Автореферат и диссертация по медицине (14.00.09) на тему:Эндемический зоб и некоторые показатели антитиреоидного аутоиммунитета (по материалам обследования детей Хвалынского района Саратовской области)

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ И МЕДИЦИНСКОЙ ПГШШЕННОСТИ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ САРАТОВСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ

На правах рукописи

Свинарёв Михаил Юрьевич

УДК 616.441-036.21-097.3-053.2 (470.44)(04)

ЭНДЕМИЧЕСКИЙ ЗОВ И НЕКОТОРЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ АНТИТИРЕСОДНОГО АУТ0ИШУШ1ТЕТА (ПО МАТЕРИАЛАМ ОБСЛЕДОВАНИЯ ДЕТЕЙ ХВАЛЫНСКОГО РАЙОНА САРАТОВСКОЙ ОБЛАСТИ)

14.00.09 - педиатрия

Автореферат диссертации па соискание ученой степени кандидата иедкщшскнх наук

САРАТОВ - 1995

Работа выполнена на кафедре пропедевтики детских болезней Саратовского государственного медицинского университета.

Научный руководитель: доктор медицинских наук,

профессор Л.А.Лисенкова

Научный консультант: доктор медицинских наук,

член-корреспондент РАЕН, профессор Г.М.Шуб

Официальные оппоненты: - доктор медицинских наук,

профессор К.А.Поляков (СГМУ);

- доктор медицинских наук, профессор В.К.Кандрор (ЭНЦ РАМН)

Ведущее научное учреждение: Российский государственный медицинский университет

- у ги<£/- < на заседании диссертационного Совета Д 084.37.01 при Саратовском государственном медицинском университете.

Адрес: г. Саратов, Театральная пл., 5.

Защита состоится "_" 19Э_г. в час.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке университета (г. Саратов, ул". Соколова«, 67). Л '

Автореферат разослан года.

Ученый секретарь

диссертационного Совета

доктор медицинских н-ук, профессор

Л. С. Иванова

АКТУАЛЬНОСТЬ ПРОБЛЕМЫ» Среди нецнфекционных заболеваний эндемический зоб, обусловленный недостаточностью йода в биосфере, занимает первое mçcto по территориальной распространенности и по количеству проживающего в этих регионах населения, подверженного тотальному риску развития патологии щитовидной железы и сочетанных' психосоматических заболеваний (Дедов И. И. и соавт., 1992). Глобальные масштабы распространенности зобной эндемии побудили Всемирную Организацию Здравоохранения разработать Программу "Национальные стратегии преодоления недостаточности питания с точки зрения питательных элементов", принятую Исполкомом ВОЗ в декабре 1991 года.

руководствуясь положениями данной Программы, Международным Фондом охраны здоровья матери и ребенка (президент -академик РАМН А.А.Баранов) начаты масштабные исследования зобной эндемии и оценка состояния здоровья детей в йоддефи-цитных регионах Российской Федерации. Поскольку основной этиологический фактор (дефицит йода в биосфере) является стабильным природным феноменом, то остается актуальным дальнейшее изучение состояния здоровья детей с эндемическим зобом.

Недостаточно изучена роль иммунопатологического процесса в патогенезе этого заболевания. Сведения о встречаемости антитиреоидных аутоантител у больных эндемическим зобом противоречивы (Баханович В.И., 1970, Балалаева Р.И., 1973, Мазепа М.А., 1979, Кандрор В.И., 1988, Soto R.J. и соавт., 1967, Van Herle A.J. н соавт., 1976, Costa А. и соавт., 1984, Fenzl Q.F. и соавт., 1986) и, в подавляющем большинстве, посвящены взрослым. Многие исследователи считают, что выявление аутоантител к ыикросомальной фракции тиреоцитов и тиреоглобулину слумгт одной из ватных составляющих при мае-

совых обследованиях.населения в эндемичных р&йонах, позволяя формировать группы риска по развитию декомпенсированных состояний щитовидной хелезы и оценивать влияние экологических факторов на тиреоидный аутоиммунйтет (Кандрор В.И., 198S, Кеда Ю.М. и соавт., 1994, -Costa А.. 1984, 1986, Galtan Е., 1991). •

В целом, комплекс йоддефицитных расстройств в той или иной степени проявляется у каждого человека, имеющего недостаточное потребление йода. Учитывая, . что наибольшая распространенность заболевания наблюдается в подростковом возрасте (Николаев О.В., 1955, Касаткина Э.П. и соавт., 1995), всестороннее обследование детей в йоддефицитных районах, включая определение маркеров интратиреоидного иммунопатологического процесса, и последующее проведение адекватной терапии и профилактики будет способствовать решению вопросов валеологии в общегосударственном масштабе.

Настоящая работа является фрагментом комплексного исследования тиреоидкой патологии у детей, проводимого сотрудниками кафедры пропедевтики детских болезней (заведующий -профессор Л.А.Лисенкова) Саратовского государственного медицинского университета (ректор - академик МАВШ В.Ф.Киричук) и осуществлена в рамках экологических программ (директор -д.ы.н. Л.А.Щеплягина) Международного Фонда охраны здоровья матери и ребенка.

Обследование детей проведено в Хвалынском районе Саратовской области, в•котором доказано наличие йодного дефицита средней* степени (Болотова Н.В., 1994). Особенностью этого эндемического очага является достаточная изолированность проживать и отсутствие йодной профилактики населения в течение последних 20 лет.

ЦЕЛЬ ИССЛЕДОВАНИЯ: Изучить, клинические проявления и дать характеристику иммунопатологического процесса при эндемическом зобе у детей Хвалынского района Саратовской области. /

ЗАДАЧИ ИССЛЕДОВАНИЯ.

1.• Оценить клинические проявления эндемического зоба у детей Хвалынского района Саратовской области.

2. Изучить структурное изменения и функциональное состояние щитовидной железы по данным ультразвукового исследования и спектру'тиреоидных гормонов сыворотки крови у обследованных детей. .

3. Установить частоту выявления аутоантител к микросо-мальному антигену тиреоцитов и тиреоглобудину в крови детей из йоддефицитиого района.

4. Определить взаимосвязь интратиреоидного иммунопатологического процесса с клинико-лабораторными показателями детей при различной степени эндемического увеличения щитовидной железы.

5. Изучить динамику выявления антимикросомальных и ан-титиреоглобулиновых аутоантител у детей с эндемическим зобом на фоне йодной профилактики и терапии тиреоидными препаратами.

