Автореферат и диссертация по медицине (14.01.05) на тему:Системные проявления воспалительной реакции при коронарном стентировании: прогностическая значимость и возможности для фармакологического воздействия

На правах рукописи

Проваторов Сергей Ильич

«Системные проявления воспалительной реакции при коронарном стентировании: прогностическая значимость и возможности для фармакологического воздействия».

14.01.05 -Кардиология 14.01.13 - Лучевая диагностика, лучевая терапия

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени доктора медицинских наук

О з ДПР 2014

Москва, 2014г.

005546723

Работа выполнена в отделе хронической ИБС и в отделе рентгенэндоваскулярных методов диагностики и лечения НИИ кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГБУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Научные консультанты:

Академик РАН, РАМН, Чазов Евгений Иванович

доктор медицинских наук, профессор

Доктор медицинских наук, профессор Самко Анатолий Николаевич

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор. Заведующий кафедрой кардиологии и общей

терапии ФБГУ «Учебно-научный Сидоренко Борис Алексеевич медицинский центр» Управления делами Президента РФ

доктор медицинских наук, профессор. Руководитель отдела рентгенохирургии и

аритмологии ФГБУ «Российский Научный Абугов Сергей Александрович Центр Хирургии им Б.В. Петровского» РАМН

доктор медицинских наук, доцент кафедры профилактической и неотложной кардиологии

ГБУ ВПО «Первый московский Гиляров Михаил Юрьевич государственный медицинский университета им. И. М. Сеченова» МЗ РФ

Ведущая организация: ФГБУ «Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины» Министерства здравоохранения Российской Федерации.

Защита состоится _июня 2014 г. в 13.30 на заседании диссертационного совета

Д208.073.01 по присуждению ученой степени доктора медицинских наук в ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ по адресу: 121552, г. Москва, ул. 3-я Черепковская, д. 15а.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГБУ «РКНПК» МЗ РФ

Автореферат разослан ¿о » ^¿¿<2^2013 года.

Ученый секретарь диссертационного совета, доктор медицинских наук

Сергиенко И.В.

Список использованных сокращений.

МСР-1 (MonocyteChemotaxisProtein-1) - Моноцитарный Хемотаксический Белок -1. вчСРБ - С-реактивный белок, определенный высокочувствительным методом. МРО (myeloperoxydase) - миелопероксидаза.

ICAM-1 (InterCellularAdhesionMolecule -1) - Молекула Межклеточной Адгезии 1. VCAM-1 (VascularCelluluarAdhesionMoIecule - 1) - Сосудистая Молекула Клеточной Адгезии - 1.

TGFß (TransformingGrowthFactor ß) - трансформирующий фактор роста ß. ММР-9 (MatrixMetalloproteinase 9) - Матриксная Металлопротеиназа 9. TIMP-1 (TissuelnhibitorofMatrixMetalloproteinase - 1) - Тканевый Ингибитор Матриксной Металлопротеиназы 1 типа.

PDGF (Platelet-Derived Growth Factor) фактор роста тромбоцитарного происхождения.

VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) фактор роста эндотелиального

происхождения .

АТК - артерия тупого края.

ГМК - гладкомышечные клетки.

ДА - диагональная артерия.

ДИ - доверительный интервал.

ИА - интермедиарная артерия.

ИБС - ишемическая болезнь сердца.

ЛКА - левая коронарная артерия

OA - огибающая артерия.

О.В. - отношение вероятностей.

O.E. - оптические единицы

ПКА - правая коронарная артерия.

ПНА - передняя нисходящая артерия.

Ф.К. - функциональный класс

КАГ - коронароангиография.

HGF - фактор роста гепатоцитов.

bFGF - основной фактор роста фибробластов.

Общая характеристика работы

Актуальность проблемы. Атеросклероз в настоящее время рассматривается как воспалительный процесс в артериальной стенке, течение которого состоит из чередования периодов длительных ремиссий, когда системные проявления воспалительной активности минимальны, и обострений, когда активация воспаления приводит к росту и деструкции бляшки на местном уровне и повышению концентрации маркеров воспаления в крови. В настоящее время доказано, что концентрация маркеров воспалительной реакции в крови, таких как высокочувствительный С-реактивный белок (вчСРБ) и фибриноген, может служить прогностическим фактором в отношении вероятности развития ИБС, возникновения сердечнососудистых осложнений (инфаркт, инсульт, внезапная смерть) и темпов прогрессирования заболевания [Koenig W, 2013]. Данные исследования JUPITER свидетельствуют о том, что вчСРБ может быть независимым ориентиром при определении показаний к терапии статинами. Одним из наиболее распространенных вмешательств при стенозирующем коронарном атеросклерозе стало стентирование коронарных артерий, в ходе которого суженый участок сосуда расширяется за счет баллонной дилятации и в дальнейшем просвет сосуда армируется установленным стентом. На ранних этапах развития метода проведение процедуры было сопряжено с высокой вероятностью развития рестеноза - повторного сужения в зоне вмешательства, возникающего в результате чрезмерного разрастания неоинтимы. Кроме того, внедрение коронарных стентов обозначило проблему тромбоза при установке инородного тела в просвет сосуда [Haude М, 1993]. Значительную роль в возникновении обоих этих осложнений может играть воспалительная реакция в сосудистой стенке, возникающая в ответ на травму и имплантацию инородного тела [Simon DI, 2012]. Повышение концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в периоперационный период коррелирует с вероятностью развития отсроченных осложнений у пациентов [Khouzam RN, 2012].

Внедрение стентов с антипролиферативным покрытием (рапамицин или таксол)

4

существенно уменьшило частоту рестенозирования, но не решило проблему полностью. Сиролимус и его производные, наиболее часто используемые для покрытия стентов, оказывают выраженный противовоспалительный эффект [Yin Н, 2013]. Имплантация стента с антипролиферативным покрытием уменьшает выраженность воспалительной реакции в травмированной стенке сосуда, при этом растягивается продолжительность воспалительного ответа, что приводит замедленной эндотелизации и к более позднему возникновению рестеноза [Finn AV, 2005]. Противовоспалительными свойствами также обладают клопидогрел и аспирин, используемые у каждого пациента для предотвращения тромбоза покрытого стента.

Таким образом, после имплантации сиролимус-содержащего стента сталкиваются два противоположных процесса: воспалительной реакции в травмированной сосудистой стенки противостоит иммуносупрессивный эффект сиролимуса и сопутствующей медикаментозной терапии. Долгосрочныйэффект такого взаимодействия провоспалительных и противовоспалительных факторов к настоящему моменту мало изучен.

Параллельно с использованием для уменьшения объема формирующейся в стентированном участке неоинтимы препаратов широкого спектра действия активно ведутся работы по поиску более специфических препаратов, воздействующих на ключевые звенья этого процесса. Внедрение таких препаратов позволило бы снизить частоту рестенозирования без нарушения эндотелизации стента и, соответственно, снизить вероятность отсроченного тромбоза стента. Среди потенциальных направлений для фармакологического воздействия большой интерес представляет лейкоцитарная инфильтрация сосудистой стенки. Данный процесс является ключевым в определении выраженности воспалительной реакции после травмы. В настоящее время ведутся активные попытки подавления лейкоцитарной миграции после коронарного стентирования за счет блокады определенных ключевых для этого процесса хемокинов. В частности, ведутся экспериментальные работы по применению блокаторов действия МСР-1, ключевого хемокина для процесса миграции гранулоцитов.

В институте экспериментальной кардиологии РКНПК был синтезирован пептидный препарат Инграмон, являющийся функциональным антагонистом МСР-1 [Красникова Т.Л, 2009]. В экспериментальных работах данный пептид подавлял миграцию гранулоцитов в очаг воспаления и уменьшал объем формирующейся неоинтимы после баллонной ангиопластики [КикМпа ЫВ, 2009]. Результаты испытаний на здоровых добровольцах свидетельствовали о безопасности применения данного препарата у человека. Таким образом, сложились предпосылки для оценки эффективности применения препарата Инграмон с целью профилактики развития рестеноза после стентирования коронарных артерий.

Цель исследования.

Изучить изменения концентрации маркеров воспалительной реакции в крови в ранние и отдаленные сроки после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов. Оценить связь между содержанием воспалительных маркеров в крови и отдаленным прогнозом после коронарного стентирования. Оценить влияние применения противовоспалительного препарата Инграмон на выраженность воспалительной реакции и отдаленный прогноз после коронарного стентирования.

Задачи исследования.

1. Оценить ближайший и отдаленный прогноз у пациентов со стабильной стенокардией напряжения после имплантации сиролимус- содержащих коронарных стентов по результатам клинического наблюдения.

2. Оценить частоту рестенозирования и прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов со стабильной стенокардией напряжения в течение года после коронарного стентирования по результатам контрольной ангиографии, а также частоту повторных реваскуляризаций коронарных артерий у этих пациентов.

3. Оценить изменения концентрации в крови основных системных маркеров воспалительной реакции (вчСРБ, фибриноген, миелопероксидаза,

6

количество лейкоцитов в крови), в различные сроки в течение первого года после коронарного стентирования.

4. Определить концентрацию в крови хемокинов МСР-1и CD40L, факторов роста VEGF, PDGF, HGF, TGF beta, bFGF, металлопротеиназы ММР-9 и ее ингибитора TIMP-1, растворимых молекул клеточной адгезии sICAM-1 и sVCAM-1, а также молекулы CD25 на протяжении первого года после коронарного стентирования.

5. Оценить связь между концентрацией маркеров и медиаторов воспалительной реакции в крови и прогнозом после коронарного стентирования.

6. Изучить влияние применения противовоспалительного препарата инграмон в периоперационном периоде на концентрацию маркеров воспалительной реакции и на отдаленный прогноз после стентирования.

Научная новизна работы

Впервые был продемонстрирован двухфазный характер воспалительного ответа на процедуру имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов: вслед за повышением концентрации воспалительных маркеров в крови в раннем послеоперационном периоде отмечается отсроченное и более длительное снижение концентрации маркеров воспаления в сравнении с исходным уровнем.

