Автореферат и диссертация по медицине (14.00.05) на тему:Влияние артериальной гипертензии у пожилых больных на состояние мозгового кровообращения

На правах рукописи УДК 616.8-005.6-09:569.931.8.6

р г в од

1 9 ФЕВ 2004

БОБРОВА ТАТЬЯНА АЛЕКСАНДРОВНА

ВЛИЯНИЕ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ НА СОСТОЯНИЕ МОЗГОВОГО КРОВООБРАЩЕНИЯ

14.00.05 - Внутренние болезни 14.00.13 - Нервные болезни

АВТОРЕФЕРАТ диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Москва-2004

Работа выполнена на кафедре неврологии УНЦ МЦ УД Президента Российской Федерации

Научные руководители:

доктор медицинских наук, профессор Владимир Иванович Шмырев доктор медицинских наук Ольга Дмитриевна Остроумова

Официальные оппоненты:

доктор медицинский наук, профессор

доктор медицинских наук, профессор

Сергей Николаевич Терещенко Софья Алексеевна Румянцева

Ведущая организация: ГУ НИИ Неврологии РАМН

Защита диссертации состоится «_»_2004г. в часов

на заседании Диссертационного Совета К 208.07.201 при Российском государственном медицинском университете по адресу: 117869, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

С диссертацией можно ознакомиться в научно-медицинской библиотеке РГМУ (г. Москва, ул. Островинянова, д.1)

Автореферат разослан «_»_2004 г.

Ученый секретарь Диссертационного совета доктор медицинских наук, профессор

Григорий Павлович Арутюнов

Актуальность темы.

Артериальная гипертензия (АГ) - одна из наиболее распространенных форм патологии сердечно-сосудистой системы. Частота АГ среди населения планеты составляет около 25%. По данным эпидемиологических исследований в России, проведенных за последние 20 лет, АГ выявлена у 39,2% мужчин и у 41,1% женщин (Johansson В., 1996). Особенно актуальна эта проблема для гериатрической кардиологии, поскольку распространенность АГ неуклонно увеличивается с возрастом и после 50 лет превышает 50% (Bowling А., 1997).

Наличие АГ оказывает существенное влияние на состояние здоровья, и продолжительность жизни пациентов, поскольку она является, прежде всего, фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые в большом проценте случаев приводят к инвалидизации и смертности. С АГ связывают 650 тыс. летальных исходов от острой коронарной недостаточности и 170 тыс. смертей от инсульта ежегодно. По многочисленным литературным данным у пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности в 2-5 раз, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза. Количество осложнений АГ у пациентов в возрасте 65-74 лет составляет более 30% (Гиляревский С.Р., Орлов В.А., 1997).

Длительно существующая АГ приводит, кроме того, к поражению периферических сосудов, в том числе и сосудов головного мозга, что отрицательно влияет на продолжительность и качество жизни пациентов. Результатом цереброваскудярной патологии при АГ является нарушение перфузии вещества головного мозга, приводящее к изменению таких параметров высшей нервной деятельности, как память, внимание, мышление. В ряде зарубежных исследований у лиц пожилого возраста

выявлена независимая связь смертности с нарушением познания (Гиляревский С.Р., Орлов В.А., 1997; Drummond M.F., Ш7; Flack Ш., Novicov S.V., Feirdriö С.М., 1996). Известно, что наличие АГ является одним из патогенетических факторов развития сосудистой демендии, которая сопровождается нарушением высших психических функций« резким ухудшением качества жизни больных, их социальной дезадаптацией и существенно повышает затраты на лечение. Согласно результатам немногочисленных проведенных исследований, продемонстрировано, что гипотензивная терапия у пожилых людей с АГ почти к 2 раза снижает частоту развития деменции, а при уже развившемся поражении головного мозга, стабилизирует и даже улучшает показатели интеллектуальных функций.

Одной га важнейших задач кардиологии является своевременная и адекватная фармакотерапия АГ. Как известно, наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема гипотензивных медикаментов (Schlaich M. Р., Schmieder R. E., 1998), которые способны не только стабилизировать цифры АД, но и по возможности, улучшать качество жизни пациентов. Проблема фармакотерапии АГ особенно актуальна у лиц пожилого возраста. Это связано с тем, что у гериатрических пациентов с учетом их преклонного возраста и сопутствующих хронических заболевший повышается частота как недостаточной фармакологической эффективности использующихся лекарственных средств, так и число нежелательных побочных эффектов. Данный факт требует индивидуального подбора лекарственных препаратов и режима их дозирования в каждом конкретном случае. Однако, количество исследований, посвященных данной проблеме не велико (Тхостова Э. Б. и соавт., 1999; Kong B.W., 1995; Swan G.E., 1995). Кроме того, до настоящего времени воздействие гипотензивных препаратов на мозговой кровоток, а

также на состояние структур мозга, обуславливающий качество высших психических функций, практически не изучено.

Цель исследования: изучить особенности влияния артериальной гипертонии у пожилых больных на кровообращение головного мозга, развитие цереброваскулярных нарушений и возможности их коррекции с помощью гипотензивных средств различных групп.

Задачи исследования:

1. Изучить морфо-функциональное состояние мозговых сосудов и вещества головного мозга у пациентов пожилого возраста с АГ 1-2 степени.

2. Оценить динамику невролагическоой симптоматики на фоне 24 недель гипотензивной ионотерапии у пожилых больных пациентов с ранее нелеченной или неэффективно леченной АГ.

3. Определить гипотензивную эффективность препаратов разных групп и их влияние на когнитивные функции у пациентов пожююгч* возраста с АГ 1-2 степени.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение влияния гипотензивных препаратов разных групп на неврологическую симптоматику и эффективность снижения АД у пожилых пациентов с нелеченной или неэффективно леченной артериальной шпертензией 1-2 степени.

Кроме того, продемонстрировано различие эффективности гипотензивных препаратов разных груш в отношении изолированной систолической артериальной гипергензии и еистоло-диастолическоЙ артериальной гипергензии.

Впервые проведена оценка состояния кровотока в экстра- и интрацеребральных артериях у пожилых пациентов при длительно

существующей АГ, а также влияния гипотензивной терапии на скоростные показатели кровотока в них.

Показаны изменения цереброваскулярной реактивности при длительно существующей АГ и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

Продемонстрированы изменения сосудисто-тканевой проницаемости в головном моете и зоны ее преимущественной локализации у пожилых больных АГ.

Впервые у пожилых пациентов изучены влияние АГ на когнитивные функции и сравнительна» эффективность гипотензивных препаратов разных групп на фоне курсового приема на высшие психические функции.

Практическая значимость работы.

На основании полученных данных разработаны практические рекомендации по выбору гипотензивных препаратов и их дозы у пожилых пациентов АГ нас основании результатов проведенного СМАД, обладающих максимальной эффективностью в отношении снижения АД, улучшения неврологической симптоматики и когнитивных, функций.

Показана высокая информативность ультразвукового исследования экстра- и интракраниалышх артерий у пожилых больных АГ для оценки кровотока и иеребро-васкуляряой реактивности я их изменений на фоне гипотензивной терапии.

В работе показана значимость результатов современных методов нейровизуалгоации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом и МРТ головного мозга) для оценки изменений сосудисто-тканевой проницаемости в головном мозге у пожилых пациентов с длительно существующей АГ.

Внедрение б практику.

Разработанные рекомендации внедрены в лечебную практику терапевтических и неврологических отделений МЦ УД Президента РФ, ГКБ№51,ГКБ.№>15.

Апробация работы.

Апробация работы проведена на совместной научной конференции сотрудников кафедры неврологии УНЦ МЦ УД Президента РФ и кафедры кардиологии УНЦ МЦ УД Президента РФ 20 ноября 2003 г.

Результаты работы доложены на ежегодной научно-практической конференции «Ультразвуковая диагностика на пороге XXI века» (Москва, сентябрь 1999 г.); 3- съезде Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине (Москва, октябрь 1999 г.), П конференции молодых ученых Московского региона «Современные аспекты клинической медицины» (Москва, апрель 1999 г,), Всероссийской научно-практической конференции «Актуальные проблемы артериальной гипертонии (памяти ГХАрабидзе)» (Москва, декабрь 1999 г.); Научно-практической конференции, посвященной 400-летию Кремлевской медицины (Москва, 2000 г.), 12-ой ежегодной конференции Европейских неврологических обществ (Берлин, Германия, июнь 2002 г.), 3-м Международном конгрессе по сосудистой деменции (Прага, Чехия, октябрь 2003 г.),

Публикации. По результатам выполненных исследований опубликовано 14 печатных работ.

Структура и объем диссертации.

Диссертационная работа состоит из введения, главы «Обзор литературы», главы «Материалы и методы», 4 глав результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы.

Работа излажена на 129 страницах машинописного текста, содержит 29 таблиц, 6 рисунков, 2 клинических примера. Список литературы включает 36 источников отечественной и 143 источника зарубежной литературы.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

В исследование было включено 117 больных (36 мужчин и 81 женщина) в возрасте 60-74 лет (средний возраст 65,9±8,9 лет) с не леченной, или неэффективно леченной АГ 1-2 степени (как с ИСГ, так и с систоло-диастолической АГ) по классификации ВОЗ. Средняя длительность АГ составила 17±3,3 лет. Закончили исследование 102 пациента.

Критериями включения являлись: впервые выявленная или неэффективно леченная эссенциальная гипертензия со среднедневным АД > 140/90 мм рг. ст. и/или средненочным АД > 125/80 мм рг.ст. по данным исходного суточного мониторирования АД (СМАД).

Критериями исключения являлись.' алкогольная зависимость; психические заболевания или недееспособность; АГ 3 степени, вторичная АГ, а также прогрессировать АГ в течение последнего месяца; острая коронарная и неврологическая патология; стенокардия напряжения Ш- IV ФК; нарушения проводимости и сердечного ритма; недостаточность кровообращения п- IV ФК; аортальный стеноз и билатеральный стеноз почечных артерий; клинически значимые заболевания органов дыхания, желудочно-кишечного тракта, почек, нервной системы в стадии обострения, значительно влияющие на оценку исследуемых параметров; сахарный диабет; злокачественные и аутоиммунные заболевания; печеночная й почечная недостаточность; тяжелое ожирение; дислипидемии; гиперкалиемия; расстройство периферического

кровообращения; среднедневное АД 140/90 мм рг. ст и менее и/или средненочное АД 125/80 мм рт.ст. и менее по данным СМАД, а казуальной АД не болей 140/90 мм рт.ст.

Во время первого визита пациенты обследовались по программе, включающей; сбор жалоб и анамнеза, физикалъное обследование с определением объективного неврологического статуса, комплекс инструментально-лабораторных исследований (общий и биохимический анализ крови, ЭКГ, ЭхоКГ, СМАД, транскраниальное сканирование магистральных артерий головы и шеи, транскраниальная допплерография с пробами на гипо- и гиперкапнию для определения цереброваскулярной реактивности (ЦВР), магнитно-резонансная томография (МРТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография 0КТ)), нейропсихологическое обследование. Пациенты, не имевшие состояний, перечисленных в критериях исключения, включались в исследование. Если больной получал ранее какие-либо гипотензивные препараты, то перед включением в исследование он проходил в течение 2-х недель "wash out" -период без гипотензивного лечения. По окончании 24-х недельной терапии проводили повторное аналогичное обследование.

После проведения первого визита исследуемые были рандомизированы на 4 группы (по 25-26 человек в каждой). Больные I группы получали ингибитор ангаотензин-превращающего фермента фозиноприл (моноприл, фирма "Bristol-Myers Squibb", США) в дозе 10-40 мг/сут., больные П группы - антагонист кальция амлодипин (норваск, фирма "Pfizer", США) в дозе 2,5-10 мг/сут, больные Ш группы - диуретик индапамид ретард (арифон регард, фирма " Servier", Франция) в дозе 1,53,0 мг/сут., а пациенты IV группы - p-адрекоблокатор мегопролол суквдшат (беталок ЗОК, фирма "Astra Zeneca", Швеция) в дозе 25-200 мг/сут.

Коррекцию дозы лекарственных средств по результатам СМАД проводили на 4-ой, а при необходимости - на 6-ой и 8-ой неделях.

Регистрация побочных эффектов производилась на всех этапах исследования. У 83% пожилых больных АГ отмечена отличная либо хорошая переносимость гипотензивной монотерапии. Частота отмены препарата была несколько выше при назначении ингибитора АПФ фозиноприла и антагониста кальция амлодипина. Неудовлетворительная переносимость при приеме фозиноприла зарегистрирована у 8 человек, выражавшаяся кашлем, артралгиями, диспетггическими явлениями, кожным зудом и сердцебиением; а при приеме амлодипина - у 5 пациентов, у которых возникли выраженные отеки нижних конечностей. Отмена препарата в группе метопролола сукцияата была связана с развившимся кожным зудом.

СМАД проводили веем пациентам с использованием комплекса АВРМ-04 фирмы "Mediteck" (Венгрия), включающего 4-х разрядный LCD (жидкокристаллический) дисплей, блок управления и принтер. АД записывали на монитор с последующей математической обработкой н распечаткой результатов в табличной и в графических формах. Мониторирование проводили в течение 24-х часов с 15-минугными интервалами в дневное время (с 6.00 утра до 23.00) и с 20-минутными интервалами в ночные часы (23.01 до 6.00). Помимо автоматического режима работы монитора предусмотрена возможность внеочередного измерения АД по желанию пациента в ситуациях волнения, физической нагрузки, появления головных болей. Важным условием было ведение дневника пациентом с регистрацией различных повседневных ситуаций. Результаты расценивались как достоверные, если во время автоматической обработки было исключено не более 20% измеренийЛри проведении СМАД анализировали усредненные показатели САД и ДАД отдельно для

периодов бодрствования и сна. Определяли характер АГ - ИСГ или систоло-диастолическая, а также степень АГ по классификации ВОЗ (1999

г.)

