Автореферат и диссертация по медицине (14.00.03) на тему:Влияние антитиреоидных антител на гормоно-образование и секрецию щитовидной железы
- Ученая степень
- доктора биологических наук
- ВАК РФ
- 14.00.03
Оглавление диссертации Артемова, Евгения Павловна :: 1982 :: Ташкент
ВВЕДЕНИЕ.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ
ВНЕДРЕНИЕ В НАУКУ И ПРАКТИКУ.
ГЛАВА I. БИОСИНТЕЗ И ЭКСКРЕЦИЯ ТИРЕОИДНЫХ ГОРМОНОВ
ПРИ АУТОИММУННОМ ТИРЕОИДИТЕ.
ГЛАВА П. БИОХИМИЧЕСКИЕ И ИММУНО-МОРФОЛОГИЧЕСКИЕ АСПЕКТЫ
ДЕЙСТВИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ.
2.1. Влияние антитиреоидных антител на гормоно-образование и транспорт тиреоидных гормонов
2.2. Цитотоксические и иммуно-морфологические повреждения щитовидной железы антитирео-идными антителами.
ГЛАВА Ш. МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
СОБСТВЕННЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ОБСУЖДЕНИЕ
ГЛАВА 1У. ВЗАИМОСВЯЗЬ МЕЗДУ : ИЗМЕНЕНИЯМИ КЛЕТОЧНО-ГУМОРАЛЬНОГО ИММУНИТЕТА И БИОХИМИЧЕСКИМИ НАРУШЕНИЯМИ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ.
4.1. Частота выявляемости Т-В-лимфоцитов и циркулирующих антитиреоидных аутоантител у больных тиреоидной патологией
4.2. Влияние различных методов лечения на уровень циркулирующих антитиреоидных аутоантител и Т-В-лимфоцитов
4.3. Связь биохимических изменений в щитовидной железе с гуморальными и клеточными факторами иммунитета при экспериментальном аутоиммунном тиреоидите
4.3.а. Захват 1-131 и активность протеазы в щитовидной железе при экспериментальном аутоиммунном тиреоидите
4.3.6. Сопоставление титра антитиреоидных ге-тероантител с захватом радиоиода и иммунными поражениями щитовидной железы иммунизированных кроликов
4.3.в. Сопоставление титра антитиреоидных аллоантител с биохимическими изменениями в щитовидной железе кроликов с аутоиммунным тиреоидитом.
ГЛАВА У. БИОХИМИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ДЕЙСТВИЯ АНТИТИРЕОИДНЫХ АНТИТЕЛ НА Г0РМ0Н00БРА30ВАНИЕ И СЕКРЕЦИЮ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ
5.1. Включение радиоиода и рост клеток щитовидной железы в присутствии антитиреоидных антител.
5.2. Захват радиоиода щитоеидной железой кроликов при пассивном введении сыворотки с антитиреоидными антителами.
5.3. Органическое связывание иода в присутствии антитиреоидных антител . III
5.4. Влияние антитиреоидных антител на биосинтез тиреоглобулина
5.5. Механизм иодирования тиреоглобулина, состав и содержание иодаминокислот в щитовидной железе под действием антитиреоидных антител.
5.6. Изучение антигенных детерминант тиреоглобулина
5.7. Влияние антитиреоидных антител на секрецию гормонов щитовидной железы
5.7.а. Влияние тиреотропного гормона на гормо-ногенез и секрецию щитовидной железы животных с аутоиммунным тиреоидитом . 136 5.7.6. Влияние иммунологических факторов на секрецию щитовидной железы.
ГЛАВА У1. Г0Ш0Н00БРА30ВАНИЕ И СЕКРЕЦИЯ В ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЕ НОВОРОЖДЕННЫХ НЕЙ ТРАНСПЛАЦЕНТАРНОМ ПЕРЕНОСЕ АНТИТИРЕОЙДНЫХ АНТИТЕЛ
6.1. Иммуно-люминисцентное исследование проницаемости плаценты плода кролика для антитире оглобулиновых антител.
6.2. Эндокринные и иммуно-морфологические нарушения в щитовидной железе опытных пометов, рожденных от иммунизированных матерей.
6.2.а. Серологические исследования крови иммунизированных самок и опытного потомства
6.2.6. Иммуно-морфологические исследования щитовидной железы опытного потомства.
6.2.в. Захват радиоиода, состав и содержание иодаминокислот в щитовидной железе опытного потомства.
6.3. Эндокринные и иммуно-морфологические нарушения в щитовидной железе опытных пометов при действии материнских антитиреоидных антител и радиоиода
6.3.а. Иммуно-морфологические исследования щитовидной железы опытного потомства
6.3.6. Процессы гормонообразования в щитовидной железе опытного потомства
Введение диссертации по теме "Эндокринология", Артемова, Евгения Павловна, автореферат
Коммунистическая партия и Советское правительство уделяют исключительное внимание развитию научных исследований. На ХХУ съезде КПСС Б число проблем, подлежащих первоочередному решению, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими болезнями включены и эндокринные заболевания. Эндокринология имеет важное общемедицинекое значение. Одной из важных областей современной эндокринологии является изучение физиолого-биохимиче-ских и иммунологических основ жизнедеятельности организма человека как е норме, так и при возникновении патологии.
Щитовидная железа является одним из ведущих элементов системы желез внутренней секреции и оказывает мощное регулирующее влияние на рост, развитие и обмен веществ в организме. Среди множества болезней с предполагаемой аутоиммунной осноеой тиреои-дит Хашимото и первичная микседема взрослых признаны классической моделью аутоиммунного заболевания, изучение которого внесло большой вклад в понимание общих и частных проблем аутоиммуно-патологии. Ряд причин обусловливает большое внимание клиницис-тов-эндокринологоЕ, биологов и иммунологов к изучению аутоиммунных процессов при заболеваниях щитовидной железы.
Аутоиммунный тиреоидит Хашимото - болезнь, которая раньше являлась редким заболеванием, за последнее десятилетие значительно участилась. В категорию аутоиммунных заболеваний щитовидной железы наряду с микседемой и послеоперационным гипотиреозом внесен и диффузно-токсический зоб. Кроме того, показано, что многие форш тиреоидной патологии осложняются аутоиммунными реакциями. Все больше накапливается данных о том, что поеышение титров тиреоид-стимулирующих и микросомальных антител является причиной рецидивов тиреотоксикоза и гипотиреоза. В связи с перечисленными причинами возникает необходимость в глубоком изучении гормональных, биохимических и иммунологических взаимосвязей при данной патологии.
Представления о механизмах, обусловливающих функциональные и тканевые повреждения щитовидной железы при аутоиммунном процессе, требует сравнительной оценки участия в них двух типов иммунного ответа: гуморального и клеточного. К настоящему времени накоплен обширный фактический материал по определению циркулирующих и фиксированных аутоантител при всех видах тирео-идной патологии. Однако вопрос о их значении в патогенезе заболевания остается дискутабельным. Одни авторы полагают, что аутоантитела являются "свидетелями" поражения щитовидной железы, другие считают их агрессивными, способными отягощать течение основного заболевания.
Между тем решение этого раздела эндокринологии имеет исключительно большое значение прежде всего в разработке научно-обоснованных методов лечения заболеваний, в патогенезе которых значительную роль играют аутоиммунные процессы. Действительно, если аутоантитела обладают защитной функцией, то необходимо изыскивать пути усиления их синтеза в организме, если же аутоантитела агрессивны и отягощают течение заболевания, нужно использовать методы, подавляющие их синтез.
В последние годы появляется все больше сообщений о патогенетической роли тиреоидных аутоантител и синергизме их действия с клеточными факторами иммунитета. Показано, что микросомальные и тиреоглобулиновые антитела образуют циркулирующие иммунные комплексы, которые могут отлагаться на фолликулярно-базальной мембране с локальной активацией комплемента и повреждением тканей.Впервые получены прямые доказательства участия антител,индуцирующих цитотоксичность Т-клеток, в разрушении клеток щитовидной железы.
Открытие тиреоид-стимулирующих антител позволило раскрыть иную точку приложения циркулирующих аутоантител в патогенезе диффузно-токсического зоба,чем непосредственное повреждение ткани щитовидной железы. Соединяясь с рецепторами тиреотропного гормона на плазматической мембране,тиреоид-стимулирующие иммуноглобулины активируют аденилциклазу, приводя к гипертиреоидизму.
Выявлено,что активность тиреоид-стимулирующих антител совершенно отличается от характеристик антитиреоглобулиновых и анти-микросомальных антител. Имеются единичные работы,свидетельствующие о снижении захвата радиоиода и уменьшении периферической утилизации гормонов щитовидной железы в результате их связывания с антителами, что может быть причиной развития гипотиреоза.
Однако механизм участия антитиреоидных антител в разрушении щитовидной железы и изменении ее метаболизма остается неизвестен. Выяснение роли антитиреоидных антител в развитии гипотиреоза требует оценки их действия на последовательно протекающие этапы гормонообразования и секреции гормонов щитовидной железы наряду с определением гипофизарно-тиреоидной регуляции при данном иммунологическом вмешательстве. Индукция микропиноцитоза фолликулярных тиреоидных клеток с помощью тиреоглобулина и изменение мембранного потенциала клеток щитовидной железы при взаимодействии с антителами приводит к проникновению антител в клетки железы, где они устремляются в зону иодирования тиреоглобулина и в полость фолликул^оллоид, образуя плохо растворимые иммунные комплексы с тиреоглобулином. Следовательно, расшифровка механизма действия антител также связана с определением антигенных детерминант тиреоглобулина, где нет ясности. Трудности,возникающие при определении детерминант,связаны с тем, что тиреоглобулин является сложным антигеном,способным вызвать продукцию антител как против всей белковой молекулы, так и против иодированных тирони-нов.
Активный переход антитиреоидных антител через плаценту матери может явиться причиной развития гипотиреоза у потомства,что имеет важное практическое значение. В единичных работах было показано, что гистоструктура щитовидной железы новорожденных от иммунизированных матерей не отличалась от потомства интактных животных. Мы полагаем,что оценивать действие антител только по признаку лимфоидно-плазмоцитарной инфильтрации недостаточно и не всегда правильно; функциональные нарушения эндокринной системы выявляются путем изучения специфических биохимических процессов наряду с патоморфологическими исследованиями щитовидной железы,необходимыми для отдифференцировки аутоиммунных поражений от неспецифических.
Целью нашего исследования явилось изучение механизма действия антитиреоидных антител на гормонообразование и секрецию щитовидной железы на уровне клетки,целостного организма и в системе иммунизированная мать-опытное потомство. Непосредственными задачами исследования являлось:
I. Выявление изменений клеточных популяций Т-В-лимфоцитов и гуморального иммунитета у больных; тиреоидной патологией в динамике лечения. Изучение сопоставлений между биохимическими нарушениями в щитовидной железе животных с экспериментальным аутоиммунным тиреоидитом и различными параметрами иммунного ответа.
2. Раскрытие механизма действия антител на функцию щитовидной железы-гормонообразование и секрецию путем изучения их влияния на захват иода, органофикацию иода,синтез белков и механизм иодирования,протеолиз и секрецию гормонов наряду с определением антигенных детерминант тиреоглобулина. Исследование роли тиреотропи-на и циклического аденилата в биохимических процессах,опосредующих действие антитиреоидных антител.
3. Изучение влияния антитиреоидных антител»переносимых от иммунизированной матери к плоду, в эксперименте на процессы иодирования, гормоногенеза и протеолиза в щитовидной железе потомства с оценкой результатов в ранние и отдаленные периоды постнаталь-ного развития.
Основные долояения,характеризующие новизну и выносимые на защиту.
- Высокая частота выявляемости циркулирующих антитиреоидных аутоантител у больных с гипотиреозом и аутоиммунным тиреоидитом сопровождается дефицитом Т-лимфоцитов с некоторой дерепрессией В-лимфоцитов. В динамике лечения больных происходит нормализация показателей гуморального иммунитета в отличие от уровня клеточных популяций Т- и В-лимфоцитов.