Показано, что основной причиной повторных реваскуляризаций в течение первого года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является не нарушение проходимости стентированного участка, а прогрессирование атеросклеротических поражений других локализаций. Продемонстрирована зависимость между длительностью воспалительного ответа на имплантацию коронарных стентов, покрытых сиролимусом, и вероятностью развития рестеноза. Показано отсутствие связи между выраженностью воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде и вероятностью развития рестеноза.

Впервые была изучена возможность применения противовоспалительного препарата Инграмон, обладающего свойством подавлять хемокин-опосредованную миграцию лейкоцитов в очаг воспаления, для профилактики рестенозирования после стентирования коронарных артерий у человека. Продемонстрирована противовоспалительная активность препарата в раннем послеоперационном периоде. Показано отсутствие влияния препарата инграмон на вероятность возникновения рестеноза после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов.

Практическая значимость.

Результаты работы показали, что вероятность развития рестеноза после имплантации стентов с антипролиферативным покрытием зависит не от выраженности, а от длительности воспалительного ответа на процедуру стентирования. Определяя содержание в крови вчСРБ перед проведением стентирования и в отдаленные (3 месяца) сроки после процедуры можно спрогнозировать вероятность развития рестеноза. В разработке новых фармакологических стратегий профилактики коронарного рестенозирования следует учитывать необходимость длительного применения препаратов после проведения процедуры. Данные исследования позволили использовать новые методы прогнозирования прогрессирования коронарного рестеноза после стентирования коронарных артерий, исходя из концентрации воспалительных маркеров в крови и выраженности исходного атеросклеротического поражения.

Положения, выносимые на защиту.

1. Основной причиной повторных реваскуляризаций в течение 1-го года после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов является прогрессирование атеросклеротических поражений коронарных артерий на участках, не связанных с проведением стентирования.

2. Воспалительный ответ после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов носит двухфазный характер.

3. Вероятность прогрессирования коронарного атеросклероза в течение первого года после коронарного стентирования у пациентов со стабильной стенокардией сопряжена с исходной концентрацией СРБ в крови.

4. Вероятность рестенозирования после имплантации сиролимус-содержащих коронарных стентов связана не с выраженностью, а с длительностью воспалительного ответа на процедуру стентирования.

5. Применение противовоспалительного препарата Инграмон в раннем периоде после коронарного стентирования позволяет уменьшить выраженность воспалительного ответа на процедуру стентирования, но не снижает вероятность развития рестеноза.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы внедрены в клиническую практику клинических и диагностических подразделений НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова ФГБУ "РКНПК" Минздрава России.

Апробация диссертации состоялась 2& октября 2013 года на заседании Ученого Совета НИИ кардиологии им. A.JI. Мясникова. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации по результатам работы.

По результатам исследования опубликованы 18 статей в отечественных и международных журналах, 1 руководство для врачей и 1 глава в руководстве для врачей. Результаты доложены на 19 отечественных и международных конференциях с последующей публикацией тезисов.

Структура работы.

Работа изложена на 186 страницах, содержит 53 диаграммы, 17 таблиц и 9 рисунков. Список литературы включает 237 источников.

Материалы и методы исследования.

В настоящее исследование были включены 260 пациентов в возрасте от 38 до 74 лет, страдавших стабильной стенокардией напряжения и отобранных для проведения коронарного стентирования.

Критерии включения в исследование: Стабильная стенокардия напряжения П-1Уф.к.

Атеросклеротическое поражение нативных коронарных артерий, доступное для проведения коронарного стентирования.

Доступность пациента для активного наблюдения в течение 12 месяцев. Согласие пациента на участие в исследовании.

Критерии невключения в исследование: Наличие нестабильной стенокардии.

Острый или перенесенный до 6 месяцев назад инфаркт миокарда. Перенесенная в течение последних 12 месяцев операция коронарное шунтирование либо коронарная ангиопластика.

Перенесенное в течение последних 12 месяцев острое нарушение мозгового кровообращения.

Проведение стентирования в связи с поражением коронарных шунтов,

рестенозом после ранее выполненной коронарной ангиопластики или

неатеросклеротическим поражением коронарных артерий.

Стеноз ствола левой коронарной артерии 50% и более при отсутствии

функционирующих шунтов к передней нисходящей артерии.

Наличие хронических воспалительных либо инфекционных заболеваний.

Наличие злокачественных новообразований.

Недостаточность кровообращения 3-4 ф.к

Хроническая почечная недостаточность с уровнем креатинина в крови выше 200 мкмоль/л.

Наличие любых состояний, ухудшающих ближайший прогноз пациента. Недоступность пациента для наблюдения в течение 12 месяцев либо нежелание участвовать в исследовании.

Конечные точки:

Смерть, развитие инфаркта миокарда либо инсульта, возникновение 50% или большего стеноза в стентированном сегменте артерии, возникновение нового гемодинамически значимого стеноза в коронарной артерии, проведение повторной реваскуляризации.

Характеристики пациентов.

Основные клинические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице 1. В исследование включались пациенты, у которых стенокардия была обусловлена атеросклеротическим поражением магистральных коронарных артерий либо боковых ветвей диаметром 2,25 мм и более. Каждый включенный в исследование пациент получал аспирин 100 мг/сут, клопидогрел 75 мг/сут минимум за 3 дня до стентирования и в течение всего периода наблюдения. Статины назначались каждому пациенту (аторвастатин в начальной дозе 20 мг/сут) на протяжении всего периода наблюдения.

Каждому пациенту, включенному в исследование, выполнялось стентирование коронарных артерий с имплантацией от 1 до 5 стентов. На протяжении года после стентирования осуществлялось наблюдение за пациентом; по истечении года после стентирования проводилось контрольное обследование на предмет оценки состояния пациента, верификации ишемии и оценки переносимости физических нагрузок. Образцы венозной крови для проведения клинических анализов и определения концентрации маркеров воспалительной реакции были получены у каждого пациента непосредственно перед проведением

вмешательства, через сутки, 2, 7 суток, через 1, 3, 6 и 12 месяцев после стентирования.

Контрольная коронароангиография проводилась при согласии пациента и отсутствии противопоказаний через год после стентирования либо ранее в случае рецидива стенокардии или прогрессирования проявлений ишемии

миокарда.

показатель Значение

количество 260

Пол, мужчины 217(83,5%)

Возраст, годы 59,2+8,3

Длительность заболевания ИБС, годы 3,2+2,6

Функциональный класс стенокардии II 135 (51,9%)

III 123 (47,3%)

IV 2 (0,8%)

Артериальная гипертензия 138 (57,1%)

курение 113 (46,4%)

Перенесенный инфаркт миокарда 141(54,3%)

Ранее перенесённое коронарное стентирование 23(8,8%)

Ранее перенесённое коронарное шунтирование 4(1,5%)

Терапия:

Аспирин 260(100%)

Клопидогрел 260 (100%)

Статины 260 (100%)

Бета-блокаторы 236 (90,8%)

Антагонисты кальция 51(19,9%)

Ингибиторы АПФ 172 (66,2%)

Сахарный диабет 80 (30,8%)

Таблица 1: характеристики пациентов, включённых в исследование.

Для того, чтобы оценить эффективность противовоспалительного препарата Инграмон в отношении профилактики рестенозирования и вовремя выявить возможные побочные эффекты препарата при их наличии был определен минимальный размер групп пациентов: 60 в группе лечения и 120 в группе контроля при рандомизации 1:2. В дальнейшем предполагалось проанализировать полученные первичные результаты и при обнаружении отчетливой тенденции в пользу группы лечения продолжить набор пациентов, доведя численность каждой из групп до 200 человек.

Инграмон вводился 60 пациентам внутривенно в дозе 2,5 мг/70 кг массы пациента. Препарат вводился за 1 час до проведения стентирования, через 6 ч, 24, 48 часов, а также на 4-е и 6-е сутки после проведения процедуры. В контрольной группе из 120 пациентов в качестве плацебо в те же сроки внутривенно вводился 0,9% раствор хлорида натрия.

Коронароангиография выполнялась на аппарате Allura Xper FD 10/10 (производство Philips, Нидерланды) радиальным либо феморальным доступом. Диаметр и степень сужения коронарной артерии оценивались после внутрикоронарного введения 125 мкг нитроглицерина при отсутствии противопоказаний для его применения. Для количественной оценки степени стенозирования артерии и протяженности поражения, помимо визуальной оценки, использовалась программа XceleraR 2.2L 1 SP2 (Philips medical systems, Нидерланды, 2009).

Контрольная ангиография выполнялась через 12 месяцев после стентирования либо ранее в случае повторного появления приступов стенокардии или нарастания её функционального класса, в случае рассмотрения решения о повторном вмешательстве. Рестеноз определялся как 50% или большей выраженности сужение стентированного участка или 5-мм прилежащих участков артерии. Прогрессирование коронарного атеросклероза определяли как появление нового 50% или более выраженного стеноза в сосуде диаметром не менее 2 мм или увеличение степени ранее отмеченного стеноза исходной выраженностью не менее 20% на 30% и более.

Всего пациентам, включенным в исследование, были имплантированы 415 стентов, из них 31 голометаллический и 384 стента, покрытых рапамицином (CypherSelect, производство Cordis, США). Стентированию подвергались участки артерии диаметром не менее 2,25 мм. Основные ангиографические характеристики пациентов, включенных в исследование, представлены в таблице2.

В работе производился посегментный анализ атеросклеротического поражения коронарных артерий. Каждая артерия по своей длине разделялась на проксимальную, среднюю и дистальную треть, что соответствовало

проксимальному, среднему и дистальному сегментам. В качестве основного хода артерии после бифуркации определялась наиболее крупная ветвь сосуда.