ЦВР до начала ангигипертензивной терапии определяли у 28 пациентов, для которых контрольную группу составили 25 человек с нормальными цифрами АД по результатам обследования; у 18 больных исследование ЦВР проводили и по окончании курса гипотензивной фармакотерапии. Транскраниальную допплерографию (аппарат SIEMENS, Elegra, датчик' частотой 2,5 МГц) проводили после 5-минутной адаптации обследуемого в положении лежа через темпоральное окно. Позиция датчика не менялась на протяжении всего исследования (70 е.). В режиме триотексного сканирования измеряли максимальную и среднюю скорость кровотока, определяли индекс резистентности и пульс ационный индекс в правой и левой средних мозговых артериях. При функциональных пробах показатели кровотока определяли на одной произвольно выбранной стороне до проведения проб, во время гипервентиляции (1,5 мин) или задержки дыхания (40 с), сразу после окончания пробы и далее в восстановительном периоде каждые 30 с в течение 5 мин. Временной интервал между пробами составлял не менее 15 мин. При расчете средней скорости кровотока, пульсационного индекса и индекса резистентности, коэффициентов реактивности в условии гипо- и шперкапнической нагрузки, индекса вазомоторной реактивности использовали общепринятые формулы (Ficzere A., et al,, 1997; Krejza J., etai, 1999). Пациентов, у которых разница скоростных показателей кровотока справа и слева превышала 15% от средних значений, исключали из исследования.

До начала гипотензивной фармакотерапии всем пациентам проводили исследование перфузии головного мозга методом однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ),

Исследование проводилось даухдетекторнсй гаша-камерой "Е.Саш" с параллельным коллиматором высокого разрешения. В качестве радиофармпрепарага использовался 99 Тс-пертехнетат, который вводился внутривенно за 20 минут до исследования. При компьютерной обработке получаемых сцинтиграмм определяли распределение активности радиофармпрепарага по отделам головного мозга. Сопоставление зон перфузии проводилось по следующим зонам: центральные отделы, лобные отделы, височные отделы, затылочные отделы, теменно-затылочные отделы, височно-затылочные отделы. Эти зоны были взяты с учетам их значимости в нейропсихологическом исследовании.

Всем пациентам, включенным в исследование, до начала терапии антигилертензивными средствами проводили МРТ. Исследование проводили на аппарате Gyroscant фирмы «Philips» в режиме Ti -. и Т 2-взвешенных изображений в аксиальной, сагиттальной и фронтальной плоскости с получением изображения супра- и субтенториальных структур.

До начала и после окончания курса гипотензивной фармакотерапии всем пациентам проводили нейропсихологическое обследование по схеме А.Р. Лурия (1962), включавшее, в частности, субтесты по произвольному запоминанию и мышлению. Исследовали слухо-речевую и зрительную память. Тест на слухо-речевую память состоял из 3-х проб: проба "10 слов" - запоминание в любом порядке предлагаемых 10-ти слов (до пяти попыток); проба "5 слов" - запоминание 5 слов в определенном порядке (до трех попыток); проба "две группы по 3 слова" - запоминание двух групп слов по 3 слом в каждой в определенном порядке (до трех попыток). Тест на зрительную память заключался в срисовывании пяти контурных изображений неопределенных фигур для запоминания и последующего воспроизведения (проба "5 фигур"). Больные воспроизводили слова и фигуры как сразу после запоминания, так и после выполнения задания на

другой вид деятельности (гетерогенная интерференция). Оценивали следующие показатели: объем непосредственной слухо-речевой памяти; эффективность заучивания; точность запоминания в условиях гетерогенной интерференции; объем отсроченной слухо-речевой памяти; продуктивность запоминания в условиях гомогенной интерференции; отсутствие коншшнаций при гомогенной интерференции, т.е. смешений слов из

^ ■ -1 '

первой группы со словами из второй; объем непосредственной зрительной памяти; объем отсроченной зрительной памяти. При изучении мыслительной деятельности особое внимание было уделено исследованию уровня обобщения в вербально ^ логической, зрительно - логической и наглядно - образной сферах. В соответствии с этим тесты на мышление включали следующие задания: "трактовка смысла пословиц'', "исключение предметов", "понимание сюжетных картин". Внимание оценивалось по таблицам Шульте, в которых расположены цифры от 1 до 25 в произвольном порядке. За одно обследование последовательно предъявлялось 5 таблиц и пациенту предлагалось назвать цифры в порядке возрастания от 1 до 25. В норме время прохождения каждой таблицы должно быть й 60 секунд- Если хотя бы одна таблица занимала более 60 секунд, то говорили о снижении внимания.

Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета программ ЗТАтаЯАРШСЗ 3,0 на компьютере ШМ РС/АТ-586. В работе использовался I - тест Стьюдента при доверительной вероятности 95% (р < 0,05). Для изучения распределения дискретных признаков в различных грушах применяли стандартный метод анализа таблиц сопряженности X-квадрат по Пирсону и метод ранговых корреляций по Спирману. Для анализа малых выборок (до 30 наблюдений) применяли непараметрические методы статистической обработки данных.

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

По результатам анализа до начала терапии у 2/3 пациентов наблюдались головная боль и головокружение; более, чем у половины больных наблюдались снижение работоспособности и памяти, шаткость при походке (табл. 1).

Таблица I. Влияние гипотензивной терапии на клинические

симптомы у пожилых пациентов с АГ (%)

Жалобы До лечения Через 24 нед. лечения

п=102 п=102

Утомляемость 59,6 10,3***

Снижение работоспособности 58,4 9,1***

Снижение памяти 55,8 9,2***

Снижение внимания 31,2 9,1***

Головная боль 72,7 24,7**

Головокружение 61,0 37,7**

Шаткость при походке 53,2 31,2**

Примечание: ** - различия достоверны (р<0.01);

*** - различия достоверны (р< 0.001).

Через 24 недели лечения (табл.1) достоверно улучшилась вся клиническая симптоматика: практически в 6 раз уменьшилась частота сниженной работоспособности и нарушений памяти; в 3 раза улучшилось внимание; а частота головной боли, головокружения и шаткости при походке уменьшились в среднем в 2-2,5 раза.

Статистически достоверных различий между 4-мя группами препаратов в отношении клинической симптоматики не выявлено.

Анализ неврологической симптоматики (табл.2) выявил у 45,5% пожилых пациентов пирамидные нарушения, причем наиболее часто встречающимися признаками были симптом Бабинского и патологическое изменение сухожильных рефлексов, которое отмечалось в 60% случаев.

Таблица 2. Влияние гипотензивиой терапии на пирамидные

нарушения у пожилых пациентов с АГ (%)

Признаки До лечения Чере! 24 иед. лечения

п=102 п=102

Сухожильные рефлексы;

-оживлены . ' 45,5 40,3

- снижены 22,7 16,9

Рефлекс Россолимо:

- односторонний 15,6 10,4

- двусторонний 10,4 19,5

Симптом Бабинского:

- односторонний 31,6 22,1

- двусторонний 17,1 28,6

Нарушение чувствительности на лице:

- по сегментарному типу 3,9 "Г." 0

- по периферическому типу Э,&- 1,3

Нарушение поверхностной чувствительности по гемитипу 15,5 5,2*

Асимметрия носогубных складок 24,7 5,2»*»

Девиация языка 20,8 13

Примечание: * - различия достоверны (р<0.05);

*** - различия достоверны (р< 0.001).

Практически у 70 % пациентов (табл. 3) отмечалось нарушение устойчивости в позе Ромберга; более, чем у половины пациентов выявлялся различной степени нистагм.

Таблица 3. Влияние гипотензивной терапии на вертебралыю' баэиллярные нарушения у пожилых пациентов с АГ (%)

Признаки Дй лечения п-102 Чере} 24 вед. лечения п-102

Нарушение координации 12,8 3,9*

Нарушение устойчивости в позе Ромберга:

- в усложненной 40,3 32,5

- в простой 28,6 27,3

Интенционный тремор 24,2 10,7*

Адиадохокинез 10,4 и

Мимопопадание при пальценосовой пробе 35,1 35,4

Мямогмаадаяне при птчвбшеиной пробе 25 32,5

Нистагм 54,1 33,7**

Примечание: * - различия достоверны (р<0.05);

** -различия достоверны (р< 0.01).

До начала лечения у 1/3 пациентов (табл. 4) выявлялись экстрапирамидные нарушения в виде псевдобульбарных рефлексов, экстрапирамидного синдрома.

Таблица 4. Влияние гипотензивной терапии на экстрапирамидные нарушения у ножшшх пациентов с АГ (%)

Признаки До лечения п-102 Через 24 нсд. лечения п-102

Псевдобульбарные рефлексы 31,2 39,0

Синдром паркинсонизма 10,4 6,5

Брадикинезия 7,6 1,3*

Эксграпирамидный синдром 36,4 19,5*

Повышенный мышечный тонус по пластическому «ту 10,4 и*

Примечание: * - различия достоверны (р<0.05).

Их представленных выше данных после проведенного лечения очевидно достоверное уменьшение частоты выявления пирамидных нарушений, 2-3-х кратное уменьшение некоторых вертебрально-базиллярных расстройств и экстрапирамидных нарушений. Кроме того« через 24 недели терапии отмечено достоверное уменьшение частоты выявления повышенного мышечного тонуса. Достоверных различий между группами препаратов в отношении регресса неврологической симптоматики не выявлено.

На минимальной дозе гипотензивных препаратов критерии эффективности достигнуты практически у 53% пациентов (табл. 5). Таблица 5. Количество пациентов, достигших критериев эффективности гипотензивной терапии

Группы 1 группа 2 группа 3 груш» 4 группа Всего

(фозипоприл) (амлодипин) (индапамяд) (метопролол) п=Ш

п=25 п=25 п-26 в-26

Минимальная 7 (28%) 15(60%) 17 (65,4%) 15(57,7%) 54(52,9%)

доза:

ИСГ 5 из 15(33,3%) бш 14(42,9%) 13 из Юиз 17(58,8%) 34 из 68 (50%)

СДАГ 2 из 10 (20%) 9ю11 (81,8%) 22(59,1%)* 4 из 4 (100%) 5 из 9 (55,6%) 20 из 34(58,9%)

Окончательная 12 (48%) 16(64%) 20 (76,9%) 17 (65,4%) 65 (63,7%)

доза:

ИСГ 9 из 15 (60%) 7 из 14 (50%) 16 из 22 12из17(70,6%) 44 из

СДАГ 3иэ10(30%) 9 из 11(81,8%) (72,7%)* 4 из 4 (100%) 5 из 9 (29,4%) 68(64,7%) 21 из 34(61,8%)

Через 24 нед. 11(44%) 16 (64%) 21 (80,8%) 15 (57,7%) 63 (61,8%)

лечения:

исг 8 из 15 (53,3%) 8 «314 (57,1%) 17т 10 Ш 43 Из

СДАГ 3 из! 0(30,0%) 8 из! 1 (72,7%) 22(772%)* 4 из 4 (100%) 17(58,8%) 5 из 9 (55,6%) 68(63,2%) 20 из 34(58,8%)

Примечание: СД АГ - систоло-диастоличсская АГ;

ИСГ - изолированная систолическая гштертеачия; * - различия достоверны по ИСГ между 1 и 3 дуплами (р< 0,05) Из данных выше представленной таблицы видно, что критерии эффективности на минимальных . дозах препаратов . наблюдались у пациентов Ш-й группы (65%), несколько реже - у больных П-й (60%) и IV-й групп (58%) и реже всего - в 1-й группе (28%). Частота достижения

критериев эффективности на минимальной дозе по всем группам препаратов статистически не достоверна.

У пациентов с ИСГ (табл. 5) критерии эффективности отмечены несколько реже, чем при систоло-диастолической АГ, хотя обнаруженные различия минимальны; кроме того, достоверные различия по частоте достижения эффективности на минимальной дозе при ИСГ выявлены только между 1-ой и Ш-ей группами.

На окончательной дозе, что так же очевидно из данных таблицы 5, суммарно по всем препаратам критерии эффективности достигнуты примерно у 2/3 всех пациентов, примерно с одинаковой частотой как с ИСГ, так с систоло-диастолической АГ. Наибольшее количество больных (5 человек), у которых появились критерии эффективности терапии при повышении дозы, выявлено в группе фозиноприла, что является статистически достоверным; минимальное (1 человек) - в группе амлодипина. После титрования дозы препаратов до окончательной различия по количеству пациентов, достигших критериев эффективности, между группами сохранялись, хотя и несколько уменьшились; различия же между ними оказались не достоверными.

Количество больных с достигнутыми критериями эффективности при ИСГ было максимальным в группе индапамида ретард (более 70%), и сопоставимо в других группах. При систоло-диастолической АГ -максимальное количество пациентов с критериями эффективности зарегистрировано в группах индапамида ретард (100%) и амлодипина (73%), минимальное - в группе фозиноприла.

Анализ данных СМАД (рис. 1) на фоне гипотензивной терапии показал достоверное уменьшение как дневного, да и ночного САД и ДАД: из 75 «нон-дипперов» 16 пациентов перешли в группу «дипперов»; группа «найт-пикеров» осталась без изменений. Достоверные

изменения в частоте суточного профиля АД выявлены для типов «нон-диппер» и «диппер».

Другие показатели СМАД (табл. 6), кроме степени ночного снижения, до начала и через 24 недели фармакотерапии, находятся в пределах нормальных значений и достоверно не различаются.

Ультразвуковое исследование экстра- и интрацеребральных артерий у 28 пациентов с АГ выявило, что до лечения средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии, составившая около 44 см/с, была несколько снижена в сравнении с контрольной группой, значение в которой было на уровне 51 см/с, однако эти различия были не достоверны. Максимальная скорость кровотока была сопоставимой в обеих групп. Пульсационный индекс в группе с АГ составил 1,09, что было выше нормы; в контрольной группе - это значение было 0,93 и не выходило за пределы нормы, и было несколько ниже, чем в основной группе.

