Автореферат и диссертация по медицине (14.00.06) на тему:Влияние антител к С-концевому фрагменту АТ#31#1-рецепторов к ангиотензину II на течение хронической сердечной недостаточности

На правах рукописи

ДАВЫДОВА Наталья Александровна

ВЛИЯНИЕ АНТИТЕЛ К С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ АТ,-РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУ II НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

003065185

Волгоград - 2007

003065185

Работа выполнена на кафедре кардиологии с функциональной диагностикой ФУВ Волгоградского государственного медицинского университета

Научный руководитель доктор медицинских наук,

профессор ЮМ Лопатин

Официальные оппоненты доктор медицинских наук,

профессор В П Терентьев

доктор медицинских наук, профессор С В Недогода

Ведущая организация Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится «01» октября 2007 года в _часов на заседании

Диссертационного Совета Д 208 008 02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу 400066, г Волгоград, пл Павших борцов, 1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета

Автореферат разослан «_»_2007 года

Ученый секретарь Диссертационного Совета, доктор медицинских наук,

профессор А Р Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Хроническая сердечная недостаточность (ХСН), являясь исходом многих сердечно-сосудистых заболеваний, представляет собой важную проблему современного здравоохранения

Ведущей моделью патогенеза ХСН в настоящее время является нейрогуморальная [Francis G S , 2001, Беленков Ю H , Мареев В Ю , 2006] А основными препаратами в лечении больных с ХСН стали модуляторы нейрогуморальных систем (иАПФ, 0-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона, блокаторы рецепторов к ангиотензину II), доказавшие свою эффективность в крупномасштабных плацебо-контролируемых исследованиях Но, несмотря на наблюдаемую тенденцию к улучшению прогноза и выживаемости пациентов с ХСН, связанную с внедрением в практику этих лекарственных средств, смертность среди таких больных продолжает оставаться высокой [Hoshijima M, Chien К В , 2002] Это обуславливает поиск новых лекарственных средств, способных повысить эффективность лечения ХСН

К принципиально новому классу лекарственных препаратов относится препарат Кардос (антитела к С-концевому фрагменту AT у-рецепторов к ангиотензину II). Препарат оказывает модулирующее действие на активность АТгрецептора, уменьшая патологическое влияние ангиотензина II на сосудистый тонус, водно-солевой обмен, структуру и функции резистивных сосудов, процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы [Эпштейн О И и соавт, 2004] Таким образом, использование Кардоса у пациентов с ХСН выглядит патогенетически оправданым, так как точкой приложения является фрагмент рецептора, определяющий долгосрочные эффекты ангиотензина II

Цель исследования

оптимизация лечения больных с хронической сердечной недостаточностью путем включения в схему терапии препарата Кардос (антитела к С-концевому фрагменту ATi-рецепторов к ангиотензину II).

Основные задачи исследования:

1 Оценить динамику клинического состояния, толерантности к физической нагрузке и качества жизни у больных с ХСН в процессе лечения сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту ATi-рецепторов к ангиотензину II

2 Изучить влияние длительной терапии сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту АТ|-рецепторов к ангиотензину II на морфо-функциональные параметры сердца у больных с ХСН

3 Оценить влияние терапии сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту АТ, -рецепторов к ангиотензину II на процессы ремоделирования артерий у больных с ХСН

4 Изучить влияние длительной терапии сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту АТ!-рецепторов к ангиотензину II на параметры вариабельности ритма сердца у больных с ХСН

5 Оценить профиль безопасности применения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ5-рецепторов к ангиотензину II у больных с ХСН

6 Оценить выраженность снижения АД после первого приема сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ1 -рецепторов к ангиотензину И и влияние на показатели суточного мониторирования АД на фоне приема ингибиторов АПФ и /3-блокаторов у больных с ХСН

Научная новизна

Впервые у больных с ХСН в составе комбинированной терапии применен нейрогуморальный модулятор Кардос (сверхмапые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ,-рецепторов к ангиотензину II) и проведены комплексная оценка его влияния на клиническое состояние пациентов, качество жизни, гемодинамические показатели, ремоделирование сердца и сосудов, толерантность к нагрузке, вариабельность ритма сердца и анализ безопасности его. применения (в сравнении с плацебо)

Впервые показано, что более полная блокада РААС, включающая сверхмалые дозы антител к АТ)-рецепторам ангиотензина II, повышает эффективность лечения больных с ХСН, улучшая клиническое состояние, систолическую функцию и локальную сократимость миокарда, толщину комплекса «интима-медиа» общих сонных артерий и СПВ в артериях эластического типа, эндотелиальную функцию, переносимость физических нагрузок

Впервые доказана безопасность использования Кардоса в составе комбинированной терапии у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН Препарат обладает хорошей переносимостью, метаболической нейтральностью и не вызывает значимую гипотонию при приеме первой дозы

Практическая ценность работы

Первый опыт использования Кардоса (сверхмалые дозы антител к АТГ рецепторам ангиотензина II) показал значимость более полной блокады РААС для успешного лечения пациентов с ХСН

Проведенное слепое плацебо-контролируемое исследование позволяет оптимизировать лечение больных с ХСН, так как демонстрирует высокую эффективность влияния длительной терапии антителами к С-концевому фрагменту АТ]-рецепторов ангиотензина II на такие определяющие течение и прогноз заболевания параметры, как систолическая функция левого желудочка, эндотелиальная функция, толерантность к физической нагрузке, качество жизни и показало существенное улучшение клинического состояния пациентов.

Проведенное исследование показало не только высокую эффективность, но и безопасность, что указывает на возможность применения препарата в составе комбинированоой терапии у боьных с умеренной и тяжелой ХСН

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечения больных ХСН в Волгоградском областном кардиологическом центре Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре кардиологии с функциональной диагностикой факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета для обучения врачей клинической ординатуры и курсантов тематических усовершенствований по вопросам кардиологии

Основные положения, выносимые на защиту

1 Длительная терапия сверхмалыми дозами антител к АТГ рецепторам ангиотензина II (Кардосом) у больных с умеренной и тяжелой ХСН обеспечивает достоверное улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных с ХСН

2 Терапия Кардосом у больных с умеренной и тяжелой ХСН оказывает достоверное положительное влияние на процессы ремоделирования левого желудочка (улучшает систолическую и диастолическую функции, региональную сократимость)

3 Комбинированная терапия, включающая дополнительный нейрогуморальный модулятор Кардос (сверхмапые дозы антител к АТ|-рецепторам ангиотензина II), положительно влияет на процессы сосудистого ремоделирования и эндотелиальную функцию у больных с ХСН

4 Терапия сверхмалыми дозами антител к АТ,-рецепторам ангиотензина II улучшает показатели вариабельности ритма сердца у пациентов с умеренной и тяжелой ХСН

5 При применении у больных с умеренной и тяжелой ХСН сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТгрецепторов к ангиотензину II в составе комбинированной терапии обладают высоким

профилем безопасности, хорошей субъективной переносимостью и отсутствием неблагоприятного влияния на гематологические и биохимические показатели

6. Первый прием Кардоса безопасен у больных с ХСН, имеющих повышенный риск "эффекта первой дозы" При длительном приеме Кардос в составе комбинированной терапии, включающей ингибиторы АПФ и /3-блокаторы, не оказывает существенного влияния на показатели суточного мониторирования АД

Публикации и апробация работы

По материалам диссертации опубликовано 14 научных работ Основные положения были представлены на V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2004), V международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2005), Congress of the European Society of Cardiology (Stockholm, 2005), VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2006), XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007)

Апробация диссертационной работы проведена на совместном межкафедральном заседании кафедр кардиологии с функциональной диагностикой ФУВ, терапии и семейной медицины ФУВ, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом клинической ревматологии ФУВ, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, общей врачебной практики и профессиональных заболеваний, инфекционных болезней с эпидемиологией, неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, фтизиопульмонологии с курсом клинической иммунологии, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 156 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, одну главу результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы из 223 источников (65 отечественных и 158 зарубежных) Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для оценки влияния антител к С-концевому фрагменту ATI-рецептора ангиотензина II (Кардос, НПФ «Материа Медика Холдинг», Россия) на течение ХСН, процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, качество жизни пациентов было проведено рандомизированное простое слепое плацебо-контролируемое исследование На проведение исследования было получено разрешение локального независимого этического комитета

Пациенты, принявшие участие в исследовании, соответствовали следующим критериям мужчины и женщины в возрасте от 35 до 80 лет, ХСН II-III ФК (по классификации ОССН, 2002 г), ФВ ЛЖ < 40% (по данным Эхо КГ, метод Simpson), стабильное течение заболевания, неизменность терапии в течение минимум 7 дней до рандомизации Обязательным условием было наличие добровольного письменного информированного согласия пациента на участие в исследовании