НАУЧНАЯ НОВИЗНА. Впервые для диагностики интратиреоидного иммунопатологического процесса у детей с эндемическим зобом использована методика ¡«¿муноферментного анализа аутоантител к микросомальному антигену тиреоцитов и тиреоглобу-лину; установлены взаимосвязи обнаружения антимикросомальных и антитиреоглобулиновых аутоантител с выраженностью йоддефи-цитных расстройств, в организме детей с эндемическим зобом.

- 6 -

ПРАКТИЧЕСКАЯ ЗНАЧИМОСТЬ РАБОТЫ.

Впервые за последние 20 лет проведена комплексная оценка состояния здоровья детей, проживающих в йоддефицитном Хвалынском районе Саратовской области. Изучены функциональные и структурные изменения в зобноизмененной щитовидной же. лезе у детей с использованием современных методов лаборатор-. ной и инструментальной диагностике.

Выявление высокоспецифичных аутоантител к' микросомаль-ному -антигену тиреоцитов и тиреоглоСудину у детей обследуемого района позволяет сформировать группу риска по развитию декомпенсированной тиреоидной патологии аутоиммунного генеза в условиях недостаточного потребления йода.

Установлено влияние лечебно-профилактических мероприятий на иммунопатологический процесс в зобноизмененной щитовидной железе, что.помогает оптимизировать выбор схемы терапии эндемического зоба у детей.

ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ, ВЫНОСИМЫЕ НА ЗАЩИТУ: * •

1. Энд^шческий зоб у детей характеризуется развитием структурных 41 метаболических изменений в щитовидной железе как при наличии, так и*отсутствии клинических симптомов поражения, а также высокой распространенностью сопутствующей хронической патологии.

2. Интратиреоидный иммунопатологический процесс, марке-

*

рами которого являются аутоантитела к микросомальиому антигену тиреоцитов и тиреоглобулину, выявлен у каждого десятого ребенка с эндемическим зобом. 9

3. Частота аутоиммунного пораженка нарастает параллельно степени увеличения щитовидной желеЗы и возрасту детей. Наличие аятимикросоыалъных и антитиреоглобулиновых аутоанти-

тел является фактором риска тяжести йоддефицитных нарушений у детей.

4. Лечение и профилактика эндемического зоба способствовали исчезновению антимикросомальных и антиткреоглобулино-вых аутоантител у .половины катамнестически обследованных детей и сопровождались увеличением титра аутоантител у каждого пятого ребенка. Это является основанием к осуществлен™ индивидуального подхода к лечению детей, проживающих в йодде-фицитном районе.

АПРОБАЦИЯ РАБОТЫ. Тема диссертационного исследования утверждена Проблемной комиссией по педиатрии Саратовского государственного медицинского унизерситета.

Фрагменты работы обсуждались на IV Всесоюзной конференции "Эндокринная система организма и вредные факторы окружающей среды" (Иваново, 1991), Международной конференции по эндокринологии детского и подросткового возраста (Алма-Ата, Казахстан, 1992), Российской Ассамблее "Молодежь и здоровье" (Саратов, 1992), межрегиональной конференции "Детская гастроэнтерология: проблемы и поиски решений" (Новосибирск, 1994), I Международном конгрессе, по иммунореабилитации (Сочи, 1994), заседаниях Научного общества эндокринологов (Саратов, 1994) И Проблемной комиссии по педиатрии СГМУ (1995).

РЕАЛИЗАЦИЯ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ. По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, в том числе 5 в центральной печати; подготовлено информационное письмо для врачей первичного звена здравоохранения "Влияние мультифакториаль-ного загрязнения . окружающей среды и малых доз радиации на состояние здоровья детей" (1992). Методика иммуноферментного

анализа аутоантител к микросомадьному антигену тиреоцитов и тиреоглобулину внедрена в практику работы клиники пропедевтики детских болезней СГМУ и эндокринологического отделения Саратовской областной детской клинической больницы.

ОБЪЕМ И СТРУКТУРА РАБОТЫ. Диссертация изложена на 222 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов работы, трех глав собственных исследований, заключения, выводов и практических рекомендаций. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 36 рисунками. . Библиография содержит 293 работы (116 отечественных и 177 зарубежных).

Автор выражает благодарность и признательность сотрудникам ЭНЦ РАМН И.В.Крюковой, Ю.М.Кеда и М.С.Морозовой за помочь в проведении иммунологических исследований.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.

" Изучение состояния здоровья и оценка некоторых иммунологических показателей у детей с эндемическим зобом проведены нами в Хвалынском районе Саратовской области, в котором доказано наличие йодного дефицита средней степени (Болотова Н.В. и соавт., 1994).

Хвалынский район занимает площадь 1800 кв.километров м расположен в междуречье Волги и Теревки на севере Правобережной части Саратовской области. Дефицит йода, фтора, молибдена, меди и кобальта, повышение количества марганца в воде и лэчве района установлены Ватутиной Е.А. и соавт., 1982, Замарюшм Л.Г., 1966. Полученные сведения о дисбалансе микроэлементов и особенностях природно-климатических условий

Саратовского Правобережья позволяют говорить о наличии биогеохимической провинции с недостаточностью йода в биосфере обследованного района, критерии формирования которой описаны Виноградовым А.П., 1957, Ковальским В,В., Андриановой Г.А., 1970. Особенностью.этого эндемического очага является достаточная изолированность проживания и отсутствие йодной профилактики населения в течение последних 20 лет.

Материалом для проведения настоящего исследования послужили результаты обследования 246 детей в возрасте от 6 до ' 16 лет, с эндемически.! зобом (203 ребенка) и без увеличения щитовидной железы (43 ребенка), постоянно проживающих в селах Ллексеевка и Сосновая Маза Хвалынского района Саратовской области. Все дети клинически обследованы автором в условиях экспедиционных выездов в указанный район.

Обследование включало: сбор анамнеза и составление генеалогической карты ребенка, объективное обследование, оценку степени увеличения щитовидной железы в соответствии с классификацией Николаева О.В., 1966, общий анализ крови, электрокардиографию, ультразвуковое исследование щитовидной железы, забор кров» для определения уровня циркулирующих гормонов щгговндной железы и антитиреоидных аутоантител, забор разовой порции мочи для определения уровня экскреции неорганического йода.

Част:' детей из эндемичного района, в связи с выраженностью у них патологических изменений со стороны различных органов, были обследованы стационарно в цинике пропедевтики детских болезней Саратовского государственного медицинского университета.