ДО ЛЕЧЕНИЯ

ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

--г*— р < 0.05 п=102

g

1 55

I

1

1

■ —i

я нрв 1 1

1 Ц и 1 (1

No dipper Dipper Night piker Over Non- Dipper Night piker Over

dipper dipper dipper

Рис. 1. Изменения суточного профиля АД у пожилых больных с артериальной гипертензией на фоне гипотензивной терапии

Таблица б. Результаты суточного монпторнрованкя артериального давления у пожилых больных с АГ в целом по группе (М±т)

Показатели СМАД до Через 24 нед.

лечения лечения

п=102 п=102

ЧСС днем, в мин 64,7±9,9 64,2±10,6

ЧСС ночью, в мин 60,8±9,2 60,4±8,7

Вариабельность САД днем, мм рт. ст. 15,5±6,1 14,9+5,0

Вариабельность ДАД днем, мм рт. ст. 10,6±3,1 10,4±3,8

Вариабельность САД ночью, мм рт. ст. 11,3±3,8 10,6±2,9

Вариабельность ДАД ночью, мм рт. ст. 7,5±2,1 7,4±2,4

Величина утреннего подъема САД, мм рт. ст. 19,6±15,3 20,8± 11,5

Величина утреннего подъема ДАД, мм рт.ст. 15,2±10,4 16,0111,4

Скорость утреннего подъема САД, мм рт.ст. 5,8±5,0 4,3±3,9

Скорость утреннего подъема ДАД, мм рт.ст. 3,5±2,3 3,8±3,5

Степень ночного снижения САД, % 6,7±5,3 8,7±4,3

Степень ночного снижения ДАД, % 9,0±6,9 11,3±6,0

Через 24 недели терапии (табл. 7) выявлено достоверное увеличение максимальной скорости кровотока в общей сонной и позвоночной артериях слева, в наружной сонной и средней мозговой артериях справа, в задней мозговой артерии с обеих сторон, а также б основной артерии.

Таблица 7. Значения максимальной скорости кровотока до и после гипотензивной терапии у пожилых пациентов с AT (М±т) (см/с)

Артерия

До лечения п=28

Через 24 вед. лечении п=28

Справа Слева Справа Слева

Общая сонная артерия 61,4±13,9 63,9±17,0 64,0±20,0 71,8121,3*

Внутренняя сонная артерия 54,4±15,7 62,0127,1 59,4±16,1 65,4116,6

Наружная сонная артерия 68,1±18,7 64,0±18,2 78,2122,4* б7,0±19,7

Позвоночная артерия 35,б±12,0 37,9±10,8 44,5110,5 50,5116,9**

Средняя мозговая артерия 77,3±24,0 78,9±20,2 107,9144,6* 32,5±22,1

Передняя мозговая артерия 58,0±13,1 65,4±17,3 58,7±12,5 б7,4±18,5

Задняя мозговая артерия 63,7±28,3 57,4111,6 80,3137,5» 72,9122,2**

Вертебральная артерия (внугрикраниальная часть) 46,2119,6 45,6±16,9 53,8116,6 53,4И6Д

Основная артерия 48,1*23,2 59,6116,6*

Примечание: * - различия достоверны (р<0.05);

** - различия достоверны (р<0.01).

При проведении пробы с гипервентиляцией (рис.2) в группе с длительно существующей АГ отмечено достоверно менее выраженное снижение средней скорости кровотока, чем в контрольной группе (на 35% и 42% соответственно), Кроме того, восстановление значений средней скорости кровотока в средних мозговых артериях у больных происходило к концу 1-й минуты, тогда как в контрольной группе - к началу 3-й минуты.

ГВ 0 5 1 1 .5 мин 2 мин 2 5 3 мин 3 5 &

| —- еоссганоеытепьный период-

Рисунок 2. Средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии при пробе с гипервентиляцией у больных пожилого возраста с АГ (черная линия) и в контроле (серая линия).

При проведении пробы с задержкой дыхания (рис.3) у лиц с нормальным АД отмечено увеличение скоростных показателей на 29%. В то же время у больных выявлены два типа цереброваскулярной реакции . Так, у 18 пациентов (1-я подгруппа), как и в контрольной группе, обнаружено увеличение максимальной и средней скорости кровотока, однако интенсивность возрастания скоростных показателей была примерно в 2 раза меньшей, в среднем 16%. У 10 больных (2-я подгруппа) выявлено парадоксальное снижение скоростей кровотока.

10

30

см/с

|- восстановительный период-1

Рисунок 3. Средняя скорость кровотока в средней мозговой артерии при пробе с задержкой дыхания у больных пожилого возраста с АГ и в контроле.

У 18 пациентов (рис.4) нами проведено исследование церебральной гемодинамики в условиях гипервентиляции до начала и через 24 недели терапии; достоверных различий в параметрах не получено. Однако, у пациентов, получающих терапию, отмечено улучшение реакции мозговых сосудов на пробу с гипокапнией: максимальная и средняя скорости кровотока восстанавливались в среднем к окончанию 1,5 минут после проведенной пробы.

Таблица 8. Изменения максимальной и средней скорости кровотока в средней мозговой артерии до и после гипотензивной терапии у пожилых

пациентов с АГ в условиях гипервентиляции (М±т)

Максимальная скорость кровотока п=18 Средняя скорость кровотока п=18

До лечения Через 24 иед. лечения До лечения Через 24 нед. лечения

АУв„,см/с -15,5+11,6 •35,1±22,7 -17,1±7,1 -36,5±17,1

ДУт,ж,% -21,0±13,3 -33,8±13,0 -37,7±10,0 -54,8±8,6

Выявленные нарушения цереброваскулярной реактивности являются отражением функциональной несостоятельности мелких интрацеребральных сосудов.

У 102 больных с АГ нами проведена однофотонная ЭКТ с пертехнетатом, выявившая у всех больных диффузное неинтенсивное (до 27%) включение радиофармпрепарата (РФП), что свидетельствует о нарушении сосудисто-тканевой проницаемости, являющейся отражением поражения мелких инграцеребральных сосудов на уровне гематоэнцефалического барьера.

По локализации поражения с наибольшей частотой поражались центральные и затылочные отделы головного мозга (в среднем у каждого 3-4-го пациента), поражение других зон отмечено со значительно меньшей частотой (табл.9).

Таблица 9. Локализация поражения головного мозга по данным

однофотонной эмиссионной КТ с Тс" у пожилых пациентов с АГ (%)

Зава поражения головного мозга Частота поражения

Центральные отделы 44

Лобные отделы 7

Височные отделы 9

Затылочные отделы 28

Теменно-затылочиые отделы 3

Височно- затылочные отделы 9

По данным МРТ головного мозга у всех 102 пациентов в субкортикальных отделах определяются мелкие диффузные очаги повышенной интенсивности сигнала в Т2-взвешанном изображении МРТ, размерами 2-3 мм (лейкоареоз), что свидетельствует о преимущественном поражении белого вещества головного мозга.

Проведенный анализ динамики когнитивных функций на фоне лечения (табл. 10), позволил выявить достоверные изменения в сфере мышления при использовании препаратов: повысился контроль за выполнением заданий, снизилось количество больных с нарушением симультанности, в группе метопролола сукцината - уменьшилось количество пациентов со сниженным уровнем обобщения; ни по одному из параметров мышления отрицательных изменений не было.

По данным таблицы 10, также отмечена положительная динамика и в сфере праксиса: в группах амлодипина и индаламида ретард уменьшились трудности автоматизации, в группах фозиноприла, амлодипина и метопролола сукцината - трудности афферентациии. Метопролола сукцинат и фозиноприл оказывали положительное воздействие, на импульсивность, а на стереотипию - только метопролола сукцинат.

Таблица 10. Динамика нейро-психологических симптомов (праксис, память, мышление) у пожилых больных на фоне гипотензивной терапии

Функции Проба Симптомы Группы

1 группа (фояпоприл) п-25 2 группа (амлодишш) п=25 3 грума (иидапамид) п=26 4 групп (мстопро п=26

Праксис «Кулак-ребро-ладонь» Трудности автоматизации правой руки Трудности автоматизации левой руки 84/36 56/24 84,6/42,3

Афферентный праксис Трудности афферентации правой руки Трудности афферентации левой руки 52/24 56/20 52/20 52/24

Перенос позы пальцев рук Реакция выбора Трудности афферентации правой руки Трудности афферентации лесой руки 64/36 64/40 64/28 65,4/3!

Застывание Стереотипии Импульсивность 68/36 40/72 53,8/3! 73,1/4:

Память 10 слов 5 слов 2 группы по 3 слова 5 фигур Низкая эффективность Конфабуляции Патологическое влияние интерференция Контаминации или конфабуляции Снижение объема непосредственной памяти 48/76 44/76 52/20 40/70 48/16 56/88 46,1/69,2 46,1/73,1 57,7/31

Мышление Арифметические задачи Проба «100-7» Сюжетные картины Снижение контроля Снижение регуляции Снижение контроля Нарушение симультанности Снижение уровня обобщения 92/56 84/44 88/36 60/32 84/32 53,8/34/6 88,5/50,0 76,9/42,3 80,8/4: 80,8/4: 65,4/21

Примечание.

В таблице указаны только данные, где были получены достоверные (р<0,05) различия по сравнению с исходным уровнем. Данные представлены следующем образом: указан % больных с данным симптомом (исходно/через 24 недели лечения).

По результатам выше представленной таблицы очевидно, что на функцию памяти препараты оказали разнонаправленное влияние. Достоверное снижение эффективности заучивания обнаружено в группах фозиноприла и индапамида ретард, в группе амлодипина выявлено снижение объема зрительной памяти. Усиление патологического влияния интерференции отмечено в группах фозиноприла и амлодипина, тогда как на фоне лечения метопрололом сукцинатом выявлено увеличение объема памяти. В группе индапамида ретард увеличилось количество конфабуляций, а для фозиноприла и амлодипина - оно снизилось.

Выявлено преимущественно негативное воздействие гипотензивной терапии на оптико-пространственную деятельность (табл. 11), хотя по единичным параметрам обнаружены и положительные сдвиги. Так, во всех группах при выполнении тестов «самостоятельный рисунок» и «срисовывание с образца» отмечена утеря перспективы. В 3-х группах (кроме группы метопролола сукцината) произошло усугубление инертности. На фоне терапии индапамидом ретардом и метопрололом сукцинатом - возросло количество диэметрий. Среди положительных изменений в оптико-пространственной деятельности отмечено снижение импульсивных ошибочных ответов для метопролола сукцината и индапамида ретард и уменьшение структурно-топологических ошибок -только для индапамида ретард.

Таким образом, гипотензивная монотерапия оказывает разнонаправленное влияние на высшие психические функции пожилых больных с АГ, причем без достоверной разницы между различными группами препаратов. Наилучшим соотношением положительных и отрицательных влияний обладал (З-адреноблокатор метопролола сукцинат.

По результатам проведенной работы у пожилых больных с длительно существующей АГ выявлена функциональная недостаточность инграцеребральных артерий в виде нарушений цереброваскулярной реактивности, снижении мозгового кровотока, увеличения проницаемости гематоэнцефалического барьера, й как результат - анатомическое поражение вещества головного мозга (лейкоареоз), подтверждающееся клиническими и нейропсихологическими данными. Отмечено в целом положительное влияние 24-недельной фармакотерапии различными группами гипотензивных препаратов без достоверной разницы между ними на вышеуказанные звенья данного патологического процесса.

Таблица 11. Влияние гипотензивной терапии па параметры, характеризующие оптико-пространственную __ деятельность у пожилых больных_

Функция Проба Симптомы Группы

1 группа 2 группа 3 группа 4 груша

(фозинопрвл) (ямлодишв) (инданамид) (метопроло.

п=25 п=25 п=26 и=26

Оигико- Самостоятельный Инертность 52/80'

простран- рисунок Утеря перспективы 52/84 52/88 50,0/80,8 46,1/76,9

етмш№ Микрографии 56/92 48/84 42,3/73,1

деятель-

ность Инертность 40/72 36/76 46,1/73,1

Срисовывание с Утеря перспективы 36/64 40/84 30,7/65,4

образца Дизметрии 423/73,1 42,3/73,1

Фрагментарная стратегия 44/76

Импульсивные ошибочные ответы 53,8/34,6 50/30,7

«Матрицы Равена» Сдвиг на шаг 42,3/23,1

«Слепые часы» Структурно-топологические ошибки 46^/19,2

5 фигур

Примечание:

В таблице указаны только-данные, где были получены достоверные (р<0,05) различия по сравнению с исходным уровнем. Данные представлены следующем образом: указан % больцых е данным симптомом (исходно/через 24 недели лечения):

выводы.

1. По данным ультразвукового исследования экстра- и интрацеребральных артерий у пожидых больных АГ выявлены тенденция к рнижещао скоростных показателей кровотока и увеличение пульсационного индекса. Гипотензивная терапия приводит к увеличению максимальной скорости кровотока в общей и наружной сонных, позвоночной, средне-и заднемозговых и основной артериях.

2. Длительно существующая АГ 1-2 ргррени обусловливает изменение церебро-васкулярной реактивности: снижается реакция на гипо- и гиперкапническую нагрузку, уменьшается индекс вазомоторной реактивности, ускоряется восстановление скоростных показателей кровотока после гипервентшшдш, а у части больных возникает пародоксальная реакция на пробу с задержкой дыхания.

3. У всех обследованных пожилых больных АГ в головном мозге имеются нарушение сосудисто-тканевой проницаемости (по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом), при этой наиболее часто отмечено поражение центральньгх и затылочных отделов.

4. Монотерапия минимальными дозами гипотензивных препаратов (фозиноприл 10-20 ыг/сут., амлодшпщ 5 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., метопррлол сукцинат 25-100 мг/сут.) приводит к достижению критериев эффективности примерно у половины пациентов, в окончательной дозе - у 2/3 больных, в основном с артериальной гипертензией 1 степени.

5. Наибольшее количества пациентов к коцпу периода наблюдения (24 недели) с достагнутыми фитериями эффективности при изолированной систолической артериальной гипертензии выявлено при назначении

индапамида ретард, при систоло-диастолической артериальной гипертензии - при терапии амлодшшном и индапамидом ретард.