- Циркулирующие антитиреоидные аутоантитела, выделяемые у больных с тиреоидной патологией и у животных с экспериментальным аутоиммунным тиреоидитом, оказывают однотипное действие на клетки щитовидной железы, приводя к их разрушению.
- Как гетероиммунизация, так и аллоиммунизация животных смесью антигенов щитовидной железы с адъювантом сопровождается образованием антитиреоидных антител, которые в значительной степени снижают тиреоидальный захват иода. У аллоиммунизированных кроликов наряду с образованием циркулирующих антител развивается аутоиммунный процесс в железе, сходный с хроническим тиреоидитом человека.
- Впервые установлено, что антитиреоидные антитела не только повреждают клетки щитовидной железы, но и изменяют процессы гор-монообразования и секреции гормонов щитовидной железы: снижают захват иода и его включение в органические комбинации путем угнетения активности иодирующего фермента. Антитела,соединяясь с иод-аминокислотами, входящими в состав антигенных детерминант тирео-глобулина, препятствуют его иодированию,что приводит к снижению экскреции тироксина и трииодтиронина. Доказано, что нарушения гормоногенеза щитовидной железы под действием антитиреоидных антител, не коррегируются введением тиротропина и циклического аде-нилата.
- Антитиреоидные антитела проходят через плаценту матери и вызывают эндокринные нарушения в щитовидной железе новорожденных животных. Впервые получены лимфоидные инфильтраты в щитовидной железе опытного потомства кроликов, свидетельствующие о развитии аутоиммунных процессов. Антитиреоидные антитела и радиоиод, переносимые от иммунизированной самки к плоду, приводят к развитию гипофункции, длительному сохранению лимфоидной инфильтрации и неспецифическим поражениям в железе, которые усиливаются в отдаленные периоды постнатального развития потомства.
ТЕОРЕТИЧЕСКОЕ И ПРАКТИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ РАБОТЫ
Изучена новая сторона участия антитиреоидных антител в патогенезе аутоиммунного тиреоидита: антитела не только разрушают клетки щитовидной железы, но и изменяют процессы биосинтеза и секреции гормонов щитовидной железы, являясь иммунными регуляторами биохимических реакций. Снижение экскреции гормонов-тирокси-на и трииодтиронина под действием изучаемых антител не коррелиру-ется введением тиреотропного гормона и циклоАМФ, что свидетельствует о глубоком нарушении метаболизма щитовидной железы. Напротив, биохимические реакции гормоногенеза, реализуемые тиреотропином через специфическую аденилатциклазную систему, остаются интактны-ми. Установлено, что образование антитиреоидных аутоантител у больных с гипотиреозом способствует дальнейшему снижению функции железы; аутоантитела при тиреотоксикозе будут, видимо, угнетать повышенную активность органа. На основании проведенных исследований разработано теоретическое обоснование для включения в лечебный комплекс больных с аутоиммунным тиреоидитом веществ, корреги-рующих иммунную систему; больные не требуют препаратов, регулирующих основные этапы гормоногенеза. Разработан метод продолжительного снижения захвата иода щитовидной железой с помощью пассивного введения сыворотки с антитиреоидными антителами, который может явиться основой для иммунологического лечения больных гипертирео-зом. Антитиреоидные антитела, переносимые от материй плоду, вызывают эндокринные нарушения и развитие лимфоидно-плазмоцитарных инфильтратов в щитовидной железе новорожденных, что порождает опасность рождения потомства с гипотиреозом и должно учитываться н клинике и при проведении эксперимента.
ВНЕДРЕНИЕ В НАУКУ И ПРАКТИКУ
1. Получена приоритетная справка о предполагаемом изобретении "Способ количественного тестирования иммунных реакций", выданная Государственным комитетом по делам изобретений и открытий СССР № 3305937/13 040872 от 22.07.81 г.
2. Опубликованы методические рекомендации "Модификация методов определения показателей клеточного иммунитета". Ташкент, 1979, с.1-7.
3. Справка, выданная Ташкентской областной СЭС, о внедрении методики определения торможения миграции лейкоцитов в модификации Артемовой Е.П. с соавторами как дополнительный тест в диагностике дизентерии в бактериологических лабораториях Ташкентской области. Ташкент, 1979 год.
4. Акт внедрения, выданный кафедрой биохимии Среднеазиатского медицинского педиатрического института, о применении модифицированного АртемоЕой Е.П. метода спонтанного розеткообра-зования. Ташкент, 1980 год.
Заключение диссертационного исследования на тему "Влияние антитиреоидных антител на гормоно-образование и секрецию щитовидной железы"
224 ВЫВОДЫ
1. У больных с гипотиреозом и тиреоидитом Хашимото, в патогенезе которых существенную роль играют аутоиммунные процессы, высокая частота выявления циркулирующих антитиреоидных аутоантител сочетается с дефицитом Т-клеток и увеличением В-клеток. В динамике лечения больных происходит нормализация показателей гуморального иммунитета в отличие от показателей Т- и В-клеток.
2. Моделирование патологии щитовидной железы с образованием антитиреоидных антител происходит при аллоиммунизации кроликов в отличие от гетероиммунизации, где наблюдается появление антител без аутоиммунного поражения щитовидной железы.
3. Как гетероантитела, так и аллоантитела вызывают значительное снижение иодконцентрирующей функции железы без развития аутоиммунного процесса в органе, что подтверждается исследованиями, проведенными на иммунизированных животных, и при пассивном введении сыворотки с антителами здоровым кроликам-реципиентам.
4. Механизм нарушения гормоногенеза щитовидной железы при воздействии антитиреоидных антител заключается в снижении тирео-идального захвата иода, подавлении органофикации иода путем угнетения активности иодпероксидазы и образовании нерастворимого комплекса тиреоглобулин-антитело, что приводит к угнетению образования гормонально-активных соединений.
5. В состав антигенных детерминант тиреоглобулина входят Тд и Т^ в отличие от МИТ и ДИТ. Тирониновая структура и насыщение трииодтиронина и тироксина иодом, более стабильное в тироксине, определяет антигенность иодаминокислот. Наряду с Т3 и Т^ в построении детерминант аутологичного тиреоглобулина участвуют арги-ниновые группы диаминокислот. Тироксин является частью антигенных детерминант, общих для тиреоглобулина разных видов.
6.'Снижение экскреции гормонов щитовидной железы - Тд, Т^ в кровь под действием антитиреоидных антител не коррегируется введением ТТГ, что свидетельствует о глубоких изменениях в процессе секреции щитовидной железы.
7. Циркулирующие антитиреоидные антитела проходят через плаценту кроликов с 19 дня беременности и обнаруживаются в крови новорожденных до 5 недель их жизни. Впервые при трансплацентарном переносе антител получены лимфоидно-плазмоцитарные инфильтраты в щитовидной железе приплодов, свидетельствующие о развитии аутоиммунного процесса.
8. В щитовидной железе опытного потомства от иммунизированных самок выявлены нарушения тиреоидного гормонообразования в виде гиперфункции железы с последующим развитием длительной гипофункции, угнетения процессов синтеза и протеолиза тиреоидных гормонов наряду с неспецифическими поражениями как разрастание соединительной ткани, фиброз эпителиальных клеток, разрушение фолликулов. Отмеченные нарушения усиливаются в отдаленные периоды постнатального развития потомства.
9.Доказано, что антитиреоидные аутоантитела, выявляемые у больных с тиреоидной патологией и у животных с экспериментальным аутоиммунным тиреоидитом, не только разрушают клетки щитовидной железы, но и изменяют процессы биосинтеза и экскреции гормонов щитовидной железы, являясь иммунными регуляторами. На основании наших данных биохимические реакции гормоногенеза у больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы, реализуемые тиреотроп-ным гормоном через специфическую аденилатциклазную систему, остаются интактными, что служит теоретическим обоснованием для включения в лечебный комплекс больных иммунных корректоров; больные не требуют препаратов, регулирующих основные этапы гормоногенеза.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Щитовидная железа занимает важное место в общем гормональном балансе организма как основной орган метаболизма иода и оказывает мощное регулирующее влияние на основные его функции -рост, развитие и обмен веществ. Среди множества болезней с предполагаемой аутоиммунной этиологией тиреоидит Хашимото и первичная микседема являются классической моделью аутоиммунного заболевания. Повышение удельного веса аутоиммунных заболеваний щитовидной железы, внесение в категорию аутоиммунных заболеваний диффузного токсического зоба и осложнение практически всех форм ти-реоидной патологии аутоиммунными процессами привели к необходимости дальнейшего изучения вопросов патогенеза данного страдания.
В настоящее время накоплен обширный фактический материал по выявлению гуморальных и клеточных факторов иммунитета у больных с аутоиммунными формами тиреоидной патологии, однако вопрос о их патогенетическом' значении остается недостаточно ясным и дис-кутабельным. Анализируя данные литературы по определению роли антитиреоидных аутоантител в патогенезе аутоиммунного тиреоиди-та, необходимо сказать, что имеется достаточно работ, связывающих тканевые поражения щитовидной железы с действием аутоантител. К ним нужно отнести пассивный перенос заболевания сывороткой с антитиреоидными антителами в эксперименте, разрушение клеток антителами, полученное методом тканевой культуры и др. В последние годы получены прямые доказательства участия лимфоцитов, покрытых антитиреоидными аутоантителами, и комплексов тиреоглобу-лин-антитело в разрушении клеток щитовидной железы.
Таким образом, антитиреоидные аутоантитела, выявляемые у больных и животных с экспериментальным аутоиммунным тиреоидитом, оказывают однотипное действие и могут рассматриваться как фактор, ведущий к разрушению клеток щитобидной железы и в конечном итоге к разрушению всего органа.
Вместе с тем имеются единичные работы, указывающие на возможность развития гипотиреоза при иммунологическом взаимодействии антитиреоидных антител с клеточными структурами щитовидной железами. Однако механизмы, лежащие в основе развития гипотиреоза; и разрушения клеток щитовидной железы, остаются неизвестными.
Мы исследовали новую сторону действия антитиреоидных антител на метаболизм органа, в результате чего впервые установлено, что антитела играют существенную роль в изменении биосинтеза и секреции гормонов щитоеидной железы. На основании проведенных исследований разработано теоретическое обоснование необходимости регулировать синтез антитиреоидных аутоантител в организме больного при различных функциональных состояниях щитоеидной железы.
Предложен иммунологический способ длительного снижения ти-реоидального захвата иода щитовидной железой с помощью пассивно вводимой сыворотки с антитиреоидными антителами, который может найти применение в клинике для лечения больных тиреотоксикозом. Полученные данные расширяют наши представления о роли антитиреоидных антител в патогенезе аутоиммунного тиреоидита и должны учитываться как в клинике при проведении терапии больных, так и при исследованиях в эксперименте. Предложен способ количественной оценки реакции преципитации путем подсчета числа молей антител, взаимодействующих с молекулой антигена. Модифицированы ряд методов клеточного иммунитета с целью увеличения их чувствительности в условиях жаркого региона.
Целью нашего исследования явилось изучение биохимических основ действия антитиреоидных антител на биосинтез и секрецию тиреоидных гормонов щитоеидной железы, которое проводилось на клеточном уроЕне, целостном организме и в системе мать -опытный помет. Диссертация построена по традиционному плану и состоит из введения, обзора литературы, методов исследования, трех глав собственных исследований, заключения, выводое, списка литературы. Использованы современные биохимические, иммунологические, радиологические методы исследования - всего 24 методики. Обследовано: доноров - 132, больных - 277 , половозрелых кроликов - 425, новорожденных - 1110, плодов - 205, мышей и крыс -100.
Исследовали сыворотки и периферическую кроЕЬ доноров и больных с различными формами тиреоидной патологии для выявления циркулирующих антитиреоидных аутоантител и Т-В-лимфоцитов в условиях эндемической по зобу местности после проведения десятилетней йодной профилактики. Для определения аутоантител использовали ранее не применяемую при данной патологии методику потребления комплемента по Худомелу. Частота выявления антитиреоидных аутоантител по нашим данным оказалась следующей: тиреоидит Хашимото -100% случаев, гипотиреоз - 83,3%, токсический зоб - 70%, нетоксический зоб - 40%, доноры - 12%.