Одновременно проведено обследование 18 матерей, страдавши зобом, дети кгторых имели увеличепие щитовидной железы.

- 10 -

Полученные результаты регистрировались в индивидуальных картах, составленных автором, в ' амбулаторных медицинских картах (форма N 112) к картах стационарного больного (историях болезни - форма М 003), а также в базе данных, созданной на персональном компьютере IBM PC/AT 286.

При проведении ¡заботы использовались следующие специальные методы исследования.

Количественное определение уровня экскреции неорганического йода с мочой проводилось в разовой порции мочи церий- арсенитовим методом и оценивалось спектрофотометрически по результатам реагащи Saundell-Kolthoff (J.T.Dunn, 1990) в лаборатории клинической биохимии (руководитель - Б.П.Мищенко) ЭНЦ РАКИ. За норму принималась йодурия, превышающая 100 мкг/л мочи (ВОЗ, 1991).

Ультразвуковое исследование (УЗИ) щитовидной железы проводилось портативным сканнером "Aloka SSD-500" (Япония) с датчиком частотой 7,5 МГц. Объем железы обследуемого ребенка рассчитывался по формуле Герасимова Г.А. и Гутекунста Р. (1992) и сравнивался со средними величинами объема щитовидной железы у детей средней полосы России, предложенными Цыб А.Ф. и соавт., 1990.

Определение содержания циркулирующих тиреоидных гормонов (общего трийодтиронина (ТЗ), общего тироксина (Т4), ти-реотропного гормона (ТТГ)) в сыворотке крови проводилось методами радиоиммунологического (наборы РИО-ТЗ-ПГ, РИ0-Т4-ПГ Института биоорганической химии АН Республики Беларусь, город Минск и РИО-ТТГч, производства МП "ДИАС", город Красноярск, Ра "зия) и иммуноферментного анализа (наборы ТЗ-ИФА, Т4-ИФА, ТТГ-ИФА, производства СП "ДИАплюс", Москва, Россия). Нормальными величинами концентрации гормонов в крови служили ,

- и -

контрольные данные, прилагаемые к тест-системам. Исследования проводились в радиоиммунологической лаборатории Клинического городка Саратовского государственного медицинского университета и на кафедре медицинской радиологии (заведующий - профессор Ю.Н.Касаткин) Российской медицинской академии последипломного образования (Москва).

Для углубленной характеристики функциональной активности щитовидной железы рассчитывали величину тиреоидного индекса и индекса компенсации.

Тиреоидный индекс - это соотношение количества тиреоид-ных гормонов и тиреотропкна в сыворотке крови [(ТЗ+Т4)/ТТГ), является интегральным показателем состояния гипофизарно-ти-реоидной системы (Карлов В.А. и соавт., 1980). Его снижение ниже 60 свидетельствует о гипофункции щитовидной железы.

Индекс компенсации - отношение количества тироксина и трийодтиронина в сыворотке крови [ Т4/ТЗ ], служит критерием оценки функционального состояния щитовидной железы у лиц, проживающих в очаге зобной эндемии. Считается, что у обследуемых, не имеющих увеличения щитовидной железы, он колеблется от 47 до 70 (Гольцева Т.А. и соавт., 1987). Снижение индекса за счет повышения ТЗ является показателем компенсаторно сохраняющегося эутиреоидного состояния.

Иммунологические исследования. Выявление аутоантител к микросомапьному антигену тиреоцитов и тиреоглобулину проведено нами с помощью коммерческих наборов для твердофазного иммунсферментного анализа производства Биотехнологической медицинской фирмы "Мультитест" (Москва, Россия). Для определения антител к микросомальному антигену тиреоцитсв использовали набор "АТП-ИФА М", а антител к тиреоглобулину - набор "АТГ-ИФА Ы". Эти и.-Лоры разработаны сотрудниками лаборатории

молекулярной эндокринологии (заведующий - академик РАМН Ю.А.Панков) и лаборатории патологической физиологии эндокринной системы (заведующий - профессор В.И.Кандрор) Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (директор - академик РАМН Э.Г.Акмаев) Эндокринологического научного центра РАМН (директор - академик РАМН И.И.Дедов).

С помощью указанных наборов для определения антител реализуется принцип неконкурентного твердофазного иммунофер-менуного анализа (ИФА). Он основан на специфическом связывании находящихся в тестируемом образце сыворотки или плазмы пациента антител с антигеном, фиксированным в лунках полистиролового планшета, В первом наборе этим антигеном является микросомальная фракция тиреоцитов (микросомалышй антиген), во втором - тиреоглобулии.

Связавшиеся антитела выявляются аптисывороткой к иммуноглобулинам О человека, меченой ферментом (пероксидазой хрена) с последующей ферментативной реакцией (Горскова В.А. и соавт., 1990). В результате реакции хромогенного субстрата и ' фермента развивается желтое или голубое (в зависимости от хромогена) окрашивание.

Интенсивность развившегося окрашивания в каждой лунке планшета измеряется величиной оптической плотности при длине волны 492 нм или 450 им (при хромогене ортофенилендиамине или тетраметилбензидине соответственно) с помощью, вертикального спектрофотометра. Мы использовали одноканальный верти-''кальный спектрофотометр "ЕШ31РиТЕ" производства фирмы "Диа-М" (Москва, Россия). Позитивными по выявляемым аутоан-тителам стались сыворотки, оптическая плотность которых в 2 и более раз превышала таковую контрольной негативной сыворотки, прилагаемой к наборам.

- 13 -

Согласно использованной методике, титр 1:100 является минимальным достоверно диагностическим титром антимикросо-мальных или антитиреоглобулиновых аутоантител. В меньших разведениях исследуемой сыворотки интерпретация результатов затруднена из-за возможности неспецифического связывания иммуноглобулинов сыворотки, что чревато получением большого количества ложнопозитивных результатов.

В дальнейшем, сыворотки с аутоантителами в титре 1:100 разводились в 200, 500, 1000 и 5000 раз и подвергались тит-■ рсванио методом ИФА, в результате чего устанавливалось максимальное значение титра антимикросомальных и антитиреоглобулиновых аутоантител.

Все иммунологические исследования проведены лично автором.

Для решения вопроса о влиянии .. лечебно-профилактических мероприятий на имьмиологическую толерантность к ауяоантиге-нам сзгговвдиой железы, проведено кат&чнестическое обследование 59 детей с эндемическим зобам 1-Ш степени, получивши гормональную терапия или йодную профилактику. По возрасту, полу и размерам зоба пащкйггы были пропорционально отобраны из 203 первично обследовании детей. Среди 59 обследованных до лечения 15 имели антитиреоядные аутоалтитела з сыворотке |фови, у 44 - токовые яэ были обнаружены. В катсмнезе исследовалась ..сыворотка крози Оолыш на наличие аутоантител it мпфосомалыгому aaTstreny ткреоцитов и ткреоглобуш1у.