6. У 45,5% пожилых больных с челеченной или неэффективно леченной артериальной гипертензией 1-2 степени выявляются пирамидные нарушения, у 70%- верггебрО;базилярные и у 1/3 пациентов -экстрапирамидные нарушения. На фоне 24 недель лечения гипотензивными препаратами из разных групп отмечено улучшение клинической симтоматики, умеиьпюгае частоты выявления экстрапирамидных, пирамидных и вертебро-базилярных нарушений.

7. У всех пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией вокруг желудочков мозга выявлены очаги лейкоареоза (по данным МРТ головного мозга), что свидетельствует о преимущественном поражении белого вещества головного мозга у данной категории пациентов.

8. Гипотензивная монотерапия оказывает разнонаправленное воздействие на высшие психические функции пожилых больных АГ: положительное влияние на праксис, мышление и те составляющие памяти, которые связаны с програмированием, регуляцией и контролем психической деятельности, отрицательные - в отношении оптико-пространственной деятельности. Гипотензивные препараты разных групп через 24 недели лечения оказывают сходное влияние на высшие психические функции, при этом наилучшим соотношением положительных и отрицательных влияний обладал ¡5-адреноблокатор метопролола сукцинат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более точного контроля за эффективностью проводимой гипотензивной терапии пожилым бальным артериальной гипертонией необходимо проведение суточного монигорированця артериального давления.

2. Для суждения о наличии поражений мелких интрацеребралышх артерий пожилым пациентам с артериальной гипертонией показано проведение транскраниальной допплерографии с оценкой цереброваскулярной реактивности (пшо- и гиперкахмцческие), а также, по возможности, эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом и магнитно-резонансной томографии.

3. При наличии у пожилых больных артериальной гипертонией когнитивных нарушений возможно назначение пролонгированных гипотензивных препаратов из класса диуретиков, дигидрогшридиновых антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермеща и бета:адрецоблокаторов.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ.

1. Гажонова В.Е., Боброва Т.А., Зуева О.Д. Транскраниальная допплерография в исследовании цереброваскулярной реактивности у больных пожилого возраста с гипертонической болезнью // Тезисы докладов 3 съезда Российской ассоциации специалистов ультразвуковой диагностики в медицине.; Москва, 1999 г., С.42т43.

2. Боброва Т.А., Нестерова М.А. Поражение белого вещества головного мозга и проницаемость гематоэнцефалнческого барьера у пожилых больных с мягкой и умеренной артериальной гипертензией // Тезисы 21 итоговой межвузовской научной конференции молодых ученых. -Москва: ММСИ, 1999 г, - С. 51-53.

3. Шмырев В.И., Зубарев А.В., Остроумова О.Д., Гаженова В.Е., Боброва Т.А. Особенности изменений сонных артерий у больных пожилого возраста с мягкой и умеренной эссепциалыюй артериальной гипертензией // Тезисы докладов VI Всероссийского съезда кардиологов. - Москва, 1999 г. - С. 181.

4. Мартынов А.И., Щмырев В.И., Гаясонова В.Е., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Исследование цереброваскулярной реактивности у больных пожилого возраста с мягкой и умеренной артериальной гипертензией// Тезисы Всероссийской научно-практической конференции "Актуальные проблемы артериальной гипертонии". -Москва, 1999г.-С.111-113.

5. Остроумова О.Д., Попова С.А., Боброва Т.А. К вопросу о влиянии эссенциальной артериальной гипертензии на состояние церебральной гемодинамики и поражение белого вещества головного мозга у больных пожилого возраста // Материалы 2 конференции молодых ученых Московского региона "Современные аспекты клинической медицины". -Москва, 1999г., С.64-65.

6. Щмйрев ВД, Боброва ТА, Варако ЕА. Особенности копдаишш нарушений у бальных пожилого возраста с эссенциальной артериальной пшертеюией // Материалы научно-практической конференции, посвященной 400-летию кремлевской медицины. - Москва, 2000 г. - С. 159*161.

?, Мартынов А,И., Шдарее В.И-, Остроумов* ОД, Попова СА, Боброва Т.А. Особенности поражения белого вещества головного мозга у пожилых больных с артериальной гипертензией // Клиническая

.. медицина, № 6,2000 г.- С. 11-15.

8. Шмырев В.И., Мартынов А.И., Гулевская Т.С., Остроумова О.Д., Попова С А. Боброва ТА. Поражение белого вещества головного мозга (лейкоареоз): частота, факторы риска, патогенез, клиническая значимость II Неврологический журнал, Ш 3, том 5,2000г.- С. 47-54.

9. Боброва Т.А. Особенности цереброваскулярных нарушений у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией Ц Кремлевская метита, Клинический вестник, № 2,2001 г. - С. 51 -53,

10.Шмырев В.И., Боброва ТА. Цереброваскулярные нарушения у больных пожилого возраста с артериальной гипертензией It Клиническая геронтология, № 10,2001 г.- С.7-11.

11.Bobrcva Т.A., Shmyrev V.I. Cerebrovascular disorders in hypertensive patients II Abstracts of Twelth Meeting of the European Neurological Society. - Berlin, 2002.-P.249.

12.Шмырев В.И., Мартынов А.И., Гажонова B.E., Остроумова О.Д., Боброва Т.А. Исследование цереброваскулярной реактивности у больных пожилого возраста с эссенциальной артериальной гипертензией // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С, Корсакова. Инсульт. Приложение к журналу, выпуск 7,2002 г.- С.48-53.

!3,Щмырев В.И., Боброва Л.С., Боброва ТА Нейропротскшеная терапия s неврологической практике И Кремлевская медицина. Клинический вестник, №2,2003г.- С.36-39.

14.Shmyrev VI, , Bobrova Т.А. Cerebrovascular disorders in elderly hypertensive patients // Absracts of 3 International congress on Vascular Dementia. - Prague, 2003. - P. 48,

Актуальность проблемы. АГ - одна из наиболее распространенных форм патологии сердечно-сосудистой системы. Частота АГ среди населения планеты составляет около 25%. По данным эпидемиологических исследований в России, проведенных за последние 20 лет, АГ выявлена у 39,2% мужчин и у 41,1% женщин (106). Особенно актуальна эта проблема для гериатрической кардиологии, поскольку распространенность АГ неуклонно увеличивается с возрастом и после 50 лет превышает 50% (48).

Наличие АГ оказывает существенное влияние на состояние здоровья, и продолжительность жизни пациентов, поскольку она является, прежде всего, фактором риска развития сердечно-сосудистых и цереброваскулярных заболеваний, которые в большом проценте случаев приводят к инвалидизации и смертности. АГ обуславливает 650 тыс. летальных исходов от острой коронарной недостаточности и 170 тыс. смертей от инсульта ежегодно. По многочисленным литературным данным у пациентов с АГ выявлено повышение общей смертности в 2-5 раз, а смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в 2-3 раза. Количество осложнений АГ у пациентов в возрасте 65-74 лет составляет более 30% (9).

Длительно существующая АГ приводит, кроме того, к поражению периферических сосудов, в том числе и сосудов головного мозга, что отрицательно влияет на продолжительности и качестве жизни пациентов. Результатом цереб-роваскулярной патологии при АГ является нарушение перфузии вещества головного мозга, приводящее к изменению параметров высшей нервной деятельности, таких, как память, внимание, мышление. В ряде зарубежных исследований у лиц пожилого возраста выявлена независимая связь смертности с нарушением познания (9,67,72). Известно, что наличие АГ является одним из патогенетических факторов развития сосудистой деменции, которая сопровождается нарушением высших психических функций, резким ухудшением качества жизни больных, их социальной дезадаптацией и существенно повышает затраты на лечение. Согласно результатам немногочисленных проведенных исследований, продемонстрировано, что гипотензивная терапия у пожилых людей с АГ почти в 2 раза снижает частоту развития деменции, а при уже развившемся поражении головного мозга, стабилизирует и даже улучшает показатели интеллектуальных функций.

Одной из важнейших задач кардиологии является своевременная и адекватная фармакотерапия АГ. Как известно, наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема гипотензивных медикаментов (154), которые способны не только стабилизировать цифры АД, но и по возможности, улучшать качество жизни пациентов. Проблема фармакотерапии АГ особенно актуальна у лиц пожилого возраста. Это связано с тем, что у гериатрических пациентов с учетом их преклонного возраста и сопутствующих хронических заболеваний повышается частота как недостаточной фармакологической эффективности использующихся лекарственных средств, так и число нежелательных побочных эффектов. Данный факт требует индивидуального подбора лекарственных препаратов и режима их дозирования в каждом конкретном случае. Однако, количество исследований, посвященных данной проблеме не велико (33, 115, 169). Кроме того, до настоящего времени воздействие гипотензивных препаратов на мозговой кровоток, а так же состояние высших психических функций и связанных с ними структур мозга практически не изучено.

В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось изучение особенностей цереброваскулярных нарушений у пожилых больных с АГ и возможности их коррекции с помощью гипотензивных средств различных групп.

Для достижения поставленной цели необходимо решить следующие задачи :

1. Изучить морфо-функциональное состояние мозговых сосудов и вещества головного мозга у пациентов пожилого возраста с АГ 1-2 степени.

2. Провести исследование объективного неврологического статуса до начала и на фоне 24 недель гипотензивной монотерапии у пожилых пациентов с нелеченной или неэффективно леченной АГ.

3. Оценить гипотензивную эффективность препаратов разных групп у этих больных и их влияние на когнитивные функции.

Научная новизна.

Впервые проведено комплексное изучение влияния гипотензивных препаратов разных групп на неврологическую симптоматику и эффективность снижения АД у пожилых пациентов с нелеченной или неэффективно леченной артериальной гипертензией 1-2 степени.

Кроме того, продемонстрировано различие эффективности гипотензивных препаратов разных групп в отношении изолированной систолической артериальной гипертензии и систоло-диастолической артериальной гипертензии.

Впервые проведена оценка состояния кровотока в экстра- и интрацереб-ральных артериях у пожилых пациентов при длительно существующей АГ, а так же влияния гипотензивной терапии на скоростные показатели кровотока в них.

Показаны изменения церебро-васкулярной реактивности при длительно существующей АГ и их динамика на фоне гипотензивной терапии.

Продемонстрированы изменения сосудисто-тканевой проницаемости в головном мозге и зоны ее преимущественной локализации у пожилых больных АГ.

Впервые у пожилых пациентов изучены влияние АГ на когнитивные функции и сравнительная эффективность гипотензивных препаратов разных групп на фоне курсового приема на высшие психические функции.

Практическая значимость работы.

В настоящей работе разработаны практические рекомендации по выбору гипотензивных препаратов и их дозы у пожилых пациентов АГ на основании результатов проведенного СМАД, обладающих максимальной эффективностью в отношении снижения АД, улучшения неврологической симптоматики и когнитивных функций.

Показана высокая информативность ультразвукового исследования экстра- и интракраниальных артерий у пожилых больных АГ для оценки кровотока и церебро-васкулярной реактивности и их изменений на фоне гипотензивной терапии.

В работе показана значимость результатов современных методов нейро-визуализации (однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пер-технетатом и МРТ головного мозга) для оценки изменений сосудисто-тканевой проницаемости в головном мозге у пожилых пациентов с длительно существующей АГ.

Результаты проведенного исследования позволили сформулировать и вынести на защиту следующие положения:

1. Гипотензивная монотерапия препаратами разных групп (фозиноприл 10-40 мг/сут., амлодипин 5-10 мг/сут., индапамид ретард 1,5-3 мг/сут., метопролол сукцинат 25-200 мг/сут.) у пожилых больных с АГ 1-2 степени привела к достижению критериев эффективности у 2/3 пациентов, в основном с АГ 1 степени. К концу периода наблюдения (24 недели) наибольшее количество пациентов с достигнутыми критериями эффективности при ИСГ выявлено при назначении индапамида ретард, при систоло-диастолической АГ - амлодипина и индапамида ретард.

2. У пожилых пациентов с длительно существующей АГ происходит снижение скоростных показателей кровотока и увеличение пульсаци-онного индекса в экстра- и интрацеребральных сосудах, изменяется цереброваскулярная реактивность (снижается реакция на гипо- и гиперкапническую нагрузку, уменьшается индекс вазомоторной реактивности, ускоряется восстановление скоростных показателей кровотока после гипервентиляции), происходит нарушение сосудисто-тканевой проницаемости преимущественно в центральных и затылочных отделах, выявляются очаги лейкоараиозиса вокруг желудочков мозга. Гипотензивная терапия приводит к улучшению максимальных скоростей кровотока в экстра- и интрацеребральных сосудах.

3. Гипотензивная монотерапия оказывает разнонаправленное воздействие на высшие психические функции пожилых больных с АГ: положительное влияние на праксис, мышление и составляющие памяти, которые связаны с програмированием, регуляцией и контролем психической деятельности, отрицательные — в отношении оптико-пространственной деятельности. Препараты разных групп к окончанию курса гипотензивной фармакотерапии оказывают сходное влияние на высшие психические функции; наилучшее соотношение положительных и отрицательных влияний отмечено у бета-адреноблокатора - метопролола сукцината.

Глава 2. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРНЫХ ДАННЫХ

Артериальная гипертензия (АГ), согласно единым международным критериям (по ВОЗ-МОГ, 1999), определяется как состояние, при котором САД составляет 140 мм рт.ст. или выше и/или ДАД — 90 мм рт.ст. или выше у лиц, которые в данный момент не получают антигипертензивного лечения.

АГ является одним из наиболее часто встречающихся заболеваний у лиц пожилого и старческого возрастов. Длительно существующая АГ приводит к поражению органов-мишеней, в том числе головного мозга и кровоснабжаю-щих его сосудов.

Согласно ВОЗ, существуют следующая классификация АД, представленная в таблице 1.

Таблица 1. Классификация АГ по уровню АД (мм рт.ст.)

Категория САД ДАД

Оптимальное <120 <80

Нормальное <130 <85

Высокое нормальное 130-139 85-89

Степень 1 140-159 90-99

Степень 2 160-179 100-109

Степень 3 >180 >110

Примечание: если систолическое и диастолическое АД находятся в разных категориях, присваивается более высокая категория.