показатель Значение

Количество пациентов 260

Количество 1 сосуд 119(45,8%)

поражённых 2 сосуда 97 (37,4%)

магистральных 3 сосуда 44(16,9%)

артерии

Средний диаметр пораженного 2,81+0,49

сегмента, мм

Средний процент стеноза 82,0+17,8

Средняя протяженность стеноза, мм 21,1+8,2

Количество имплантированных стентов 415

Из них с лекарственным покрытием 384

Количество имплантированных стентов 1,6(1-5)

у 1 пациента

Средний диаметр установленного 2,85+0,39

стента, мм

Средняя длина имплантированного 22,9+7,1

стента, мм

Суммарная длина имплантированных 33,7+18,9

стентов у 1 пациента, мм

Артерия, ПНА 67,5%

подвергшаяся ОА 22,1%

вмешательству. (% ПКА 51,3%

от общего ИА 1,6%

количества АТК 5,8%

пациентов) * ДА 2,9%

Таблица 2: Основные ангиографические характеристики пациентов, включённых в исследование.* у ряда пациентов вмешательство осуществлялось на нескольких сосудах, в связи с чем суммарный процент превышает 100.

Лабораторные показатели:

Концентрацию С-реактивного белка в крови определяли у всех пациентов, включенных в исследование методом нефелометрии с использованием нефелометра Behring. Концентрацию sCD25 в сыворотке определяли у 110 пациентов хемилюминецентным методом на приборе Immulite 1000 (DPC-

14

Siemens). Концентрацию sCD40L (74 пациента), MMP-9 (104 пациента), VEGF (28 пациентов), sICAM-1 (43 пациента), sVCAM-1 (43 пациента), МСР-1 (132 пациента) МРО (132 пациента), TIMP-1 (56 пациентов), TGF beta (60 пациентов), HGF(50 пациентов) определяли иммуноферментным методом. Концентрацию фибриногена в крови определяли у всех пациентов по методу Клауса.

Статистическая обработка данных.

Приводимые значения показателей представлены как среднее + стандартное отклонение при правильном типе распределения или как медиана [25-й - 75-й персентили] при неправильном типе распределения. В ряде случаев, когда приводимый показатель имел большой разброс, данные представлялись как среднее (95% доверительный интервал для среднего). Оценка достоверности межгрупповых различий выполнялась с помощью критерия Манна Уитни, а оценка достоверности изменений динамики показателя - с помощью парного критерия Уилкоксона. Оценка достоверности межгрупповых различий для нескольких независимых групп выполнялась с помощью критерия Крускала-Уоллиса. Корреляция между различными показателями оценивалась методом Спирмена. Кроме того, для проверки возможной связи между показателями использовался метод линейной регрессии. Для проверки связи между бинарными величинами и количественными параметрами использовался метод логит-регрессии.

Результаты.

Из 260 пациентов, включенных в исследование, контрольное обследование по прохождении года после стентирования либо ранее при возобновлении стенокардии было выполнено у 249 (94,9%). Один пациент погиб через 6 месяцев после стентирования в результате осложнений выполненной ему хирургической операции, у 2 пациентов развился ишемический инсульт, 8 пациентов отказались от продолжения участия в исследовании в сроки от 3 до 12 месяцев после стентирования и с двумя пациентами была потеряна связь.

Повторная реваскуляризация коронарных артерий была выполнена у 34 пациентов. Клинические исходы годичного наблюдения у пациентов, включенных в исследование, суммированы в таблице 3 .

Показатель Значение

Включены в исследование 260

Утеряна связь 2

Отказались от контрольного обследования 8

умерли 1

инсульт 2

Инфаркт миокарда 0

Повторная реваскуляризация 34

Из них коронарное шунтирование 4

Выполнена контрольная ангиография 158

Таблица 3. Основные клинические исходы у пациентов, включённых в исследование, по результатам годичного наблюдения.

Всего пациентам, включенным в исследование, были имплантированы 415 стентов, из них 384 стента, покрытых рапамицином и 31 непокрытый стент (таблица 4). Контрольная ангиография была выполнена у 158 пациентов. Ангиографическому контролю подверглись 234 (59,6%) имплантированных стентов. Рестенозирование в стентах с антипролиферативным покрытием было выявлено в 25 стентах у 21 пациента, окклюзия стента с антипролифертивным покрытием - в 5 стентах у 5 пациентов. В 5 непокрытых стентах (5 пациентов) также был выявлен рестеноз. Окклюзия непокрытого стента отмечена у 1 пациента. Необходимо отметить, что однозначно классифицировать механизм развития окклюзии стента у пациентов, включенных в исследование, было невозможно: в качестве причины окклюзии может выступать как тромбоз стента, так и облитерация просвета сосуда вследствие процесса рестенозирования. Следует уточнить, что у пациентов с возникшей окклюзией стента клиническая картина соответствовала скорее рестенозу, нежели

16

тромбозу стента: отмечалось постепенное рецидивирование приступов стенокардии напряжения без появления приступов в покое, очаговой динамики на ЭКГ и наличия маркёров повреждения миокарда в крови.

Показатель значение

Количество пациентов, включенных в исследование 260

Количество контрольных КАГ 158 (55,7%)

Имплантировано стентов с покрытием 384

Из них ангиографический контроль 215 (55,9%)

Рестеноз в стенте с покрытием 25 (6,5%)

Окклюзия стента с покрытием 5 (1,3%)

Имплантировано непокрытых стентов 31

Из них ангиографический контроль 19(61,3%)

Рестеноз в непокрытом стенте 5 (16,1%)

Окклюзия непокрытого стента 1 (3,4%)

прогрессирование коронарного атеросклероза 34 (13,7%)

Таблица 4. Основные события после перенесенного стентирования по результатам контрольной ангиографии.

Причины повторной реваскуляризации у включенных в исследование пациентов.

Повторная реваскуляризация коронарных артерий в течение года посла

перенесенного коронарного стентирования была выполнена у 34 пациентов.

Причины повторных вмешательств, выполненных у пациентов, включенных в

исследование, суммированы в таблице 5. В столбце «количество событий»

указано количество пациентов, у которых развилось указанное событие.

Стентирование коронарных артерий в качестве процедуры повторной

реваскуляризации было выполнено у 28 пациентов, 6 пациентов были

направлены на коронарное шунтирование. У 4 из них поводом к вмешательству

послужило прогрессирование поражения ствола левой коронарной артерии с

развитием гемодинамически значимого стенозирования, у 2 - одномоментное

17

развитие рестеноза в 2-х магистральных коронарных артериях, подвергшихся стентированию.

Событие Количество событий Повторное вмешательство

Повторная реваскуляризация 34

Рестеноз/окклюзия в покрытом стенте 26 9 (26,5%*)

Рестеноз/окклюзия в непокрытом стенте 6 5 (14,7%*)

Прогрессирование атеросклероза 34 20 (58,8%*)

Сочетание рестеноза и прогрессирования атеросклероза 3 3

Таблица 5. причины повторных реваскуляризаций у пациентов, включенных в исследование. * процент по отношению к общему количеству повторных вмешательств.

Характеристики стентое, установленных в различные сегменты коронарных артерий.

Основные ангиографические характеристики различных участков магистральных коронарных артерий, а также характеристики

имплантированных стентов приведены в таблице 6.

Сегменты артерии, расположенные дистальнее участков окклюзии, исключались из анализа в том случае, если окклюзия не подвергалась реканализации и заполнение сосуда по коллатералям не позволяло добиться хорошей визуализации контуров сосуда. Обращает на себя внимание отчетливая тенденция к большему проценту рестенозирования в правой коронарной артерии в сравнении с другими магистральными артериями (частота рестенозирования покрытых стентов 9,2% в проксимальной и средней трети ПКА против частоты рестенозирования 4,1% для покрытых стентов, установленных в ПНА, р=0,07). Значимых отличий по длине имплантированных стентов в различных отделах коронарных артерий не отмечалось.

Артерия ПНА ОА ПКА ИА

участок Проксималь ная треть Средняя треть Дистальна я треть ДА Проксима льная треть Средняя треть Ди сталь ная треть АТК Проксималь ная треть Средня я треть Дистальн ая треть

Проанализировано сегментов 260 248 240 202 260 253 235 154 260 252 250 28

Средний диаметр сосуда, мм 3,0+0,4 2,6+0,3 2,0+0,3 2,1+0,4 2,9+0,4 2,5+0,6 2,0+0,3 2,2+0,9 3,2+0,6 2,9+0,6 2,3+0,5 2,3+0,4

% стеноза* 90,2+11,7 82,3+16,3 64,9+16,2 72,4+11,6 72,1+18,8 80,3+17,9 82,2+19, 9 74,2+15,8 76,5+20,5 74,4+19 ,7 67,5+15,5 68,3+12,4

Количество окклюзии 31 (11,9%) 16 (6,4%) 6 (2,5%) 6(3,0%) 7 (2,7%) 8 (3,2%) 7 (3,0%) 8 (5,2%) 18 (6,9%) 13 (5,2%) 5 (2%) 0

Из них реканализировано 19 12 - 2 3 6 2 3 9 (3,5%) 13 1 -

Количество субтотальных стенозов 18 (6,9%) 12 (4,8%) 3 (1,3%) 15 (7,4%) 3 (1,2%) 9 (3,6%) 12 (5,1%) 6 (3,9%) 11 (4,2%) 15 (6,0%) 1 (0,4%) 1

Стенозов 50-99% 81 (31,2%) 71 (28,6%) 67 (27,9%) 60 (29,7%) 43 (16,5%) 41 (16,2%) 55 (23,4%) 42 (27,3%) 59 (22,7%) 73 (29,0%) 51 (20,4%) 8

Стеноз 10-49% 58 (22,3%) 70 (28,2%) 83 (34,654) 57 (28,2%) 114 (43,8%) 96 (37,9%) 75 (31,9%) 54 (35,1%) 89 (34,2%) 75 (30,0%) 95 (38%) 9

Интактный сегмент 72 (27,8%) 79 (31,9%) 81 (33,8%) 64 (31,7%) 93 (35,8%) 99 (39,1%) 86 (36,6%) 44 (28,6%) 83 (31,9%) 76 (30,1%) 98 (39,2%) 12