Пациенты не могли принять участие в исследовании, если они соответствовали хотя бы одному из перечисленных критериев исключения острый коронарный синдром (ИМ, нестабильная стенокардия), перенесенные реваскуляризирующие операции на коронарных артериях (ТЛБАП, стентирование, аорто-коронарное шунтирование) в течение 3 месяцев до рандомизации, планируемое оперативное вмешательство на коронарных артериях, гемодинамически значимые органические заболевания клапанного аппарата сердца, требующие хирургического вмешательства, неконтролируемая артериальная гипертензия (САД > 180 мм рт ст, ДАД > 110 мм рт ст), транзиторная ишемическая атака в течение 1 месяца или перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения со стойкой неврологической симптоматикой в течение 6 месяцев до рандомизации, AV-блокада более, чем I степени, тяжелые заболевания почек (определяемые повышением уровня креатинина > 200 мкмоль/л), известный стеноз обеих почечных артерий, тяжелые заболевания печени (с повышением нормальных значений АлАТ и/или АсАТ в 3 и более раз), гиперкалиемия (> 5,5 ммоль/л), гипонатриемия (< 130 ммоль/л), психическое заболевание, недееспособность, зависимость от алкоголя и наркотиков, онкологическое заболевание, другие тяжелые заболевания, которые по мнению исследователей исключает участие пациента в исследовании, отсутствие эффективной контрацепции у женщин, способных к деторождению, беременность, период лактации, известная гиперчувствительность к исследуемому препарату

С учетом указанных выше критериев в исследование было включено 60 пациентов с ХСН II-IV ФК, которые распределены (с использованием автоматизированной компьютерной программы) в 2 группы по 30 человек Пациенты одной группы в дополнение к стандартной терапии ХСН,

включающей иАПФ эналаприл («Эднит», Гедеон-Рихтер А О, Венгрия), и |3-блокатор бисопролол («Конкор», Никомед, Дания) получали Кардос по 1 таблетке 3 раза в сутки, пациенты второй группы принимали плацебо по 1 таблетке (внешне не отличающейся от активного препарата) 3 раза в сутки Не исключался прием нитратов, антиагрегантов, антикоагулянтов, диуретиков, дигоксина, антиаритмиков (соталола, амиодарона) Период наблюдения составил 6(±1) месяцев Исследование выполнялось в условиях стационара Волгоградского областного клинического кардиологического центра

Исходно у пациентов оценивались жалобы, анамнез заболевания и жизни, проводился физикальный осмотр, заполнялась ШОКС (по Марееву), выполнялись лабораторные исследования (включающие гематологический и биохимический анализы крови, анализ липидного профиля, анализ мочи), ЭКГ, Эхо КГ, тест шестиминутной ходьбы, нагрузочный тредмил-тест по методике «Naughton», дуплексное сканирование общих сонных артерий, оценивалась вариабельность ритма сердца, эластические свойства крупных артерий при помощи измерения СПВ Кроме того, при помощи опросников оценивалось качество жизни больных, заполнялись госпитальная шкала тревоги и депрессии В первые сутки назначения Кардоса/плацебо пациенты принимали только одну таблетку, проводилась оценка гипотонии первой дозы, а уже со следующего дня получали препарат в дозе 1 таб х 3 раза в день

Через 1 месяц терапии оценивалась динамика клинического состояния пациента (жалобы, осмотр, определение ФК ХСН, ШОКС, опросники качества жизни, госпитальная шкала тревоги и депрессии), проводился контроль АД, ЧСС, теста 6-минутной ходьбы, измерение СПВ Анализировались побочные эффекты и неблагоприятные явления проводимой терапии Через 3 и 6 месяцев проводился тот же набор лабораторно-инструментальных методов исследования, как и в начале исследования (кроме ДС ОСА - этот метод выполнялся дважды до назначения Кардоса/плацебо и в конце исследования) Были использованы следующие методы исследования

1 Оценка клинического состояния пациента (особое внимание уделялось выявлению симптомов задержки жидкости в организме, определению уровня переносимости физических нагрузок), физикального исследования, измерение веса, ЧСС, АД, заполнялась ШОКС (по Марееву) Определялся ФК ХСН

2 Структурно-функциональные параметры сердца оценивались с помощью эхокардиографии, проводимой по общепринятой методике на аппарате «ACUSON 128ХР10» (США) с применением ультразвукового датчика с частотой излучения 3,5 МГц

В М-модальном режиме измерялись передне-задний размер левого (ЛП) и правого предсердий (ПП), размер правого желудочка (ПЖ), конечно-диастолический и конечно-систолический размеры левого желудочка (КДР и

КСР ЛЖ), толщина задней стенки левого желудочка (ЗСЛЖ), толщина межжелудочковой перегородки (МЖП) Для рассчета конечного систолического и конечного диастолического объемов левого желудочка (КСО и КДО) использовался метод Simpson (С В Зиц, 2000) Дальнейший рассчет гемодинамических показателей (УО, МО, ФВ, СИ, ММЛЖ, ИММЛЖ) проводился по классическим формулам Для оценки сократимости миокарда ЛЖ рассчитывался индекс нарушения региональной сократимости (ИНРС) Диастолическую функцию ЛЖ оценивали по результатам исследования трансмитрального диастолического кровотока в импульсном допплеровском режиме Определяли отношение максимальных скоростей раннего и позднего наполнения (E/A), время изоволюмического расслабления левого желудочка (ВИР, мс), время замедления раннего диастолического наполнения (ДТ, мс)

3. Толерантность к физической нагрузке оценивалась при помощи теста 6-минутной ходьбы и тредмил-теста Суть первого теста заключается в измерении дистанции, которую может пройти пациент в течение 6 минут с максимально возможной для него скоростью Тредмил-тест проводился на медицинской системе функциональной диагностики «CardtoSys» фирмы «Marquette Heilige» (Германия), беговая дорожка «Series 2000» (США) по модифицированному для больных с ХСН протоколу «Naughton»

4 Суточное мониторирование артериального давления (СМАД) проводилось с использованием портативного аппарата «SpaceLabs 90207» (США) Измерения выполнялись в дневные часы (7 00-23 00) каждые 15 минут, в ночные часы (23 00-7 00) каждые 30 минут Анализировались следующие показатели средние значения систолического, диастолического, среднего АД (САД, ДАД, СрАД), ЧСС за сутки, день и ночь, индекс времени гипертензии (ИВ, %) за день, ночь, сутки, индекс времени гипотензии за день, ночь, сутки, вариабельность САД, ДАД, СрАД за сутки, день и ночь, величина утреннего подъема (ВУП, мм рт ст ) САД и ДАД, скорость утреннего подъема (СУП, мм рт ст /ч) САД и ДАД, суточный индекс (СИ) САД и ДАД За гипотонию первой дозы принималось снижение АД более чем на 20 мм рт ст

5. Вариабельность ритма сердца (ВРС) оценивалась у пациентов с синусовым ритмом при помощи комплекса «Варикард 10» (Россия) Исследование проводилось в утренние часы, ЭГК регистрировалась в положении лежа в течение 5 минут после 15-минутной адаптации Анализировались следующие показатели. RRNN (мс), SDNN (мс), KB (%), RMSSD (мс), АМо (%), ИН, TP (мс2), VLF (мс2), LF (мс2), HF (мс2), LF nu, LF/HF Перед статистической обработкой данные спектрального анализа подвергли логарифмической трансформации, что позволило применить для анализа методы параметрической статистики

6 Дуплексное сканирование общих сонных артерий проводилось на аппарате «ACUSON 128ХР10» (США) с использованием линейного датчика с частотой излучения 5-7 МГц Измерение ТИМ производилось в дистальных точках общих сонных артерий с обеих сторон При оценке динамики сравнивались значения ТИМ на той артерии, где исходно этот показатель был выше За норму принимали величину ТИМ менее 0,9 мм

7 Структурно-функциональное состояние стенки крупных артерий оценивали путем измерения скорости пульсовой волны (СПВ) Исследование проводилось с использованием автоматизированной компьютерной системы «Colson» СПВ регистрировалась на каротидно-феморальном (эластический тип) и каротидно-радиальном (мышечный тип) сегментах артерий Для оценки функции эндотелия выполнялись проба с реактивной гиперемией

8 Качество жизни пациентов с ХСН оценивали при помощи опросников Минессотского опросника «Жизнь с сердечной недостаточностью» (MLHFQ), Канзасского опросника качества жизни, Госпитальной шкалы тревоги и депрессии

9 Лабораторные исследования, включающие гематологический и биохимический анализы крови (определялся уровень общего белка, калия, натрия, креатинина, глюкозы, билирубина, трансаминаз, липидный профиль), проводились в отделении клинико-лабораторной диагностики ВОККЦ