Наличие АГ обусловливает необходимость пожизненного приема гипотензивных медикаментов. В связи с этим встает вопрос о подборе таких препаратов, которые будут не только эффективно стабилизировать АД, но и не снижать качества жизни больного, а, по возможности, и улучшать его.

В самых первых исследованиях, использовавших регистрацию АД, была отмечена нестабильность его значений в нескольких измерениях. В 1898 г.

L. Hill опубликовал первое наблюдение о различиях АД в период сна и бодрствования, используя метод измерения Рива-Роччи. Введение в клиническую медицинскую практику неинвазивного метода суточного мониторирования АД (СМАД) открыло новые горизонты в понимании механизмов регуляции АД в норме и патологии (16).

Таблица 2. Нормальные значения анализируемых параметров СМАД

Показатель Сутки День Ночь

Средние показатели (мм рт. ст.) САД 135 140 125

ДАД 85 90 80

Вариабельность (мм рт. ст.) САД < 15,2 < 15,5 <14,8

ДАД <12,3 <13,3 <11,3

Величина утреннего подъёма (мм рт. ст.) САД <56,5

ДАД <36

Скорость утреннего подъёма (мм рт. ст./ч) САД < 10

ДАД <6

Степень ночного снижения (%) 10-22

При анализе данных, накопленных при проведении СМАД, было установлено, что в большинстве наблюдений в течение суток регистрируется два пика АД - утренний, когда АД достигает максимальных значений, и менее выраженный вечерний, а также ночной минимум АД во время сна между 2 и 4 ч., после которого наблюдается резкий скачок АД и к 6 ч. достигается дневной уровень давления (147). Таким образом, было показано, что суточные колебания АД имеют двухфазный ритм.

В исследованиях 12 здоровых добровольцев в возрасте 21-27 лет М.Б. Березкиным (4) было показано несоответствие изменений систолического и диастолического давления в течение суток, в первой половине дня рост показателей ДАД "отставал" от увеличения САД. Выраженность двухфазного ритма АД оценивается по степени ночного снижения систолического или диастолического давления. Верхняя граница уровня ночного снижения АД в 10% была предложена Международной согласительной конференцией по непрямому амбулаторному мониторированию АД (Берлин, 1990) (28), нижний предел в 20-22% был определён сравнительно недавно на основании анализа частоты эпизодов ишемии миокарда в ночные часы у больных с сочетанием АГ и ИБС и признаков нарушения церебрального кровообращения в виде ла-кунарных инфарктов мозга и разрежения околожелудочкового вещества мозга (28, 108).

На основании оценки степени снижения АД выделяют следующие группы больных и типы суточных кривых:

1. Дипперы (dippers, англ) - лица с нормальным ночным снижением АД (1020%). Они составляют 60-80% лиц с эссенциальной АГ.

2. Нон-дипперы {non-dippers, англ) - лица с недостаточным ночным снижением АД (10-22%). Они составляют до 25% лиц с эссенциальной АГ.

3. Овердипперы (overdippers, англ.) - лица с чрезмерным ночным снижением АД (более чем на 20%) - до 20% лиц с эссенциальной АГ.

4. Найтпикеры (night-peakers, англ.) - лица, у которых ночное АД превышает дневное (показатель ночного снижения АД имеет отрицательное значение) - 3-5% больных с эссенциальной АГ (рис. 1).

Время суток, часы Типы суточных кривых артериального давления.

Рисунок 1. Типы суточных кривых артериального давления по данным СМАД

Предполагается, что на формирование суточного профиля АД оказывает влияние большое число различных факторов. Условно их можно обозначить как физиологические и патологические, а также как внутренние и внешние.

К физиологическим можно отнести изменение активности невральных и эндокринных структур организма в течение суток. Показана важная роль симпатической активации в формировании суточного профиля АД. Н. Krum et al. (119) изучали изменения АД у 10 больных с полным поперечным поражением спинного мозга, включая симпатические пути. В этой группе было выявлено также снижение суточной продукции норадреналина. В качестве контрольной группы было взято 10 неврологически сохранных больных, "прикованных к койке" в связи с проведёнными ортопедическими операциями. В группе лиц с поперечным поражением спинного мозга вариабельность дневного АД была значительно снижена. Несмотря на то, что давление ночью в обеих группах было сравнимым, в первой не отмечалось утреннего подъёма АД. Таким образом была доказана роль изменений симпатической активности для формирования дневного паттерна АД независимо от уровня физической активности.

Не подвергается сомнению роль физической нагрузки в изменении уровня дневного АД и периодов умственного напряжения. Инверсия ритма АД может наблюдаться у людей, работающих в ночную смену (16, 28, 32).

Одновременное измерение АД и определение секреции некоторых биологически активных веществ позволило выявить корреляцию уровня АД и активности в крови ренина плазмы, уровнем норадреналина и ангиотензина II (17, 29, 147) . Подчёркивается роль поздней утренней нагрузки для увеличения секреции катехоламинов.

К экзогенным факторам, способным влиять на характер ритма АД, относят курение, употребление алкоголя и высокое содержание натрия в пище. S. Mann et al. (129) показали, что курильщики имеют достоверно более высокий уровень САД в период бодрствования, чем сопоставимые по полу, возрасту, весу и расе некурящие. При этом ночное АД в сравниваемых подгруппах существенно не отличалось. По данным A. Groppelli et al. (88), выкуривание 4 сигарет в течение часа с 15-минутными интервалами приводит у нормотоников-курилыциков к повышению систолического АД на 19%, диасто-лического - на 14% по сравнению с 1 ч. воздержания от курения. Повышение симпатической активности у курильщиков может наблюдаться в течение большей части дня, что объясняет более высокие значения среднесуточного АД у этой категории лиц. И наоборот, длительное воздержание от курения (например, при физикальном обследовании в клинике) ведёт к устранению повышенного симпатического тонуса, в результате чего может быть не выявлено существенной разницы между клиническим АД у курящих и некурящих (18). У лиц, регулярно употребляющих кофе определяются более высокие уровни дневного АД. Однократный приём кофеина повышает САД и ДАД на 5-15 мм рт.ст., хотя повторное его употребление приводят к снижению выраженности прессорной реакции. Переход от употребления безкофеинового заменителя к натуральному кофе практически не вызывает изменения уровня АД. По данным Т. Pickering и G. James (147), употребление алкоголя увеличивает различие между дневным и ночным АД независимо от курения. Положительная и независимая связь между уровнем АД и активностью печёночной гамма-глютаматтрансферазы как маркера приёма алкоголя была продемонстрирована в ряде исследований. Повышенная частота артериальной гипертензии отчётливо прослеживается при уровне потребления алкоголя более 100 мл и сохраняется при дозе 60-100 мл/сут. Однако употребление алкоголя в меньших количествах, по-видимому, не оказывает (или оказывает незначительное) влияния на уровень АД (18).

С возрастом число лиц с нормальным ночным снижением АД уменьшается. По данным К. Kario et al. (108) у пожилых больных эссенциальной АГ примерно 15% составляют овердипперы и около 50% - нон-дипперы. По данным J. Staessen et al. (164) после 70 лет как у женщин, так и у мужчин отмечается существенное уменьшение перепада уровней АД, соответствующих дневному и ночному времени.

Половые различия в отношении характера суточного колебания АД в настоящее время не подтверждены. В одном из исследований показано, что у нон-дипперов женщин выше частота развития ИБС и смертности от инфаркта миокарда (78).

Данные о воспроизводимости характера двухфазного ритма АД противоречивы. С одной стороны, в исследовании J. Staessen et al. (163) воспроизводимость двухфазного ритма АД была невысокой, что можно объяснить невозможностью стандартизировать уровень физической активности пациентов. В исследовании D. Wilson et al. (179), обследовавших афро-американских подростков, показано, что 20-30% нон-дипперов трансформируются при повторных измерениях в дипперов. При добавлении калия в диету доля трансформировавшихся в дипперы возросла и составила 70-80%. Однако эти изменения происходили в большей степени за счёт увеличения уровня дневного АД, в то время как ночные значения существенно не менялись. Результаты исследования устойчивости характера двухфазного ритма АД при проведении 48-часового мониторирования у 74 больных АГ II стадии с сопутствующей дислипидемией показали наличие устойчивого суточного ритма у 84% больных. При этом феномен недостаточного снижения АД и ночной гипертензии сохранялся у 88% больных, исходно расцененных как нон-дипперы и найтпикеры. Приведённые авторами данные позволяют предположить связь устойчивого недостаточного снижения АД с нарушениями липидного обмена у обследованных больных (22).

Нарушенный циркадный ритм АД при эссенциальной АГ отмечается по данным одних авторов в 10-15%, а других, например P. Verdecchia et al. (177) - даже в 40% случаев (55 из 137), причём отмечается связь степени ле-вожелудочковой гипертрофии с "уплощением" профиля АД. При симптоматических АГ, включающих реноваскулярную АГ, гипертензию при первичном гиперальдостеронизме, синдроме Кушинга, феохромоцитоме, злокачественной гипертонии и систолической гипертонии пожилых изменения суточного профиля АД наблюдаются в 50-95% случаев (28, 102, 103, 107). При первичном гиперальдостеронизме даже при интенсивном антигипертензив-ном лечении сохраняется суточный профиль с отсутствием ночного снижения АД, хотя и на более низком уровне. Нарушения суточного ритма АД наблюдаются и при ряде других заболеваний. 73% больных, страдающих ги-пертиреозом, имеют повышенное АД (28). У них наблюдается сглаживание суточной кривой АД с незначительным ночным снижением. У больных хронической почечной недостаточностью на фоне гломерулонефрита и у больных, подвергшихся трансплантации почек, в 72-95% случаев отсутствует снижение давления ночью (28). Показано, что для сахарного диабета, сочетающегося с артериальной гипертензией, характерно отсутствие ночного снижения АД или в ночные часы регистрируется более высокое АД, чем днём. У лиц с застойной сердечной недостаточностью также выявляются нарушения циркадного ритма АД, причём степень нарушений прямо коррелирует со степенью желудочковой недостаточности (52). Доказано, что нарушения дыхания во сне, в особенности синдром обструктивных апноэ во сне, являются независимыми факторами риска развития артериальной гипертен-зии. У больных синдромом обструктивных апноэ в 40-90% случаев определяется АГ. Эпизоды остановок дыхания во сне, сопровождающиеся симпатическим выбросом, колебаниями АД и изменениями венозного возврата приводят к изменению картины суточного профиля АД. Большинство больных синдромом обструктивных апноэ во сне относятся к нон-дипперам (17).

В многочисленных исследованиях было установлено, что именно отсутствие ночного снижения АД является причиной органных поражений, а не наоборот. Выявленный факт наличия тесной корреляции недостаточного снижения АД во время сна со степенью поражения органов-мишеней делает крайне актуальным поиск путей нормализации двухфазного ритма АД. С этой целью разрабатываются методики применения гипотензивных препаратов в определённое время суток. Показано, что максимальный антигипертен-зивный эффект приходится на время суток с наибольшими индивидуальными цифрами АД (28). Другой подход состоит в поиске препаратов которые могли бы оказывать модулирующее влияние на выраженность циркадного ритма АД.

Другой важной клинической характеристикой профиля АД является его вариабельность в течение суток. Показано, что высокая вариабельность

АД также является фактором поражения органов-мишеней при АГ, способствует более быстрому развитию гипертрофии левого желудочка, ретинопатии (17). A. Fratolla et al. (76) показали, что кратковременная вариабельность АД явилась фактором, определившим в течение 7 лет массу миокарда левого желудочка, степень изменений глазного дна и повышение уровня креатинина сыворотки крови. При сравнении групп гипертоников с повышенной и нормальной вариабельностью САД частота сердечно-сосудистых осложнений за 7,5 лет в первой группе оказалась выше на 60-70% (16). В работе Л.И. Оль-бинской с соавт. (28) проводилось сравнение выраженности осложнений мягкой и умеренной эссенциальной АГ у лиц с высокой (91 человек) и низкой (19 человек) вариабельностью АД. Было показано, что в группе с высокой вариабельностью достоверно чаще (в 2 раза) наблюдалась ангиоретино-патия. Предполагается, что этот параметр СМАД является независимым фактором риска развития осложнений при АГ. Суточная вариабельность АД у здоровых в возрасте 20-60 лет составляет около 10% среднего уровня САД и ДАД. У здоровых лиц и больных АГ отмечаются значительные колебания АД днём (до 20-30 мм рт.ст.) и меньшие ночью (до 10-20 мм рт.ст.). По данным P. Verdecchia et al. нормальный уровень вариабельности САД составляет 11,9 мм рт.ст. в дневные часы и 9,5 мм рт. ст. в ночные. По сравнению со здоровыми для большинства (75%) больных эссенциальной АГ характерна большая вариабельность АД (177). В качестве нормативов вариабельности АД для пациентов с мягкой и умеренной АГ предлагается использовать следующие верхние границы нормы: для САД в дневное и ночное время 15 мм рт.ст., для ДАД - 14 мм рт.ст. днём и 12 мм.рт.ст. ночью (148). С возрастом вариабельность АД увеличивается преимущественно за счёт кратковременной компоненты колебаний САД, суточный перепад давлений "день-ночь" имеет тенденцию к уменьшению (16, 28). Возрастание вариабельности АД без изменения профиля "день-ночь" отмечается при атеросклерозе сонных артерий и при сахарном диабете, что, по-видимому, связано с нарушением чувствительности барорецепторов (28). Учитывая существенное патогенное влияние высокой вариабельности АД ведётся активный поиск гипотензивных препаратов, уменьшающих этот показатель. Показана способность снижать исходно повышенную вариабельность АД в дневное и ночное время у бета-адреноблокатора бетаксолола, снижение вариабельности ночного САД на фоне монотерапии фозиноприлом и дневного - при лечении индапамидом (15, 22). Выявлено свойство фелодипина оказывать разнонаправленное нормализующее влияние на вариабельность дневного САД: уменьшение исходно повышенной вариабельности САД и ДАД в дневное время и увеличение исходно низкой вариабельности САД в дневные часы (16). В упоминавшейся уже работе Л.И. Ольбинской с соавт. (28) также было отмечено уменьшение суточной вариабельности САД и ДАД, дневной вариабельности САД и ночной - ДАД на фоне лечения антагонистами кальция пролонгированного действия (амлодипином, исрадипином, нитрендипином и медленно высвобождающейся формой дилтиазема). В последнее время обсуждаются и другие подходы к коррекции нарушенного циркадного ритма АД и вариабельности АД.