Полученные нами показатели соответствуют литературным данным при использовании других методов для выявления антитиреоидных аутоантител. При определении количества клеточных популяций Ти В-лимфоцитоЕ в крови больных в отличие от данных Л. ¿.о., (§. г, (169, 85) показан дефицит Т-лимфоцитов при некотором увеличении В-клеток при гипотиреозе и хроническом тиреоидите, в патогенезе которых существенную роль играют аутоиммунные процессы. При различных видах лечения больных - операция, тиреостатические препараты и радиоиод мы наблюдали постепенное снижение частоты и уровня циркулирующих и неполных аутоантител наряду с улучшением клиники больного. В то see время получение больными с диффузно-токсическим зобом 6-метилтиоурацила приводило к дальнейшему снижению реактивных Т-клеток. Установлено, что к тканеспецифичным антигенам (гормоны) толерантна Т-клеточ-ная популяция при сохранении В-клетками иммунологической компетенции. Полагают, что ослабление супрессорной функции Т-клеток играет существенную роль в развитии аутоиммунного тиреоидита. Полученное нами снижение числа Т-клеток при дерепрессии В-кле-ток подтверждает данное предположение.
Моделью, адэкватной хроническому тиреоидиту человека, является экспериментальный аутоиммунный тиреоидит, при котором образуются антитиреоидные антитела. Мы показали на тканевой культуре, что указанные антитела оказывают более слабый, но сходный с аутоантителами больных эффект на эпителиальные клетки щитовидной железы, приводя к потере агрегации и лизису.
Выявление взаимосвязи между титрами аутоантител и степенью разрушения щитовидной железы расценивается как доказательство патогенетичности аутоантител; чаще всего такая связь отсутствует. В нашем исследовании величина титров антитиреоидных алло- и гетероантител сравнивалась со специфичной реакцией щитовидной железы - захватом радиоиода и развитием аутоиммунного процесса в органе. Показано, что образование антител при гетеро- и алло-иммунизации очень быстро приводит к угнетению иодконцентрирую-щей функции железы независимо от развития, либо отсутствия аутоиммунного процесса в органе. При иммунизации кроликов перекрестно реагирующим антигеном (бычья щитовидная железа) отмечали появление высоких титров гетероантител наряду со снижением функции железы при отсутствии лимфоидно-плазмоцитарных инфильтратов. Иммунизация кроликов гомологичной щитовидной железой также сопровождалась образованием блокирующих антител и эффекторных лимфоцитов, в результате чего развивалась типичная карти-' на аутоиммунного тиреоидита с образованием лимфоидных фолликул. Видимо, большее сродство аутологичной щитовидной железы с аутоан-тигенами приводит при иммунизации к образованию аутоантител и эффекторных Т-клеток, направленных не только против иммунизирующего антигена, но и против неизмененного аутоантигена, в результате чего происходит срыв естественной толерантности и развитие аутоиммунного процесса в щитовидной железе.
Сходное снижение иодконцентрирующей функции щитовидной железы кроликов при наличии антитиреоидных антител независимо от развития или отсутствия аутоиммунного поражения органа позволяет предполагать участив антител в изменении метаболизма органа.
Мы впервые представили прямые доказательства снижения иодконцентрирующей функции железы под действием антитиреоидных антител, которые в случае длительной циркуляции в организме могут привести к стойкой гипофункции щитовидной железы. Для этого в отличие от работ других авторов здоровым кроликам-реципиентам без их предварительной обработки (введение адъюванта в щитовидную железу, облучение) мы вводили сыворотку с антитиреоидными антителами от нетиреоэктомированных доноров. При нескольких введениях антисыворотки наблюдалось резкое снижение захвата радиоиода, которое сохранялось в течение нескольких месяцев без развития аутоиммунного тиреоидита. При введениях сыворотки от здоровых кроликов имело место незначительное угнетение функции железы. Сходные результаты были получены на изолированных клетках и на срезах щитовидной железы путем их инкубации с антитиреоидными антителами. Через час такой инкубации происходило значительное снижение включения радиоиода в белки щитовидной железы.
Полученное нами стойкое снижение захвата иода щитовидной железой при введении небольших количеств антисыворотки (2 мл) в течение 1-2 раз в месяц может явиться основой для иммунологического лечения больных с повышенной функцией щитовидной железы.
Причинами наблюдаемого явления могло быть угнетение работы "йодного насоса" на базальной мембране меток в результате абсорбции антител, либо нарушение органического связывания иода на том или ином этапе гормонообразования.
Для разработки теоретического обоснования необходимости регулирования синтеза аутоантител в организме больного, когда в зависимости от функции аутоантител требуется усиление, либо подавление их синтеза в организме, крайне важно изучить механизм их действия на последовательно протекающие этапы биосинтеза и секреции гормонов щитовидной железы, что представляет новое перспективное направление в эндокринологии. Несмотря на то, что у больных с аутоиммунным тиреоидитом обнаружены нарушения органического связывания иода в значительном проценте случаев, механизм угнетения остается неизвестным. В единственной работе Мл£сои, (1966) при инкубации клеток щитовидной железы с антитиреоидными антителами показано вытеснение несвязавшегося иода тиоцианатом калия в 46.8%. Мы подробно исследовали процесс органофикации иодида под действием антител против тиреоглобулина не только в опытах ин витро на срезах щитовидной железы, но на целостном организме при введении здоровым животным сыворотки с антителами. Для изучения блокирования органофикации иодида мы использовали тест по вытеснению неорганического иода "запаса" перхлоратом калия, который действует на уровне клеточной мембраны.
Пассивная иммунизация здоровых кроликов сывороткой с высоким титром антител против тиреоглобулина за 2 часа до введения радиоиода снижала захват метки без нарушения его органического связывания, что является, на наш взгляд, результатом подавления активного захвата иода за счет абсорбции антител на мембране клеток. Введение антител за 24 часа до получения меченого иода, когда антитела по литературным данным появляются в фолликулярном эпителии щитовидной железы, угнетало перенос иодида в железу наряду с его вытеснением перхлоратом калия, что указывало на диспропорцию между аккумуляцией иодида и иодсвязывающей способностью железы.
Более значительное вытеснение неорганического иода в 50% имело место при исследованиях на срезах щитовидной железы с нарушенной мембраной клеток, что может быть связано с быстрым проникновением антител в клетки.
Совпадение зоны иодирования тиреоглобулина с преимущественной локализацией антитиреоглобулиновых и антимикросомальных антител позволяет предполагать вмешательство антител в процесс иодирования тиреоглобулина, но не синтеза полипептидной цепочки тиреоглобулина. Действительно, нашими исследованиями было показано, что антитела, образованные против полноценного тиреоглобулина с седи-ментационным коэффициентом 19 5 , не влияют на синтез белков с коэффициентом 12^ , видимо, в результате отсутствия у них антигенных детерминант. Влияние антител на иодирование тиреоглобулина возможно несколькими путями: угнетением активности энзимных систем, либо путем образования плохо диссоциируемого комплекса тирео-глобулин-антитело. Однако в доступной нам литературе мы не встретили ни одной работы, подтверждающей данные предположения.
При изучении скорости ферментативного процесса иодирования тиреоглобулина в присутствии антитиреоидных антител ми показали значительное подавление активности иодпероксидазы микросомальной фракции щитовидной железы. Фракция У^У из сыворотки здоровых животных обладала неспецифическим ингибироЕанием активности фермента.
Антитела, полученные против цельной щитовидной железы, представляют смесь антител протиЕ нескольких антигенов, преимущественно против микросомального антигена и тиреоглобулина. В связи с этим угнетение активности иодпероксидазы нужно связывать, видимо, с действием антимикросомальных антител и в какой-то мере утечкой пероксидазы через разрушенные мембраны клеток при аутоиммунном тиреовдите.
Образование комплексов тиреоглобулин-антитело в эпителии и коллоиде щитовидной железы убедительно продемонстрировано методом иммунофяуоресценции, однако их участие в процессах гормоно-образования остается совершенно неизученным в связи с методическими трудностями. Поскольку образование комплекса происходит путем соединения активных центров антител с антигенными детерминантами тиреоглобулина, в результате чего происходит блокирование функциональных групп детерминант, то можно представить, какое огромное значение имеет вопрос об антигенности иодаминокислот с гормональной активностью. В случае их связывания с антителами в нерастворимый иммунный комплекс можно ожидать снижения биологической активности и экскреции гормонов щитоеидной железы. В связи с тем, что тиреоглобулин является сложным белком, определение его антигенных детерминант предстаЕЛяет большие трудности.
В настоящем исследовании были поставлены задачи определить состав некоторых антигенных детерминант тиреоглобулина и выяснить роль комплексов тиреоглобулин-антитело в гормонообразова-нии путем сравнения количества образующихся МИТ, ДИТ и T¿¡ при иодировании свободного тиреоглобулина и комплекса. Для выяснения роли иодаминокислот и аминокислотных остатков пептидной цепи в образовании антигенных детерминант тиреоглобулина мл изучали эффект иодирования и ацетилироЕания тиреоглобулина на степень его связывания с антителами, полученными против нативного тиреоглобулина больных и быка. Для изучения ишунохиглической специфичности белков используется реакция задержки реакции преципитации, основанная на визуальной оценке результатов. Мы разработали количественный метод с введением новой величины, позволяющей высчитывать число молей антител, связывающихся с одной молекулой тиреоглобулина, в основу которого была взята реакция преципитации в растворе антигена и антител с известными молекулярными весами.
Тиреоглобулин, полученный от разных больных с нетоксическим зобом, присоединяет от 6-7 до 30-38 молей антител на одну молекулу тиреоглобулина, что указывает на различное число антигенных детерминант в белке. Сравнение результатов биохимического анализа интактного тиреоглобулина больных и быка с данными реакции преципитации привело к представлению о том, что содержание МИТ, ДИТ и Т^ на моль тиреоглобулина е несколько раз меньше числа антител, соединившихся с молекулой антигена. Иодирование тиреоглобулина больных, которое сопровождалось увеличением содержания дат и МИТ, но не Т^, не изменяло иммунохимической реакции, т.е. число связанных антител оставалось прежним. Напротив, при иодировании нормального тиреоглобулина быка происходило увеличение связывания антител с молекулой антигена примерно на число появившихся'дополнительных молекул тироксина. Исходя из полученных результатов, можно придти к заключению, что MIT и ДИТ вообще не входят в состав антигенных детерминант тиреоглобулина в отличие от Tg и Т^. В то же время содержание трииодтиронина и тироксина на моль тиреоглобулина значительно меньше числа антител, связавшихся с тем же молем тиреоглобулина, что свидетельствует о наличии функциональных групп, связанных с простыми аминокислотами в пептидной цепи. Действительно, ацетилирование тиреоглобулина больных приводило к уменьшению числа аргининовых групп диамино-кислот наряду со снижением связывания с антителами на 50%.
Разработанный нами метод оценки иммунологической реакции позволяет количественно выразить видовую, органную и тканевую специфичность белков. Так, мы показали, что антитела, полученные против человеческого тиреоглобулина, связывались с тиреоглобули-ном быка в значительно меньших количествах, чем с тиреоглобули-ном человека. Видимо, в тиреоглобулине имеются детерминанты, определяющие видовую специфичность белка, которые не связаны с иодаминокислотами.
Вопрос о том, влияет ли на иодирование тиреоглобулина связывание его с антителами в иммунные комплексы, которые выявляются при аутоиммунном тиреоидите, диффузно-токсическом зобе и других формах тиреоиднои патологии у больных, решался наш прямым иодированием очищенного тиреоглобулина и отмытого комплекса тире оглобулин-антит ело с последующим определением образовавшихся иодаминокислот. При иодировании тиреоглобулина быка происходит закономерное увеличение МИТ, ДИТ и Т^, что согласуется с литературными данными. Иодирование тиреоглобулина в комплексе с антителами приводило к снижению образования ДИТ и гормонально-активного тироксина наряду с увеличением фракции МИТ сравнительно с содержанием тех же иодаминокислот при иодировании свободного тиреоглобулина. Увеличение фракции МИТ после иодирования комплекса нужно связывать с дополнительным иодированием антител, активные центры которых содержат большое крличестЕО тирозина.