Первую подгруппу гатгмнестического наблюдения составили 29 детей с знде!Я!ческпн зобои II и Ш_ степени, icoTopuq в течение 6-9 месяцев получали лечение L-тнроксином (производства HennIns Berlin GrbH, Германия) в шщивидуадьно подобранной дозе.

- 14 -

Во вторую подгруппу вошли 30 детей. 24 из них с увеличением щитовидной железы I и II степени получили йодную про-, филактику путем однократного приема 1 драже 0,2 г йодированного масла Линиодола (9G мг йода, производство фирмы Laboratoire Guerbet, Villepinte, Франция). Еще 6 детей с зобом II и III степени находились на комбинированной терапии Липиодо-лом (1 драже) и L-тироксином в индивидуально подобранной дозе. Такая схема лечения использовалась у детей с гипотире-оидвым зобом II-III степени, имевших крайне низкий уровень экскреции неорганического йода с мочой (менее 2S мкг/л).

Повторное катамнестическое обследование пациентов проведено через 9 месяцев.

Обработка полученных результатов проведена автором на персональном компьютере IBM PC/AT 286 по прикладным программам с использованием параметрических и непараметрических методов статистического анализа и критерия достоверности t Стыодента (Рокицкий П.ф., 1973, Иванов Ю.И., Погорелюк О.Н., 1990).

ч

РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ

Основную группу наблюдения составили 203 ребенка (82 мальчика и 121 девочка) с эндемическим зобом I-III степени, разделенные на 4 возрастные группы: 6-8-летние - 51 ребенок, fl-11-лётние - 66 детей, 12-13-летние - 38 детей, 14-16-летние - 48 детей. Из 203 обследованных 61 имел диффузное уве' личение щитовидной железы I степени, 123 - зоб II степени и 19 детей - зоб III степени.

43 f"бейка 6-16 лет, также проживающие в Хвалынском районе, но не имеющие тиреоадной гиперплазии, составили группу сопоставления.

- 15 -

При объективном обследовании установлено, что у боль-пинства детей с эндемическим увеличением щитовидной железы I степени отсутствовали какие-либо жалобы, а пальпаторно определяемый перешеек щитовидной железы был единственным клиническим проявлением, заболевания.

Среди детей с эндемическим зобом II степени в половине наблюдений наряду с увеличением размеров щитовидной железы отмечались общая слабость, вялость, головные боли, снижение памяти и успеваемости в школе, браднкардия, периодические боли в животе, запоры, что позволило клинически диагностировать у детей гипотиреоз.

В подгруппе обследованных с зобом III степени все дети . имели симптомы тиреоидной гипофункции.

Важные сведения получены нами при ультразвуковом исследовании щитовидной железы (рис. 1). Установлено, что только у 55,ОХ обследованных детей с эндемическим зобом 1-1II степени структура тиреоидной паренхимы была эхографически неизмененной (гомогенной мелкозернистой).

Среди 43 детей без увеличения щитовидной железы эхографически нормальная тиреоидная стру>ггура обнаружена у 81,4%, и лишь у 18,6% имелись различные отклонения.

Обращает на себя внимание тот факт, что количество детей с гомогенной мелкозернистой CTpyirrypoft уменьшается параллельно нарастанию размеров зоба от 63,2% при гиперплазии I степени до 42,1Z при зобе III степени (р<0,001). Но менее важно, что такая тенденция наблюдалась во всех возрастных группах. _

• Высокая частота выявления эхографических признаков структурных нарушений тиреоидной паренхимы потребовала белее детального анализа полученных данных. Из всех патологических

Группы обследованных детей:

- без увеличения щитовидной гелезы (п = 43)

- зоб I степени (п - 51) } ■ ■_■) - зоб II степени (П = 123)

- зоб Щ степени (П =19)

гояогстия пдтоясгичсскис гипср- ди»»ц2на гипо- узловые

ИЕИЗГГИЕШМЯ МЗИЕИСНИЯ ЗУО- НЕОДНОРОДНАЯ 3X0- ОЬРДЗОЕМНИЯ

С1РМУ19РЛ СГРУК1»Ш ГСтМЯ ГЕИНДИ

Рис. 1. Частота выявления зхографических вариантов структуры щитовидной железы 'у детей Хвалынского района Саратовской области (п=246).

изменений у обследованных детей чаще регистрировались диффузная гиперэхогенность ткани щитовидной железы (23,52 наблюдений при эндемическом зобе против 11,6% в группе сопоставления) и неоднородная структура с участками повышенной и пониженной эхоплотности (15,7% и 7,ОХ соответственно).

Гиперэхогенная и так называемая "пестрая" щитовидная железа являются свидетельством определенной зобной трансформации тиреоидной ткани. Обнаружение таких эхо-признаков у ряда детей даже при отсутствии увеличения размеров щитовидной железы, свидетельствует о напряжении механизмов адаптации организма к алиментарному дефициту йода.

Наряду с этим, у 4 деЕочек-подростков с эндемическим зобом 11-111 степени при ультразвуковом сканировании выявлены узловые образования в щитовидной железе. 8 2 наблюдениях эхографическн обнаружены солитарные узлы размером 4*5 мм и 15«15 мм, в одном - киста 7«8 мм, еще у одного ребенка - по-ликистоз щитовидной железы. Таким образом установлено, что у подростков в зобноизмененной щитовидной железе могут формироваться патологические узловые образования.

При анализе показателей функциональной активности щитовидной железы у детей с эндемическим зобом нами установлено несколько вариантов "тиреоидного гормонального профиля" (рис. 2 и 3). Лети в подгруппах 1, 2 и 3 сохраняли эутире-оидное состояние. Однако, только у 21,32 обследованных (подгруппа 1) уровни трийодтиронина, тироксина и тиреотроп-ного гормона в сыворотке крови находились в пределах нормальных значений. Расчет тиреоидного индекса а индекса .компенсации подтверди наличие у них эутиреоидного состояния.