В последнее время особое внимание уделяют изолированной систолической артериальной гипертензии (ИСАГ). Согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) и Международного общества по изучению артериальной гипертензии 1999 г. под ИСАГ понимают повышение уровня систолического АД 140 мм рт. ст. и выше при диастолическом АД менее 90 мм рт.ст. При этом ИСАГ рассматривают как один из вариантов эссенциальной АГ.

Среди пациентов с ИСАГ преобладают лица старше 60 лет: по данным Фремингемского исследования в данной возрастной подгруппе ИСАГ составляет 65-75% от всех случаев АГ. Распространенность ИСАГ увеличивается с возрастом, превышая 40% у больных старше 60 лет. Гораздо чаще встречается ИСАГ 1 степени (по сравнению с ИСАГ 2 или 3 степени): 1 степень ИСАГ встречается у 1/3 американцев старше 70 лет. Это, по-видимому, связано с тем, что повышение систолического АД происходит, по меньшей мере, до 80-летнего возраста, в то время как диастолического - только до 50-летнего, а затем оно либо выравнивается, либо имеет тенденцию к снижению

Различают первичную и вторичную ИСАГ. Вторичная ИСАГ обусловлена увеличением минутного объема сердца (например, при тиреотоксикозе или анемии) или наличием выраженного атеросклероза аорты. В случае отсутствия указанных причин для повышения систолического АД ИСАГ расценивают как первичную.

Гемодинамические механизмы первичной ИСАГ у пожилых лиц окончательно не установлены. Абсолютное большинство исследователей считают основной ее причиной снижение растяжимости аорты и артерий, что, в свою очередь, связано с процессом старения (потеря эластичности волокон стенки артерий и отложение в ней коллагена, эластина, гликозамингликанов и кальция). Среди причин, которые могут приводить к развитию вторичной ИСАГ у пожилых пациентов следует упомянуть гипертиреоз, аортальную недостаточность, синдром недостаточности питания (с клиническими или субклиническими проявлениями бери-бери) и лихорадку.

ИСАГ - важный фактор риска развития сердечно-сосудистых осложнений и хронической почечной недостаточности

В настоящее время доказана как минимум равнозначность повышения систолического и диастолического АД как фактора риска развития всех осложнений АГ и, следовательно, смертности от сердечно-сосудистых заболеваний. Во всех проспективных исследованиях выявлен увеличивающийся риск развития ИБС, мозгового инсульта и почечной недостаточности при прогрессивном повышении как систолического, так и диастолического АД. В ряде исследований отмечена главенствующая роль повышения систолического АД в развитии сердечно-сосудистых осложнений. Данные Фремингемского исследования свидетельствуют о том, что у лиц всех возрастных групп риск развития всех сердечно-сосудистых осложнений АГ сильнее коррелировал с уровнем систолического, а не диастолического АД.

Роль САД как независимого предиктора ИБС изучена недавно, в относительно небольшом количестве проспективных исследований. Так, результаты 30-летнего наблюдения когорты населения, включающей 5070 мужчин и женщин в возрасте 30-62 лет, у которых на момент начала наблюдения не было сердечно-сосудистых заболеваний, во Фрамингемском исследовании свидетельствуют, что САД является важнейшим фактором, определяющим прогноз. По данным Фремингемского исследования у тех лиц, у которых за 20 лет наблюдения диастолическое АД никогда не превышало 95 мм р.ст., риск развития сердечно-сосудистых заболеваний во всех возрастных группах коррелировал с систолическим АД.

Из причин смерти в США и в европейских странах инсульт занимает 3-е место. В России эта проблема еще более актуальна, поскольку наша страна, к сожалению, занимает 1 место в мире по смертности от инсульта. Большинство проспективных исследований продемонстрировали, что САД является более значимым фактором риска развития фатальных и нефатальных инсультов, чем ДАД. Так, по данным исследования MRFIT уровень САД являлся более сильным предиктором смертности от инсульта по сравнению с ДАД. Отмечено, что при росте САД относительный риск смерти от инсульта увеличивался сильнее, чем при возрастании ДАД, и при максимальных значения АД (для систолического - более 150, для диастолического - более 98 мм рт.ст.) в 2 раза превышал риск, обусловленный ростом диастолического АД.

По данным Copenhagen Sity Heart Study относительный риск развития инсульта составил у женщин 1,3, 3,2 и 4,1 для изолированной диастолической (САД менее 160 мм рт.ст.) АГ, систоло-диастолической АГ и ИСАГ, соответственно. Для мужчин в этом исследовании установлены следующие значения относительного риска развития инсульта - 1,4, 2,3, 2,9 для изолированной диастолической, систоло-диастолической и ИСАГ, соответственно. Следовательно, самый высокий риск развития инсульта зафиксирован у пациентов с ИСАГ.

В ряде проспективных исследований выявлена роль повышенного АД как одного из основных факторов риска развития хронической почечной недостаточности (ХПН). При этом выявленная корреляционная взаимосвязь сильнее для уровня САД. По данным неоднократно цитируемого исследования MRFIT между уровнем САД и риском развития ХПН выявлена значительная и независимая связь, причем более значимая, чем с уровнем ДАД.

Таким образом, повышение систолического АД при ИСАГ - установленный фактор риска развития всех сердечно-сосудистых осложнений (ишемиче-ской болезни сердца, инсульта, сердечной и почечной недостаточности) и смертности от сердечно-сосудистых заболеваний.

Более высокий риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности при повышении систолического АД доказан также при сопоставлении исходов АГ у нелеченных больных и у получавших гипотензивную терапию. Результаты мета-анализа 10-ти рандомизированных контролируемых исследований гипотензивных препаратов (VA, 1967, VA, 1974, HSS, 1974, USPHS, 1977, EWPHS, 1985, Сооре, 1986, SHEP, 1991, STOP, 1991, MRS, 1992, SYST-EUR, 1997) свидетельствуют о значимости повышения систолического АД. За средний период наблюдения (4 года) достигнуто снижение систолического АД в среднем на 12-13 мм рт. ст., что привело к уменьшению риска развития ИБС и инсульта (на 21 и 37%, соответственно) и смертности от этих причин (27 и 36%, соответственно), а также смертности от сердечно-сосудистых заболеваний - на 25%.

Согласно рекомендациям ВОЗ 1999 г., средством первого выбора для лечения АГ, особенно АГ у пожилых пациентов и ИСАГ, являются диуретики. В ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях доказана способность препаратов данного класса снижать уровень систолического АД и риск развития сердечно-сосудистых осложнений и смертности.

В настоящее время согласно рекомендациям ВОЗ (1999 год) и ВНОК (2001 год) целевой уровень систолического АД составляет менее 140 мм рт. ст., для больных с сахарным диабетом - менее 130 мм рт. ст. Препаратами первого выбора для лечения этих пациентов являются тиазидные и тиазидоподобные диуретики и антагонисты кальция.

Однако, выбор гипотензивного препарата для лечение ИСАГ — очень важная задача, поскольку в исследовании NHANES III было установлено, что целевой уровень диастолического АД менее 90 мм рт. ст. был достигнут примерно у 73% больных. Несмотря на это, целевой уровень систолического АД менее 140 мм рт. ст был достигнут всего лишь у 34% больных с АГ. В исследовании NHANES III было также продемонстрировано, что с увеличением возраста неадекватный контроль АД был обусловлен, главным образом, наличием у больных ИСАГ (рис. 7). Среди лиц старше 60 лет более 80% больных с недостаточным контролем АД имели ИСАГ.

В этой связи оптимистичны данные J.P.Emeriau et al. (2001), которые при наблюдении 500 пожилых больных с ИСАГ отметили, что тиазидоподобный диуретик арифон-ретард был более эффективен для нормализации систолического АД (75,3%) по сравнению с гидрохлортиазидом в дозе 25 мг/сут. (67,3%) и амлодипином в дозе 5 мг/сут (66,9%).

Таким образом, тиазидные и тиазидоподобные диуретики, и, прежде всего, арифон ретард, являются препаратами первого выбора для лечения больных с ИСАГ вследствие высокой эффективности и безопасности, низкой стоимости, возможности снижать риск развития сердечно-сосудистых осложнений, гипертрофию миокарда левого желудочка, а также улучшать растяжимость аорты и мышление пациентов.

Итак, до настоящего времени нет однозначного мнения в отношении выбора максимально эффективных гипотензивных препаратов и их дозировки у пожилых пациентов с длительно существующей АГ; кроме того, окончательно не изучено влияние гипотензивных препаратов на улучшение объективной неврологической симптоматики на фоне курсового лечения у данной категории больных, что требует проведения дальнейших работ в этой области.

Как уже было сказано выше, АГ является ведущим фактором риска нарушений мозгового кровообращения различного характера, самой частой причиной интрацеребральных и субарахноидальных кровоизлияний, нарушений мозгового кровообращения ишемического генеза — так называемых лакунар-ных инфарктов, а также корково-подкорковых инфарктов разной величины (8). Помимо острых нарушений мозгового кровообращения, при длительном течении АГ развивается особая форма его хронической недостаточности — гипертоническая лейкоэнцефалопатия, которая проявляется прогрессирующей деструкцией белого вещества головного мозга и как следствие развитием сосудистой деменции подкоркового типа (болезнь Бинсвангера) (8). В основе патологического воздействия АГ на головной мозг лежит микроангиопатия мелких ин-трацеребральных сосудов.

В последнее время отечественные и зарубежные исследователи придают большое значение оценке цереброваскулярной реактивности (ЦВР) как более чувствительному показателю состояния мозгового кровотока по сравнению с параметрами кровотока в покое (40, 70, 126). Под ЦВР понимают способность мозговых артерий изменять диаметр в ответ на воздействие различного рода специфических стимулов. Как оказалось, именно уровень реактивности мозговых сосудов определяет состояние цереброваскулярного резерва, сохранность которого в свою очередь обеспечивает функциональную устойчивость системы мозгового кровообращения (6). Однако в литературе практически отсутствуют данные о ЦВР при АГ у больных пожилого возраста.

АГ имеет значительное влияние на ЦВР, смещая кривую его ауторегуля-ции вправо, т.е. в сторону повышенных значений АД (8, 105). В то же время, данные литературы о состоянии мозгового кровотока при АГ противоречивы. Так, в большинстве работ указывается на отсутствие достоверных различий в скоростных показателях кровотока в покое между больными АГ и пациентами того же возраста с нормальным АД (70, 120, 151, 158). Некоторые авторы (38, 168) выявили достоверное увеличение скоростных показателей кровотока у пациентов с АГ по сравнению со здоровыми добровольцами. В двух исследованиях показано увеличение скоростных показателей кровотока, не достигавшее достоверных значений (70, 127). Однако некоторые авторы обнаружили снижение скорости кровотока при АГ (54, 168). Так, S. Cho и соавт. (54), изучавшие состояние церебральной гемодинамики у больных в разной продолжительностью АГ, установили достоверное снижение скоростных характеристик кровотока при длительности течения АГ более 5 лет, при этом отмечена достоверная корреляция между продолжительностью существования АГ и степенью снижения этих показателей. Н. Sugimori и соавт. (168) у больных АГ пожилого возраста (67±0,5 года) также обнаружили некоторое снижение скоростных показателей кровотока по сравнению со здоровыми, средний возраст которых составлял 29+5 лет, и с больными АГ молодого возраста (33±10 лет), однако различия не были достоверными. Но есть данные и о достоверном снижении скоростных показателей кровотока с возрастом (40, 111, 132, 140).

Гиперкапническая проба (ингаляция газовой смеси 5—7% С02 в воздухе или задержка дыхания) получила широкое распространение в исследовании ЦБР. В норме гиперкапния снижает тонус преимущественно мелких артериол мозга, происходит снижение периферического сопротивления и увеличение скорости кровотока по внутричерепным артериям (131). Существует модификация гиперкапнической пробы — внутривенное введение ацетазоламида (ингибитор карбоангидразы, вызывающий дилатацию церебральных артерий) (6). По мнению ряда авторов, получаемые при пробе с задержкой дыхания параметры ЦВР прямо коррелируют с показателями при вдыхании газовой смеси СО2, и введением ацетазоламида (130, 138, 139). Гипокапния (при гипервентиляции) приводит к изменениям противоположного характера — сужению артерий мозга и как следствие к повышению индексов резистентности и снижению скоростных показателей кровотока (6, 127).

В отечественной и зарубежной литературе значительное число исследований ЦВР касается атеросклеротического поражения магистральных артерий головы и шеи. В то же время данные о ЦВР при АГ малочисленны и противоречивы (70, 126, 127, 158).

Так, Н. Маеда и соавт. (126) при проведении проб с гипо- и гиперкапни-ей у пациентов с АГ обнаружили достоверное снижение ЦВР по сравнению с контролем. Кроме того, авторы выявили у больных с АГ отрицательную корреляцию уровня ЦВР с возрастом и длительностью заболевания. Е. Troisi и соавт. (176) при проведении пробы с задержкой дыхания выявили у пациентов с АГ снижение коэффициента ЦВР на 56%, тогда как A. Ficzere и соавт. (70) (проба с ацетазоламидом), S. Signorelli и соавт. (158) (пробы с гипервентиляцией, с задержкой дыхания и с приемом нитроглицерина), а также L. Malatino и соавт. (127) (проба с гипервентиляцией) не обнаружили достоверных различий ЦВР при АГ без сердечно-сосудистых осложнений и в контроле.