Статистическая обработка результатов была реализована на PC IBM Pentium III с помощью пакета статистических программ Microsoft Excel 2000 и BIOSTAT Гипотеза о нормальном распределении была проверена с помощью коэффициентов асимметрии и эксцесса При нормальном распределении данные представлены в виде М ± ш, где М - среднее, ш - стандартная ошибка среднего, в случае асимметричного распределения указывались медиана, 25 и 75 перцентили Для оценки достоверности изменений внутри одной группы до и после лечения использовался парный t критерий Стьюдента и непараметрический W- критерий Вилкоксона Для сравнения групп между собой применяли двусторонний t критерий Стьюдента и непараметрический U-критерий Манна-Уитни Статистически значимыми считали различия при значении р<0,05 Корреляционный анализ проводили, используя коэффициент линейной корреляции Пирсона, и непараметрический коэффициент ранговой корреляции Спирмена (С Гланц, 1998)

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

В исследование было включено 67 пациентов с ХСН I1-IV ФК После проверки соответствия критериям включения/исключения больные были рандомизированы в 2 группы Пациенты первой группы в дополнение к стандартной терапии ХСН получали Кардос (антитела к С-концевому

фрагменту ATI-рецепторов к ангиотензину II) по 1 таблетке под язык 3 раза в сутки, пациенты второй группы принимали внешне не отличающиеся от активного препарата таблетки плацебо (по 1 х 3 раза в сутки) По истечении нескольких недель наблюдения 3 пациента из группы активного препарата и 4 пациента из группы плацебо отказались от продолжения участия в исследовании по причинам немедицинского характера. Таким образом, полностью программу, определяемую протоколом исследования, прошли 60 пациентов (по 30 человек в каждой из групп)

При сравнении двух групп по основным демографическим, конституциональным критериям, тяжести ХСН, проводимой медикаментозной терапии после рандомизации мы не получили статистически достоверных различий Группы были сопоставимы по основным морфо-функциональным параметрам (по данным Эхо КГ), проходимой дистанции теста 6-минутной ходьбы, показателям тредмил-теста, СМАД, вариабельности ритма сердца, результатам опросников качества жизни, уровню исходных гематологических и биохимических параметров анализа крови, выполненным до назначения исследуемого препарата/плацебо Показатели состояния стенки артерий были сопоставимы, кроме СПВ на каротидно-феморальном сегменте (была достоверно ниже в группе плацебо, р=0,02)

Группа Кардоса была представлена 30 пациентами (6 женщин и 24 мужчины) с ХСН II-IV ФК Средний возраст пациентов составлял 57,3±1,6 лет Длительность анамнеза ХСН 37,5+6,6 месяцев ФК ХСН в среднем был равен 2,710,1. У 10 пациентов (33,3%) констатирован II ФК ХСН, у 19 (63,3%) - III ФК и у 1 больного (3,3%) - IV ФК До включения в исследование пациентам была назначена комбинированная терапия, включающая р-блокатор бисопролол (доза титровалась до достижения оптимальной ЧСС и составила в среднем по группе 6,110,44 мг/сут), иАПФ эналаприл (максимально переносимая доза, в среднем 13,8+1,14 мг/сут) В результате клинически измеренная ЧСС составила 63,5+1,3 уд/мин, САД 119,312,6 мм рт ст, ДАД 72,211,4 мм рт ст Через 3 месяца лечения одному пациенту уменьшена дозировка конкора с 10 до 5 мг/сут (в связи с некоторым увеличением количества желудочковых экстрасистол по данным холтеровского мониторирования ЭКГ, что потребовало дополнительного назначения кордарона) В этот же период двум пациентам была увеличена (с 5 до 10 мг/сут), а одному уменьшена (с 10 до 5 мг/сут) суточная доза эднита Таким образом, через 3 месяца средние дозы конкора и эднита составили 5,710,39 и 14,3+1,22 мг/сут соответственно и оставались таковыми до конца исследования

В группу плацебо также было включено 30 больных (27 мужчин и 3 женщины), средний возраст которых составил 53,9 1 1.0 года, длительность

анамнеза ХСН 40,5 ± 6,4 месяцев Состояние 12 пациентов (40%) оценивалось на уровне II ФК ХСН, 15 (50%) - на уровне III ФК и у 3 (10%) был IV ФК Таким образом, средний ФК по группе оказался равным 2,7 ± 0,1 Исходные суточные дозы конкора и эднита составляли соответственно 5,9 ± 0,51 и 12,3 ± 1,18 мг/сут При этом клинически измеренная ЧСС равнялась 65,9 ± 1,8 уд/мин , САД 120,0 ± 2,7 мм рт ст, ДАД 75,2 ± 1,9 мм рт ст Через 3 месяца лечения доза конкора была увеличена на 2,5 мг у 3 пациентов, на 5 мг - у одного, и уменьшена на 1,25 мг также у одного больного В связи с этим средняя дозировка конкора увеличилась до 6,3 ± 0,53 мг/сут Коррекция дозы эднита была произведена у 2 пациентов (увеличена на 5 и 10 мг/сут), средняя по группе дозировка возросла до 13,3 ± 1,18 мг/сут При наличии показаний пациенты получали дигоксин, диуретики (верошпирон, гипотиазид, фуросемид), аспирин, нитраты, кордарон

Влияние Кардоса на клиническое состояние и качество жизни больных с хронической сердечной недостаточностью.

В результате проводимой терапии мы наблюдали значимую положительную динамику в улучшении клинического состояния пациентов, получавших в составе комбинированной терапии дополнительный нейрогуморапьный модулятор Кардос В группе активного препарата исходно у

10 пациентов (33,3%) констатирован II ФК ХСН, у 19 (63,3%) - III ФК и у 1 больного (3,3%) - IV ФК В результате проводимой терапии доля пациентов со

11 ФК высоко достоверно увеличилась с 33,3% до 70% (z=2,58, р=0,01), а с III ФК уменьшилась с 63,3% до 26,7% (z=2,6, р=0,009) В итоге мы наблюдали улучшение ФК ХСН у 15 пациентов, стабильным он оставался у 14 пациентов (из них 8 больных со II и 6 - с III ФК ХСН), а ухудшение наблюдалось только у одного пациента (исходно и через 3 месяца терапии у него констатирован II ФК, а к 6-му месяцу терапии - III)

В группе плацебо исходно состояние 12 пациентов (40%) оценивалось на уровне II ФК ХСН, 15 (50%) - на уровне III ФК и у 3 (10%) был IV ФК К 6-му месяцу лишь у 8 пациентов произошло улучшение клинического состояния, у 20 пациентов констатирован тот же ФК, что и в начале исследования (из них 10 больных со II ФК, 19 - с III и 1 - с IV ФК ХСН), а у 2 пациентов - ФК ухудшился (причем у одного из пациентов со II до IV ФК)

Таким образом, в результате комбинированной терапии, включавшей Кардос было достигнуто значимое улучшение состояния пациентов (в среднем ФК составил 2,23 ±0,1, Д=-17,3%, р=0,0001), в отличие от больных группы плацебо, в которой хоть и наблюдалось улучшение ФК ХСН (Д=-6,2%), оно не было достоверным (ФК по группе равнялся 2,53 ±0,1, р=0,17), через 6 месяцев

наолюдсння оказалось, что исследуемые группы статистически достоверно отличались по ФК ХСН (р<0,05) (рисунок 1),

Рисуник 1.

ДИНАМИКА ФК ХСЦ В ИССЛЕДУЕМЫХ ГРУППАХ НА ФОНЕ ТЕРАПИИ

р<0,05

■Кардое □ Плацебо

Исходно Черй) 3 мес. Через 6 мес.

Шкала оценки клинического состояния (по В.Ю.Марееву) отражала изложенную выше динамику. Так, исходно равные в группах показатели (6,0 ± 0,5 >1 6,0 ± 0.3 баллов) через 3 месяиа высоко достоверно уменьшились на 24,3% в группе Кардос а и 20,6% в группе плацебо. А к 6-му месяцу темпы улучшения клинического состояния существенно отличались в пользу пациентов группы активного препарата, где показатель уменьшился на 36,5% (р<0,0001), в то время как в группе плацебо - на 17,2% (р=0,005).

Сумма баллов Минессотского опросника у пациентов группы плацебо уменьшилась через I месяц лечения на 12,7% (р=0,02) и оставалась практически на том же уровне до конца исследования (Д=-10,3%, р=0,01 и Д=-12,2% к 3-му и 6-му месяцам соответственно). А в группе активного препарата прогрессивно уменьшалась до 3-го месяца: Д=-12,5% (р=0,002) через 1 месяц и Д=-18,7% (р=0,007) через 3 месяца. К 6-му месяцу среднее количество баллов было меньше, чем в группе контроля (Д=-17,6%, р=0,002). Результаты Канзасского опросника были схожими: к 6-му месяцу наблюдает результат был лучшим в группе Кардоса. Разница с исходной суммой баллов составляла -14,6% (р=0,0001}, а в группе плацебо -7,2% (р=0,02).