У детей 2 подгруппы (6,42) зутиреоидное. состояние достигалось за счет повышения количества менее йодированного и

3,36*:

£! ПОДГРЫППЛ

ЭЫТИРЕОИДНОЕ СОСТОЯНИЕ ПРИ паоыиснном со ас г-ж л и ии та

102,1*10,7

1ЭЭ. £¿311,1

э подграппл

ЭаТИРЕОИДНОЕ состоянии при павыиснмап

СО АЕРЖУ» ШИ Т-1

Рис. 2. Показатели тиреоидного гоыеостаза у детей с эн-деыическим *юбом (подгруппа 1, 2 и 3). Даш средине величины каждого показателя, по окружности - эти же показатели у детей 1 подгруппы (ИК- индекс компенсации, ТИ - тиреоидный индекс);

ик

в подграппл

ГИПОТИРЕОЗ

ттг

те/я '4,541.1

2 >51*0.9'

157.1*17,3

6 ПОДГРЫПП/1 ДИСТИРЕОЭ

Рис. 3. Показатели тиреоидного гомеостаза у детей с эндемическим зобом (подгруппы 4, 5 и 6). Даны средние величины каждого показателя, по окружности - эти же показатели у детей 1 подгруппы (ИК- индекс компенсации, ТИ - тиреоидный индекс).

биологическ-и более активного гормона - трийодтиронина, что восполняет тканевой дефицит тиреоидных гормонов и способствует поддержанию эутиреоидного состояния. Наличие такого дисбаланса сопровождается снижением индекса компенсации, что и установлено в наших исследованиях (32,8±10,0, р<0,001). ТТГ и тиреоидний индекс при этом существенно не изменялись, что свидетельствовало об эутиреоидном состоянии.

У детей 3 подгруппы (11,3%) при некотором снижении концентрации трийодтиронина в крови имело место умеренное повышение количества тироксина (р<0,001). Правильно трактовать этот . тип изменений можно было толысо после исследования уровня тиреотропного гормона. Его содержание оказалось даже несколько выме, чем у детей 1 подгруппы (р<0,02), тиреоидный индекс был в пределах нормальных значений. Повышение концентрации тироксина в сыворотке крови может иметь разный ге-нез. Преимущественно, это обусловлено нарушением процесса декодирования гормона. Весьма вероятна также гиперсекреция тироксинсвязьвавдего глобулина, что возникает при гипотиреозе' и способствует усилению связывания Т4 с этим транспортным белком, результатом чего является нарушение метаболизма гормона.

Таким образом, клинически и лабораторно сохраняли нормальную функциональную активность щитовидной железы только 39,0% обследованных детей с эндемическим зобом 1тIII степени.

Гипотиреоидное состояние на основании проведенных лабораторных исследований установлено у £6,7% обследованных детей. При этом у 26,2%, вошедших в 4 подгруппу, уровни трийодтиронина и тироксина не выходили за диапазон нормальных показателей, однако, имелась отчетливая тенденция к повыше-

ним концентрации ТТГ (р<0,001), характерным было снижение тиреоидного индекса ниже 60 (41,6±9,3,. р<0,001), что подтверждало гипофункционалыюе состояние щитовидной железы и даже при отсутствии клинических проявлений позволяло верифицировать у детей субклиническки гипотиреоз.

Самой многочисленной оказалась 5 подгруппа - 30,детей, в сыворотке крови которых было установлено снижение уровня одного или обоих тиреоидных гормонов и повышение количества ТТГ. Это приводило к значительному снижению тиреоидного индекса (24,3±12,8, р<0,001). У всех обследованных имелись также и клинические проявления' гипотиреоза.

Таким образом, свыше половины (56,7%) детей с эндемическим зобом 1-Ш степени имели метаболические или клини-ко-метаболические признаки снижения функциональной активности щитовидной железы.

Последнюю, 6 подгруппу, составили 4,ЗХ детей, у которых имелось повышение уровней ТЗ и Т4 в сыворотке крови при тенденции к ан'-г.ента ТТГ. Однако, ни у одного ребенка не отмечено клинических симптомов гиперфункции щитовидной железы. В этом случае, по-видимому, следует говорить о дистиреозе. Данное понятие обозначает синдром, включающий отдельные симптомы гипер- и гипофунгадеи щитовидной железы (Хавин И.В., 1967). Снижение чувствительности периферических тканей к ти-реоидиым гормонам также вызывает усиленный синтез последних, но не дает клинических проявлений гипертиреоза.

Необходимо1подчеркнуть, что частота выявления различных метаболичесга« сдвигов у детей с эндемическим зобом была практически одинаковой во всех возрастных группах.

Важное значение имеет сопоставление результатов исследования гормонального профиля у детей с различной степенью

увеличения щитоеидной железы. По нашим наблюдениям, при эндемическом зобе I, II и III степени с равной частотой было диагностировано как эутиресидное состояние (от 38,5% до 40,6%), так и гипотиреоз (от 55,62 до 59,4%).

При более детальном анализе установлено, что среди обследованных с эутиреоидным увеличением щитовидной железы I степени преобладали дети с неизмененным тиреоидным гомеоста-зом над больными с дисбалансом гормонов в соотношении 2,3:1. Субклинический и манифестный гипотиреоз при тех же размерах зоба регистрировались с равной частотой.

При эндемическом зобе II степени соотношение диагностируемых нарушений тиреоидного гомеостаза носило иной характер. Значительно снижается количество детей, имеющих нормальное содержание гормонов в сыворотке крови, а возрастает число обследованных с дисбалансом ТЗ и Т4. Соотношение между этими детьми становится 1 : 1,2. Еще у 5,5% больных диагностирован дистиреоз. Соотношение детей с субклиническим и манифестным гипотиреозом остается, по-прежнему, 1 ; 1.

Таким образом установлено, что при эндемическом зобе II степени эутиреоидное состояние чаще достигается за счет напряжения компенсаторных механизмов гомеостаза и дисбаланс гормонов носит выраженный характер.

Среди детей с зобом III степени значительно возрастает количество манифестного гипотиреоза, достигая соотношения 9:1 к субклинической форме заболевания. Это подтверждает тяжесть йоддефицитных расстройств и декомпенсированность метаболизма тиреоидиых гормонов.

Суммируя все вышесказанное, можно заключить, что увеличение щитовидной железы I степени в условиях дефицита.потребления йода носит адаптивный характер, направленный на

восстановление тиреовдного гомеостаза. При дальнейшем про-грессировании зоба (до II степени) поддержание эутиреоидного состояния Достигается путем напряжения регуляторных механизмов, что проявляется различными вариантами дисбаланса тире-овдных гормонов, включая, очевидно-, я дистиреоз. При увели- • чении щитовидной железы до гIII степени либо, наконец, восстанавливается эутиреоидное состояние, либо гипотиреоз прогрессивно нарастает. . ■. ......