Следовательно, на основании наших опытов нужно сделать вывод об участии иммунных комплексов в тиреоидном гормонообразовании.
Вопросы секреции гормонов щитовидной железы при аутоиммунном тиреоидите, особенно в свете елияния антитиреоидных антител на этот процесс, остаются практически неизученными. Вместе с тем экскреция гормоноЕ представляет завершающий этап гормонообразования и в значительной степени определяет рост и развитие организма .
Для изучения процессов протеолиза и секреции гормонов щитовидной железы у животных с экспериментальным аутоиммунным тирео-идитом мы использовали различные параметры: захват радиоиода, коллоидный эндоцитоз, активность протеолитических ферментов, экскреция тиреоидных гормоноЕ. При аутоиммунном тиреоидите отмечалось снижение всех исследуемых тестоЕ, что могло быть результатом действия антител и замещения функционирующего фолликулярного эпителия лимфоидными инфильтратами. При инъекции животным тиреостицулирующего гормона мы наблюдали неадекватную реакцию изучаемых параметров: повышение коллоидного эндоцитоза и активности протеаз наряду со снижением захвата радиоиода и секреции Тд и Т4. В случае истощения функциональных резервов щитоеидной железы ответная реакция изучаемых параметров должна быть одинаковой.
Видимо, нужно искать другие причины снижения экскреции гормонов, к которым могут относиться и антитиреоидные антитела, как было установлено наш при изучении процессов тиреоидного гормоно-образования. В связи с данным предположением мы исследовали эффект вводимой здоровым крысам сыворотки с антитиреоидными антителами и отдельно антител на выход коллоидных капель и экскрецию Тд и Т^ в кровь пассивно иммунизированных жиеотных. В контрольной группе крысам вводили сыворотку здоровых жиеотных. Введение антисыворотки приводило к снижению коллоидного эндоцитоза и концентрации Тд и Т^ в крови реципиентов, в то время как здоровая сыворотка несколько стимулировала процессы протеолиза и секреции щитовидной железы. Антитиреоидные антитела, выделенные в виде фракции ^с^У » избирательно подавляли стимуляцию секреции тироксина.
Наиболее убедительные доказательства патогенетической роли антитиреоидных антител получены наш при исследованиях в системе мать - опытный помет. Известно, что антитела проходят через плаценту человека и животных и могут вызывать повреждения гомологичных органов у плодоб и новорожденных. В экспериментальных работах ¿сЛалл У. /216/ и СЛ-ссп^Сбел. £/92/ не получено каких-либо нарушений в щитоеидной железе новорожденных при трансплацентарном переносе антитиреоидных антител в высоких титрах, что послужило основанием для заключения об отсутствии у антител агрессивных сеойсте. Авторы шли по пути создания высоких титров антител, на что требовалось 5-6 месяцев, в течение которых у самок развивался аутоиммунный тиреоидит. Возможно, цитотоксич-ные антитела фиксировались на поражаемом шок-органе матери, а в циркуляции оставались другие типы антител, которые переходили через плаценту.
Постановка наших экспериментов отличалась тем, что на щитовидную железу плода и новорожденного воздействовали так называемые "ранние" антитела, получаемые у самок в течение 1-2 месяцев иммунизации антигеном железы с адъювантом до появления специфических поражений в щитовидной железе самок. Мы полагали, что антитела всех типов будут проходить через плацентарно-проЕизор-ные органы кроликов и вызывать изменения метаболизма щитоеидной железы плодов. С помощью чувствительного и современного иммуно-люминисцентного метода была изучена динамика перехода антитиреоидных антител через плаценту у здоровых кроликов, при их изоим-мунизации и введении гиалуронидазы, которая увеличивает проницаемость плацентарных барьеров. Показано, что антитиреоидные антитела начинают проходить через плацентарно-провизорные органы здоровых кроликов с 19 дня беременности в титрах, сходных с материнскими. Введение гиалуронидазы и иммунизация в качестве стресса способствуют более раннему прохождению антител. В отличие от данных других авторов мы впервые получили лимфоидно-плазмоцитар-ные инфильтраты в щитоеидной железе 1-дневных опытных пометов, степень выраженности которых в дальнейшей жизни соответствовала количеству фиксированных на щитоеидной железе антител. Наличие циркулирующих и неполных антитиреоидных антител наряду с лимфоид-ными инфильтратами в щитовидной железе опытных пометов свидетельствуют об активном иммунитете и развитии аутоиммунных процессов у опытных кроликов, полученных от иммунизированных матерей. Сенсибилизация Т-лимфоцитов плодов и новорожденных происходит,по всей вероятности, материнскими антитиреоидными антителами путем образования комплекса и активирования В-лимфоцитов.
При оценке функционального состояния щитовидной железы опытных пометоЕ было показано, что захЕат радиоиода резко повышен сравнительно с контрольными пометами в течение месяца их жизни. Состояние тиреоидного эпителия - высокого цилиндрического и сильно ва-куолизированного коллоида также свидетельствовали о повышенном напряжении железы. Расхождение полученных результатов с данными опытов ин витро, где антитиреоидные антитела угнетали включение радиоиода, связано с влиянием антител на дифференцировку органа (Вязов O.E., 1962). Действительно, с момента рождения и до 14 дня жизни щитовидные железы опытных пометов отличались от желез здо-роЕых пометов ускоренной дифференциацией тканей с заменой дескЕа-мативного типа коллоидным. Позднее в щитоеидной железе опытных пометов выявлялись неспецифические поражения в виде участков разрушенных фолликул, измененных эпителиальных меток и т.д. Несмотря на активный захват радиоиода, увеличение фракций Тд+Т^ в железе позволяет предполагать снижение процессов секреции, что наряду с неспецифическими повреждениями в органе должно приводить к гипофункции щитобидной железы.
К 40 дню жизни опытных пометов отмечали исчезновение циркулирующих антитиреоидных антител и воспалительных лимфоидно-плаз-моцитарных инфильтратов в щитовидной железе, что объясняется особенностями развития аутоиммунных процессов у животных. В отличие от больных, для поддержания аутоиммунного заболевания у животных требуется их постоянная реиммунизация. Полученные нами данные в системе мать - опытный помет свидетельствует о том, что существует реальная опасность развития ювенильного аутоиммунного тиреоидита у детей, рожденных от матерей с аутоиммунными формат тиреоидной патологии.
Известно, что 1-131 подавляет синтез гормонально-активных соединений щитовидной железы и применяется при лечении диффуз-но-токсического зоба. Совместное действие антитиреоидных антител и радиоиода будет способствовать, видимо, более быстрому снижению функциональной активности щитовидной железы. В то же время имеются работы о том, что радиоиод даже в индикаторных дозах может вызывать развитие аутоиммунного процесса в щитовидной железе.
В нашей работе исследовали действие антитиреоидных антител и радиоиода, переносимых через плаценту матери, на гормонообра-зование и секрецию щитовидной железы опытных пометов. Для этого иммунизированным самкам вводили по 50-100 мккюри 1-131 на 19-20 дни беременности и изучали опытные пометы в динамике постнаталь-ного развития до 6 месячного возраста. Контролями служили опытные пометы, полученные от здоровых самок.
При микроскопическом исследовании щитовидной железы опытного потомства мы наблюдали картину ускоренной дифференциации структуры железы и повышенного напряжения, которое уже к 14 дню жизни сменяется гипофункцией.
Лимфоидно-плазмоцитарная инфильтрация диффузного характера постоянно выявлялась в железе опытных приплодов с постепенным исчезновением к 4-х месячному возрасту. Напротив, поражения неспецифического характера как разрушение фолликулов, фиброз клеток, замещение фолликулярного эпителия жиром и т.д. увеличивались с возрастом животных. Во все сроки исследования, начиная с 14 дня жизни, захват радиоиода был снижен и не нормализовался к моменту полового созревания.
В щитовидной железе здоровых новорожденных по мере замены паренхиматозного строения фолликулярным происходит нарастание активности протеазы, что связано, видимо, с увеличением количества коллоида. Иная картина наблюдается в группе опытного потомства. Повышенная активность протеолитических ферментов после рождения сменяется ее резким угнетением наряду со снижением процесса гормонообразования.
Следовательно, совместное действие материнских антитиреоид-ных антител и радиоиода на плод приводило к развитию стойкой гипофункции, длительному сохранению лимфоидной инфильтрации и неспецифическим поражениям в железе опытного потомства.
Таким образом, доказано, что антитиреоидные антитела (ауто-антитела), выявляемые у больных с тиреоидной патологией и у животных с экспериментальным аутоиммунным тиреоидитом, не только разрушают клетки щитовидной железы, но и изменяют метаболизм органа с развитием гипофункции, являясь иммунными регуляторами биохимических реакций гормоногенеза щитовидной железы. Подавление тиреоидального захвата иода и секреции тироксина и трииодтирони-на под действием специфических антител не коррелируется введением ТТГ, что свидетельствует о необходимости иммунокоррекции больных. На основании наших данных разработано теоретическое обоснование для включения в лечебный комплекс больных с аутоиммунными заболеваниями щитовидной железы препаратов, нормализующих дефектные звенья иммунной системы. Разработан метод продолжительного снижения тиреоидального захвата иода с помощью внутривенного введения сыворотки с антитиреоидными антителами, который может быть использован для лечения больных с диффузно-токсическим зобом. Антитиреоидные антитела при трансплацентарном переходе от матери к плоду вызывают закономерное развитие стойкой гипофункции, преходящее образование воспалительных лимфоидно-плазмоцитар-ных инфильтратов и неспецифических повреждений щитовидной железы опытного потомства в постнатальном развитии. Найденные нами нарушения указывают на опасность рождения больного потомства от матерей с аутоиммунным тиреоидитом и должны учитываться в клинике и при проведении эксперимента.
Список использованной литературы по медицине, диссертация 1982 года, Артемова, Евгения Павловна
1. АЛЕКСЕЕВА Т.А. В кн. Современная практическая аллергология.
2. М., Медгиз, 1963, с.80-88.
3. АРТЕМОВА Е.П. Изучение цитотоксического действия аутоантителпри тиреоидной патологии. Мат-лы научн.конф.аспирантов ТашГУ. Ташкент, 1966, с.116-117.
4. АРТЕМОВА Е.П. Влияние температуры и времени инкубации на образование розеток. Лабораторное дело,1978,№ 10,с.635-636.
5. АРУСТАМОВА Р.Г., БОЛОТИН Е.В., ГОРДОВСКАЯ Н.Б., КРЕЛЬ A.A.,
6. ТРАЯНОВА Т.Г. Т-и B-лимфоциты периферической крови и синовиальной жидкости у больных ревматоидным артритом. Тера-пев.архив, 1976, № 8, с.41-44.
7. АТАХАНОВА Б.А., ТУРАКУЛОВ Я.Х. Исследование амино-акцепторнойактивности транспортной РНК щитовидной железы. ДАН УзССР, 1971, $ 6, с.61-63.
8. БАБАЕВА А.Г. О регуляции процессов компенсаторной и регенерационной гипертрофии. Автореф.дисс.докт.,М.,1971,с.35.
9. БОДЯЖИНА В.И. (Под редакцией). Очерки по физиологии плода иноворожденного. М., "Медицина", 1966, с.310.
10. ВАСИЛЬЕВА З.Ф. Противоорганные антитела при беременности,осложненной иммунологическим конфликтом. ЖЭИ, 1971, № 3, с.123-127.
11. ВЕРБИЦКИЙ М.Ш. Изоантигенная несовместимость организмов матери и плода. Автореф.дисс.докт. М., 1972, с.41.