Имплантировано стентов 125 54 0 10 33 29 2 16 63 68 9 6

Из них покрытых 120 50 - 10 28 26 2 14 58 63 8 5

Количество рестенозов 6 3 - 2 3 2 0 1 6 7 1 0

Из них в покрытых стентах 5 2 - 2 1 2 0 1 6 6 0 0

Окклюзия стента при контрольной КАГ 1 1 - 0 1 0 0 0 2 0 1 0

Средний диаметр стента, мм 2,9+0,3 2,6+0,3 - 2,4+0,2 3,0+0,4 2,7+0,3 2,7+0,4 2,6+0,3 3,1+0,5 3,0+0,4 2,6+0,2 2,5+0,1

Средняя длина стента, мм 23,5+6,9 23,5+6,9 - 17,2+6,5 19,5+5,7 20,9+5,8 20,7+8,8 20,3+0,6 25,3+6,7 24,6+6, 7 16,1+3,8 16,2+4,9

потеря просвета в стенте, % ** 10,3(4,0-16,6] 8,2[(-0,7)-17,1] - 47,6(12,5-82,7] 15,2 ((-5,1)-35,4] 8,7 К-2,2)-19,7] - 5,7 [(-8,2)-19,7] 20,2 [10,7-29,6] 22,4 [ИД-33,6] 13,6 [<-14,0)-41,2] 14,5[0,7-28,3]

Таблица 6: основные ангиографические характеристики различных сегментов коронарных артерий и параметры имплантированных в них коронарных стентов. * для гемодинамически значимых поражений. ** данные представлены как среднее [95% доверительный интервал для среднего]

Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества пораженных магистральных артерий.

Результаты выполненных вмешательств в зависимости от количества пораженных магистральных артерий у пациентов приведены в таблице 7. У пациентов с двух- и трехсосудистым поражением количество имплантированных стентов на 1 пациента было больше, чем у пациентов с однососудистым поражением. Отмечалась тенденция к более частому развитию рестеноза у пациентов с двух- и трехсосудистым поражением в сравнении с однососудистыми пациентами, однако, различия не достигали достоверного уровня. Частота прогрессирования коронарного атеросклероза и частота проведения повторных реваскуляризаций была выше в группе пациентов с

трехсосудистым поражением коронарного русла.

Количество пораженных магистральных артерий 1 сосуд 2 сосуда 3 сосуда

Всего пациентов 119(45,9%) 97 (37,4%) 44 (16,7%)

Пациенты с развившимся рестенозом/окклюзией стента 10 (8,5%*) 14 (14,6%*) 7 (15,3%*)

Прогрессирование коронарного атеросклероза 10 (8,5%*) 12(12,4%*) 12 (27,9%*)1"

Повторная реваскуляризация 8 (6,8%*) 13 (13,5%*) 13 (30,2%*)1"

Количество имплантированных непокрытых стентов 13 11 7

Рестеноз/окклюзия непокрытого стента 3 (23,1%) 2 (22,2%) 1 (14,3%)

Количество имплантированных стентов с лекарственным покрытием 129 179 76

Рестеноз/окклюзия покрытого стента 8 (6,2%) 19 (10,6%) 3 (3,9%)

Количество стентов с лекарственным покрытием у 1 пациента 1,2 [1,1-1,3] 1 1,6 [1,5-1,8] 1,6 [1,3-1,9]

Таблица 7. Количество повторных реваскуляризаций и частота рестенозирования в зависимости от исходного количества пораженных магистральных артерий. * % от количества пациентов в группе. ')"р<0,01.

Зависимость отдаленных результатов стентирования от количества стентов, имплантированных одному пациенту.

Данные по частоте развития рестенозов у пациентов с различным количеством установленных стентов суммированы в таблице 8. Частота рестенозирования покрытых стентов была примерно одинаковой вне зависимости от количества имплантированных каждому пациенту стентов, однако, большее количество

имплантированных у 1 пациента стентов (2 или 3) определяло отчетливую (р=0,08) тенденцию к более частому развитию рестенозирования у таких пациентов в сравнении с пациентами, которым был имплантирован 1 стент (12,1% для пациентов с 2-мя имплантированными стентами против 5,4% для пациентов с 1 имплантированным стентом).

Количество стентов у 1 пациента 1 стент 2 стента 3 стента 5 стентов

Количество пациентов 134 99 26 1

Ангиографический контроль 81 65 11 1

Голометаллические стенты Имплантировано непокрытых стентов 5 19 7 0

Ангиографический контроль 3 13 4 -

Окклюзия стента 0 1 0 -

Рестеноз в стенте 2 (40%) 2 (10,5%) 1 (14,3%) -

Рестеноз у пациента 2 (40%) 2 (10,5%) 1 (14,3%)

Покрытые стенты имплантировано стентов 129 179 71 5

Ангиографический контроль 66 83 32 1

Окклюзия стента 1 4 0 0

Рестеноз в стенте 7 (5,4 %) 14 (7,8%) 4 (5,6%) 0

Рестеноз у пациента 7 (5,4%) 12 (12,1%) 2 (7,8%) 0

Таблица 8. Зависимость частоты рестенозирования от количества имплантированных коронарных стентов у 1 пациента. *р<0,01

В таблице 9 представлена зависимость между частотой развития рестеноза/окклюзии стентов с антипролиферативным покрытием и диаметром имплантированного стента. Приведены только данные пациентов, прошедших контрольную ангиографию. Максимальная частота рестенозирования была отмечена в стентах диаметром 2,25 мм, в то время как в стентах диаметром 3,5 мм мы не отметили ни одного случая гемодинамически значимого рестенозирования.

Диаметр стента, мм Количество стентов, подвергшихся контролю Рестеноз/ окклюзия

2,25 18 7 (38,9%)*

2,5 52 6(11,5%)

2,75 57 6 (10,5%)

3 63 10 (15,9)

3,5 24 0

все стенты 215 28(13,0%)

Таблица 9. Зависимость частоты рестенозирования от диаметра установленного стента. *р<0,05

При одномоментной имплантации 2-х сиролимус-содержащих стентов одному пациенту отмечалась отчетливая положительная корреляция между потерей просвета в 1-м и 2-м стентах по результатам контрольной коронароангиографии (Диаграмма 1). Коэффициент корреляции Я Спирмена составил 0,55; р<0,01.

Диаграмма 1. Зависимость потери просвета во 2-м стенте от потери просвета в 1-м стенте по результатам контрольной

коронароангиографии при

одномоментной имплантации 2-х стентов одному пациенту.

Прогрессирование атеросклероза коронарных артерий.

Прогрессирование коронарного атеросклероза по результатам контрольной ангиографии отмечено у 34 пациентов в 37 сегментах коронарных артерий. У 20 пациентов прогрессирование коронарного атеросклероза послужило причиной повторной реваскуляризации (58,8% от всех выполненных повторных реваскуляризаций). Среднее количество пораженных магистральных артерий в группе пациентов с прогрессированием атеросклероза было больше, чем у пациентов без прогрессирования атеросклероза: 2,1 (95% ДИ 1,7-2,5) против 1,6 (95% ДИ 1,0-2,2); р=0,014. Исходно пациенты, у которых

22

в дальнейшем отмечалось прогрессирование коронарного атеросклероза, не отличались от пациентов без прогрессирования коронарного атеросклероза по функциональному классу стенокардии: 2,43(95% ДИ 1,99-2,86) против 2,35(95% ДИ 2,13-2,57).

Основные ангиографические характеристики сегментов коронарных артерий с прогрессированием атеросклероза и участков артерии без прогрессирования атеросклероза представлены в таблице 10.

Прогрессирование атеросклероза Нет прогрессирования атеросклероза Р

Диаметр артерии, мм 3,0+0,5 2,5+0,6 0,004

исходный стеноз, % 30,2 (23,6-36,7) 17,3 (15,4-19,2) 0,001

Стеноз при контрольной КАГ, % 74,8 (68,9-80,7) 18,1 (16,1-20,0) <0,001

Таблица 10: диаметр сосуда и средний процент стеноза на участках коронарных артерий с прогрессированием атеросклероза и на участках без прогрессирования атеросклероза.

В таблице 11 приведена зависимость частоты прогрессирования коронарного атеросклероза от выраженности исходного стенозирования сосуда. Ангиографически неизмененные участки коронарных артерий отличались существенно меньшей частотой прогрессирования атеросклероза, чем участки с изначально имевшимся атеросклерозом, причем вероятность прогрессирования атеросклероза в случае начального поражения и при выраженном, но гемодинамически незначимом поражении существенно не различалась.

Исходный процент стеноза в сегменте Количество проанализированных сегментов Прогрессирование стеноза в сегменте р**

0 621 11 (1,8%*) <0,01

0-20 195 12 (6,2%*) <0,01

20-50 233 14 (6,0 %*) <0,01

Всего сегментов 1049 37 (3,5%*) -

Таблица 11: частота прогрессирования коронарного атеросклероза в зависимости от исходной выраженности стеноза в сегменте.* Процент приведен по отношению к общему количеству проанализированных сегментов в подгруппе.

** Достоверность различий в сравнении с общей частотой прогрессирования стенозов.

Прогрессирование стеноза ствола левой коронарной артерии

При проведении контрольной коронароангиографии нарастание стенозирования ствола ЛКА до 50% и более было отмечено у 7 пациентов (4,4% от количества пациентов, подвергшихся проведению контрольной КАГ, 2,7% от общего количества включённых в исследование пациентов). У 5 (71,4%) пациентов с прогрессированием стеноза ствола ЛКА выполнялось вмешательство в системе левой коронарной артерии и у 2 (28,6%) вмешательству подвергалась правая коронарная артерия (различия между группами недостоверны).

В группе пациентов с нарастанием стенозирования ствола левой коронарной артерии исходный процент стеноза ствола ЛКА был достоверно выше: 24,0+8,2% против 3,9+8,9%, р<0,01. Исходная степень стенозирования ствола левой коронарной артерии определена как предиктор последующего прогрессирования стеноза, отношение вероятностей 1,13; ДИ (1,05-1,22), р<0,01. Вероятность прогрессирования стеноза ствола ЛКА была существенно выше у пациентов с исходным стенозом ствола 20% и более: 17,4% против 0,8% у пациентов с исходным стенозированием ствола ЛКА менее 20%.