При определении уровня экскреции неорганического йода с ■ мочой у обследованных детей при значительном колебании индивидуальных по!сазателей (от-2 до .131 миг/л) установлен средний уровень йодурии равный 45;5.мкг/л, что характерно для средней степени недостаточности йода в биосфере. При этом средняя йодурия была низкой 1сак в группе детей с эндемическим зобом, так и в группе сопоставления. Все вышеизложенное доказывает выраженность йоддефицитных-■расстройств в организме детей всех возрастов вне. зависимости от наличия или отсутствия у них эндемического увеличения щитовидной железы.

Безусловно, что недостаточность потребления йода приводит не только к поражению щитовидной железы, но и вызывает различные нарушения многих органов и-систем. Проявляется это высокой частотой сопутствующей' патологии у детей с эндемическим зобом. Причем количество заболеваний нарастает параллельно и возрасту и степени увеличения щитовидной железы.

Так, при зобе I степени .шели-различную сопутствующую патологию 44,92 1 младЕпи вколышков и 75,ОХ детей 12-16 лет. При увеличении щитовидной железы II степени эти ци^рц равнялись 62,13: и 75,42 соответственно. У 88,22 старшеклассников с зпдеынчеашн зобоы III степени выявлена хроническая патология. Обращает на себя внимание, что с увеличением размеров

щитовидной железы нарастает частота заболеваний желудочно-кишечного тракта, вегето-сосудистой дистонии и 'невротических реакций у детей. Представленные данные лишний раз доказывают, что йоддефицитные расстройства - это комплекс патологических состояний, при которых эндемический зоб является только одним из клинических проявлений.

При проведении иммунологических исследований у 22 из 203 (10,8%) детей школьного возраста с эндемическим зобом ¡-III степени установлено наличие'в сыворотке крови аутоан-тител к микросомалыюму антигену и/или тиреоглобулину. В большинстве позитивных сыЕоротск нами выявлялись аутоантите-ла к одному из тиреоидных антигенов: к микросомальной фракции тиреоцитов - в 11 из 22, к тиреоглобулину - в 9. Лишь у 2 детей обнаружены аутоантитела одновременно к обойм аутоан-тигенам.

Согласно использованной методике, минимальным диагностически значимым титром определяемых аутоактитех было разведение сыворотки 1:100. Титры аутоантител в наших наблюдениях колебались от 1:100 до 1:1000. Однако чаще они были невысокими и составляли 1:100 - 1:200. Средний титр аутоантител к тиреоглобулину равнялся 1:355, а к микросомаяьному антигену - 1:215.

Обнаружение высокоспецифичных антитиреоидных аутоантител у каждого десятого ребенка с эндемическим зобом, а также равная встречаемость антитиреоидных аутоантител у мальчиков и девочек (соответственно 11,0% и 10,7% обследованных) подтверждает тезис о значительном влиянии дефицита йода на иммунологическую реактивность детского организма.

При анализе полученных результатов установлено достоверное (р<0.С5) нарастание частоты обнаружения антитиреоид-

них аутоантител в зависимости от возраста детей от 3,92 в 6-8 лет до 16,7% у подростков 14-16 лет (рис. 4).

С другой стороны, аутоантитела к микросомальному антигену и/или тиреоглсбулину выявлены у 4,92 детей с эндемическим зобом 1 степени, у 12,22 обследованных с зобом II степени и у 21,12 детей с эндемическим зобом III степени.

При исследовании 43 сывороток крози детой группы сопоставления лишь в одной (2,32) обнаружены антитела к тирео-глобулину. Антитела к микросомальному антигену отсутствовали. Частота выявления антитиреоидных аутоантител достоверно нарастала при зобе III степени не только в сравнения с группой детей без уреличения щитовидной железы (р<0,02), но и с группой обследованных с зобом I степени (р<0,03).

При сопоставлении результатов ультрасонографии с частотой выявления антитиреоидных аутоантител установлена прямая зависимость развития интратиреоидного иммунопатологического процесса от структурных нарушений зобноизменеиной щитовидной железы.' Среди 105 детей с неизмененной (гомогенной мелкозернистой) структурой аутоантитела выявлены у 6,6%.' При повышенной эхоплотности щитовидной железы, что характерно для активно пролиферирующего зоба, частота обнаружения антитиреоидных аутоантител в 2 раза превышала таковую у детей с нормальной структурой тиреоидной паренхимы.

Самым высоким показатель частоты выявления аутоантител оказался в группе детей с гагоохогенной тиреоидной тканью (3 из 7 обследованных, 42,92). Несмотря на малое количество наблюдений, столь существенное различие этих данных с таковыми у детей с нормальной структурой щитовидной железы является статистически достоверным (р<0,005). Известно, что диффузное снижение эхогенности тиреоидной паренхимы возникает

КИТОВИДНОЙ К»ЕЗЫ

Рис. 4. Частота выявления антитиреоидных аутоантител у детей с эндемическим зобом в зависимости от возраста (А). ы степени увеличения щитовидной железы (Б).

при ее лимфоцитарной инфильтрации и характерно для аутоиммунного тиреоидита (Заболотская Н.В,, 1994, Yoshida А. и со-авт., 1985', Marcocci С. и соавт., 1991). Очевидно, что наличие двух важных критериев (гипоэхогенная структура и обнаружение антитиреоидных аутоантител в сыворотке крови) позволяет у 3 детей из 203 обследованных (1,5%) диагностировать аутоиммунный тиреоидит на фоне эндемического зоба. Мы разделяем мнение A.Costa и соавт., 1984, которые указывают, что именно сочетание этих двух диагнозов является более правильной формулировкой, ' ибо именно йодный дефицит остается первопричиной развития аутоиммунных нарушений.

Важное значение имеют полученные в работе данные о взаимосвязи функциональной активности щитовидной железы с выявлением антитиреоидных аутоантител у больных с эндемическим зобом. По нашим данным, из 22 детей, в сыворотке крови которых содержались аутоантитела, только у 5 (22,77.) установлено эутиреоидное состояние, в то время как среди всех обследованных нами детей этот показатель был равен 39,0%.