12. ВЯЗОВ. O.E. Иммунология эмбрионегеза. М., Медгиз,1962,с.328.
13. ГАГЕЛЬГАНС А.И., ГАЙДИНА Г.А., ГОЛЬБЕР Л.М., КАНДРОР В.И.,
14. МИРАХМЩОВ А.К., САЛАХОВА Н.С., ТУРАКУЛОВ Я.Х. Тиреоидные гормоны. Ташкент, "Фан", 1972, с.331.
15. ГРАБАР П., БУРТЭН П. Иммуноэлектрофоретический анализ. Применение для исследования биологических жидкостей человека. М., Изд-во иностр.литер., 1963, с.209.
16. ГРИГОРЬЕВА Н.Ф. Применение иммунофлуоресцентного метода дляисследования тиреоглобулина в щитоеидных железах зародышей. Онтогенез, 1973, 4, № 4, с.427-431.
17. ГРЫЗЛОВА О.Н. Модификация реакции пассивной гемагглютинациидля определения антитканевых антител. Лабораторное дело, 1966, № 2, с.96-98.
18. ГУССАКОВСКИЙ Е.Е., БАБАЕВ Т.А., ТУРАКУЛОВ Я.Х. Простой спектрофотометрический метод количественного определения остатков иодаминокислот в иодированных белках. Тиреоглобулин. -Биоорганическая химия, 1980, т.6, № I, с.46-50.
19. ДАШЕВ Г. Исследование цитотоксического эффекта тиреоидных антител. Архив патологии, 1973, JS II, с.31-33.
20. ДАШКЕВИЧ И.О. Исследования в области люминисцентной метки иммунных глобулинов. Автореферат канд.дисс.Л.,1964,с.21.
21. ЕПИШИН A.B. Показатели бласттрансформации лимфоцитов,внутрикожной пробы с ФГА и Е-рок у больных зобом. Врачебное дело, 1981, № 6, с.77-80.
22. ЕРЗИН М.А. Изменение некоторых функциональных систем организма при аутоиммунных реакциях. Науч.труды Казанского мединститута, 1964, 14, с.167-169.
23. ЗАЙЧИК А.Ш., ВЕРШИНИНА Б.И. К вопросу о структурных изменениях фолликулярных клеток щитовидной железы при введении антисывороток, специфичных в отдельных фракциях. Цито-токсины в соврем.медицине. Респ.межведом.сб.,Киев, "Здоровье", 1972, в.6, с.63-64.
24. ЗАЙЧИК А.Ш. К механизму стимуляции функции щитовидной железы.- Пробл.эндокринологии, 1971, 17, № 4, с.65-68.
25. ЗИЛЬБЕР Л. (Под редакцией). Иммунохимический анализ. М.,1. Медицина, 1968, с.299.
26. ЗУБЖИЦЕШй Ю.Н., ЖЕМКОВА З.П. Влияние иммунизации вакциной Ca^K'cLi.dsa. на развитие плода. Архив патологии,1970, т.32, № II, с.54-60.
27. ИСЛАМБЕКОВ Р.К., ПЛАТОНОВА Л.Б. Воспалительные заболеваниящитоеидной железы. Ташкент, "Медицина",1968, с.180.
28. КАМАРДИН Л.Н., ЯКОВЛЕВ A.M., ХОРУТКО А.П. Тест торможениямиграции лейкоцитов в оценке аутосенсибилизации организма при заболеваниях щитоеидной железы. Пробл.эн-докринол., 1977, 23, !Ь 4, с.32-35.
29. К10С0ВСКИЙ Б.Н. Развитие плода новорожденного и ребенка вусловиях Ередных факторов. Вест.АМН СССР, 1966, Ш 6, с.43-53.
30. КУДИНСКИЙ Ю.Г. Диагностическое значение определения иодпероксидазной активности фолликулярных клеток щитовидной железы при различных формах зоба, злокачественных опухолях и аутоиммунных тиреоидитах. Пробл.эндокрин.,1973, 19, № 2, с.26-30.
31. КУРЩНЬ О.Ю. Инструкция по приготовлению осноеной диеты длякрыс. Утверждено Институтом питания АМН СССР, М., 1952, с.12.
32. ЛАШЕНЕ Я., СТАЛИОРАЙТИТЕ Е. Эндокринные железы новорожденного. Вильнюс, Изд-во "Минтис", 1969, с.304.
33. Ливергант 10.Э. Иммунологические и морфологические сопоставления при токсическом зобе. Пробл.эндокрин., 1981, Js I, с.20-23.
34. ЛОЗОВСКАЯ Л.С. Влияние материнского приобретенного иммунитета на состояние иммунологической реактивности ребенка в онтогенезе. Вест. АШ СССР, 1972, № 2, с.22-28.
35. МИХАЙЛОВА З.М., МИНЕЕВА Г.А. Иммунологическая реактивность детского орга низма.М.,"Медицина",1974,с.240.
36. НИКОЛАЕВ А.И. Аспекты общей аутоиммунопатологии. Ташкент, "Медицина УзССР", 1977, с.157.
37. ПЕТРОВА Г.А. Биологический эффект ТТГ и его связывание с ти-реоцитами при функциональных состояниях щитоеидной железы.-Мед. радиология, 1979, 24, J® 12, с.45-48.
38. ПОДОПРИГОРА Г.И. Циклический аденозинмонофосфат и его роль в клеточных механизмах адаптационных реакций. Успехи современ. биологии, 1975, J5 3, с.361-370.
39. П0ЛИКАР А.Поверхность клетки и микросреда.М.,"Мир",1975,с.108.
40. П0ЛИКАР А. Элементы физиологии клетки.Л.,"Наука",1976,с.390.
41. ПРОКОПЕНКО Л.Г., РАВИЧ-ЩРБО М.И. Обмен иммуноглобулинов. М., "Медицина", 1974, с.223.
42. РАСКИН A.M. Аутоиммунные процессы в патологии щитоеидной железы. Л., "Медицина", 1973, с.221.
43. РОМАНЮК Ю.П. Реакция потребления комплемента как тест для выявления противопеченочных комплементсвязывающих антител при заболеваниях печени. МЭИ, 1965, № 8, с.84-87.
44. СААТОВ Т. Тиреоглобулин и другие иодированные белки. Авто-реф.дисс.докт., Ташкент, 1974, с.32.
45. СВЕТЛОВ П.Г. Теория критических периодов развития и ее значение для понимания принципов действия среды на онтогенез. В кн.: Вопросы цитологии и общей физиологии.М.-Л.,Meдгиз,I960,с.263-285.
46. СВЕТЛОВ П.Г. Патогенез наследственных и ненаследственных эм-бриопатий. Архив патологии,1965,27,JS 8, с.3-9.
47. СИДОРОВ К.А. Иммунопатологические изменения у больных токсическим зобом. Пробл.эндокринол.,1967, В 3, с.25-28.
48. СИДОРОВ К.А.,ДЫГИН В.П.Изучение антитиреоидных антител методом связывания антиглобулина при некоторых заболеваниях щитовидной железы.-Терапевтический архив, 1967, 39, В 2, с.37-42.
49. С0ХИН A.A. 0 трансплацентарной передаче антител и наследовании иммунологической реактивности.- Вопросы иммунологии, 1968, 3, с.21-25.
50. Ткач Ф.С. Аутоиммунные изменения после операции на щитовидной железе.- Пробл. эндокринологии и гормонотерапии, 1966, № 6,с. 22-26.
51. Туляганов Т.Е. Течение беременности и развитие плода при некоторых хронических заболеваниях аутоиммунного генеза.- Автореф. дисс. докт. Ташкент, 1971, с.36.
52. Щубик В.М,- Ионизирующие излучения и иммунитет. М.,Атомиздат, 1977, с.149.
53. Ahn С., Rosenberg J. Proteolysis in thyroid slices: effects of TSH, aibutyryl cyclic 3',5'-AMP and prostaglandin E1. Endoclrinology, 1970, v.86, p.870-873.
54. Alexander N. Iodopeptides from rat thyroglobulin. Endocrinology, 1968, v.82, p.925-938.
55. Amino N., Degroot L. Insoluble particulate antigen(s) in cell-mediated immunity of autoimmune thyroid disease. Metabolism, 1975, I, p.45-56.
56. Amino N., Miyai K., Onishi Т., Hashimoto T. Transient hypothyroidism after delivery in autoimmune thyroiditis. Jour. Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1976, v.42,N2, p.296-301.
57. Amino N., Kuro R., Tanizawa 0., Tanaka F., Hayashi C., Kotani K., Kawashima M., Miyai K., Kumahara Y. Changes of serum anti-thyroid antibodies during and after pregnancy in autoimmunetyroid diseases. Clin.a.Exper.Immunol1978, v.31, I, p.30-37.
58. Anderson J., Goidie R., Gray K. The "thyrotoxic" complement fixation reaction. Skottish Lied.Jour., 1959, 4, p,64-67.
59. Anderson J., Wakim K., McConahey W. The influence of experimental thyroiditis on thyroid function. Mayo Clin.Proc., 1969, v.44, N10, p.711-724.
60. Andrada J., Comini E. Splenectomy and monkey immune thyroiditis: thyroidal function and thyroxine transport. Clin. Exper.Immunol., 1973, v.13, N2, p.303-312.
61. Anigstein L., Eklund J., Whithey D. Rat thyroid antibodies localization and effects on basal metabolism of the injected rat.-Texas Rep.Biol., 1957, v.15, N2, p.205-208.
62. Anson M. The estimation of pepsin, trypsin, papain and cathepsin with hemoglobin. Jour.Gen.Physiol., 1939, v. 22,p.79-81.
63. Balfour B., DoniachD., Roitt J., Cauchman K. Fluorescent antibody studies in human thyroiditis autoantibodies to an antigen of the thyroid colloid distinct from thyroglobulin. Brit. Jour.Exper.Pathol., 1961, v.42, E4, p.307-315.
64. Bankhurst O.Q., Torrigiani G., Allison A. Lymphocytes binding human thyroglobulin in healthy people and its relevance to tolerance for autoantigens. Lancet, 1973, v.1, p.226-227.
65. Banos C., Tako J. Thyroxine binding of plasms proteins in autoimmune thyroiditis. Acta Endocrinol., 1971, v.66, ET, p.162--168.
66. Beall G., Gildon N., Daneil P. Effects of immunization of baboons with human thyroid tissue. Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol. 1969, v.29, Nil, p.1460-1468.
67. Beall G., Solomon D. Thyroid-stimulating activity in the serum of rabbits immunized with thyroid microsomes. Jour.Clin.
68. Endocrinol., 1968, v.28, p.503-510.
69. Beierwaltes W. Thyroiditis. Ann.blew York Acad.Sci., 1965, v.124, p.586-612.
70. Beierwaltes R., Dodson V. , Wheeler A. Thyroid antibodies in families of critins. Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1959, 19, p.179-182.
71. Beierwaltes '¿7., Schmidt R., Dodson V., Carr E. Rabbit pregnancies after immunization with extract of thyroid gland. -Endocrinology, 1961, v.69, N4, p.863-867.
72. Bendixen G., Soborg M. Comments of the leucocyte migration technique. Jour.Immunol., 1970, v.104, N6, p.1551-1552.
73. Berglund Y., Broberger 0., Letterstrom R. Hashimoto's disease in childhood; clinical and immunological study of five cases. Acta Pediatr., i960, Bd.49, S.663-667.
74. Berthesene F., Bernadette Ch., Mornex R. Increase in the amount of iodide released from the thyroid after perchlorate or carbinazole administration. Hormon Metabolic Research, 1974,v.6, N4, p.306-309.
75. Beutner E., Gomez-Uscatequi J. Immunofluorescent staining with human antibodies to thyroid cell with human complement staining system. Jour.Lab.a.Clin.Med., 1964, v.64, N5,p.787-791.
76. Beutner E. , V/itebsky E. , Rose N., Gerbasi J. Localization of thyroid and spinal cord autoantibodies by fluorescent antibody technique. Proc.Soc.Exper.Biol.a.Med., 1958, Bd.97, p.712-720.