Наиболее существенные отличия между группами выявлены по результатам госпитальной шкалы тревоги и депрессии. Прогрессивное улучшение клинического состояния пациентов группы Кардоса нашло отражение и на психологическом статусе пациентов. Если исходная сумма

баллов составляла 15,3 ± 1,0, то в последующем она уменьшилась до 13,9 ± 0,9 (Д=-9,5%, р=0,05) к 1-му месяцу, до 13,0 ± 0,9 (Д=-15,2%, р=0,01) к 3-му месяцу и к концу исследования составляла 12,5 ± 0,9 (Д=-18,5%, р=0,005) А в группе плацебо уменьшение показателя не было статистически достоверным, и конечный результат (15,9 ± 1,1 балла) значительно (р=0,02) отличался от такового в первой группе

Влияние Кардоса на показатели суточного мониторирования АД и клинически измеренные АД и ЧССу больных с ХСН.

Уровень клинически измеренного САД в группе Кардоса исходно составил 119,3 ± 2,6 мм рт ст, ДАД - 72,2 ± 1,4 мм рт ст , ЧСС - 63,5 ± 1,3 уд/мин В группе плацебо эти показатели были несколько выше (н д) САД -120,0 ± 2,7 мм рт ст, ДАД - 75,2 ± 1,9 мм рт ст, ЧСС - 65,9 ± 1,8 уд/мин К 3-му месяцу терапии в группе активного препарата САД и ДАД несколько возросли и составляли соответственно 115,5 ± 2,4 и 69,6 ± 1,3 мм рт ст, их уровень отличался от исходного не так значимо, как на предыдущем визите (Д=-3,0%, р>0,05 и Д=-3,6%, р>0,05 соответственно) ЧСС равнялась 61,6 ± 1,4 уд/мин (Д=-2,9%, р=0,04) В группе плацебо, так же как и в группе Кардоса наблюдалось некоторое увеличение показателей относительно предыдущих измерений САД и ДАД были на уровне 115,8 ± 2,6 (Д=-3,5%, р=0,03) и 72,6 + 1,4 мм рт ст (Д=-3,5%, р>0,05), ЧСС равнялась 63,4 ± 1,6 уд/мин (Д=-3,9%, р=0,01). Через полгода исследования в группе Кардоса САД составляло 115,1 ± 2,1 мм рт ст (Д=-3,5%, р=0,06), ДАД - 71,0 ± 1,1 мм рт ст (Д=-1,6%, р=0,5), ЧСС 60,4 ± 1,1 уд/мин (Д=-4,8%, р=0,002) В контрольной группе соответственно 115,9 ± 2,4 мм рт ст (Д=-3,4%, н д), 71,3 ± 1,4 мм рт ст (Д=-5,2%, н д), ЧСС 66,1 ± 2,1 уд/мин (Д=0,3%, р>0,05)

Все оцениваемые параметры, полученные при первом суточном мониторировании АД, в обеих группах были сопоставимы Следует отметить, что исходные данные СМАД получены, когда пациенты большую часть времени находились в состоянии покоя (эти данные использовались также для оценки гипотонии первой дозы) Поэтому закономерными являются несколько превышающие исходные значения САД, ДАД, СрАД и ИВ гипертензии за сутки и в дневные часы, зарегистрированные через 3 и 6 месяцев в обеих группах Достоверно в группах различались только В СрАД и ЧСС, измеренные в ночные часы Так, к 6-му месяцу терапии В СрАД в ночное время в группе Кардоса уменьшилась на 4,0% (с 8,6±0,4 до 8,2±0,3 мм рт ст, н д), а в контрольной группе - на 20,8% (с 8,8±0,4 до 7,0±0,4 мм рт ст, р=0,003)

Влияние Кардоса на процессы ремоделировация сердца у больных сХСН.

Для оценки эффективности проводимой терапии у больных с хронической сердечной недостаточностью особое внимание уделялось анализу изменений морфо-фуНКциональнШС показателей сердца, Одним из критериев, определяющих участие пациента в нашем исследовании, была сниженная систолическая функция сердца (ФВ ЛЖ <40%). В группе активного препарата ФВ ЛЖ исходно колебалась от 19% до 55% (в среднем равнялась 27,1 ± 0,9%). Группа плацебо была представлена больными с ФВ ЛЖ от 18% до 38% (26,4 ± 1,1%). Через 3 месяца наблюдалось высоко достоверное улучшение систолической функции левого желудочка в обеих группах {рисунок 2): ФВ в группе Кардоса увеличилась на 17,6% (31,8±1,5%, рсО.ОПОГ); у пациентов группы плацебо произошло менее значимое, чем в первой группе увеличение систолической функции ЛЖ: ФВ выросла до 29,8 ± 1.2% (Д=13,2%, р<0,001). Через 6 месяцев в группе активного препарата наблюдалось дальнейшее улучшение ФВ ЛЖ: она достигла 33,6 ± 1,5%. Тем временем у пациентов группы плацебо сократимость ЛЖ ухудшилась по сравнению с предыдущим результатом (28,0 ± 1,4%). В итоге, и группе плацебо прирост ФВ ЛЖ относительно исходного уровня составил лишь 6,3%. и не был статистически достоверным (р>0,05), а в группе Кардоса ФВ ЛЖ высоко достоверно улучшилась на 24% как относительно исходного значения (р<0,0000п так и по сравнению с группой плацебо (р=0,009).

Рисунок 2.

ДИНАМИКА ИЗМЕНЕНИЯ ФВ ЛЖ П ПРОЦЕССЕ ЛЕЧЕНИЯ

£ ев 6

Примечание: р<0.05

34 32 30

~ ^ВИ^Я ^^ШшЩ ■ Кардос

',> ::»:( —'Д:::.;:: д ПлЭЦебО

24 " 22 20

исходи» через 3 мее через 6 мсс * - достоверность различий по сравнению с исходными значениями при

Интересным представляется тот факт, что уже к 3-му месяцу терапии, включавшей Кардос, у 5 пациентов при определении систолической функции методом двухмерной Эхо КГ по Simpson ФВ ЛЖ равнялась либо превышала 45%, через полгода - у 4 пациентов Эти данные приобретают особую важность, учитывая отсутствие подобных результатов у пациентов группы плацебо как через 3, так и через 6 месяцев терапии

Необходимо отметить положительное влияние Кардоса на изменение ИММЛЖ, которое наблюдалось уже через 3 месяца терапии исходно составлявший 158,9±9,0 г/см2 ИММЛЖ уменьшился на 12,3% (139,3+6,5 г/см2, р<0,01) Несмотря на некоторое увеличение достигнутого результата к полугодовой точке исследования (144,5±7,0 г/см2), наблюдалась отчетливая тенденция к уменьшению данного показателя по сравнению с исходным уровнем (Д=-9,1%, р=0,07)

Эти изменения были связаны главным образом со значимым уменьшением размеров и объема левого желудочка у пациентов группы Кардоса Уже к 3-му месяцу терапии КСР снизился на 3,6% (р=0,02) В то же время в группе плацебо КСР оставался на прежнем уровне (Д=-0,6%, н д), к 6-му месяцу этот показатель даже несколько увеличился (на 0,1%), в отличие от продолжающегося статистически значимого его уменьшения у пациентов группы активного препарата КСР сократился на 5,6% (р=0,01) Кроме того, в группе Кардоса уменьшились диастолические параметры ЛЖ КДР - на 2,4% (нд), а КДО - на 6,3% (р=0,01) В группе плацебо, напротив, произошел прирост КДР (к 3-му месяцу на 1,1% и к 6-му месяцу на 1,6%, н.д) и КДО (на 0,1% и 3,4% соответственно, н.д) В итоге, КДО и КСО ЛЖ в группе активного препарата стали значительно меньше таковых в группе плацебо (р<0,01) Соответственно и ИММЛЖ в группе плацебо изменился незначительно (&=-5,8%, р=0,18 и Д=-4,1%, р=0,32 к 3-му и 6-му месяцам соответственно)

Хочется подчеркнуть, что только в группе активного препарата на фоне значимого увеличения ФВ, прироста УО (Д=15,3%, р<0,01) и уменьшения размеров дилатированного ЛЖ на фоне лечения Кардосом произошло достоверное сокращение размеров ЛП (Д=-4,2%, р<0,05), причем этот показатель стал достоверно меньше аналогичного в группе плацебо (р=0,01)