Анализ клинических результатов применения инграмона

Инграмон был введен 60 пациентам 120 получили инъекции плацебо. Результаты ангиографического контроля представлены в таблице 12. Частота рестенозирования как в стентах с антипролиферативным покрытием, так и в голометаллических стентах существенно не отличалась между группами, но ожидаемой тенденции к снижению частоты рестенозирования в группе инграмона мы не отметили. Напротив, пациенты данной группы демонстрировали несколько (недостоверно) более высокую частоту рестенозирования/оккпюзии как в участках с имплантированными стенами с антипролиферативным покрытием, так и в голометаллических стентах. С учетом полученных предварительных результатов было принято решение о нецелесообразности дальнейшего увеличения размеров групп и был сделан вывод о неэффективности применения инграмона в использованной схеме для предотвращения развития рестенозирования после коронарного стентирования.

24

показатель Группа инграмона Группа контроля Р

Количество пациентов 60 120

Выполнена контрольная КАГ 41 (68,3%) 72 (60,0%) 0,28

Количество стентов с покрытием 79 166 0,42

Диаметр покрытого стента, мм 2,73+0,31 2,85±0,38 0,37

Длина покрытого стента, мм 23,9±7Д 22,8±6,6 0,32

Рестеноз/окклюзия в покрытых стентах 8 (10,1%*) 12 (7,2%*) 0,29

Количество стентов без покрытия 14 15 0,12

Средний диаметр стента, мм 2,95±0,39 2,92+0,46 0,92

Длина стента, мм 21,13±5,55 16,41+5,32 0,24

Рестеноз/окклюзия в непокрытых стентах 3 (21,4%) 3 (20%) 0,72

Прогрессирование коронарного атеросклероза 9 (15,0%) 16 (13,3%) 0,76

Таблица 12. Основные ангиографические характеристики и частота рестенозирования у пациентов, получавших инъекции инграмона и пациентов контрольной группы. *% от общего количества установленных стентов.

Концентрация вчСРБ в различные сроки после вмешательства. Изменения концентрации вчСРБ в крови пациентов в различные сроки после

коронарного стентирования представлены на диаграмме 2. На протяжении

первой недели после стентирования отмечалось повышение концентрации

вчСРБ в крови в сравнении с исходным уровнем (1,7[0,9-3,3] мг/л), с

максимумом на 2-е сутки после стентирования (4,8[2,2-10,1] мг/л). Начиная с 1-

го месяца после стентирования и в дальнейшем концентрация вчСРБ в крови

пациентов опускалась ниже исходного уровня. Минимальная концентрация

вчСРБ в крови (0,9 [0,5-1,6] мг/л) отмечалась через 12 месяцев после

проведения процедуры. Таким образом, ранний воспалительный ответ на

стентирование в течение 1-й недели после процедуры в дальнейшем сменялся

более длительной фазой понижения концентрации воспалительных маркёров в

крови.

Диаграмма 2: концентрация вчСРБ в крови пациентов в различные сроки после стентирования. *р< 0,05 в сравнении с исходной концентрацией.

Содержание фибриногена, миелопероксидазы и количество лейкоцитов в крови в различные сроки после стентирования демонстрировали общую динамику для маркеров воспаления: вслед за повышением содержания маркера в крови в сравнении с исходном уровнем в раннем (до 7 суток) послеоперационном периоде отмечалось отсроченное понижение содержания воспалительного маркера в крови в сравнении с исходным уровнем (диаграммы 3-5). Значимые различия у пациентов с рестенозом и без рестеноза, а также у пациентов с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза отсутствовали.

од 1д 2д 7 д 1мес Змее бмес 12 мес Время после агентирования

Одн lcyr 2сут 7суг 1мес Змее бмес 12 мес Время после стентирования

Диаграмма 3. Содержание фибриногена в крови в различные сроки после стентирования. *р<0,05 в сравнении с исходным.

Диаграмма 4. Содержание МРО в крови в различные сроки после стентирования. *р<0,05 в сравнении с исходным.

Диаграмма 5. Количество лейкоцитов в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования. *р<0,05 в сравнении с исходным.

2 д 7 д 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес Время после стентирования

Концентрация вчСРБ в крови после стентирования у

пациентов,

получавших инъекции инграмона.

Изменения концентрации вчСРБ в различные сроки после проведения стентирования у пациентов, получавших инграмон и пациентов контрольной группы представлены на диаграмме 6. На протяжении первых 2 суток после стентирования концентрация вчСРБ в крови пациентов, получавших инъекции инграмона, была существенно ниже, чем у пациентов контрольной группы: 3,7[1,8-7,8] мг/л против 5,9[4,4-10,0] мг/л на 2-е сутки после стентирования. В дальнейшем различия в концентрации вчСРБ между группами отсутствовали. Таким образом, инграмон оказывал заметное противовоспалительное действие в первые 2 суток после стентирования, но не влиял на проявления воспалительной реакции в отсроченном периоде.

27

12,00

0 сут 1 сут 2 сут 7 сут 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес

Время после стентирования

Диаграмма 6. Концентрация вчСРБ в крови пациентов, получавших инъекции инграмона и пациентов контрольной группы. *р<0,05 для межгрупповых различий.

Связь концентрации СРБ с развитием рестеноза после стентирования

Мы не выявили значимых различий в концентрации вчСРБ в различные сроки

после стентирования у пациентов с развивающимся рестенозом и у пациентов

без рестенозирования. В то же время, мы отметили различия в скорости

снижения концентрации вчСРБ после первичного повышения, вызванного

проведением процедуры: если у пациентов без последующего

рестенозирования концентрация вчСРБ через месяц после стентирования была

ниже исходной (1,3 [0,7-2,4] против 1,8[0,6-2,8] мг/л), то у пациентов с

рестенозом концентрация вчСРБ опускалась ниже исходного уровня лишь на 6-

й месяц после проведения процедуры и составляла, соответственно 1,1 [0,5-1,4]

мг/л против 1,4 [0,7-2,3] перед проведением вмешательства.

Для того, чтобы оценить выраженность и направленность изменений

концентрации вчСРБ в различные сроки после вмешательства, был применен

показатель «дельта вчСРБ» (ДвчСРБ), определяемый как разница между

исходной концентрацией вчСРБ и его концентрацией в определенный срок

28

после вмешательства: АвчСРБёх=вчСРБ(]х-вчСРБ(1о, где вчСРБ^ - исходная концентрация вчСРБ, а вчСРБ^ - концентрация вчСРБ через X дней после стентирования.

У пациентов, включенных в исследование, в первые 2 суток после стентирования, индекс ДвчСРБ принимал положительные значения в большинстве случаев и достигал своего максимума на 2-е сутки после стентирования. В дальнейшем этот показатель снижался и, начиная с 1-го месяца после стентирования, у большинства пациентов без развивающегося рестеноза ДвчСРБ приобретал отрицательные значения, в то время как у большинства пациентов с развивающимся впоследствии рестенозом через 3 месяца после стентирования показатель ДвчСРБ оствался положительным (Диаграмма 7). В более поздние сроки показатель ДвчСРБ приобретал отрицательные значения у большинства пациентов в обеих группах.

□ нет рестеноза

■ реете ноз

I п п Г *

1

1 1 пг 41 ......1.тщ .............^ ^ ...................................

1 I—1 ± ш да -ев ь -Щ

1 " 1Т

1 сут 2 сут 7 сут 1 мес 3 мес 6 мес 12 мес

Диаграмма 7. ДвчСРБ в различные сроки после стентирования у пациентов с развивающимся рестенозом и без рестеноза. *р<0,05.

У пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом на 3-й месяц после стентирования концентрация вчСРБ опускалась ниже исходного уровня в

29

24% случаев, в то время как у пациентов без рестеноза концентрация вчСРБ на 3-й месяц после стентирования опускалась ниже исходной в 56% случаев (диаграмма 12). Межгрупповые различия были достоверными, р=0,02. Положительное значение АвчСРБ через 3 месяца после имплантации сиролимус-содержащего стента можно рассматривать в качестве предиктора развития рестеноза, О.В.=3,3; ДИ (1,2-9,1); р=0,02.

Связь концентрации СРВ с прогрессированием коронарного атеросклероза

У пациентов с выявленным по результатам контрольной КАГ прогрессированием коронарного атеросклероза концентрация вчСРБ перед проведением стентирования была значительно, выше, чем у пациентов без последующегопрогрессирования атеросклероза (1,94[0,92-5,84] против 1,4[0,68-2,48] ,р=0,03.

Концентрация вчСРБ в крови перед проведением стентирования связана с прогрессированием коронарного атеросклероза через 12 месяцев после процедуры: отношение вероятностей 1,21 (ДИ 1,03-1,43), р=0,02. Связь между концентрацией вчСРБ в крови и прогрессированием коронарного атеросклероза носила нелинейный характер: у пациентов, входящих в 1-й квартиль по концентрации вчСРБ в крови, частота прогрессирования коронарного атеросклероза была в 3 раза ниже (р<0,05), чем в остальных группах, в то время как в остальных группах она была примерно одинакова (диаграмма 8).

со

0> л

ч

и

0 а В

и

01 9" Я

Ч о X

45 40 35 30 25 20 15 10

0-0,78

0,78-1,46 1,46-2,72

Концентрация СРБ в крови, мг/дл

>2,72

Диаграмма 8. Количество случаев прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов различных квартилей по концентрации вчСРБ в крови.

Концентрация холестерина в крови и прогрессирование атеросклероза.

Концентрация холестерина в крови перед стентированием и в различные сроки после операции достоверно не различалась у пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза после стентирования и у пациентов без прогрессирования атеросклероза. У пациентов с прогрессированием коронарного атеросклероза концентрация холестерина снижалась через 3 месяца после вмешательства (3,96+0,66 против 4,55+1,04 ммоль/л, р=0,03) и в дальнейшем возвращалась к исходному уровню, в то время как у пациентов без последующего прогрессирования коронарного атеросклероза концентрация холестерина в крови существенно снижалась уже через 1 месяц после стентирования (4,27+1,04 против 4,96+1,51 ммоль/л, р<0,01) и в дальнейшем была ниже исходной. Изменения концентрации холестерина в крови в различные сроки после коронарного стентирования представлены на диаграмме 9.