L. Malatino и соавт. (127) отмечают достоверное более быстрое по сравнению с контролем восстановление исходных скоростей кровотока после гипервентиляции. Патогенетический механизм ускоренного восстановления скоростных показателей кровотока у больных с АГ окончательно неясен, однако, по мнению этих авторов, эту особенность можно объяснить следующим образом. Растяжимость церебральных артериол при АГ снижена, несмотря на гипертрофию мышечной стенки, поэтому после гипервентиляции восстановление мозгового кровотока в средней мозговой артерии происходит быстрее ввиду более быстрой вазодилатации (42). Другим возможным объяснением быстрого восстановления мозгового кровотока после гипервентиляции у больных с АГ является состояние повышенного тонуса артериол в покое. Так, R. Aaslid и соавт. (37) отметили, что у лиц с ненарушенными церебральными сосудами изменения скорости мозгового кровотока в ответ на внезапное изменение АД во время гипокапнии происходило быстрее, т.е. ассоциировалось с увеличением тонуса артериол в покое. Это показывает, что чем выше тонус сосудов в покое, тем быстрее появляются изменения ЦБР.

В ряде исследований отмечена значительная вариабельность реакции сосудов на гиперкапнию (150, 178). Было обнаружено, что способность мозговых сосудов к расширению в ответ на вдыхание С02 может резко ограничиваться или вовсе утрачиваться вплоть до появления инверсированных реакций при стойком снижении перфузионного давления, возникающем, в частности, при атеросклеротическом поражении магистральных артерий головы и особенно при несостоятельности коллатерального кровообращения (3, 50, 104).

В тоже время, до настоящего времени, практически не изучено влияние гипотензивных препаратов отдельных групп на ЦБР.

Немецкими учеными (110) проведено исследование по изучению влияния метопролола на ЦБР. В работе была оценена ЦБР у 25 пациентов, страдающих мигренью, до и через Зч после первого приема метопролола в дозе 50 мг и дважды на фоне лечения - через 1 и 8 недель постоянной терапии метопроло-лом в суточной дозировке 150 мг. Результаты исследования показали повышенную ЦБР до начала терапии в сравнении с контрольной группой, в которую вошли 20 здоровых добровольцев, и не выявили никакого влияния метопролола на ЦВР после 2-х месяцев лечения метопрололом, причем исходный уровень ЦБР не коррелировал с клинической эффективностью препарата.

Итак, исследования касающиеся изучения кровотока в экстра- и интра-краниальных сосудах головного мозга не многочисленны, а результаты, касающиеся изменений скоростных показателей в условиях различных проб и нагрузок, при длительно существующей АГ у пациентов в пожилом возрасте противоречивы. Нет и достаточного количества научных работ, которые позволили бы сделать вывод о максимально эффективном лекарственном препарате по влиянию на ЦВР, ее улучшению на фоне курсовой гипотензивной терапии. Таким образом, для получения достоверной информации, касающейся ЦВР, необходимо проведение большего количества исследований на большем количестве больных, что, вероятно, будет предпринято в ближайшее время, так как именно изменения ЦВР на фоне гипотензивной фармакотерапии помогает прогнозировать улучшения мозговых функций при АГ.

По данным современных зарубежных авторов длительно протекающая АГ (без ОНМК в анамнезе) часто сопровождается когнитивными нарушениями в пожилом возрасте (25, 45, 53, 56, 93, 113, 161). Большинство исследований указывают, что предиктором когнитивного снижения является повышение САД (56, 170, 171).

Исследование SCOPE продемонстрировало, что повышенное АД у пожилых людей приводит к ухудшению познавательной функции и развитию демен-ции (91, 92, 160). В шведских исследованиях была выявлена взаимосвязь между уровнем ДАД в 50 лет и состоянием когнитивных функций в 70 лет среди мужчин, а также достоверная зависимость между наличием высокого САД и ДАД в 70 лет и развитием деменции в следующие 10-15 лет (112, 160). Риск развития деменции после перенесенного инсульта возрастает как минимум в 9 раз (172, 173).

Крайней степенью снижения высших психических функций является де-менция. Деменция - это диффузное нарушение психических функций в результате органического поражения мозга, проявляющееся первичными нарушениями мышления и памяти и вторичными эмоциональными и поведенческими расстройствами (30, 123).

По своей распространенности сосудистая деменция занимает второе место после болезни Альцгеймера, а ее удельный вес - от 10 до 39 % всех случаев деменции, по данным зарубежных авторов (97). В Российской Федерации на данный момент ее популяционная частота составляет 5,4 %. Показатель летальности в течение 3 лет среди больных сосудистой деменцией в старческом возрасте составляет 66,7%, тогда как среди недементных пробандов - 23,2% (25). С учетом того, что средняя продолжительность жизни в нашей стране значительно уменьшилась, а частота развития АГ с возрастом повысилась (у лиц старше 60 лет превышает 50%), в последнее время именно сосудистая деменция стала особенно актуальной медико-социальной проблемой (30).

Согласно представлениям геронтологов, старение является нормальным физиологическим процессом, обусловленным, в частности, инволюционными изменениями в центральной нервной системе (12). В свою очередь, эти изменения оказывают влияние на структуру и динамику психических процессов. Несмотря на сложность, неравномерность, большую индивидуальную вариабельность происходящих возрастных перестроек, можно выделить ряд общих закономерностей трансформации познавательной активности в позднем возрасте. Так, в психической деятельности пожилых лиц наблюдается изменение нейро-динамических параметров психической активности, что проявляется в виде замедления скорости реагирования и переработки информации; возрастает латентный период включения в задание (21). Повышается отвлекаемость, тормо-зимость деятельности интерферирующими (отвлекающими) воздействиями. В то же время, сужается объем деятельности, в том числе во внутреннем плане. Эти фоновые компоненты определяют протекание всех высших психических функций, и особенно памяти (21).

В качестве регуляторно - адаптационных механизмов складываются компенсаторные «стратегии», направленные на преодоление возрастных ограничений в познавательной сфере (34). Так, деятельность пожилых людей характеризуется выраженной тенденцией к осторожности: «они скорее откажутся от правильного ответа в заданиях, чем выберут неправильный» (167). Отечественные авторы описывают также различные мнестические стратегии, возникающие при снижении памяти у стареющих людей. В возрасте 55-60 лет начинает преобладать установка на точность запоминания, которая может приводить к снижению объема запоминаемого материала при одновременном уменьшении количества допускаемых ошибок (19). Это обусловлено сужением объема психической деятельности, что препятствует успешному выполнению действий в отношении двух одновременно поставленных задач. Выбор в пользу «качества» и в ущерб «количеству» сочетается с возможностью компенсации количественных показателей памяти за счет введения дополнительных затрат: увеличения времени заучивания, количества повторений при запоминании и т.п. В то же время, ряд качественных характеристик памяти, в частности, точность запоминания, при генерализованном снижении уровня контроля, программирования и регуляции психической деятельности, введением вспомогательных средств восполнить практически невозможно.

В ряде зарубежных исследований у лиц пожилого возраста выявлена независимая связь смертности с нарушением познания (20, 156, 169). Однако до настоящего времени влияние АГ на состояние высших психических функций, в том числе и у гериатрических больных, практически не изучено. Лишь в единичных исследованиях представлены данные о состоянии высших психических функций у больных с АГ на ранних и обратимых стадиях нарушения мозгового кровообращения, полученные на неоднородном по возрасту контингенте. С помощью «сенсибилизированных» (усложненных) проб у них выявлены изменения познавательной деятельности в виде дефектов памяти, нарушений вер-бально - логического мышления, ошибок восприятия и неустойчивости внимания (27, 35). Возможно развитие лобной дисфункции, которая возникает при «подкорковых» деменциях вторично в результате феномена разобщения (сосудистая мозговая недостаточность, рассеянный склероз) или патологии стриар-ной системы. Последняя, по данным экспериментальных и клинических наблюдений, отвечает за отбор информации для передних отделов головного мозга и создает эмоциональную предпочтительность тех или иных стратегий поведения (55, 57,61, 100, 109, 116, 117).

Развитию сосудистой деменции способствуют преимущественно ишеми-ческие поражения головного мозга, как очагового, так и диффузного характера, а клинически это может характеризоваться прогрессирующим ухудшением когнитивных функций (память, мышление, внимание, ориентировка и т.п.) и социальных навыков (7, 43, 123). С помощью различных нейро - психологичес-ских проб выявляются изменения познавательной деятельности в виде дефектов памяти, нарушений вербально - логического мышления, ошибок восприятия и неустойчивости внимания (27, 35). «Подкорковая» деменция характеризуется прежде всего увеличением времени, которое затрачивает больной на выполнение мнестико - интеллектуальных заданий. Отмечается снижение концентрации внимания, быстрая истощаемость, нарушение памяти, особенно на текущие события, эмоциональные и поведенческие расстройства (68, 85). Снижение памяти - характерный симптом «подкорковых» деменций. Однако мнестические расстройства, как правило, выражены более мягко в сравнении с деменцией, развивающейся при болезни Альцгеймера. При этом нет клинически отчетливой амнезии на текущие или отдаленные события. Нарушения памяти проявляются, главным образом, при обучении: затруднено запоминание слов, визуальной информации, приобретение новых двигательных навыков. Страдает произвольное и непроизвольное запоминание, причем непроизвольное запоминание, возможно, в большей степени (84). Есть данные о нарушениях процедурной памяти при «подкорковых» деменциях. Семантическая (память на значения) память, по мнению большинства исследователей, остается сохранной (20, 36, 58, 59, 60, 81). В основном страдает активное воспроизведение материала, в то время как более простое узнавание относительно сохранно. Внешняя стимуляция в виде помощи при заучивании, установление смысловых связей при обработке информации, повторные предъявления материала увеличивают продуктивность запоминания (82, 96, 98, 99, 101). Мнестический дефект при подкорковых деменциях локализован на этапе «оперативной памяти». Отмечается слабость следа, снижение объема усвоения информации после первых предъявлений. Характерны трудности смысловой обработки: кодирования и декодирования информации. Основную патогенетическую роль в формировании мнестиче-ских расстройств при подкорковых деменциях играет дисфункция лобных долей головного мозга, которая приводит к снижению активности, недостаточности планирования, нарушению последовательности и избирательности мнести-ческих операций. Для пациентов с сосудистой деменцией характерны аспон-танность, замедление всех психических процессов, сужение круга интересов. На поздних стадиях могут развиваться нарушения абстрактного мышления и суждений. Очаговых нарушений высших корковых функций (афазия, аграфия, алексия, апраксия, акалькулия), как правило, не развивается, что типично для когнитивных расстройств подкоркового типа. Появление такой грубой симптоматики сопровождает деменцию тяжелой степени (13).

Наряду с мнестико-интеллектуальными расстройствами, такими как: ослабление памяти на прошлые и текущие события и снижение уровня суждений, для большинства больных сосудистой деменцией типично наличие астенического фона, замедленности, ригидности психических процессов и их лабильность. Последняя проявляется как продолжительными периодами углубления (декомпенсации) или напротив ослабления (компенсации) признаков деменции - макроколебаниями, так и кратковременными флюктуациями в состоянии мнестико-интеллектуальных функций - микроколебаниями, во многом обусловленными повышенной их истощаемостью. Сосудистой деменции присущи длительные периоды стабилизации и даже известного обратного развития мнестико-интеллектуальных нарушений, и поэтому степень ее выраженности нередко колеблется весьма значительно в ту или иную сторону. Все эти особенности отражают доминирование дисфункции подкорковой области в большинстве случаев сосудистой деменции, на что указывают как данные нейропсихологи-ческих, так и клинико-томографических исследований. Кроме того, имеют значение колебания в состоянии регионального мозгового кровотока в подобных случаях (25).

Помимо когнитивных нарушений у пациентов с сосудистой деменцией имеются и неврологические проявления: подкорковый, псевдобульбарный, мозжечковый синдромы, нарушение контроля тазовых функций, в основном недержание мочи, парезы мышц конечностей, чаще негрубые и обычно не влияющие на функциональную активность больного (13, 25). Сочетание когнитивных и отмеченных неврологических нарушений отличает сосудистую де-менцию от дегенеративных заболеваний, в частности, болезни Альцгеймера, при которой доминируют когнитивные расстройства и симптомы нарушения высших корковых функций (афазия, апраксия).

Таким образом, наличие АГ является одним из патогенетических факторов развития сосудистой деменции, которая сопровождается нарушением высших психических функций, резким ухудшением качества жизни больных, их социальной адаптации (16).

В последние годы выработаны общие принципы диагностики сосудистой деменции, нашедшие отражение как в основных международных классификациях психических заболеваний (МКБ-10 и DSM-IV), так и в международных диагностических критериях сосудистого слабоумия, рекомендованных для научных исследований (NINDS-AIREN) (69, 153). Согласно этим принципам, установление диагноза сосудистой деменции требует строгого соблюдения следующих трех основных условий:

1) наличие деменции;

2) данные о сосудистом поражении головного мозга;

3) временная связь между пунктами 1 и 2.

Наличие деменции, как сказано выше, доказывается констатацией у больного стойкого мнестико-интеллектуального снижения при отсутствии признаков расстроенного сознания и выраженного настолько, что оно препятствует адаптации в быту и обществе, адекватной для возраста больного. Таким образом, целесообразно проведение нейро-психологического исследования, а также мини-исследования умственного состояния по Фольштейну.

Сосудистое поражение головного мозга доказывается: а) клиническими данными, такими как указание на перенесенные больным острые или преходящие нарушения мозгового кровообращения, и развившимися неврологическими расстройствами (гемипарез, слабость нижней ветви лицевого нерва, гемианопсия, симптом Бабинского, дизартрия). В пользу сосудистой деменции указывают такие симптомы как рано возникающие расстройства походки (апраксически-атактической или паркинсонической), повторные спонтанные падения, псевдобульбарный синдром с эмоциональным недержанием, насильственным плачем и смехом, отсутствием контроля над функцией мочеиспускания; б) данными методов нейровизуализации (КТ/МРТ), указывающими на наличие единичных или множественных крупных или средней величины инфарктов в коре больших полушарий или подкорковой области, либо множественных лакунарных инфарктов в подкорковой области или в белом веществе лобных отделов, либо достаточно распространенного (не менее 1/4 площади) снижения плотности подкоркового белого вещества (лейкоараиозиса). Отсутствие сосудистого поражения мозга по данным КТ/МРТ свидетельствует против сосудистой этиологии слабоумия (25).