77. Bjorklund A. Studies on experimental autoimmune thyroiditis in rat. Lung, 1968, p.221-235.
78. Blizzard R., Hung W., Chandler R., Aceto T. Hashimoto's thyroiditis. Clinical and laboratory response to prolonged cortisone therapy. New Engl.Jour.Med., 1962, v.267, p.1015-1019.
79. Bonnyns M. Autoimmunite thyroidienne. Rev.Med.Bruxelles,1981, v. 2, 15, p.483-486.
80. Brambell P. The transmission of passive immunity from mother to young. S.L.Am.Elseiver, New York, 1970, 365.
81. Braum V/., Ishizuka 111., Webb D., V/inchurch R. Physiology and pharmacology of cyclic AMP. Proc.Intern.Conf., Milan, 1971, p.74-78.
82. Brohee D., Delespesse J., Debisschop M., Bonnyns M. Circulating immune complexes in various thyroid diseases. Clin. Exper.Immunol., 1979, v.36, 113, p.379-383.
83. Bryson J., Loasoo A., Turtle J. The thyrotropin receptor in human thyroid plasma membranes: effect of serum immunoglobulins. Acta Endocrinol., 1976, v.83, N3, p.528-538.
84. Buchanan W., Koutras D., Crooks J. The clinical significance of the complement fixation test in thyrotoxicosis. Endocrinology, 1962, v.24, p.115-120.
85. Buchanan W., Harden R.M., Koutras D.A. et al. Abnormalities of iodine metabolism in euthyroid nongoitrous women with complement-fixing antimicrosomal thyroid auto-antibodies, Jour.Clin. Endocrinol.a.Metabol., 1965, v.25, p.301-306.
86. Calder E. In vitro tests for cell-mediated immunity in thyroid disease. Proc.Roy.Soc.Med., 1974, v.67, N6, p.502-506.
87. Calder E., Irvine W., Davidson N., Y/u T.T, B and K cells in autoimmune thyroid disease. Clin.Exper.Immunol., 1976, v.25, N1, p. 17-22.
88. Calder E., Penhale W. , Irvine W. Killer cells and immune complexes in thyroid disease. Proc.Roy.Soc.Med., 1975, v.68, N4, p.250-252.
89. Calder E., Penhale W., MacLeman D., Barnes E., Irvine W. Lymphocyte-dependent antibody mediated cytotoxicity in Hashimoto thyroiditis, Clin.Exper.Immunol., 1973, 14, p.153-155.
90. Carlmagno M., Bianco A., Aloj S., Vachio G. Studies ofsome immunological properties of thyroid iodoproteins. Int. Arch.Allergy Appl.Immunol., 1970, v.39, I\I4, p.391-397.
91. Chatterjee S., Takaishi M., Shimizu T., Shishiba J. Characterization of T^ immunoreactivity release from thyroid gland in vitro: a reflection of colloid droplet formation. Acta Endocrinol., 1977, v.86, II, p.119-127.
92. Cheftel C., Bouchilloux S., Chabaud 0. Glycoprotein biosynthesis in sheep thyroid slices incubated with radioactive glucosamine and leucine. Biochim.Biophys.Acta, 1968, 170, p.29-44.
93. Chandler R. , Blizzard R. , Hung W., Kule M. Incidence of thyrocytotoxic factor and other antithyroid antibodies in the mothers of critins. New Engl.Jour.Med., 1962, v.267, p.376-381.
94. Chandler R. , Kyle M. , Hung W. , Blizzard R. Experimentally induced autoimmunization disease of the thyroid. Pediatr., 1962, v.29, p.961-966.
95. Chopra I.J., Beall G.N., Solomon D.H. LATS inhibition by a soluble lipoprotein from human thyroid. Jour.Clin.Endocrinol. a.Metabol., 1971, v.32, p.772-778.
96. Chopra J., Nelson J., Solomon D., Beall G. Production of antibodies specifically binding triiodthyronine and thyroxine. Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1971, v.32, N3, p.299-305.
97. Churchill \V. , Tapley D. Antibodies specific for thyroxine and its analogues. Nature, 1964, 202, p.4927-4928.
98. Claque R., Mukhtar E., Pyle G. Thyroid stimulating immunoglobulins and the contral of thyroid function. Jour.Clin.Endocrinol .a .Metabol . , 1976, v.43, N3, p.550-556.
99. Clutton R., Harington C. Studies in synthetic immunoche-mistry preparation and antigenic properties of thyroxyl derivatives of proteins and physiological effects of their antisera.- Biochem.Jour., 1938, v.32, p.1119-1123.
100. Cuilliere ivl. , Duheille G., Herbeuval R. Pluralite des sites auto-ouxigeniques de la molecule de thyroglobuline. Compt. Rend.Soc.Biol., 1972, v.166, N8-9, p.1142-1145.
101. Davoli C., Salabe G. Tissue specific gamma-globulins in the human thyroid. Clin.Exper.Immunol., 1976, v.23, N2, p.242--247.
102. Delespesse G., Duchateau I., Collet H., Govaerts Q., Bastenie P. Lymphocyte transformation with thyroglobulin in thyroid diseases. Clin.Exper.Immunol., 1972, v.12, N4, p.439-441.
103. Dessaint J., V/attre P., Wemeau J., Capron A. Antibody inducing lymphocyte cytotoxicity and lymphocyte-mediated cytotoxicity in auto-immune thyroid diseases. Pathol.-Biol., 1981, v.29, N4, p.211-215.
104. Dixon P., Maurer P., Deichmiller №. Primary and specific anonnestic antibody responses of rabbits to heterologous protein antigens. Jour,Immunol., 1954, v.72, N2, p.179-190.
105. Dominicu R., Salabe G., Diodato A., Sarcini M. Immunochemical properties of trypsin fragments of human thyroglobulin. Acta Endocrinol., 1980, v.94, N2, p.188-195.
106. Dorrington K., Munro D. The long-acting thyroid stimulator. Clin.Pharm.Therap., 1966, 7, p.788-806.
107. Drexhage H., Botazzo G., Doniach D., Bitensky L. Evidence for thyroid-growth, stimulating immunoglobulins in some goitrous thyroid. Lancet, 1980, N8189, p.287-29?.
108. Dumond P., Duneille J. Transformation der lymphocytes de sujets autoimmunises en presence de thyroglobuline humaine. Compt.Rend.Soc.Biol., 1970, v.164, N6, p.1388-1390.
109. Ebbesen P., Arnung K. Enhancement of the dye-exclusion cytotoxic test by insulin and inhibition by cyclic adenosine-3'5' monophosphate and theophylline. Transplantation, 1973» v.16, N5,p. 476-479.
110. Einborn J., Fagracus A., Jonsson J. Thyroid antibodies after I-I3I treatment for hyperthyroidism. Jour.Clin.Endorcinol. a.Metabol., 1965, v.25, p.1218-1223.
111. Ekholm R., ''.'/oilman S. Site of iodination in the rat thyroid gland deduced from electron microscopic autoradiographs.- Endocrinology, 1975, v.97, p.1432-1444.
112. Farid N., Munro.R., Row V., Volpe R. Rosette inhibition test for the demonstration of thymus-depenaent lymphocyte sensitization in Graves's disease and Hashimoto's thyroiditis. New Engl. Jour.Med., 1973, v.289, N21, p.1111-1114.
113. Flax M., Billote J. Experimental allergic thyroiditis in the guinea pig. 111. Correlation of morphologic and functional changes in early lesions. Ann.N.Y.Acad.Sci., 1965, v.124, N1, p.234-241.
114. Forbes I., Roitt I., Doniach D., Solomon I. The thyroid cytotoxic autoantibody. Jour.Clin.Invest., 1962, v.41, N5,p.996-1006.
115. Fragu P., Nataf B. Thyroid peroxidase activity in iodine deficient rats. Acta Endocrinol., 1976, v.82, p.535-543.
116. Gallo R., Whang-Peng I. Enhanced transformation of human immunocomplement cells by dibutyryl adenosine cyclic 3',5'-mono-phosphate. Jour.Nat.Cancer Inst., 1971, v.47, p.91-95.
117. Ginsberg J., Segal D., Ehrlich R. Inappropriate triiodothyronine and thyroxine radioimmunoassay levels secondary to circulating thyroid hormone autoantibodies. Clin.Endocrinol., 1978,v.9 . N2, p.133-139.
118. Goldstein P., Blomgren H., Svedmyr A. On T-cell-mediated cytotoxicity. Trans.Proc., 1973, 5, p.1441-1443.
119. Gomez A., Alavez M., Marino P. Trastornos enzirnaticos en la tiroiditis autoimmune. Rev.Cubana Med., 1980, v.19, N2, p.137-143.
120. Gordin A., Heinonen O.P., Saarinen P., Lamberg B.A. Serum thyrotropin in symptomless autoimmune thyroiditis. Lancet 1972, v.11, N7750, p.551-552.
121. Gorman C., Anderson J., Flock E., Ower Ch., Wackim K. Effect of experimentally induced thyroiditis on biosynthesis of thyroxine in rats. Acta Endocrinol., 1969, v.62, N1, p.11-20.
122. Green M., Wilson G. Thyrotoxicosis treated by surgery or iodine-131 with special reference to development of hypothyroidism. Brit.Med.Jour., 1964-, 5389, 1 , p.1005-1010.
123. Greer M., Grimm G. Pate of iodide derived from intrathy-roidal hydrolysis of thyroglobulin. Endocrinology, 1969, v.85, N5, p.837-845.
124. Guinet P., Mornex R., Pouser G., Monier J. Utilization de la technique d1 immunofluorescence pour la reches des anticorps antithyroidiens. Lyon Med., 1967, v.218, p.1523-1530.
125. Haddad H., Rail T. Purification of thyroid proteases by cellulose column chromatography. Endocrinology, 1960, v.67,p.413-418.
126. Hakim A. Cyclic AMP in cellular immunity. Naturwissensch. 1974, Bd.61, H5, p.222-235.
127. Hall R., Stanbury J.B. Familial studies of autoimmune thyroiditis. Clin.Exper.Immunol., 1967, 2, p.719-725.
128. Halberg P. Cytotoxic factor and complement fixing antibody in thyroid disease. Acta Med.Scand., 1964, v.175, N5, p. 599610.
129. Hay P., Torrigiani G. The distribution of antithyroglo-bulin antibodies in the immunoglobulin G subclasses. Clin.Exper. Immunol., 1973, v.15, N4, p.517-520.
130. Hellwig C.A. Colloidphagy in the human thyroid gland. -Science, 1951, v.113, p.725-726.
131. Hellwig C.A. Colloidophagy in the thyroid gland. Arch, Pathol., 1954, v.58, p.151-152.
132. Hiramine Ch., Hojo K. In vitro lymphocyte transformation in the development of experimental allergic thyroiditis. Int. Arch.Allergy Appl.Immunol., 1975, v.48, N6, p.750755.
133. Hiroshi P. Иммунологическое изучение заболеваний щитовидной железы. I. Содержание комплемента в сыворотке и щитовидной железе у больных болезнью Грейвса.
134. Med.Jour.Hiroshima Univ., 1980, v.28, N6, p.999-1007.
135. Hiroshi P. Иммунологическое изучение заболеваний щитовидной железы. П. Антигиреоглобулиновая и ангимикросомальная активность -глобулина, выделенного из гомогенага щитовидной железы. Med.Jour.Hiroshima Univ., 1980, v.28, N6, p.1009-1015.
136. Hjort Т., Jeppesen P., Okholm Ii. The prognostic significance of thyroid auto-antibodies in the development of postoperative rnyxoederna. Danish.Med.Bull., 1963, 10, p.159-162.
137. Holmes S., Dirmikis S., Martin Т., Munro D. Influence of human thyroid-stimulating hormone and immunoglobulins from pateints with Graves' disease on human thyroid cyclic AMP. -Jour.Endocrinol., 1978, v.7°, N1, p.121.