При подведении итогов исследования по изучению влияния антител к С-концевому фрагменту ATI-рецепторов к ангиотензину II на морфо-функциональные параметры сердца оказалось, что комбинированная терапия, включающая этот препарат, дает существенно лучшие результаты по сравнению со стандартной терапией, а такие показатели как ФВ, AS, КСО, КДО, КСР, ЛП достоверно улучшились не только относительно исходного уровня, но и по сравнению с группой плацебо

Кроме того, препарат оказал существенное влияние на улучшение региональной сократимости миокарда ЛЖ Анализ изменений ИНРС к 3-му месяцу показал статистически достоверное уменьшение этого показателя у пациентов, получавших и Кардос (А=-5,2%, р=0,0002), и плацебо (Д=-4,3%, р<0,001) Если к 3-му месяцу терапии преимущество Кардоса в составе комбинированной терапии по влиянию на локальную сократимость миокарда ЛЖ выглядело небольшим по сравнению с группой плацебо, то к 6-му месяцу преимущество активного препарата становится очевидным Длительная терапия обеспечивала дальнейшее улучшение ИНРС (Д=-8,2%, р<0,00001), в то время как в контрольной группе сохранялся результат, достигнутый к 3-месячной точке (Д=-4,2%, р=0,001)

Что касается диастолической функции ЛЖ, то если в начале исследования в группе Кардоса было 44,8% пациентов с I типом (замедленная релаксация) диастолической дисфункции ЛЖ, со II (псевдонормальным) типом 24,1% и 31% с III (рестриктивным) типом, то через 3 месяца уменьшилось количество пациентов с рестриктивным типом диастолической дисфункции (до 17,2%), увеличилось число пациентов с замедленной релаксацией ЛЖ (до 55,2%), доля больных со II типом осталась практически на прежнем уровне (27,6%) Через полгода III тип диастолической дисфункции ЛЖ выявлен лишь у 10,3% пациентов группы активного препарата, увеличилась доля пациентов со II и I типами диастолической дисфункции (31 % и 58,6% соответственно)

В группе плацебо исходно I тип диастолической дисфункции встречался у 63% пациентов, II - у 14,8% и у 22,2% - III тип К 3-му месяцу количество больных с рестриктивным типом диастолической дисфункции уменьшилось до 14,8%, а доля пациентов с I и И типами стала чуть больше (66,7% и 18,5% соответственно) Но к 6-му месяцу, напротив, количество пациентов III типом диастолической дисфункции увеличилось (15,4%) Доля пациентов со II типом выросла до 23,1% за счет пациентов, которые перешли из подгруппы с замедленной релаксацией ЛЖ, и I тип встречался уже у меньшего количества больных (61,5%)

При подведении итогов исследования по изучению влияния антител к С-концевому фрагменту ATI-рецепторов к ангиотензину II на морфо-функциональные параметры сердца оказалось, что комбинированная терапия, включающая этот препарат, дает существенно лучшие результаты по сравнению со стандартной терапией, а такие показатели как ФВ, AS, КСО, КДО, КСР, ЛП достоверно улучшились не только относительно исходного уровня, но и по сравнению с группой плацебо

Влияние Кардоса на процессы сосудистого ремоделироваиияу больных с

хси.

При анализе динамики изменений ТИМ ОСА было выявлено положительное влияние комбинированная терапии, включающей сверхмаяыс дозы антител к AT!-рецепторам ангиотензина II на процессы сосудистого ре мол ел ирова! гия у больных с ХСН. В группе пациентов, получавших Кардос, ТИМ за полгода уменьшилась на 10% (с 0,99 ± 0,04 мм до 0,89 ± 0,03 мм, р<0,0001), а в группе плацебо - на 4,7% (с 0.93 ± 0,04 мм до 0,89 ± 0,04 мм, р=0,03) (рисунок 3). Причем, уменьшение ТИМ ОСА наблюдалось у 19 пациентов (63,3%) в группе активного препарата, а в контрольной группе - у меньшего количества больных (46,7%). В группе Кардоса уровень этого показателя остался прежним у 10 больных (13,3%) И лишь у I пациента (3,3%) он ухудшился. В группе плацебо тот же результат, что и в начале исследования зарегистрирован у 12 пациентов (40%), а ухудшение показателя - у большего количества больных (!3,3%).

Оказалось: что в начале исследования нормальную ТИМ ОСА имели 10 пациентов в первой группе (33,3%), а их количество через 6 месяцев увеличилось еще на 6 пациентов (20%). Во второй группе исходно у 14 пациентов (46,7%) значение ТИМ сонных артерий было в пределах нормы и лишь у 2 пациентов (6,7%) к концу наблюдения произошла нормализация показателя.

Рисунок 3.

ДИНАМИКА ТОЛЩИНЫ КОМПЛЕКСА «НИ ТИМА-МЕЛИ А» ОЫЦИХ СОННЫХ АРТЕРИЙ

£ <Ш

0 85 -

0.8 J

0 99

0.89 0 {¡9

Исходно Через 6 Месяцев

Я Кардой О Плаиебо

Исследование СПВ в динамике также показало, что группа пациентов, получавших Кардос, выглядела предпочтительней в отношении влияния на процессы сосудистого рем одел ирования (рисунок 4). Исходная СПВ на каротидно-феморальном сегменте в этой фуппе составляла 9,7 ± 0,5 м/с. в

7

группе плацебо СП В на этом сегменте была ниже, чем в группе активного препарата (8,2 ± 0,4 м/с, р=0,02).

Рисунок 4.

ДИНАМИКА СКОРОСТИ РАСПРОСТРАНЕНИЯ ПУЛЬСОВОЙ ПОЛНЫ НА КАРОТИДНО-ФЕМОРАЛЬНОМ II1САРОТИДНО-РАДИАЛЬНОМ СЕГМЕНТАХ У ПАЦИЕНТОВ С>£СН £ II

Карл ос Плацебо Кардос

С F

Плацебо

CR

■ И СХОДНО

S Через 1 мес О Через J мес ES 4epei 6 мес

Примечание: * — достоверность различий по сравнению с исходными значениями при р<0.05.

Уже через 3 месяца лечения СПВ С F уменьшилась на 4,5% (9,J ± 0,5 м/с, р>0,05), а через 6 месяцев СПВ CF стала меньше исходной на 14,8% и составила 8,3 ± 0,6 м/с (р=0,02). Доля пациентов с превышающими норму значениями за период исследования уменьшилась на 45,5%. В группе плацебо к концу периода наблюдения СПВ CF сохранилась на начальном уровне (Д=-0,1%). Жесткость артерий мышечного типа, измеряемая на каротидно-радиальном сегменте, не претерпела существенных изменений в группе активного препарата (Д=4,8%%, н.д. и А=2,9%, н.д. через 3 н 6 месяцев соответственно), а в группе сравнения существенно ухудшилась. Повышение СПВ CR регистрировалось на всех точках контроля: через 1 месяц Д=6,1%, р=0,052, к 3-му месяцу Д=6,3%, р=0Д)4 и итоговое значение СПВ CR было достоверно выше исходного на 6,4% (9,7 ± 0,3 м/с, р=0,03).

При поведении окклюзионной пробы у пациентов группы Кардоса исходно нормальная реакция эндотелия наблюдалась у 7 пациентов из 30 (23,3%), СПВ уменьшалась, в среднем на 4,8% [-9,9; 1,3]. Через 6 месяцев средняя âCR составляла -9,6% [-20,3; 0,6] и уже у 50% больных наблюдалась нормальная реакция артерий на воздействие, а у 50% - эндотелиальная дисфункция (из них у 7 пациентов -- недостаточное снижение СПВ, у 8 -парадоксальная вазоконстрикторная реакция на эндотелий Зависимый стимул). У пациентов группы плацебо СПВ при проведении пробы с реактивной

гиперемией на момент включения в исследование уменьшалась в среднем на 6,6% [-11; 0.1]. Нормальная функция эндотелия наблюдалась у 10 пациентов (33,3%). Через полгода терапии средняя АС К мало изменилась: -7.4% [-12,5; -1,2]. Количество пациентов с нормальной функцией эндотелия увеличилось только на 2 человек и составило 40%. эндоггел нал ьная дисфункция регистрировалась у 18 пациентов (из них у 12 - недостаточное снижение, а у 6 -вазоконстрикция).

Влияние Кардоса па толерантность к физическим нагрузкам пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Анализ первых результатов теста 6-минутной ходьбы показал, что у пациентов, получавших Кардос, улучшение переносимости физических нагрузок происходило быстрее, чем у больных контрольной группы (рисунок 5). 'Гак, уже к 1-му месяцу наблюдения исчезла хоть и не достоверная, но существующая в начале исследования разница в пройденном расстоянии. Если исходно пациенты проходили 378,7 ± 12,4 м н 390,5 + 1 1,9 М в группах Кардоса и плацебо соответственно, то через месяц 406,2 ± 13,3 м и 407,7 ± 12,9 м соответственно, то есть пройденное расстояние увеличилось на 7,3% (р=0,003) в первой группе и лишь на 4,4% (н.д.) во второй.