Обнаружено, что уровень тиреотропного гормона гипофиза t *

был выве у детей имеющих аутоантитела к микросомальному антигену и/или тиреоглобулину (2,39±0,5б мЕ/л против 1,31±0,39 мЕУл в "серонегативной" группе, р<0,01). Соответственно, ти-реоидный индекс у детей с аутоиммунными сдвигами был ниже (48,8±34,9 против'77,4124,7, р<0,01). Это являлось дополнительным доказательством наличия гипофункции щитовидной келе-»

зы у детей с интратиреоидным имыунопатологическш процессом. Учитывая зобогенный эффект тиреотропина, становится очевидной выявленная hcîci зависимость наличия антитиреоидных аутоантител от размеров зоба и структурной перестройки щитовидной железы, определяемой эхографически. Иояно заключить, что

наличие антитиреоидных аутоантител отражает риск развития гипотиреоза в условиях йодного дефицита.

При исследовании уровня экскреции неорганического йода с мочой у детей, имеющих в сыворотке крови антимшсросомаль-ные и/или аититиреоглобулиноЕые аутоантитела, каких-либо достоверных закономерностей не отмечено. Результаты соответствовали значениям йодурии среди всех обследованных детей с эндемическим зобом. То есть, влияние дефицита потребления йода на иммунологическую реактивность организма оказывается опосредовано через структурные изменения в щитовидной железе и метаболические сдвиги, вызывающие нарушения интратиреоид-ного гормоногёнеза.

Для решения вопроса о семейно-наследственной предрасположенности к аутоиммунным нарушениям в щитовидной железе в условиях йодного дефицита, было обследовано 18 семей, в которых матери и их дети имели диффузное увеличение щитовидной железы. При этом достоверной зависимости наличия -или отсутствия аутоантител в крови у ребенка и матери не установи-но. Лишь в одном наблюдении у представителей семьи в двух поколениях обнаружены аутоантитела. В другой семье у 3 двоюродных сибсов й сыворотке крови найдены антитиреоидные аутоантитела.

Таким образом, несмотря на отчетливую наследственную предрасположенность к тиреоидной патологии в семьях, проживающих в районе с дефицитом йода в окружающей среде, выявлены единичные случаи семейной агрегации иммунологических изменений при эндемическом зобе. По-видимому, следует рассматривать генетическую предрасположенность как один из факторов в развитии иммунопатологического*процесса в зобноизыененной щитовидной железе.

- 29 -

Результаты катамнестического обследования детей с эндемическим зобом. Оценивая эффективность применения ^тироксина при лечении эндемического зоба (1 подгруппа катамнеза) необходимо отметить, что во всех 29 наших наблюдениях терапия была успешной. Клинический эффект заключался в уменьшении размеров щитовидной железы и/или исчезновении симптомов гипотиреоза.

При иммунологическом исследовании отмечено снижение частоты выявления антитиреоидных аутоантител в первой подгруппе почти в 2 раза (с 11 до 6 наблюдений). Ни у одного из 18 детей, не имевших в сыворотке крови до лечения Ь-тирокси-ном антимикросомальных и/или антитиреоглобуликовых аутоантител, после терапии таковые не появились (рис. 5).

Из 30 детей, получивших йодную профилактику Липиодолоы (2 подгруппа катамнеза) положительный эффект установлен у 90.0% обследованных. Только у 3 пациентов (10,0%) после орального приема Липиодола размеры зоба увеличились с I до II степени, хотя клинических симптомов тиреотоксикоза или прогрессирующего гипотиреоза установлено не было. Можно предположить, что полученная этими детьми доза йода оказалась недостаточной для поддержания тиреоидного гомеостаза в условиях выраженного йодного дефицита, что привело к прогрессировали» размеров зоба. Считаем необходимым указать, что у всех пациентов, которые получали йодированное масло в сочетании с лечением Ь-тиро]«;ином наблюдалось уыенызение размеров щитовидной железы и/или восстановлен!!» эутиреоидно-го состояния. '

Иммунологические исследования показали снижение частоты выявления антитиреоидных аутоантител у детей на фоне йодной профилактики или сочетанной терапии в 2 раза (с 4 до 2 на-

КОПИЧЕСТВО

позитивных

СЫВОРОТОК

12 а.»

. » -Б -2 --

IX 1(3 до лечения

11 ю ПОСЛЕ ЛЕЧЕНИЯ

КОЛИЧЕСТ Г) О ПОЛИТ ионых СЫВОРОТОК

1/и /

АО

ПРОФИ/ЫКТ ики

2Б

ПОСЛЕ ПРО«ИЛ>1КТ ики

УСЛОВНЫЕ ОБОЗНАЧЕНИЯ: • . • I — СЕРППОЗИТМВНЫЕ ПДЦИЕНТЫ

| | — СЕРОНЕГЛТИВНЫЕ ПАЦИЕНТЫ

Рис. 5. Динамика выявления антитиреоидных аутоантител у детей с эндемическим зобом на фоне лечения Ь-тироксином (А) и йодной профилактики Липиодолом '(Б).

блюдений). Однако, через 9 месяцев после приема Липиодола у 5 из 26 детей, ранее не имевших ачтитиреоидных аутоантител, в сыворотке крови выявлены аутоантитела к микросомалыюму антигену или тиреоглобулину.

При этом отмечено,'что на фоне лечебно-профилактических мероприятий при уменьшении общего количества позитивных сывороток титры аутоантител к микросомалыюму антигену и тиреоглобулину у остающихся серопозитивными детей имели тенденцию к нарастанию. Исчезата, в основном, аутоантитела, определявшиеся ранее в низких титрах. Следовательно, при диагностике аутоиммунных нарушений у детей с эндемическим зобом имеет значение не толысо сам факт обнаружения аутоантител к микросомаяьному антигену тиреоцитов или тиреоглобулину, но и титр этих аутоантител, определяющий тяжесть иммунопатологического процесса в щитовидной железе.

Весьма вероятно, что низкие титры аутоантител являются отражением той стадии патологического процесса, когда сами аутоантитела являются лишь его "свидетелями". Высокие же титры указывают на изменение патогенетической значимости и повреждающее действие антимикросомальных и антитиреоглобули-новых аутоантител.

Суммируя полученные в настоящей работе данные можно заключить, что существует целый комплекс факторов, влияющих на развитие интратиреоидного иммунопатологического процесса при эндемическом зобе у детей. Наиболее значимыми из них являются: '

- длительность антигенного раздражения, а следовательно, возраст, ребенка; ' *

- интенсивность антигенного раздражения, а следовательно, наличие эндемического зоба II степени и выае;

- 32 -

- гипофункциональное состояние щитовидной железы;

- генетическая предрасположенность к заболеваниям щитовидной железы различного генеза, в том числе, и предрасположенность к нарушениям антитиреоидного аутоиммунитета.