р<0,05 I-1

р<0,05

Од 1мес Змее бмес 12 мес

Время после проведения стентирования

в прогрессирование атеросклероза О нет прогрессирования атеросклероза

Диаграмма 9. Концентрация холестерина в крови в различные сроки после стентирования.

Концентрация хемотаксического белка моноцитов (МСР-1) в крови

Концентрация хемотаксического белка моноцитов (МСР-1) в крови в различные сроки после вмешательства была определена у 132 пациентов. Концентрация МСР-1 на протяжении года после стентирования существенно не менялась в сравнении с исходным уровнем. У пациентов, получавших инъекции инграмона, концентрация МСР-1 в крови в 1-е и 2-е сутки после стентирования была ниже, чем у пациентов контрольной группы: 106,1 [81,6145,8] против 119,8[83,8-163,8] нг/мл в 1-е сутки после вмешательства и 104,9 [79,7-146,6] против 122,5 [68,8-172,2] нг/мл на 2-е сутки после вмешательства. В дальнейшем отмечалась тенденция к более низкому содержанию МСР-1 в крови в крови пациентов, получавших инграмон, но различия не достигали статистически достоверного уровня. Мы не выявили различий в концентрации МСР-1 в крови у пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом

и у пациентов без рестенозирования. Пациенты с прогрессированием

32

коронарного атеросклероза не отличались от пациентов без прогрессирования коронарного атеросклероза в отношении концентрации МСР-1 на протяжении всего периода наблюдения.

Концентрация ММР-9 и Т1МР-1 в крови

Концентрация ММР-9 в крови (исходно 355,6 [227,6-498,0] мкг/л) достоверно повышалась на 2-е сутки после стентирования, достигала максимального уровня (467,5[306,3-604,9] мкг/л) через 7 суток после стентирования и оставалась повышенной вплоть до 6-го месяца после стентирования (420,2[288,4-564,5] мкг/л), диаграмма 10. Через 12 месяцев после стентирования отмечалась тенденция (р=0,1) к сохранению повышенной концентрации ММР-9 в крови в сравнении с исходным уровнем (408,4 [166,1-557,1] мкг/л), диаграмма 12.У пациентов с развивающимся рестенозом отмечалась тенденция к более низкой исходной концентрации ММР-9 в крови перед проведением стентирования (229,5 [170,5-310,9] против 336,5 [222,4-515,1] нг/мл, р=0,08. В дальнейшем отчетливых различий в концентрации ММР-9 у пациентов с рестенозом и без него не отмечалось. Заметных различий концентрации ММР-9 у пациентов с прогрессированием и без прогрессирования коронарного атеросклероза мы не обнаружили.

Изменения концентрации Т1МР-1 в крови после проведения коронарного стентирования были дискордантными по отношению к концентрации ММР-9: на протяжении 1-го месяца после процедуры отмечалось снижение его концентрации с исходных 153 [124-187] нг/мл до минимального уровня 134 [124-164] нг/мл через месяц после проведения процедуры; в дальнейшем концентрация Т1МР-1 не отличалась от исходного уровня (Диаграмма 11).

Диаграмма 10. Концентрация ММР-9 в крови в различные сроки после стентирования. *р<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

250,

200,

150,

100,

50,

0 дн 1 сут 2 сут 7 сут 1 мес В мес Время после стентирования

6 мес 12 мес

Диаграмма 11. Концентрация Т1МР-1 в крови пациентов в различные сроки после коронарного стентирования. *р<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

Концентрация С1)25 в крови.

Концентрация в крови свободной субъединицы рецептора к 1Ь-2 СБ25 в крови была измерена у 110 пациентов. Начиная с 1-й недели после стентирования содержание СД25 в крови достоверно повышалось (587[445-735] О.Е против исходных 499 [382-665] 0,Е,р=0,02); пик концентрации приходился на 1-й месяц (603[469-756] О.Е, р<0,01)и вплоть до 3-го месяца после процедуры (518 [426670] О.Е, р<0,05) содержание СБ25 в крови оставалось повышенным. В дальнейшем концентрация СВ25 достоверно не отличалась от исходной, диаграмма 12.У пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом максимальная концентрация СБ25 в крови отмечалась на 7-е сутки после стентирования, а у пациентов без развивавшегося рестеноза - на 1-й месяц после стентирования.

Диаграмма 12. Изменения концентрации СБ25 в крови в различные сроки после коронарного стентирования. *р<0,05 в сравнении с исходным уровнем.

Концентрация Ь¥СГ в крови

Концентрация ЬРОБ в крови в различные сроки после стентирования была измерена у 26 пациентов, среди которых рестеноз развился у 8. Содержание ЬРОБ в крови пациентов значимо (р<0,05) снижалось в первые 2 суток после стентирования с 45,3+10,9 пг/мл исходно до 38,3+8,1 пг/мл на 2-е сутки после стентирования, в дальнейшем оно значимо не отличалось от исходного У пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом на протяжении всего наблюдения отмечалась тенденция к более высокому содержанию ЬБвР в крови; через 3 и 6 месяцев после стентирования межгрупповые различия достигали значимого уровня: 51,9+8,1 пг/мл против 42,2+8,7 пг/мл и 54,8+7,2 против 43,3+9,4 пг/мл (диаграмма 13).

70

60

I 50

40

.30

о 20

10

0 дн 1 сут 2 сут 7 сут 1 мес 3 мес

Время после стентирования

6 мес 12 мес

□ нет рестеноза

«рестеноз

Диаграмма 13. Концентрация ЬРвР в крови в различные сроки после стентирования у пациентов с рестенозом и без рестеноза . *р<0,05 для межгрупповых различий.

Концентрация ТОР /} в крови

Концентрация ТСРр в плазме была измерена у 60 пациентов, у 8 из которых при контрольной КАГ был отмечен рестеноз. Исходный уровень составил 1756[1381-2693] пг/мл, через месяц после стентирования концентрация ТвБР снижалась до 934 [639-1447] пг/мл (р<0,05) в дальнейшем концентрация ТСрр достоверно не отличалась от исходной. Снижение концентрации ТОРр через месяц после вмешательства отмечалось как у пациентов с развивающимся рестенозом, так и у пациентов без рестеноза.

Концентрация РОйР и УЕСР после стентирования

Концентрация РБвРи УЕОБ в крови в различные сроки после стентирования была измерена у 28 пациентов, при этом значимых различий в сравнении с исходным уровнем на всем протяжении наблюдения отмечено не было. Также не было отмечено существенной динамики содержания эС040Ь после стентирования (измерения выполнены к 74 пациентов) и ЯбТ*' (измерения выполнены у 50 пациентов).

Заключение.

По результатам нашего исследования, основной причиной повторных вмешательств в течение года после коронарного стентирования оказалось не развитие рестеноза, а прогрессирование атеросклеротического поражения коронарных артерий. Подобные соотношение причин повторных реваскуляризаций отмечается и в других, более крупных исследованиях. Так, по данным одного из крупнейших регистров Великобритании (более 10000 пациентов), прогрессирование атеросклероза в 2 раза чаще, чем рестеноз, приводит к повторным вмешательствам [Ас11ат Б е1 а1,2012]. В данном исследовании была продемонстрирована связь между концентрацией вчСРБ в крови и прогрессированием коронарного атеросклероза. Фактически, речь идет о низкой вероятности прогрессирования коронарного атеросклероза у пациентов с невысокой (1-й квартиль) концентрацией вчСРБ в крови в

37

сравнении с пациентами более высоких квартилей, у которых частота прогрессирования атеросклероза была в 3 раза выше. Связь между концентрацией СРВ в крови и быстрым прогрессированием атеросклероза обсуждается в литературе [гатв МЫ с соавт, 2003] и вполне возможно, что уровень вчСРБ станет одним из ориентиров в оценке эффективности антиатеросклеротической терапии.

В проведенном исследовании был продемонстрирован двухфазный воспалительный ответ на процедуру коронарного стентирования: вслед за повышением содержания воспалительных маркеров в крови в раннем послеоперационном периоде отмечалось более длительное снижение концентрации маркеров воспаления по сравнению с исходным уровнем. В литературе имеются многочисленные свидетельства повышения содержания в крови воспалительных маркеров в раннем послеоперационном периоде и единичные указания [РаШ в с соавт, 2002] на отсроченное по отношению к стентированию снижение концентрации воспалительных маркеров. Причиной такого снижения может быть действие сопутствующей терапии [Секю1 У с соавт, 2011;У1р НК с соавт, 2006] либо противовоспалительный эффект сиролимуса. В нашем исследовании была продемонстрирована связь между длительностью воспалительного ответа на процедуру стентирования и вероятностью рестенозирования. У пациентов без развивающегося рестеноза продолжительность повышения концентрации вчСРБ после стентирования не превышала 1 месяца и в дальнейшем концентрация вчСРБ в крови у большинства пациентов указанной группы была ниже исходной. В то же время, у большинства пациентов с развивающимся после стентирования рестенозом повышение концентрации вчСРБ после стентирования сохранялось до 6 месяцев после процедуры. Вероятно, такая зависимость между длительностью воспалительного ответа и рестенозированием связана с кинетикой высвобождения сиролимуса из стента [К1и§Ьегг ВБ с соавт, 2002]: основная масса препарата высвобождается в течение 1-го месяца и если воспалительная реакция в травмированной сосудистой стенке затягивается, то сиролимус уже не может ей противостоять. Вероятно, неэффективность инграмона в отношении

профилактики рестенозирования после стентирования в нашем исследовании была связана именно с недостаточной длительностью его действия: препарат эффективно противодействовал воспалительному ответу в первые дни после вмешательства, но в использованной схеме не мог оказать более длительного воздействия.