Рисунок 5.

3 425 1

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ДИСТАНЦИИ ГЕСТА 6-МИНУТНОЙ ХОДЬБЫ

422 4

41У6

1 месяц

6 месяцев

□ Кардос Ш ПлдцеГю

К 3-му месяцу у пациентов группы активного препарата продолжалось дальнейшее улучшение результатов теста: прирост дистанции составил уже 11,5% (р<0,001). В контрольной же группе результат, достигнутый к 1-му месяцу, немного уменьшился и равнялся 402,7 ± 13,1 м (Д=3,1%, н.д.).

К 6-му месяцу исследования оказалось, что в группе плацебо прирост дистанции составил в среднем 18,6±1 ),3 М (4.8%) и не являлся достоверным. В

группе Кардоса, напротив, изменения были статистически значимыми, прирост более чем в два раза превышал таковой в контрольной группе и был равен 40,9±9,3 м (Д=10,8%, р=0,0001)

Соответствующие изменения наблюдались и при анализе параметров нагрузочной пробы В группе Кардоса произошло значимое улучшение основных показателей Так, общее время нагрузки к 3-му месяцу увеличилось в среднем на 10,1% с 7,8 ± 0,7 минут до 8,6 ± 0,8 минут Эти изменения носили характер выраженной тенденции (р=0,06). Максимальное потребление кислорода, метаболический эквивалент, объем выполненной работы возросли соответственно на 7%, 6,9% и 22% (нд) У пациентов группы плацебо динамика основных показателей была менее выраженной время нагрузки увеличилось на 6,7% (н д), объем выполненной работы - на 6,2% Остальные параметры практически не изменились

Через 6 месяцев положительные изменения, наметившиеся к 3-му месяцу в группе активного препарата, приобрели достоверный характер, а в контрольной группе ни один из показателей не изменился статистически значимо (максимальное потребление кислорода и метаболический эквивалент его потребления увеличились на 11,6% (р=0,02), в группе контроля - на 9,5% (н д) и 9,6% (н д ) соответственно) Несмотря на то, что время нагрузки в группе плацебо выросло на несколько большую величину относительно исходного уровня, чем в группе Кардоса (17,1% и 16,7% соответственно), эта динамика носила лишь характер тенденции (р=0,09). Наиболее показательной была разница в объемах выполненной работы в группе активного препарата через полгода она увеличилась на 33,2% (р=0,02), а в контрольной группе всего на 13,6% (р=0,5)

Влияние Кардоса на вариабельность ритма сердца у пациентов с хронической сердечной недостаточностью.

Анализ вариабельности ритма сердца у пациентов, принявших участие в нашем исследовании свидетельствовал о неоднозначном характере изменений основных показателей В динамике в группе Кардоса благоприятные изменения наблюдалась в течение первых месяцев наблюдения Так, увеличение 80>ПЧ относительно исходного уровня через 1 месяц составляло 15,3% (р=0,01), к 3-му месяцу - 22,1% (р=0,07), а уже через полгода наблюдалось его уменьшение на 2,8% (н д) Наибольший прирост ЯМББО также регистрировался через 1 месяц (Д=40,3%, р<0,05), к 3-му месяцу прирост составлял уже 13% (нд) В группе плацебо, напротив, в первые месяцы происходило снижение этих показателей

Исходно у пациентов обеих групп зарегистрированы сниженные показатели спектрального анализа В группе Кардоса благоприятные изменения частотных характеристик наблюдались в первые 1-3 месяца Так, общая мощность спектра к 1-му и 3-му месяцам (7,09 ± 0,19, р=0,005 и 7,04±0,25, р=0,05) стала существенно выше исходного уровня, но к концу исследования вновь снизилась Через 1 месяц произошло достоверное увеличение мощностей во всех диапазонах частот VLF (р=0,005), LF (р=0,01) и HF (р=0,04), а к 6-му месяцу эти показатели уменьшились

Таким образом, наиболее существенные изменения как временных, так и частотных характеристик в группе активного препарата наблюдались в первые месяцы наблюдения В группе плацебо, напротив, к 1-му месяцу исследования наблюдалось ухудшение основных показателей ВРС, а к концу исследования отмечалась несущественная положительная динамика В итоге к концу исследования результаты по всем показателям в обеих группах были сопоставимыми

Оценка безопасности применения антител к С-концевому фрагменту ATI-рецепторов к ангиотензину II у больных с хронической сердечной недостаточностью

Безопасность препарата Кардос (антитела к С-концевому фрагменту ATI-рецепторов к ангиотензину II) определялась путем анализа жалоб больного, оценки динамики клинического состояния пациента, регистрации нежелательных и серьезных нежелательных явлений (НЯ) за период исследования, контроля лабораторных показателей, оценки реакции АД на прием первой таблетки (гипотонии первой дозы) За НЯ принималось любое отклонение от состояния больного, по сравнению с состоянием на момент включения в исследование, отклонения в лабораторных анализах за пределы нормальных значений, сопровождающиеся клиническими изменениями За серьезное НЯ принимали приводящие к смерти больного или представляющие угрозу для жизни события, а также приводящие к длительной или стойкой нетрудоспособности (инвалидности), требующие госпитализации, приводящие к врожденным аномалиям у ребенка, родители которого принимали исследуемый препарат.

В группе пациентов, принимающих Кардос, мы не наблюдали нежелательных явлений, в том числе серьезных НЯ Препарат не вызвал ангинозные боли и усиления одышки как при первом приеме, так и утяжеления ФК стенокардии напряжения и сердечной недостаточности в течение всего периода исследования. Побочные явления и/или аллергические реакции не были зарегистрированы ни у одного из пациентов, принимавших Кардос

При сравнении данных анализа крови пациентов группы Кардоса, полученных как через 3, так и через 6 месяцев терапии, с исходными значениями оказалось, что изменения гематологических и биохимических показателей не были статистически достоверными В то же время в группе плацебо обращает на себя внимание отчетливая тенденция (р=0,054) к увеличению уровня билирубина на 17,5% через 3 месяца лечения, и статистически достоверный характер этих изменений (Д=20,4%, р=0,02) через полгода Кардос не оказывал существенного влияния на электролитный баланс крови Только у одного пациента к 3 месяцу терапии уровень калия снизился до 3,4 ммоль/л (при нижней границе нормы 3,5 ммоль/л), причем клинических симптомов гипокалиемии не наблюдалось Через 6 месяцев лечения уровень калия у всех пациентов был нормальным и по сравнению с исходным значением практически не изменился (А—0,5%)

В связи с наличием у препарата сходных точек приложения с иАПФ и гипотензивного эффекта изучено изменение АД при первом приеме (гипотония первой дозы), что является важным фактором при назначении препарата у пациентов с ХСН Исходно исследуемые группы пациентов достоверно не различались по уровню САД, ДАД, СрАД При сравнении максимальных ДСАД, ДДАД, ДСрАД в течение 6-часового периода после приема первой таблетки мы не получили достоверных различий этих показателей между группами Доля измерений со значимым (>20 мм рт ст) снижением АД за 6-часовой отрезок времени в группе Кардоса составила в среднем 2,1 ±0,9% для САД, 4,3±2,0% для ДАД и 1,7+0,8 для СрАД Эти показатели были статистически сопоставимы с таковыми в группе плацебо 2,9±1,4%, 3,5±1,2% и 2,6±1,0% соответственно (р>0,5) При сравнении групп по индексу времени гипотонии в течение 6-часового периода после приема препарата также не было выявлено достоверных различий В группе Кардоса он составил 33,2±6,3% для САД и 34,7±5,2% для ДАД, в группе плацебо 37,3+6,1% и 30,1+5,1% соответственно Таким образом, прием препарата Кардос в составе многокомпонентной терапии является безопасным в отношении гипотонии первой дозы у больных с ХСН, имеющих повышенный риск "эффекта первой дозы"

ВЫВОДЫ

1 Сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТГ рецепторов к ангиотензину II (Кардос) в составе комбинированной терапии умеренной и тяжелой ХСН обеспечивают достоверное улучшение ФК, толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных

2 У больных с умеренной и тяжелой ХСН длительная терапия Кардосом достоверно улучшает такие морфо-функциональные параметры

сердца как систолическая функция левого желудочка и его локальная сократимость, геометрия левых камер сердца, а также положительно влияет на диастолическую функцию левого желудочка

3 Сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТГ рецепторов к ангиотензину II (Кардос) обеспечивают улучшение структурно-функциональных показателей крупных артерий, достоверно уменьшая ТИМ общих сонных артерий, СПВ на артериях эластического типа и оказывют положительное влияние на эндотелиальную функцию

