндогенных вазоактивных биологически активных веществ (серотонина, дофамина) Дофамин, действуя на дофаминовые рецепторы, а также проявляя свойства симпатомиметических аминов смешанного типа, наряду с сужением артерий может вызывать и их расширение Серотонин также может вызывать как сужение, так и расширение сосудов, воздействуя на 5-НТ-рецепторы Таким образом, дофамин путем воздействия на дофаминовые и адренергические рецепторы, а, возможно, и серотонин при действии на 5-НТ рецепторы эндотелиальных клеток, могут вызывать расширение коронарных артерий, что в

большей мере выражено у МА по сравнению с БА и может объяснять различия в клиническом течении ИБС между ними

В работе при контрольном обследовании было выявлено прогрессирование атеросклеротического процесса, что в среднем

составило 14,7% В группе «быстрых» ацетиляторов выявлена тенденция к более выраженному прогрессированию атеросклероза Атеросклероз - результат сложного взаимодействия между элементами крови, кровотоком и стенкой сосудов Развитие атеросклероза обусловлено несколькими патологическими процессами 1) воспалением с дисфункцией эндотелия, увеличением проницаемости и моноцитарной инфильтрацией внутренней оболочки сосуда 2) миграцией, ростом и пролиферацией гладкомышечных клеток (ГМК) в интиме с усиленным матричным синтезом 3) дегенерацией соединительной ткани с накоплением липидов 4) некрозом, возможно, связанным с цитотоксическим эффектом окисленных липопротеидов 5) активным процессом кальциноза 6) тромбозом Для формирования в венечных артериях (ВА) зрелых бляшек, ответственных за возникновение клинических проявлений ИБС, необходимо несколько десятилетий Медленный рост бляшки во внутренней оболочке ВА вследствие длительной пролиферации ГМК, синтеза соединительной ткани и накопления липидов постепенно суживает просвет сосуда, ограничивает кровоток, вызывая ишемию миокарда и появление стенокардии Считают, что фиброзный компонент стабильной бляшки, стенозирующей просвет венечной артерии, преобладает по объему над липидной частью и составляет более 70 % Наблюдают линейную зависимость между степенью стеноза просвета сосуда и содержанием бесклеточной фиброзной ткани и липидного ядра бляшки , а утолщенный фиброзный покров бляшки свидетельствует о достаточной репаративной функции ГМК внутренней оболочки сосуда Коллаген - важный фактор прочности фиброзного покрова бляшки Его количество в фиброзном покрове зависит от баланса между синтезом и деградацией Синтез коллагена осуществляется ГМК стенки сосуда, поэтому уменьшение количества или дисфункция ГМК может вести к постепенному истончению и ослаблению

фиброзного покрова, увеличивающим риск ее разрыва Этими фактами возможно объясняется тенденция к более выраженному прогрессированию атеросклеротического процесса у «быстрых» ацетиляторов, хотя полученные данные требуют дальнейшего изучения Возможно, обследование пациентов в более поздние сроки поможет подтвердить или опровергнуть данную концепцию

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

В результате выполненной работы, цель исследования достигнута, задачи выполнены На основе результатов научно-исследовательской работы сделаны следующие выводы

ВЫВОДЫ

1 Выявлена достоверная прямая зависимость между скоростью процессов ацетилирования и степенью выраженности т^ет стеноза после протезирования коронарных артерий непокрытыми стентами у пациентов хронической ИБС

2 Приведенные наблюдения позволяют рассматривать фенотип ацетилирования в качестве предиктора более тяжелого течения ишемической болезни сердца

3 Выявлена тенденция к более быстрому прогрессированию атеросклеротического процесса у пациентов, имеющих фенотип быстрого ацетилирования

4 Использование разработанной методики определения количества прометализированного тест-препарата ( в нашем случае сульфадимезина ) позволяет выявить больных, имеющих достоверно больший риск развития т-з1ет стеноза при использовании голометаллических стентов

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 Перед предполагаемой процедурой стентирования всем пациентам определять фенотип ацетилтрансферазной активности

2 При выявлении у пациентов фенотипа быстрого ацетилирования избирательно подходить к выбору тактики лечения данной группы пациентов

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ

1 Кузнецова И Э , Семитко С П, Кучкина Н В, Гуранда Д Т , Иоселиани Д Г «Корреляционная зависимость между фенотипом ацетилтрансферазной активности и частотой развития in-stent стенозов у больных ИБС» Тезисы и выступление с докладом Третий Российский Съезд интервенционных кардиоангиологов 24 - 26 марта 2008г Москва

2 Кузнецова И Э ,Семитко С П, Гуранда Д Т, Иоселиани Д Г «Роль ацетилтрансферазной активности в развития in-stent стенозов у больных хронической ИБС, перенесших процедуру коронарного стентирования» Международный журнал интервенционной кардиоангиологии 2008, N 15

3 D Т Guranda, IЕ Kuznetsova, S Р Semitko «Efficient nonmvasive method for determination of the biochemical phenotype of N-acetilation» Journal fo Chromatography В 2008 г

4 Семитко С П, Кузнецова И Э , Кобешавидзе Н В «Роль «коллатеральной перфузии» при остром крупноочаговом инфаркте миокарда» Тезисы докладов X ежегодной сессии Научного центра сердечно-сосудистой хирургии им АН Бакулева РАМН с Всероссийской конференцией молодых ученых, Москва, 14-16 мая 2006 г, С 284