6 заключение считаем необходимым подчеркнуть, что вопросы охраны здоровья детей, проживающих в эндемичной по зобу местности, должны рассматриваться не только с точки зрения возможного поражения щитовидной железы, но и с позиции тотального воздействия дефицита йода на организм ребенка.

ВЫВОДЫ

1. Клиническая картина эндемического зоба у детей Хвалынском района Саратовской области характеризуется. преимущественно моносимптомным увеличением щитовидной железы. При значительном снижении уровня йодурии у подавляющего большинства обследованных лишь у одной трети имеются явные клинические проявления гипотиреоза. Хроническую сопутствующую патологию имеют 65% детей.

2. Хронический дефицит потребления йода приводит к развитию диффузных изменений структуры тиреоидной паренхимы у детей как с нормальным, так и увеличенным объемом щитовидной железы, что зарегистрировано эхографически. При этом частота патологических изменений прогрессивно нарастает от 18,62 у детей без зоба до 57,9Х при зобе III степени. Узловые образования тиреоидной ткани обнаружены у 2,12 обследованных детей.

3. При исследовании спектра тиреоидных гормонов установлено: -

- эутиреоидное состояние - у 39,02 детей, причем только-'V 21,32 при нормальном содержании всех определяемых гормонов,

у остальных - за счет диссоциации уровней трийодтиронина и тироксина в сыворотке крови;

- гипотиреоз различной выраженности - у 56,7% обследованных;

- дистиреоз с гормональными проявлениями гиперфункции иито-

1

видной железы - у 4,3% детей.

4. Аутоантитела к микроссмальному антигену тиреоцитов и/или тиреоглобулину выявлены у 10,8% обследованных детей с эндемическим зобом и 2,3% детей без увеличения щитовидной железы.

. 5. Иммунопатологический процесс при эндемическом зобе у детей развивается, преимущественно, на фоне гипофункции щитовидной железы и диффузных изменений тиреоидной паренхимы. Частота обнаружения антимикросомальных и антитиреоглобулино-вых аутоантител - маркеров этого процесса - нарастает параллельно возрасту и степени увеличения щитовидной железы.

6. Заместительная терапия I,-тироксином приводит к двукратному уменьпенюо частоты обнаружения антитиреоидных аутоантител у детей с эндемическим зобом и не вызывает развития интратиреоидного иммунопатологического процесса у серонега-тнвных пациентов.

После проведения йодной профилактики Липиододои у 5 из 26 детей с эндемический зобом впервые обнаружены аутоантитела к иккроссмалъному антигену тиреоцитов или тиреоглобулину.

1 ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКСИЕНДАЦИИ 1. Для осуществления комплекса мер по охране здоровья детей рекомендуется проводить плановые обследования во всех районах Саратовской области с цель о выявления в изучения возможных очагов эндемического зоба.

- 34 -

2. При обследовании детей в регионах с недостаточностью йода в биосфере рекомендуется использовать высокоинформативные методики ультразвукового исследования щитовидной железы, определения уровня тиреоидных гормонов, тиреотропина гипофиза в сыворотке крови, а также экскреции неорганического йода с мочой.

3. Диагностирование иммунопатологического процесса в зобноизмененной щитовидной железе рекомендуется проводить с помощью выявления специфических маркеров - аутоантитед к микросомальной фракции тиреоцитов и тиреоглобулину в сыворотке крови.

4. Обнаружение антимикросомальных и антитиреоглобулино-вых аутоантитед у детей с эндемическим увеличением щитовидной железы или без него требует включения таких лиц в группу риска по развитию манифестной тиреоидной патологии аутоиммунного генеза, сопровождающейся гипотиреозом и структурными нарушениями тиреоидной паренхимы. • ■ .

5. При лечении эндемического зоба у детей препар. .том выбора, не влияющим на иммунологическую толерантность к ти-реоидным аутоантигекам в условиях дефицита йода является Ь-тироксин.

6. Профилактика эндемического зоба йодированным маслом Липиодолом достаточно эффективна, но должна проводиться под контролем иммунологических тестов для предупреждения развития выраженных аутоиммунных нарушений.-

7. Комплекс лечебно-профилактических мероприятий по охране здоровья детей с эндемическим зобом должен затрагивать не только аспекты ликвидации зоба и восстановления тиреоид-ного гомеостаза, но и терапию множественной сопутствующей патологии.

- 35 -

СПИСОК НАУЧНЫХ РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Структура тиреоидной патологии у детей, проживающих в неблагоприятных экологических условиях // Пробл. эндокри-нол. - 1992. - Том 38, N 4. - С.22-23. (Соавт.: Лисенкова Л.А., Максимова Е.А., Гуляев А.И., Глухова Т.В.).

2. Распространенность патологии органов пищеварения при аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы у детей // Детск< гастроэнтерол. обозрение: Прилоя. к независ, науч. журн. "Гармония и здоровье". - Курган, 1994. - N 2-3. -С.98-99/ (Соавт.: Лисенкова Л.А., Шуб Г.М., Гуляев А.И.).

3. Immunological reactions In endemic goitre In children // Intern. J. # Immunorehabilit. - 1994. - N 1, Suppl. -P.343-344.

4. Медико-социальные проблемы эндемического зоба у детей // Педиатрия. - 1994. - N 5. - С.18-20. (Соавт.: Баранов A.A., Цеплягина Л.А., Болотова Н.В., Курмачева H.A., Какори-на Е.П.).

•5. Эндемический зоб у детей - медицинские и социальные проблемы // Экология и здоровье ребенка / Под ред. А.А.Баранова. - М., 1995. - С.23-32. (Соавт.: Цеплягина Л.А., Баранов A.A., Болотова Н.В., Курмачева H.A., Какорина Е.П.).

6. Оценка психосоматического статуса детей с эндемическим зобом // Новые технолог»» в педиатрии : Мат-лы Конгресса педиатров России. - Москва. - 1995,- С.10. (Соавт.: Болотова И.В.,Поляков В.К,.Тлухова Т.В..Путякова Л.И..Курмачева H.A.).

7. Эффективность йодной профилактики п заместительной терапии эндемического зоба у детей // Бб-я науч.,конф. коло-дых ученых и студ; Сарат. гос. мед. ун-та: Тоз. -докл. - Саратов,' 1995. - С.47-48. (Соавт.: Поляков В.К., ВакунН.Н., Таралова Н.В., Царева D.А.).