4 Максимально выраженное позитивное влияние Кардоса на параметры вариабельности ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью проявляется через I месяц терапии

5 Сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТГ рецепторов к ангиотензину II (Кардос) не вызывают гипотонию при приеме первой дозы и не оказывают существенного влияния на показатели суточного мониторирования АД

6 Сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ,-рецепторов к ангиотензину II (Кардос) обладают высоким профилем безопасности, хорошей субъективной переносимостью и метаболической нейтральностью

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1 В целях повышения эффективности лечения больных с умеренной и тяжелой ХСН в схему комбинированной терапии целесообразно включать сверхмалые дозы антител к С-концевому фрагменту АТ,-рецепторов к ангиотензину II (Кардос)

2 Для более полной оценки процессов сердечно-сосудистого ремоделирования у больных с ХСН в схему обследования необходимо включать не только изучение систолической и диастолической функции левого желудочка, но и измерение скорости распространения пульсовой волны

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1 Первый опыт применения сверхмалых доз антител к АТ)-рецепторам ангиотензина II у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» - Москва - 2004 - С 5 (соавт Иваненко В В , Рязанцева Н В , Пром А К, Сергеева С А, Эпштейн О И , Петров В И , Лопатин ЮМ)

2 Оценка влияния сверхмалых доз антител к АТ1-рецепторам ангиотензина II на показатели вариабельности ритма сердца у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы V ежегодной конференции общества

специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» - Москва - 2004. - С 5-6 (соавт Иваненко В В , Лопатин Ю M )

3 Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической сердечной недостаточностью модифицирующее влияние сверхмалых доз антител к ATi-рецепторам ангиотензина II // Тезисы V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2004» - Москва — 2004 - С 6 (соавт Иваненко В В, Лопатин ЮМ)

4 Оценка влияния сверхмалых доз антител к AT¡-рецепторам ангиотензина II Кардос) на сосудистое ремоделирование у больных с хронической сердечной недостаточностью // Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» - Москва - 2005 - С 60-61 (соавт Иваненко В В , Анисимова Л П , Сергеева С А , Дугина Ю Л , Мартюшев-Поклад А В , Лопатин ЮМ)

5 Влияние сверхмалых доз антител к ATi-рецепторам ангиотензина II на переносимость физических нагрузок у больных с хронической сердечной недостаточностью // Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» - Москва - 2005 - С

62-63 (соавт Иваненко В В , Пром А К , Мартюшев-Поклад А В , Сергеева С А, Тарасов С А , Хейфиц И А , Эпштейн О И , Лопатин ЮМ)

6 Влияние сверхмалых доз антител к ATi-рецепторам ангиотензина II (Кардос) на ремоделирование сердца у боль,ных с хронической сердечной недостаточностью И Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» - Москва - 2005 - С

63-64 (соавт Иваненко В В , Рязанцева H В , Чепурина H Г , Дугина Ю Л , Сергеева С А , Эпштейн О И, Петров В И, Лопатин ЮМ)

7 Оценка гипотонии первой дозы антител к АТгрецепторам ангиотензина II (Кардос) у больных с хронической сердечной недостаточностью // Материалы пятой международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» - Москва -2005 - С 63-64 (соавт Иваненко В В , Чепурина H Г, Тюренков И H , Сергеева С А , Эпштейн О И , Петров В И , Лопатин ЮМ)

8 Ultra-low doses of antibodies to C-ending fragment of the angiotensin II type 1 receptor m patients with congestive heart failure first clinical experience // European Heart Journal. - 2005 - Vol 26 (Abstract Supplement) - P 412 (соавт В В Иваненко, Ю M Лопатин)

9 Влияние сверхмалых доз антител к AT;-рецепторам ангиотензина II на течение хронической сердечной недостаточности // Тезисы VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2005» - Москва - 2005 - С 54-55 (соавт Петров В И, Иваненко В В, Рязанцева H В, Пром А К , Лопатин Ю M )

10 Кардос в лечении больных с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы докладов XIII Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2006 - С 247. (соавт Петров В И , Иваненко В В ,

Чепурина Н.Г, Мартюшов-Поклад А В, Дугина Ю Л , Сергеева С А, Эпштейн О И, Лопатин ЮМ)

11 Положительное влияние препарата «Кардос» на дисфункцию эндотелия у пациентов с ХСН в результате длительной терапии // I конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2006» - Москва - 2006 - С 13 (соавт Иваненко В.В , Лопатин Ю М )

12 Кардос в составе комбинированной терапии ХСН результаты длительного наблюдения // I конгресс общества специалистов по сердечной недостаточности «Сердечная недостаточность' 2006» - Москва - 2006 - С 13-14 (соавт Иваненко В В, Сергеева С А, Петров В И , Лопатин ЮМ)

13 Влияние Кардоса на качество жизни пациентов с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы докладов XIV Российского национального конгресса «Человек и лекарство» - Москва - 2007 - С 421-422 (соавт Петров В И , Иваненко В В , Сергеева С А , Эпштейн О И , Лопатин ЮМ)

14 Влияние сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТ]-рецептора ангиотензина II (Кардоса) на течение хронической сердечной недостаточности результаты первого клинического исследования // Журнал сердечная недостаточность - 2007 - (принято к печати) (соавт Петров В И , Иваненко В В , Эпштейн О И , Сергеева С А , Качанова М В , Чепурина Н Г, Лопатин ЮМ)

ДАВЫДОВА Наталья Александровна

ВЛИЯНИЕ АНТИТЕЛ К С-КОНЦЕВОМУ ФРАГМЕНТУ АТ,-РЕЦЕПТОРОВ К АНГИОТЕНЗИНУII НА ТЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОЙ СЕРДЕЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ

14 00 06 - кардиология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Формат 60x84 1/16 Печать офсетная Бумага офсетная №65 гарнитура «Тайме» Тираж 120 экз Заказ № 2139

Отпечатано с готового оригинал-макета

в ООО «Бланк» Лиц №3550 400131, г Волгоград, ул Скосырева, 2а

Актуальность проблемы

Ведущей моделью патогенеза ХСН в настоящее время является нейрогуморальная, в основе которой лежит активация нейрогуморальных систем (121). Причем, их первоначальная гиперактивность является компенсаторным механизмом, направленным на поддержание уже «заболевшего» сердца, в конечном же счете приводит к еще большему прогрессированию заболевания и развитию сердечной недостаточности. В этой связи, к основным препаратам в лечении больных с ХСН в последние годы стали относить модуляторы нейрогуморальной системы: ингибиторы АПФ, (3-адреноблокаторы, антагонисты альдостерона (13, 43, 52). Благоприятный эффект препаратов данных групп был доказан в многочисленных крупномасштабных плацебо-контролируемых исследованиях. Хотя в последнее десятилетие отмечается тенденция к улучшению прогноза и выживаемости больных ХСН, что связывается с внедрением в повседневную практику этих лекарственных средств, смертность среди таких больных остается высокой (40).

Изучение новых звеньев патогенеза ХСН, развитие молекулярной медицины, иммунологии, позволяют совершенствовать фармакотерапию этого заболевания.

Ускользание" части нейрогуморальных эффектов иАПФ при длительном лечении больных с ХСН обуславливает поиск препаратов, компенсирующих этот недостаток. Альтернативой ингибиторам АПФ были признаны блокаторы рецепторов к ангиотензину II (39). Результаты исследования CHARM (в частности программа CHARM-Added) показали, что у больных с клиническими проявлениями ХСН и сниженной ФВ ЛЖ применение кандесартана на фоне терапии иАПФ и (3-блокаторами обеспечивает дополнительные положительные клинические эффекты, при этом данная комбинация признана безопасной (165). Это позволило включить данную группу препаратов в состав основных лекарственных средств для лечения ХСН (40).

К принципиально новому классу лекарственных препаратов относится препарат на основе антител к С-концевому фрагменту АТУ рецепторов к ангиотензину II (Кардос). Его использование у пациентов с ХСН патогенетически оправдано, так как точкой приложения является С-концевой фрагмент рецептора и связанные с его активностью долгосрочные эффекты А II. Препарат регулирует функциональную активность AT!-рецептора ангиотензина II, таким образом модифицируя и уменьшая патологическое влияние All на сосудистый тонус, водно-солевой обмен, структуру и функции резистивных сосудов, процессы ремоделирования сердечно-сосудистой системы. Ранее проведенные исследования показали его сравнительно «мягкую» гипотензивную активность (62), что в лечении ХСН может рассматриваться как положительное свойство, позволяющее избежать возникновения резких колебаний артериального давления, приводящих к нежелательным последствиям (ишемии миокарда, головного мозга, почек).