138. Hung W., Chandler R., Kyle M., Blizzard R. Studies of thyroid hormone synthesis in experimental autoimmune thyroiditis. Acta Endocrinol., 1962, v.40, p.297.
139. Irvine W. Studies on the cytotoxic factor in thyroid disease. Brit.Jour.Med., 1962, N5290, p. 1444-1449.
140. Jaarsveld P., Albrecht C., Theron C. The biosynthesis of thyroid hormone. South Afr. Jour .Ivied. Sci. , 1976, v. 41 , N2, p. 165-189.
141. Jonsson J. Demonstration of antibodies to thyroxine and monoiodothyronine by mixed haem absorption. Nature, 1966, v.212, N5060, p.416-417
142. Kabir D., Doniach D., Turner, Warwick R. Serum content of thyrotropic hormone in human thyroiditis: low TSH levels with high radioiodine uptake in mild autoimmune thyroiditis. Jour. Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1963, v.23, p.510-520.
143. Kaji Takahiko Изучение образования розеток лимфоцитами периферической крови человека с эритроцитами барана.
144. Jap.Jour.Allergol., 1975, v.24, N9, p.675-680.
145. Kaliner M., Orange R., Austen K. Immunological releaseof histamine and slow reacting substance of anaphylaxic from human lung. Jour.Exper.Med., 1972, v.136, N3, p.556-567.
146. Kaise N. Резервные возможности щитовидной железы при болезни Хасимото. Folia Endocrivol.Jap., 1980, v.56, N7, p.908--916.
147. Karesen R. Induction of thyroiditis in guinea pigs by intravenous injection of rabbit antiguinea pig thyroglobulin serum. III. Electron microscopic study. Immunology, 1970, v.19, N2,p.301-312.
148. Karesen R., Godai T. Induction of thyroiditis in guinea pigs by intravenous injection of rabbit antiguinea pig thyroglobulin serum. I. Light microscopic study. Immunology, 1969, v.17, N6, p.847-849.
149. Karesen R., Godal T. Induction of thyroiditis in guinea pigs by intravenous injection of rabbit antiguinea pig thyroglo-bulin serum. II. Studies with fluorescent antibody technique. -Immunology, 1969, v.17, N6, p.863-871.
150. Karlsson P., Dahlberg P., Walinder 0. Activation of membrane bound adenylcyclase by thyroid stimulating antibodies. Acta Endocrinol., 1981, v.97, N1 , p.60-66.
151. Kendall-Taylor В., Munro D. The action of dibutyryl cyclic 3',5'-AMP on the mouse thyroid gland in vitro. Jour.Endocrinol., 1970, v.47, p.333-338.
152. Kite J., Rose N., Witebsky E. Cytotoxicity of human thyroid autoantibodies. Ann.N.Y.Acad.Sci., 1965, v.124, N2, p.626-645.
153. Koffler D., Paronetto P. Serologic and imrnunofluorescent studies of humoral antibody and -globulin localization in experimental autoimmune thyroiditis. Jour.Immunol., 1965, v.94, N3, p.329-336.
154. Kofler R., Wick G. Immunofluorescent localization of thy-roglobulin autoantibody producing cells in various organs of obese strain (os) chickens. Folia Biol., 1977, v.23, N6, p.428--429.
155. Korijama К. Изучение распределения субпопуляций лимфоцитов в тканях человека. П. Определение лимфоцитов, инфильтрующих ткани щитовидной железы при аутоиммунных заболеваниях.
156. Okayama Igakkai Zasshi, 1977, v.89, N7-8, p. 1021-1033.
157. Korijama K., Tada S., Kobashi H., Ichikawa G., Nakata G., Arimori s. Распределение T и В-лимфоцигов в тканях. Т и В-лимфоцигы в нормальном лимфатическом узле и в инфильтратах щитовидной
158. ЖЕЛЕЗЫ при тиреоидите Хашимого.
159. Jap.Jour.Allergol., 1975, v.24, N11, p.739-743.
160. Lamberg В., Ivlaenpaa J., Kivikangas V., Karlsson R. The content of thyroid hormones and other iodinated compounds in thyroid tissue in autoimmune thyroiditis. Acta Endocrinol., 1972, v.69, N2, p.309-320.
161. Lemarchand-Beraud Т., Scazziga B.R., Vanotti A. Plasma thyrotrophin levels in thyroid disease and effect of treatment. -Acta Endocrinol., 1969, v.62, p.593-606.
162. Lilien 0. Anticorps thyroidiens specifiques. Compt. Rend.Soc.Biol., 1954, v.148, p.1572-1576.
163. Lin M., Salvin S. Further studies on the mechanism of experimental autoimmune thyroiditis in guinea pigs. Properties of thyroid cytotoxic factor and its relationship to pathogenesis of the disease. Cell.Immunol., 1976, v.27, N2, p.188-189.
164. Lupulescu A., Simionescu L., Merculiev El., Pop El. Die Rolle der Ostrogenhormone bei der Entwicklung des immunologischen Kaninchenkropfes. Endocrinologie, 1963, Bd.44, N5-6,1. S.335-347.
165. Manley S., Bourke J., Hawker B. The thyrotrophin receptor in guinea pig thyroid homogenate: general properties. Jour. Endocrinol., 1974, v.61, p.419-436.
166. Margherita S., Premachandra B. Studies on thyroglobulin immunity. VI. Thyroid hormones and thyroglobulin specificity. -Jour.Immunol., 1969, v.102, N6, p.1511-1522.
167. Mayberry W.E., Gharib II., Bilstad J.M. Radioimmunoassay for human thyrotrephin. Clinical value in patients with normal and a.bnormal thyroid function. Ann.Int .Med. , 1971, v.74, p.471-480.
168. McGregor A., McLachlan S., Rees Smith Effect of irradiation on thyroidoautoantibody production. Lancet, 1979, N8140, p.442-443.
169. McGregor A., Petersen M., McLachlan S., Smith B. Treatment and the autoimmune response in Graves' disease. Jour.Mol. Med., 1980, v.4, N1-2, p.119-127.
170. McKenzie J. The long-acting thyroid stimulator: its role in Graves' disease. Recent Progress in Hor.Res., 1967, 23, p.1--40.
171. McMaster P., Lerner E. The transfer of allergic thyroiditis in histocompatible guinea pigs by lymoh node cells. Jour. Immunol., 1967, v.99, p.201-211.
172. Milcou S. In vitro immunologic antithyroid aggression.-Rev.Roum.Endocrinol., 1966, v.3, N2, p.117-120.
173. Milcou St. Study of functional activity of thyroid experimental rabbits. Advances in Thyroid Research., Oxford, 1961, p.144.
174. Miyeshi M., Nakashima J., Hirakawa S. Studies on thyroid function in rats with experimentally induced thyroiditis. Acta Med.Okayama, 1980, v.34, N1, p.11-17.
175. Moorhead J., Kite J., McCluskey R., Werdelin 0., Wick G. Migration patterns of thymus and "bursa lymphocytes in normal chickens and obese strain chickens with spontaneous thyroiditis. -Clin.Immunol.a.Immunopathol., 1974, N2, v.2, p.160-165.
176. Morgans M., Trotter W. The perchlorate test in autoimmune thyroiditis. Lancet, 1957, v.1, p.553-554.
177. Mori T., Kriss J. Rapid competitive binding radioassay of serum antimicrosomal and anti-thyroglobulin antibodies: measurement in Graves' disease. Clin.Res., 1970, 18, p.170-170.
178. Mukhtar E., Smith B., Pyle G., Hall R. Relation of thyroid stimulating immunoglobulins to thyroid function. Lancet, 1975, 1 , p.713-714.
179. Murawska A., Kosowicz J., Cilrnbicki M. Wplyw tyreotro-piny na stzenietyreoglobuliny w surowicy osob zdrowych. Endo-krynol.pol., 1979, v.30, N4, p.313-321.
180. Nakamura R.M., Weigle W.O. Transfer of experimental autoimmune thyroiditis by serum from thyroid-ectomited donors.Jour. Exper.Med., 1969, v.130, N2, p.263-283.
181. Nilsson L., Berne E. The perchlorate test in juvenile autoimmune thyroiditis. Acta Endocrinol., 1964, v.47, p.133--145.
182. Nunez J., Mauchamp J., Pommur J., Circovic T. Biogenese de la tyroglobuline: les transitions d'halogenation. Biochim. Biophys.Acta, 1966, v.127, p.112-127.
183. Nye L., Decarvalho L., Roitt J. Restrictions in the response to autologous thyroglobulin in the human. Clin.Exper. Immunol., 1980, v.41, N2, p.252-263.
184. Ovary L., Randall H., Witebsky E., Rose N. Thyroid specific autoantibodies studied by passive cutaneous anaphylaxic of guinea pig. Proc.Soc.Exper.Biol.a.Med., 1958, v.99, p.397-400.
185. Pabst H., Dupny I. Transfer of allergic encephalomyelitis with plasma factors. Fed.Proc., 1970, v.29, p.622-622.
186. Pagliani R., Amore R. Studio cromatografico di compos ti iodati tiroidei nella tiroiditi immunitaria sperimentale. -Arch.E.Maragl.Patol.e.Clin., 1970, v.26, N2, p.75-83.
187. Paiement J., Leblond C. Localization of thyroglobulin antigenicity in rat thyroid sections using antibodies labeled with peroxidase or 125-I-radioiodine. Jour.Cell Biol., 1977, v.74,1. P.992-996.
188. Parker Ch. , Sullivan T., Wedner II. Cyclic AMP and the immune response. Adv.Cycl .Nucleot .Res. , 1974, New York-Amsterdam, P. 1-79.
189. Perelmutter Z., Delvin «7., Stephenson V. The purification of beef thyroglobulin with the use of gel filtration. Ca-nad.Jour.Bioche., 1963, v.41, p.2493-2500.
190. Petrescu R., Tasca G., Ghinea E. Enzymes activity in energetic metabolism and tissular respiration in normal and pathologic thyroid organ cultures. Rev.Roum.Endocrinol., 1972, v.9, N2, p.93-95.
191. Pick R. Cyclic AlviP affects macrophage migration. Nature New Biol., 1972, v.238, p.176-180.
192. Pisarev M. , TH irnan de Pisarev B. Biochemistry of thyroid regulation under normal and abnormal conditions. Jour.Endocrinol. Invest., 1980, v.3, p.317-329, N3.
193. Plaut M., Lichtenstein L., Gillespie E. Studies on the mechanism of lymphocyte-mediated cytolis. Jour.Immunol., 1973, v.111 , p.389-394.
194. Plaut Ivl., Lichtenstein L., Henney C. Increase in histamine receptors on thymus-derived effect or lymphocytes during the primary immune response to alloantigens. Nature, 1973, v.244, p.284-287.
195. Podleski VV., Brunner K., Lemarchand-Beraud T. Cytotoxic lymphocytes in Graves' and Hashimito's diseases. Jour.Med.Sci., 1972. 8, p.1881-1883.
196. Podleski W. , Podleski V. Dibutyryl c-AMP and cytotoxic lymphocytes in Hashimoto's thyroiditis. Jour.Lab.a.Clin.Med., 1974, v.84, N4, p.459-464.
197. Pogoriler G., Maanen J., Sellers E. Thyroxine binding to antithyroid antibodies. Effects of altered metabolic status. -Jour.Endocrinol., 1971, v.50, N4, p.547-560.
198. Polleri A., Menozzi P., Bozzano A., Cacioppo A. Una lesione enzimatica tiroidea nel corso della tireopatia immunitaria sperimentale. Arch.E.Marage.Patol.e.Clin., 1963, v.19, N6, p. 693-696.
199. Porter D., Fennel R. Serological and immunohistochemi-cal study of human and experimental thyroiditis. Hew Engl.Jour. Med., 1961, v.265, N17, p.830-853.
200. Premachandra B. Antibody binding of thyroxine in the primate subjected to hetero- and isoimmunization against components of the thyroid gland. Endocrinilogy, 1970, v.86, N3,p.703-706.