В ходе работы было отмечено повышение концентрации СБ25 в крови в первый месяц после стентирования. Вероятным источником данного повышения является популяция регуляторных Т-клеток, которая также повышается в крови в указанные сроки [Ро1екЫпа А.У. с соавт, 2011].Таким образом, речь может идти о системном проявлении действии сиролимуса, которое выражается в повышении содержания в крови иммуносупрессорных клеток и концентрации выделяемого ими маркера. Клиническое значение данного явления требует дальнейшего изучения.

Выводы:

1. Наиболее частой причиной повторных вмешательств в течение 1-го года после вмешательства у пациентов со стабильной стенокардией, перенесших имплантацию сиролимус-содержащих коронарных стентов, является прогрессирование коронарного атеросклероза на участках артерий, не подвергавшихся стентированию.

2. По данным контрольной ангиографии, вероятность прогрессирования атеросклероза коронарных артерий в течение года после коронарного стентирования существенно выше в тех участках, где имеется исходное атеросклеротическое поражение в сравнении с участками, в которых отсутствуют ангиографические признаки атеросклероза.

3. У пациентов с трехсосудистым поражением коронарного русла вероятность прогрессирования атеросклероза коронарных артерий и проведения повторной реваскуляризации в течение года после коронарного стентирования выше, чем у пациентов с одно- и двухсосудистым поражением.

4. Вероятность прогрессирования стеноза ствола левой коронарной артерии до гемодинамически значимого уровня через год после проведения коронарного стентирования повышена у пациентов с исходным стенозом ствола ЛКА 20% и более.

5. При одномоментной имплантации двух стентов с антипролиферативным покрытием потеря просвета в одном из них в течение года после стентирования коррелирует с потерей просвета во втором стенте.

6. Воспалительный ответ у пациентов со стабильной стенокардией на имплантацию сиролимус-содержащих коронарных стентов носит двухфазный характер: вслед за повышением концентрации воспалительных маркеров в крови (вчСРБ, лейкоциты, фибриноген, МРО) в первые первых 2-7 суток после вмешательства концентрация воспалительных маркеров в крови опускается ниже исходного уровня, начиная с 1-го месяца и вплоть до 3-12 месяцев после вмешательства.

7. Абсолютные значения концентрации вчСРБ в крови перед имплантацией сиролимус-содержащих стентов и в различные сроки после стентирования достоверно не различаются у пациентов с развивающимся рестенозом и у пациентов без рестенозирования и не связаны с вероятностью рестенозирования.

8. Длительность повышения концентрации вчСРБ в крови пациентов после имплантации сиролимус-содержащих стентов коррелирует с вероятностью развития рестеноза. У пациентов, в крови которых концентрация вчСРБ через 3 месяца после стентирования повышена в сравнении с исходным уровнем, вероятность развития рестеноза в 3 раза выше, чем у пациентов, в крови которых концентрация вчСРБ через 3 месяца после процедуры снижается в сравнении с исходным уровнем.

9. Применение противовоспалительного препарата Инграмон в первую неделю после стентирования коронарных артерий уменьшает выраженность воспалительного ответа на проведение процедуры, но не снижает вероятности развития рестеноза.

10. Концентрация ММР-9 в крови пациентов со стабильной стенокардией повышается на 2-е сутки после стентирования и остается повышенной в сравнении с исходным уровнем вплоть до 6-го месяца после стентирования. Мы не выявили связи между концентрацией ММР-9 в крови и прогнозом в первые 12 месяцев после стентирования.

11. Концентрация Т1МР-1 в крови пациентов снижается через месяц после имплантации сиролимус-содержащих стентов, после чего не отличается от исходного уровня.

12. Содержание растворимой субъединицы рецептора к 1Ь-2 СБ25 в крови пациентов повышается в течение 1-го месяца после имплантации сиролимус-содержащих стентов. Максимальная концентрация СБ25 достигается через неделю после стентирования у пациентов с развивающимся рестенозом и через месяц после стентирования у пациентов без рестенозирования.

Практические рекомендации.

На основании полученных результатов мы можем рекомендовать определение концентрации вчСРБ нефелометрическим методом перед стентированием и через 3 месяца после процедуры всем пациентам, подвергающимся имплантации сиролимус-содержащих стентов. Исходная концентрация вчСРБ выше 0,8 мг/л свидетельствует о повышенной вероятности прогрессирования коронарного атеросклероза. Повышенная в сравнении с исходной концентрация вчСРБ в крови через 3 месяца после коронарного стентирования свидетельствует о повышенной вероятности развития рестеноза. На основании полученных данных по частоте рестенозирования после имплантации стентов различного диаметра мы можем рекомендовать при проведении коронарной ангиопластики в случае удовлетворительного результата баллонной дилятации воздерживаться от имплантации стентов диаметром 2,25 мм.

Пациенты с наличием исходного гемодинамически незначимого поражения ствола левой коронарной артерии выраженностью 20% и более имеют повышенный риск прогрессирования поражения ствола до гемодинамически значимого уровня. В случае рецидива стенокардии в течение первого года после коронарного стентирования у таких пациентов можно рассматривать возможность проведения диагностической коронароангиографии без проведения нагрузочных тестов.

Список публикаций по теме диссертации

1. Байдун JI.B. Красникова T.JI. Арефьева Т.Н. Самко А.Н. Проваторов С.И. Увеличение экспрессии моноцитарных молекул адгезии и образования моноцит-тромбоцитарных агрегатов в крови при коронарном рестенозе. Терапевтический архив, 2002. N 4. С. 46-49.

2. Арефьева Т.И. Красникова Т.А. Проваторов С.И. Тканевой фактор в патогенезе атеросклероза и тромбоза. Кардиология, 2001. N 3. С.52-55.

3. Сумароков А.Б. Самко А.Н. Коротаева A.A. Проказова Н.В. Каминный А.И. Проваторов С.И. Пиркова A.A. Самойлова Е.В. Уровень секреторной фосфолипазы А2 в сыворотке крови как предиктор рестеноза после коронарной ангиопластики. Терапевтический архив, 2002. N 4. С12-15.

4. Красникова Т.Л. Масенко В.П. Арефьева Т.И. Босых Е.Г. Ноева Е.А. Проваторов С.И. Соколов В.О. Потехина A.B. Пылаева Е.А. Изменение содержания регуляторных Т-лимфоцитов и концентрации растворимого рецептора интерлейкина-2 в крови больных ишемической болезнью сердца после ангиопластики коронарных артерий с имплантацией стентов с рапамициновым покрытием. Кардиология 2011. N 3. С.47-53.

5. Красникова T.JI. Масенко В.П. Арефьева Т.И. Рулева Н.Ю. Беспалова Ж.Д. Сидорова М.В. Ноева Е.А. Проваторов С.И. Потехина A.B. Казначеева Е.И. Осяева М.К. Кухтина И.Б. Влияние противовоспалительного пептидного препарата инграмон на содержание белков острой фазы воспаления и хемокинов в крови больных после коронарного стентирования. Терапевтический архив. 2010, N 11. С58-63.

6. Потехина A.B. Арефьева Т.И. Красникова Т.Л. Проваторов С.И. Масенко В.П. Осяева М.К. Ноева Е.А. Изменение концентрации моноцитарного хемотаксического белка-1 у больных нестабильной стенокардией на фоне терапии арикстрой. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины 2010.-N 11.С 590-592.

7. Красникова Т.Л. Арефьева Т.И. Самко А.Н. Проваторов С.И. Соколов В.О. Кухтина Н.Б. Потехина A.B. Влияние имплантации содержащих рапамицин стентов в коронарные артерии на количество циркулирующих CD4+CD25HigH+ регуляторных Т-клеток. Терапевтический архив 2009.-N 9. С.33-37.

8. Красникова Т.Л. Арефьева Т.И. Люкова Т.К. Проваторов С.И. Арефьева A.M. Кухтина Н.Б. Маркеры воспаления - моноцитарный хемотаксический белок-1 (мср-1)

и с-реактивный белок - в крови пациентов с нестабильной стенокардией и стабильной стенокардией напряжения. Терапевтический архив 2006.-Ы 6. С. 66-69

9. Каминный А.И. Панкин В.З. Самко А.Н. Созыкин А.Л. Проваторов С.И. Коновалова Г.Г.Перепелица Е.И. Тихазе А.К. Полевая Т.Ю. Кухарчук В.В. Беленков Ю.Н. Антиоксидант пробукол в низкой суточной дозе снижает частоту и степень рестенозирования коронарных артерий после транслюминальной баллонной ангиопластики. Бюллетень экспериментальной биологии и медицины: 2005.-Ы 2.-С. 150-152.

10. Самко А.Н. Проваторов С.И. Применение направленной коронарной атерэктомии при проведении коронарной ангиопластики. Международный Журнал интервенционной кардиоангиологии 2003. N 1. С.37-41

11. Арефьева, Т.И.; Проваторов, С.И.; Самко, А.Н.; Байдун, Л.В.; Красникова, Т.Л. Увеличение экспрессии моноцитарных молекул адгезии и образования моноцит-тромбоцитарных агрегатов в крови при коронарном рестенозе. Терапевтический архив. - 2002. - № 4. - С. 46-49. ■

12. К.А. Зыков, Э.Ю.Нуралиев, Е.И.Казначеева, Т.В.Кузнецова, Е.Б.Яровая, В.П.Масенко, В.В.Кухарчук. (Исследовательская группа: Е.И.Чазов М.Я.Руда, Ю.А.Карпов, Ф.Т.Агеев, В.Н.Титов, В.Г.Наумов, Е.П.Панченко, В.Е.Синицын, Т.В.Балахонова, М.В.Ежов, А.И.Каминпый, В.Б.Сумароков, А.А.Коротаева, Е.В.Сорокин, Р.М.Шахнович, Е.В.Шрейдер, С.И.Проваторов, О.М.Поносенко, И.А.Собенин, Г.В.Чернина, М.В.Виценя, Т.Н.Веселова, О.В.Ермолина, М.И.Трипотень, О.В.Погорелова, Ю.В.Минина,. Г.Н.Литонова). Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение II. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты. Кардиологический вестник Том VI № 1 2011г. с. 23-33.