Изменения артерий мозга при АГ прослеживаются на всем протяжении сосудистой системы головного мозга — от магистральных артерий до микро-циркуляторного русла. Но степень их выраженности, распространенность преимущественная локализация и длительность существования различна на разных структурно-функциональных уровнях единой сосудистой системы мозга. При АГ наиболее тяжелые изменения обнаруживаются в интрацеребральных артериях диаметром 70 - 500 мкм и микроциркуляторном русле (11), а именно в артериях базальных ядер, вентролатеральных отделов таламуса, моста мозга и мозжечка, реже - в артериях белого вещества и еще реже - в экстрацеребральных артериях и коре. Поражение сосудов малого диаметра развивается не только при АГ, однако, патологические изменения сосудистого русла выявляются у 94-98% гипертоников (44, 71).

В артериях мышечного типа средний слой утолщен и фиброзирован с участками дегенерации гладкомышечных клеток и утолщением внутреннего слоя. В мозге эти изменения сопровождаются образованием микроаневризм, разрыв которых и является основной причиной геморрагических инсультов. В артериях малого калибра и артериолах АГ вызывает утолщение стенки, которое подтверждается увеличением соотношения толщина стенки/просвет сосуда (95, 133). Преимущественное поражение небольших артерий глубоких отделов мозга при АГ обусловлено особенностями их ангиоархитектоники: отхождением под прямым углом, отсутствием боковых ветвей, а также значительной разницей в диаметре этих артерий и сосудов, от которых они отходят (64, 65). Другим фактором риска развития артериосклероза является возраст, чем и объясняется более частое выявление лейкоараиоза (диффузное перивентрикулярное снижение плотности белого вещества полушарий мозга) по мере увеличения возраста больных (39).

Наиболее характерной составляющей клинико-морфологической картины поражения головного мозга являются лакунарные инфаркты головного мозга. Среди всех случаев инсульта при АГ такие инфаркты составляют более 15% (134, 135). При развитии множественных лакунарных инфарктов наблюдается заметное уменьшение объема и массы мозга, расширение борозд, особенно выраженное в области лобных долей мозга, уменьшение массы белого вещества больших полушарий, но лишь с умеренной атрофией коры, а также выраженное расширение всей желудочковой системы мозга (98). Однако, ключевым звеном, лежащим в основе сосудистой мозговой патологии, следует признать не первичное поражение тех или иных корковых зон или систем, а нарушение связей между различными корковыми отделами и образованиями с субкортикальными структурами, приводящее к их разобщению (disconnection syndrome). Ведущая роль при этой патологии принадлежит поражению белого вещества преимущественно лобных отделов и разобщению связей этих отделов с другими структурами ЦНС (90).

Методами наиболее детальной диагностики сосудистой патологии головного мозга являются компьютерная томография (КТ), магнитно-резонансная томография (МРТ) и однофотонная эмиссионная компьютерная томография (ОФЭКТ). При КТ головного мозга у большинства больных с данным видом патологии обнаруживают диффузное перивентрикулярное снижение плотности белого вещества полушарий мозга (лейкоараиоз), которое часто сочетается с расширением боковых желудочков или субарахноидального пространства кон-векситальной поверхности мозга, небольшими очагами пониженной плотности (лакунарные инфаркты) в глубоких отделах полушарий мозга - лентикулярном, хвостатом ядрах, внутренней капсуле, зрительном бугре, семиовальном центре (39). Из описанных выше признаков наиболее ценными в диагностическом плане при АГ являются лакунарные инфаркты и лейкоараоз, а расширение желудочковой системы мозга или ее частей и расширение борозд являются косвенными признаками данного вида патологии (11). Результаты КТ исследования позволяют предполагать, что основной причиной когнитивных расстройств является поражение субкортикальных структур, в первую очередь, диффузное повреждение белого вещества полушарий мозга, а не его коры.

Морфологической основой лейкоараиоза является отек и разрежение ткани мозга в перивентрикулярных областях, что объясняется нарушением резорбции ликвора, обусловленной фиброзом капилляров и венул данной области (8). Кроме того, эта область очень уязвима в условиях нестабильного кровотока, так как эти отделы находятся в зонах смешанного кровоснабжения между центрифугальными и центрипетальными веточками артерий (141). С помощью методов функциональной нейровизуализации - однофотонной эмиссионной компьютерной томографии (ОФЭКТ) и позитронной эмиссионной томографии (ПЭТ) - можно оценить мозговой кровоток и метаболизм. Для сосудистой патологии, особенно для сосудистой деменции, характерно наличие множественных асимметричных зон гипоперфузии и гипометаболизма.

Описанные выше морфологические изменения приводят к разобщению коры и нижележащих структур мозга, а также различных участков коры между собой, что вызывает функциональную инактивацию последней и развитие клинической картины подкоркового типа когнитивных нарушений. По мнению Т. Erkinjuntti [1994] (69), в патогенезе сосудистой деменции ключевое значение имеет поражение лимбических, паралимбических, диэнцефальных и фронтальных путей, что сопровождается нарушением способности к обучению и расстройствами исполнительных функций.

Таким образом, изменения сосудов белого вещества головного мозга, в особенности микроциркуляторного русла являются основными причинами мнестико-интеллектуального снижения больных АГ, вплоть до развития деменции. Однако, эти изменения на ранних стадиях могут быть мало заметными и для их точной диагностики необходимо проведение подробного морфо-функционального исследования.

Клинико-морфологические данные о значении АГ в развитии сосудистой деменции свидетельствуют о необходимости ее своевременного лечения с целью профилактики тяжелых психоневрологических расстройств. При этом наиболее оптимальны цифры «рабочего» давления для пожилых больных менее 140/90 мм рт.ст., так как снижение АД ниже «рабочего» уровня у больных пожилого возраста, страдающих АГ в условиях суженного просвета интрацереб-ральных артерий опасно. Это может привести к быстрому нарастанию симптомов заболевания в результате развития диффузных изменений мозга по механизму сосудисто-мозговой недостаточности. Объясняется это увеличенной устойчивостью измененных сосудов к гипертензии и ухудшением толерантности к гипотензии. Под влиянием адекватной гипотензивной терапии происходит полное обратное развитие структурных изменений (гипертрофии медии) в ре-зистивных артериях. При тяжелой АГ, когда имеют место дегенеративные изменения сосудов, возможна лишь частичная реадаптация уровня регуляции кровотока. В некоторых работах по изучению обратного ремоделирования периферических сосудов под влиянием гипотензивной терапии показано, что для реадаптации достаточно лишь 2-3 недель (124). Другие авторы говорят о наличие функциональных признаков морфологических изменений артерий в течение более длительного срока (159

Контроль повышенного АД очень существенен при уже развившемся поражении головного мозга, в том числе и с признаками мнестико-интеллектуальной недостаточности. Согласно данным J.S. Meyer и соавт. (25), удержание систолического АД в пределах 135-150 мм рт. ст. сопровождается улучшением или стабилизацией показателей интеллектуальных функций у больных сосудистой деменцией, тогда как в аналогичных случаях без контроля АД эти показатели ухудшаются.

Четких литературных указаний о влиянии гипотензивных препаратов на регресс когнитивных нарушений и, соответственно, преимущественный прием тех или иных лекарств нет. В Германии в 2001г. проводилось рандомизированное двойное слепое исследование влияния фелодипина на высшие психические функции в сравнении с гидрохлортиазидом 50 мг/ амилоридом 5 мг среди пациентов 50-70 лет с когнитивными расстройствами и 160мм рт.стх САД <200мм рт.ст., 95мм рт.стх ДАД <115мм рт.ст. Состояние когнитивных функций оценивалось по емкости краткосрочной памяти. После 12-ти недельного лечения отмечено улучшение со стороны высших психических функций у 67% пациентов, принимавших фелодипин, по сравнению с группой гидрохлортиазид/ ами-лорид (121). Итальянские ученые проводили сравнительное исследование ло-зартана 50 мг/сут и гидрохлортиазида 25мг/сут по влиянию на качество жизни и изменения когнитивных функций. Когнитивные функции оценивались при помощи опросников MMSE и SCAG. Количество баллов <24 MMSE и >40 SCAG расценивали когнитивное снижение. На фоне лечения лозартаном отмечено достоверное улучшение когнитивной функции согласно опросникам SCAG (р<0.001) и MMSE (р<0.001). В группе диуретика значительных изменений выявлено не было. Эти результаты дают основание предположить, что ло-зартан может оказывать позитивное влияние не только на уровень АД, но и на сниженные когнитивные функции, уменьшая даже минимальный когнитивный дефицит при АГ (174).

Гипотензивная терапия нитрендипином у пожилых пациентов с АГ достоверно снижает частоту развития деменции на 50% по сравнению с плацебо (7,7 против 3,8 случаев на 1000 пациентов в год). Если 1000 гипертоников будут лечиться в течение 5 лет, то можно будет предотвратить 19 случаев деменции (74, 75).

Интересны данные многоцентрового исследования, проведенного среди лиц 75 лет и старше и посвященного вопросам возникновения и прогрессирова-ния деменции, а также влиянию на эти процессы гипотензивной терапии препаратами разных групп (80). Из 1810 пациентов, взятых в обследование, 651 ранее леченных гипотензивными препаратами имели достоверно меньшую частоту деменции (р<0,001), чем лица, не получавшие гипотензивного лечения. У 584 пациентов без деменции за время лечения достоверно снизилось число случаев возникновения слабоумия. Обнаружено, что наименьший относительный риск возникновения деменции отмечен в группе пациентов, принимающих диуретики в качестве монотерапии (прием диуретиков уменьшает риск возникновения и прогрессирования слабоумия в общей популяции на 30%), по сравнению с антагонистами кальция и Р-адреноблокаторами.

В целом, до настоящего времени влияние АГ на состояние микроциркуляции в головном мозге и состояние высших психических функций, в том числе и у гериатрических больных, практически не изучено. Многоцентровые исследования продемонстрировали, что гипотензивная терапия у пожилых людей с АГ почти в 2 раза снижает частоту развития деменции, а при уже развившемся поражении головного мозга, стабилизирует и даже улучшает показатели интеллектуальных функций. Однако, данные о сравнительной эффективности гипо-тензиных препаратов различных групп в отношении улучшения мышления и памяти пожилых пациентов в литературе разноречивы и требуют дальнейшего изучения.

Глава 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ

ВЫВОДЫ

1. По данным ультразвукового исследования экстра- и интрацеребральных артерий у пожилых больных АГ выявлены тенденция к снижению скоростных показателей кровотока и увеличение пульсационного индекса. Гипотензивная терапия приводит к увеличению максимальной скорости кровотока в общей и наружной сонных, позвоночной, средне- и заднемозговых и основной артериях.

2. Длительно существующая АГ обусловливает изменение церебро-васкулярной реактивности: снижается реакция на гипо- и гиперкапническую нагрузку, уменьшается индекс вазомоторной реактивности, ускоряется восстановление скоростных показателей кровотока после гипервентиляции, а у части больных возникает пародоксальная реакция на пробу с задержкой дыхания.

3. У всех обследованных пожилых больных АГ в головном мозге имеются нарушение сосудисто-тканевой проницаемости (по результатам однофотонной эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом), при этом наиболее часто отмечено поражение центральных и затылочных отделов.

4. Монотерапия минимальными дозами гипотензивных препаратов (фозиноприл 10-20 мг/сут., амлодипин 5 мг/сут., индапамид ретард 1,5 мг/сут., мето-пролол сукцинат 25-100 мг/сут.) приводит к достижению критериев эффективности примерно у половины пациентов, в окончательной дозе - у 2/3 больных, в основном с артериальной гипертензией 1 степени.

5. Наибольшее количество пациентов к концу периода наблюдения (24 недели) с достигнутыми критериями эффективности при изолированной систолической артериальной гипертензии выявлено при назначении индапамида ретард, при систоло-диастолической артериальной гипертензии - при терапии амлодипином и индапамидом ретард.

6. У 45,5% пожилых больных с нелеченной или неэффективно леченной артериальной гипертензией 1-2 степени выявляются пирамидные нарушения, у

70%- вертебро-базилярные и у 1/3 пациентов - экстрапирамидные нарушения. На фоне 24 недель лечения гипотензивными препаратами из разных групп отмечено улучшение клинической симтоматики, уменьшение частоты выявления экстрапирамидных, пирамидных и вертебро-базилярных нарушений.

7. У всех пациентов пожилого возраста с артериальной гипертензией вокруг желудочков мозга выявлены очаги лейкоараиозиса (по данным МРТ головного мозга), что свидетельствует о преимущественном поражении белого вещества головного мозга у данной категории пациентов.

8. Гипотензивная монотерапия оказывает разнонаправленное воздействие на высшие психические функции пожилых больных АГ: положительное влияние на праксис, мышление и те составляющие памяти, которые связаны с програмированием, регуляцией и контролем психической деятельности, отрицательные - в отношении оптико-пространственной деятельности.

9. Гипотензивные препараты разных групп через 24 недели лечения оказывают сходное влияние на высшие психические функции, при этом наилучшим соотношением положительных и отрицательных влияний обладал бета-адреноблокатор метопролола сукцинат.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Для более точного контроля за эффективностью проводимой гипотензивной терапии пожилым больным артериальной гипертонией необходимо проведение суточного мониторирования артериального давления.

2. Для суждения о наличии поражений мелких интрацеребральных артерий пожилым пациентам с артериальной гипертонией показано проведение транскраниальной допплерографии с оценкой цереброваскуляр-ной реактивности (гипо- и гиперкапнические), а также, по возможности, эмиссионной компьютерной томографии с пертехнетатом и магнитно-резонансной томографии.

3. При наличии у пожилых больных артериальной гипертонией когнитивных нарушений возможно назначение пролонгированных гипотензивных препаратов из класса диуретиков, дигидропиридиновых антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и бета-адреноблокаторов.