201. Premachandra В., Berns A., Blumental H. Fluorescence microscopic studies in the thyroglobulin immunized guinea pig. -Fed.Proc., 1965, v.24, N2/1, p.639-643.
202. Premachandra В., Blumental H. Abnormal binding of thyroid hormone in sera from patients with Hasimoto's disease. Jour. Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1967, v.27, p.931-940.
203. Pulvertaft R., Doniach D., Poitt I. Cytotoxic effects of Hashimoto's serum on human thyroid cells in tissue culture. -Lancet, 1959, v.2, p.214-216.1
204. Raghupathy E., Tong 7/. , Chaikoff I. Amino acid С ' incorporation into protein by thyroid gland slices: effects of thyrotropic hormone injections and hypophysectomy. Endocrinology, 1963, v.72, p.620-625.
205. Rausset B., Orgiazzi J., Mornex R. Perchlorate ion enhances mouse thyroid responsiveness to thyrotropin, human chorionic gonadotropin and long acting thyroid stimulator. Endocrinology, 1977, v.100, N6, p. 1628-1 635.
206. Rodriquez-Espinoza J., Gomez-Gerique J., Ordonez-Klanos J. Circulant anti-triodothyronine antibodies in a patient with Graves' disease: effects on measurement of T^ with different ria procedures. Clin.Chim.Acta, 1980, v.100, N2, p.773-781.
207. Rogues M., Torresani J., Michel-Bechet M., Jost G., Le-ssitsky S. Relationship between thyroglobulin synthesis, iodine metabolism and histogenesis in the developing rabbit fetal thyroid gland. Gen.a.Comp.Endocrinol., 1972, v.19, N3, p.467-464.
208. Roitt J., Ling N., Courman K. The cytoplasmic autoantigen of the human thyroid. 1. Immunological and biochemical characteristics. Immunology, 1964, v.7, N4, p.375-376.
209. Roitt I., Jones H., Doniach D. Mechanism of tissue damage in human and experimental autoimmune thyroiditis. 2-nd Intern. Symp.on Immunopathol., Basel, 1962, p.41-43.
210. Roitt I.M., Torrigiani G. Identification and estimation of undergraded thyroglobulin in human serum. Endocrinilogy, 1967, v.81, p.421-429.
211. Rose N., Kite J. International convocation on immunology. Basel-New York, 1969, 247.
212. Rose N., Kite J., Spier R., Skelton P., Y.'itebsky E. Studies on experimental thyroiditis. Ann.New York Acad.Sci., 1965, v.124. N1, p.201-230.
213. Rybakowa K., Mytar B., Sottysik-Wilk E., Pleti M. Limfocyty T i B krwi obwodowej w chorobie Graves-Basedowa u dzieci i mtodocianych. Endokrynol.Pol., 1979, v.30, N4, p.361-366.
214. Salabe G., Davoli C., Andreoli M. Identification in the thyroid of antithyroglobulin antibodies in the fibrous variant of Hashimoto's thyroiditis. Int.Arch.Allergy Appl.Immunol., 1974, v.47, N1, p.63-67.
215. Salabe G., Davoli C., Fontana S. In immunoreaction of auto- and heteroantisera with modified human thyroglobulin. Int. Arch.Allergy Appl.Immunol., 1973, v.44, N2, p.181-196.
216. Schleusener H., Kotulla P., Finke R. Relationship between thyroid status and Graves' disease specific imruunof lobulins .-Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1978, v.47, N2, p.379-384.
217. Sclare G., Taylor G., Experimental thyroiditis and the placental transfer of autoantibodies. Jour.Pathol.a.Bacterid., 1961, v.82, p.29-41.
218. Sead R., Goldberg L. Biosynthesis of thyroglobulin. II. Role of subimits, iodination and ribonucleic acid synthesis. -Jour.Biol.Chem., 1965 , v.240, p.764-773.
219. Selin H., Goldberg J. Biosynthesis of thyroglobulin. III. Intracellular focalization and properties of labeled thyroid protein. Jour.Biol.Chem., 1965, v.240, p.774-781.
220. Silverstein A., Prendergost R., Parshall C. Cellular kinetics of the antibody response by the fetal resus monkey. -Jour. Immunol., 1970, v.104, p.269.
221. Skillern P., Evans B. The thyroid-stimulating hormonetest Arch.Intern.Med., 1957, v.99, p.234-244.
222. Skillern P., Crille G., McCullach E. Struma lymphomatosa: primary thyroid failure with compensatory thyroid enlarge. Jour. Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1956, v.16, p.35-41.
223. Smith B. Characterization of long-acting thyroid stimulator for G binding protein. Biochem.Biophys.Acta, 1971, v.229, p.649-662.
224. Smith B. Immunology of the thyrotropin receptor. Immunol .Communs . , 1976, v.5, N5, p.345-360.
225. Smith D.W., Adams W.R. Alterations in the values or tests of thyroid function in rabbits with immunologically produced thyroiditis. Lab.Invest., 1966, v.15, p.885-895.
226. Sol omon D., Beall G., Chopra T. Stimulation of release of thyroid iodine by serum of thyroid-immunized rabbits. Jour. Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1970, v.31 , p.603-606.
227. Solomon J., Blizzard R. Autoimmune disorders of endocrine glands. Jour.Pediatr., 1963, v.63, N5, p.1021-1045.
228. Spiegelberg H., Weigle W. Effect of an alpha-2 globulin fraction on antibody formation in rabbits and mice. Proc.Soc. Exper.Biol.a.Med., 1964, v.17, N2, p.413-416.
229. Spiro R., Spiro M. Glycoprotein biosynthesis: studies on thyroglobulin. Jour.Biol.Chern., 1966, v.241, p.1271-1282.
230. Staeheli V., Vallotton M., Burger A. Detection of human antithyroxine and antitriiodothyroxine antibodies in different thyroid conditions. Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1975, v.41 ,1. N4, p.669-675.
231. Steffen C. 3 Jahre Erfahrungen in der Anwendung des AUG. Konsumptionstestes bei rheumatischen Hernerkra,nkungen. -V/ien.Z.Inn.Med., 1957, Bd.38, S.287-292.
232. Strom T., Carpenter Ch., Garovoy M., Austen K. The modulating influence of cyclic nucleotides upon lymphocyte-mediated cytotoxicity. Jour.Exper.Med., 1973, v.138, N2, p.381-393.
233. Stylos W., Rose U. Splitting of human thyroglobulin. IV. The antigenicity of the pepsin-derived fragments. Clin.Exper. Immunol., 1977, v.27, N2, p.245-253.
234. Tako J., Banos Cs. Autoimmune response to the antithyroid and 131-1 therapy of hyperthyroidism. Endocrinologie, 1971, v,57, N3, p.400-404.
235. Taurog A., Potter G., Tong W., Chaikoff J. The formation131 131of I -monoiodothyrosine from I -iodide by isolated particulatefractions of non-thyroid tissues. Endocrinilogy, 1956, v.58,p.132-134.
236. Teng C., Geung R., Khoo R. A prospective study of the changes in thyrotropin binding inhibitory immunoglobulins in Graves' disease treated by subtotal thyroedectomy or radioactive iodine. Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1980, v.50, N6, p.1005-1010.
237. Tomazic V., Rose IT. Experimental thyroiditis: cellular immunity in high and low responder mice. Period.Biologorum., 1976, v.78, 1T1, p.39-53.
238. Tong W. Stimulatory effect of thyrotropin on synthesis of thyroxine by isolated thyroid cells. Endocrinology, 1964,v.74, p.304-306.
239. Tong V/. TSH stimulation of C-14-amino acid incorporation into protein by isolated bovine thyroid cells. Endocrinology, 1967, v.80, p.1101-1110.
240. Torizuka K., Flac M., Stunbury J. Endocrinology, 1964, v.74, p.746-761.
241. Totterman T. Distribution of T-,B- and thyroglobulin-binding lymphocytes infiltrating the gland in Graves' disease,
242. Hashimoto's thyroiditis and de Quewain's thyroiditis. -Clin. Immunol.a.Immunopathol., 1978, v.10, КЗ, p.270-277.
243. Tunbridge W.,-Brewis M. Natural history of autoimmune thyroiditis. Brit.Med.Jour., 1981, N6260, p.258-262.
244. Uladutiu A., Rose N. Autoimmune murine thyroiditis relation to histocompatibility H-2 type. Science, 1971, v.174, N4014, p.1137-1138.
245. Van Herle A., Vassart C., Dumont E. Control of thyroglobulin synthesis and secretion. New Engl.Jour.Med., 1979, v.301,1. N6, p.307-314.
246. Vehara H. Субпопуляции лимфоцитов в периферической крови у больных гиреоицигом Хашимого и болезнью Гревса.
247. Jap.Jour.Allergol., 1976, v.25, N2, p.76-82.
248. Vesikari T., Vaheri A., Pettay 0. Congenital rubella: immune response of the neonatal and diagnosis by demonstration of specific LgM antibodies. Jour.Pediatr., 1969, v.75, p.658-668.
249. Volpe R., Row V., Webster R., Jonston Ы. Studies of iodine metabolism in Hashimoto's thyroiditis. Jour.Clin.Endocrinol . a .Metabol . , 1965, V.25, p.593-601.
250. Voshida H., Amino N., Yagawa K. Association of serum antithyroid antibodies with lymphocytic infiltration of the thyroid gland. Studies of seventy autopsied cases. Jour.Clin.Endocrinol .a.Metabol . , 1978, v.46, N6, p.859-862.
251. Wadeleux P., Winanol R. Effect of thyrotropin on the properties of messender RNA from cultured human thyroid cells.
252. Biochim.et Biophys.Acta, 1981, v.652, N1 , p.64-71.
253. Wang B., Hu Sh. Preliminary study of certain autoantibodies in thyroid disease. Clin.Med.Jour., 1980, v.93, N10,p.717-722.
254. Wasserman J., Packalen Th. Immune response to thyroglobulin in experimental allergic thyroiditis. Immunology, 1965, v.9, N1, p.1-10.
255. Wasserman J., Stedingt L., Perlmann P., J.onsson J. Antibody induced in vitro lymphocyte cytotoxicity in Hashimoto's thyroiditis. Int.Arch.Allerg.Appl.Immunol., 1974, v.47, N4,p.473-482.
256. Whittingham S., Goungchaiyud V., MacKay I., Buckley I., Morris P. Thyrogastric autoimmune disease. Studies on the cell-mediated immune system and histocompatibility antigens. Clin. Exper.Immunol., 1975, v.19, N2, p.289-299.
257. Wick G., Kite J., Witebsky E. Spontaneous thyroiditis in the obese strain of chickens. IV. ïhe effects of thymectomy and thymo-bursectomy on the development of the disease. Jour. Immunol., 1970, v.104, p.54-62.
258. Williams J., Berens S., Wolff J. Thyroid secretion in vitro: inhibition of TSH and dibutyryl cyclic-AMP stimulated I131release by Li+1. Endocrinology, 1971, v.88, p.1385-1388.
259. Wilson M., Hitchcock K., DeLellis R. Irnmunohistochemi-cal localization of thyroid hormone in rat thyroid gland. His-tochem., Cytochem., 1978, v.26, N12, p.1121-1125.
260. Wilson B., Raghupathy E., Tong W. TSH-like actions of dibutyryl-AMP on isolated bovine thyroid cells. Endocrinology, 1968, v.83, p.877-884.
261. Winand R., Winand J., Etienne J., Kohn L. The cytotoxicity of serum of patients with thyroid disease. Acta Endocrin.,1976, v.82, p.204-221 .
262. Y/itebsky E., Rose N. Studies of organ specificity. -Jour .Immunol. , 195b, v.76, N6, p.408-417.
263. Woeber K., Bravennan L. The thyroid. Year Endocrinol., 1975-1976. New York-London, 1976, p.71-88.
264. Yukiko Y., Nobuyuki A., Kiyomi N. Graves' disease associated with elevated serum thyroxine-binding globulin concentrations. Jour.Clin.Endocrinol.a.Metabol., 1980, v.51, N2, p.325-329.