13. В.В. Кухарчук, К.А.Зыков, В.П.Масенко, Э.Ю.Нуралиев, Р.М.Шахнович, Е.Б.Яровая. (Исследовательская группа: Е.И.Чазов, М.Я.Руда, Ю.А.Карпов,

B.Г.Наумов, В.Н.Титов, Е П.Панченко, В.Е.Синицин, Ф.Т.Агеев, Т.В.Балахонова,

C.И.Проваторов, Е.В.Сорокин, М.В.Ежов, А.Б.Сумароков, А.И.Каминный, К.А.Зыков, А.А.Каротаева, О.М.Поносенко, И.А.Собенин). Динамика воспалительного процесса у больных с острым коронарным синдромом и стабильной стенокардией. Сообщение I. Биохимические, иммунологические и клинические аспекты. Кардиологический вестник, том II №2 2007 с. 48-55.

14. А.Н.Самко, С.И.Проваторов. Применение направленной атерэктомии при проведении коронарной ангиопластики. Пособие для врачей. МЗ Пресс, Москва 2005 г. 38 с.

15. Интервенционная медицина. Под ред. Г.И.Назаренко: руководство для врачей. Раздел III. Интервенционная кардиология. Глава 5: Коронарный рестеноз: механизмы развития, предикторы и способы предотвращения. С 286-296. Москва, издательство "Медицина", 2012г.

16. Проваторов С. И., Потехина А. В., Казначеева Е. И., Масенко В. П., Кузнецова Г. В., Ноева Е. А., Жарова Е. А., Самко А. Н. "Развитие рестеноза после имплантации сироимус-содержащих коронарных стентов сопряжено с длительностью, а не с интенсивностью воспалительной реакции". Тезисы конференции «возможности современной кардиологии в рамках модернизации», Москва, 5-6 июня 2013. стр. 31

17. А.Н.Самко, С.И.Проваторов, А.А.Коротаева, Е.В.Самойлова. Секреторная фосфолипаза А2 как предиктор рестеноза после коронарной ангиопластики. Материалы 1-го Российского Съезда интервенционных карлиоангиологов. Москва, 46 марта, 2002г, стр. 81.

18. Проваторов С.И. Коротаева А.А, Самойлова У.И, Самко А.Н. Активность секреторной фосфолипазы А2 после коронарной ангиопластики. Материалы 5-й ежегодной сессии НЦССХ им. А.Н.Бакулева РАМН 13-15 мая 2001г, стр. 42.

19. Проваторов СИ, Самко АН, Арефьева ТИ, Красникова ТЛ, Коротаева АА. Патогенез рестенозов после коронарной ангиопластики. Сборник трудов научной сессии «Фундаментальные исследования и прогресс кардиологии». 2002: 127-132.

20. Арефьева Т.И., Проваторов С.И., Самко А.Н., Кухтина Н.Б., Антропова Ю.Г., Ильинская О.П., Тарарак Э.М., Красникова Т.Л. Цитофлюориметрический анализ лейкоцитов из нестабильных атеросклеротических бляшек коронарных артерий человека. Приложение к журналу "Кардиоваскулярная терапия и профилактика" 2003, Т.2, №3, С. 19.

21. Arefieva TI, Provatorov SI, Samko AN, Krasnikova TL, Resink TJ, Erne P, Tkachuk VA, Chazov EI. Monocyte integrin expression and monocyte-platelet complex formation in humans with coronary restenosis. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2001 Oct; 28(10):804-808.

22. Chazov EI, Bespalova JD, Arefieva TI, Kukhtina NB, Sidorova MV, Provatorov SI, Krasnikova TL. The peptide analogue of MCP-1 65-76 sequence is an inhibitor of inflammation. Can J Physiol Pharmacol. 2007 Mar-Apr;85(3-4):332-340.

23. Potekhina AV, Provatorov SI, Sokolov VO, Pylaeva EA, Masenko VP, Noeva EA, Kukhtina NB, Krasnikova TL, Arefieva TI. CD4(+)CD25(high)CD127(low) regulatory T cells in patients with stable angina and their dynamics after intracoronary sirolimus-eluting stent implantation. Hum Immunol. 2011 Jul;72(7):553-557.

24. Arefieva TI, Krasnikova TL, Potekhina AV, Ruleva NU, Nikitin PI, Ksenevich TI, Gorshkov BG, Sidorova MV, Bespalova ZhD, Kukhtina NB, Provatorov SI, Noeva EA, Chazov EI. Synthetic peptide fragment (65-76) of monocyte chemotactic protein-1 (MCP-1) inhibits MCP-1 binding to heparin and possesses anti-inflammatory activity in stable angina patients after coronary stenting. Inflamm Res. 2011 Oct;60(10):955-964.

25. S.Provatorov, T.Arefieva, T.Krasnikova, N.Kalinina, A.Korotaeva, A.Samko, E.Chazov. Markers of Inflammation in Restenosis and in Unstable Plaques: Indexes for Anti-Inflammatory Treatment. US-Russia Joint Symposium on the role of Infections and Inflammatory Responses in the Heart and Lung. Nov 6-8, 2003. Orlando, Florida. Abstracts, p 16.

26. Provatorov S, Potekhina A, Kaznacheyeva E, Masenko V, Osyaeva M, Dobrovolskiy A, Noyeva Y, Samko A. Early and Long-term changes in serum concentration of highsensitive C-reactive protein and fibrinogen after implantation of sirolimus-eluting coronary stents. Abstracts of EUROPCR and AsiaPCR/SingLIVE 2011 P 19

27. S. Provatorov, A. Potekhina, E. Kaznacheyeva, V. Masenko, E. Noyeva, A. Samko. The duration but not the intensity of an inflammatory response to the implantation of sirolimus-eluting coronary stents may predict the restenosis development. Abstracts of EUROPCR and AsiaPCR/SingLIVE 2013 p 108.

28. S.Provatorov, T.Arefieva, A.N.Samko, T.L.Krasnikova. Leukocyte-platelet complex formation in patients with coronary restenosis. Abstract N 299 of the 4th International Congress on coronary Artery Disease. Prague, Czech Republic, October, 21-24, 2001.

29. S.Provatorov, T.Arefieva, A.Samko, N.Pavlov, T.Krasnikova. Different pattern of monocyte antigen expression in patients with and without restenosis. Abstract N 1507 of the 3rd International Congress on the Coronary Artery Disease. Lyon, France, October 2-5, 2000.

30. Korotaeva A, Provatorov S, Samoilova E, Samko A, Chazov E. Evidence of possible involvement of secretory phospholipase A2 in coronary restenosis. XIY International Symposium on drugs affecting lipid metabolism. Abstract. New York, USA. 2001: 472.

31. Provatorov S, Korotaeva A, Samoilova E, Samko A, Pirkova A, Sumarokov A, Chazov E. Secretory phospholipase A2 as an inflammatory predictor of coronary restenosis.

45

XI Congress of the Mediterranean league of angiology and vascular surgery. Abstract. Chios, Greece. 2001: p. 216.

32. S.Provatorov, T.Arefieva, A.N.Samko, T.L.Krasnikova. Monocyte activation markers in coronary restenosis. Abstract N2/1471 on the Xllth International Symposium on the Atherosclerosis. June 25-29, 2000. Stockholm, Sweden.

33. Arefieva T.; Provatorov S.; Samko A.; Kukhtina N.; Antropova U.; Ilyinskaya O.; Tararak E.; Krasnikova T. Flow cytometry analysis of leukocytes from coronary atherosclerotic plaques. Journal of Hypertension. 2004. 22(2), pp. 185-186.

34. N. Kukhtina, T. Arefieva, A. Basinkevich, S. Provatorov, R. Shakhnovich, T. Krasnikova. The number of circulating plasmacytoid dendritic cells is decreased in acute coronary event. Journal of Hypertension. 2005. 23 (suppl 2): S366.

35. T.I. Arefieva, S.I. Provatorov, N.B. Kukhtina, T.K. Liukova, A.M. Arefieva, T.L. Krasnikova. Plasma levels of CRP and MCP-1 in patients with stable and unstable angina. Journal of Hypertension. 2006. Volume 24. S3 80.

36. V.Sokolov, A. Potekhina, E.Pylaeva, S.Provatorov, N.Kukhtina, T.L. Krasnikova, T. Arefieva. Circulating CD4CD25highCD1271ow regulatory T-cells after intracoronary implantation of rapamycin-eluting stents. Journal of Hypertension: June 2010, Volume 28, p e69.

37. E.Pylaeva, A. Potekhina, V.Sokolov, S.Provotorov, V.P.Masenko, N.Kukhtina, T.L. Krasnikova, E. Noeva, T. Arefieva. The dynamics of blood lymphocyte subpopulations after coronary stenting with rapamycin eluting stents. ESC Congress 2010, 28 August - 1 September, Stockholm, Sweden. Abstract № P 1434.

38. Potekhina, E. Pylaeva, K. Raskina, A. Kuranova, S. Provatorov, E. Noeva, T. Arefieva The balance of T-regulatory and T-helper 1 and 17 lymphocyte subsets in blood of patients with coronary atherosclerosis. 81 EAS Congress, 2013, Lyon, France. Abstract № 958.

39. Potekhina A., V.Sokolov, E.Pylaeva, S.Provatorov, N.Kukhtina, T.Krasnikova, T.Arefieva. Circulating CD4+CD25 high + CD 127 low regulatory T-cells after coronary stenting with rapamycin-eluting stents. 8th International congress on coronary artery disease from prevention to infection. October 11-14, 2009, Prague, Czech Republic.

Подписано в печать 14.03.2014 Формат А5 Бумага офсетная. Печать цифровая. Тираж 100 экз. Заказ № 15498 Типография ООО "Ай-клуб" (Печатный салон МДМ) 119146, г. Москва, Комсомольский пр-т, д.28 Тел. 8(495)782-88-39