Цель и задачи исследования

Цель исследования: оптимизация лечения больных с ХСН, путем включения в схему терапии препарата Кардос (антитела к С-концевому фрагменту АТгрецепторов к ангиотензину II).

Для достижения поставленной цели были сформулированы следующие задачи:

1. Оценить динамику клинического состояния, толерантности к физической нагрузке и качества жизни у больных с ХСН в процессе лечения сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту АТгрецепторов к ангиотензину И.

2. Изучить влияние сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТГ рецепторов к ангиотензину II на морфофункциональные параметры сердца у больных с ХСН в результате длительной терапии.

3. Оценить влияние терапии сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту АТгрецепторов к ангиотензину II на процессы ремоделирования артерий у больных с ХСН.

4. Изучить влияние терапии сверхмалыми дозами антител к С-концевому фрагменту AT i-рецепторов к ангиотензину II на параметры вариабельности ритма сердца у больных с ХСН.

5. Оценить профиль безопасности применения сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту ATi-рецепторов к ангиотензину II у больных с ХСН.

6. Оценить выраженность снижения АД после первого приема сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту AT!-рецепторов к ангиотензину II и влияние на показатели суточного мониторирования, АД на фоне приема ингибиторов АПФ и (3-блокаторов у больных с ХСН.

Научная новизна

Впервые у больных с ХСН в составе комбинированной терапии ХСН применен нейрогуморальный модулятор на основе антител к С-концевому фрагменту АТр рецепторов к ангиотензину II (Кардос) и проведены комплексная объективная (в сравнении с плацебо) оценка его влияния на клиническое состояние, качество жизни, гемодинамические показатели, ремоделирование сердца и сосудов, толерантность к нагрузке, вариабельность ритма сердца и анализ безопасности его применения.

Впервые показано, что более полная блокада РААС, включающая сверхмалые дозы антител к АТгрецепторам ангиотензина II, повышает эффективность лечения больных с ХСН, улучшая клиническое состояние, систолическую функцию и локальную сократимость миокарда, ТИМ общих сонных артерий и СПВ в артериях эластического типа, эндотелиальную функцию, переносимость физических нагрузок, оказывая благоприятное влияние на течение и прогноз заболевания.

Практическая ценность работы

Первый опыт использования Кардоса (сверхмалые дозы антител к АТГ рецепторам ангиотензина II) показал значимость более полной блокады РААС для успешного лечения пациентов с ХСН.

Проведенное слепое плацебо-контролируемое исследование позволяет оптимизировать лечение больных с ХСН, так как демонстрирует высокую эффективность влияния антител к ATj-рецепторам ангиотензина II на такие определяющие течение и прогноз заболевания параметры, как систолическая функция JDK, эндотелиальная функция, толерантность к физической нагрузке, качество жизни и демонстрирует существенное улучшение клинического состояния пациентов. Показано, что исследуемый препарат оказывает долговременный эффект.

Было показано отсутствие побочных эффектов и высокий профиль безопасности длительного приема Кардоса, который с успехом может применяться у пациентов как с умеренной, так и тяжелой формами ХСН.

Внедрение в практику

Полученные результаты внедрены в практику лечения больных ХСН в Волгоградском областном клиническом кардиологическом центре. Результаты исследования используются в учебном процессе на кафедре кардиологии с функциональной диагностикой факультета усовершенствования врачей Волгоградского государственного медицинского университета для обучения врачей клинической ординатуры и курсантов тематических усовершенствований по вопросам кардиологии.

Основные положения, выносимые на защиту

1. Длительная терапия Кардосом у больных с умеренной и тяжелой ХСН обеспечивает достоверное улучшение клинического состояния, толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных с ХСН

2. Терапия Кардосом у больных с умеренной и тяжелой ХСН оказывает достоверное положительное влияние на процессы ремоделирования левого желудочка (улучшает систолическую и диастолическую функции, региональную сократимость).

3. Комбинированная терапия, включающая дополнительный нейрогуморальный модулятор Кардос, положительно влияет на процессы сосудистого ремоделирования и эндотелиальную функцию у больных с ХСН.

4. Терапия Кардосом улучшает показатели вариабельности ритма сердца при длительном лечении пациентов с умеренной и тяжелой ХСН.

5. При применении у больных с умеренной и тяжелой ХСН Препарат на основе сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту ATi-рецепторов к ангиотензину II (Кардос) в составе комбинированной терапии обладает высоким профилем безопасности, хорошей субъективной переносимостью и отсутствием неблагоприятного влияния на гематологические, биохимические показатели.

6. Первый прием Кардоса безопасен у больных с ХСН, имеющих повышенный риск "эффекта первой дозы". При длительном приеме Кардоса в составе комбинированной терапии, включающей ингибиторы АПФ и Р-блокаторы, не оказывает существенного влияния на показатели суточного мониторирования АД.

Публикации и апробация работы

• По- материалам диссертации опубликовано 15 научных работ. Основные положения были представлены на V ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2004), V международной конференции «Клинические исследования лекарственных средств» (Москва, 2005), Congress; of the European Society of Cardiology (Stockholm, 2005), VI ежегодной конференции общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2005), XIII Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2006), Международном симпозиуме «Центральная нервная система и патология органов кровообращения» (Санкт-Петербург, 2006), I конгрессе общества специалистов по сердечной недостаточности (Москва, 2006), XIV Российском национальном; конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007).

Апробация диссертационной работы проведена на совместном межкафедральном заседании кафедр кардиологии: с функциональной диагностикой ФУВ, терапии и семейной медицины.ФУВ, внутренних болезней стоматологического и педиатрического факультетов, госпитальной терапии, военно-полевой терапии с курсом клинической ревматологии- ФУВ, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, общей врачебной практики и профессиональных заболеваний, инфекционных болезней с эпидемиологией, неврологии, нейрохирургии с курсом медицинской генетики, психиатрии, наркологии и медицинской психологии с курсом психиатрии ФУВ, фтизиопульмонологии с курсом клинической иммунологии, дерматовенерологии, лучевой диагностики и лучевой терапии Волгоградского государственного медицинского университета (20 июня 2007 г.).

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 158 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалами методов исследования, одну главу результатов собственных исследований, обсуждение результатов, выводы, практические рекомендации и список литературы из 222 источников (64 отечественных и 158 зарубежных). Работа содержит 25 таблиц и 15 рисунков.

14

ВЫВОДЫ

1. Длительная терапия Кардосом у больных с умеренной и тяжелой ХСН приводит к достоверному улучшению ФК, толерантности к физической нагрузке и качества жизни больных с ХСН.

2. У больных с умеренной и тяжелой ХСН длительная терапия Кардосом достоверно улучшает систолическую функцию левого желудочка, локальную сократимость. миокарда левого желудочка, геометрию левых камер сердца, положительно влияет на диастолическую функцию.

3. Комбинированная терапия больных с ХСН, включающая Кардос, вызывает достоверное уменьшение ТИМ общих сонных артерий при длительном приеме препарата. Кардос достоверно уменьшает СПВ на артериях эластического типа и оказывает положительное влияние на эндотелиальную функцию.

4. Терапия Кардосом оказывает. положительное влияние на параметры вариабельности ритма сердца в первые месяцы применения у больных с умеренной и тяжелой ХСН.

5. Препарат на основе сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту АТгрецепторов к ангиотензину II (Кардос) обладает высоким профилем безопасности при применении. у больных с умеренной и тяжелой ХСН, обладает хорошей субъективной переносимостью и отсутствием неблагоприятного влияния на гематологические, биохимические показатели и электролитный состав крови.

6. Степень гипотонии при первом приеме Кардоса у больных с ХСН, имеющих повышенный риск "эффекта первой дозы", сопоставима с плацебо. При длительном приеме дополнительное назначение Кардоса в состав комбинированной терапии, включающей ингибиторы АПФ и |3-блокаторы, не оказывает существенного влияния на показатели суточного мониторирования АД.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Включение в схему обследования методик для оценки сосудистого ремоделирования при ХСН позволяет дать раннюю оценку проводимой терапии, направленной на основное звено патогенеза - эндотелиальную дисфункцию.

2. Использование дополнительного нейрогуморального модулятора в лечении пациентов умеренной и тяжелой ХСН приводит к более полной блокаде РААС и повышению эффективности проводимой терапии.

3. Дополнительное назначение препарата на основе сверхмалых доз антител к С-концевому фрагменту ATi-рецепторов к ангиотензину II (Кардос) к базисной комбинированной терапии ХСН повышает эффективность проводимого лечения, обладает хорошей субъективной переносимостью как при первом, так и при длительном приеме препарата, и не вызывает метаболических и электролитных расстройств. Эффективность препарата высока у пациентов с длительно существующим диагнозом ХСН. 136