Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Влияние антипсихотической терапии на состояние антиоксидантной системы и спектр молекул средней массы у больных шизофренией

ДИССЕРТАЦИЯ
Влияние антипсихотической терапии на состояние антиоксидантной системы и спектр молекул средней массы у больных шизофренией - диссертация, тема по медицине
Щигорева, Юлия Геннадьевна Томск 2013 г.
Ученая степень
кандидата медицинских наук
ВАК РФ
14.01.06
 
 

Текст научной работы по медицине, диссертация 2013 года, Щигорева, Юлия Геннадьевна

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ВЛИЯНИЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И СПЕКТР МОЛЕКУЛ СРЕДНЕЙ МАССЫ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

04201453944

На правах рукописи

Щигорева Юлия Геннадьевна

14.01.06 - психиатрия 14.03.03 - патологическая физиология

Научные руководители: д.м.н., профессор A.B. Семке д.м.н., профессор С.А. Иванова

Томск-2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................................5

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические гипотезы возникновения и развития шизофрении..........................................................................13

1.2. Окислительный стресс как неспецифическая защитная реакция организма.................................................................20

1.2.1. Окислительный стресс при шизофрении.....................24

1.3. Антиоксидантная система организма..................................27

1.3.1.Неферментативные антиоксиданты............................28

1.3.2. Антиоксидантные ферменты.....................................31

1.4. Молекулы средней массы.......................................................34

1.5. Особенности антипсихотической терапии больных шизофренией.............................................................................36

1.5.1. Классификация, механизмы действия, побочные эффекты антипсихотических препаратов...........................36

1.5.2. Влияние антипсихотической терапии на показатели окислительного стресса и эндогенной интоксикации............44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................49

2.1. Характеристика клинического материала...........................49

2.2. Характеристика фармакологических препаратов, применяемых в терапии........................................................54

2.3. Методы исследования.....................................................56

2.3.1 .Определение концентрации глутатиона в сыворотке

крови.............................................................................60

2.3.2.Определение активности антиоксидантных ферментов.....................................................................61

2.3.3.Исследование спектра молекул средней массы в

сыворотке крови.............................................................64

2

2.3.4.0пределение количества белка по методу

Лоури............................................................................65

2.4.Статистическая обработка результов....................................66

ГЛАВА 3. Оценка состояния антиоксидантной системы и уровня

эндогенной итоксикации у больных шизофренией...........................67

3.1.Особенности антиоксидантной системы крови у больных

шизофренией.......................................................................69

3.2. Изменение уровня молекул средней массы у больных

шизофренией.......................................................................74

ГЛАВА 4. Влияние терапии классическими антипсихотическими препаратами на состояние антиоксидантной системы организма у больных шизофренией................................................................77

4.1. Влияние типичных антипсихотических средств на антиоксидантную систему больных шизофренией.....................79

4.2. Изменение спектра молекул средней массы в сыворотке крови у больных шизофренией на фоне традиционной антипсихотической терапии...................................................88

4.3. Изменения показателей антиоксидантной системы у больных шизофренией с поздней дискинезией......................................92

ГЛАВА 5. Влияние атипичных антипсихотических препаратов на состояние антиоксидантных систем и уровень эндогенной интоксикации у больных шизофренией.........................................105

5.1. Изменения показателей антиоксидантной системы у больных шизофренией под действием атипичных антипсихотических препаратов.........................................................................107

5.2. Влияние атипичных антипсихотических средств на спектр молекул средней массы в сыворотке крови у больных шизофренией.....................................................................117

5.3. Определение спектра МСМ для прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичным

препаратом кветиапином......................................................120

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................128

ВЫВОДЫ..................................................................................143

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК...............................................145

ПРИЛОЖЕНИЯ.........................................................................168

Список сокращений

АОС - антиоксидантная система

АФК - активные формы кислорода

ГР - глутатионредуктаза

ГП - глутатионпероксидаза

ГТ - глутатионтрансфераза

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГАМК- гамма-аминомасляная кислота

ИА - индекс ароматичности

ЛС - лекарственное средство

МСМ - молекулы средней массы

НАД - никотинамиддинуклеотид

НАДФ - никотинамиддинуклеотид фосфат

НПИ - нуклеарно-пептидарный индекс

ОФА - ортофталиевый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОС - прооксидантная система

ТДС - тиолдисульфидное соотношение

ТХУ - трихлоруксусная кислота

СЭН - восстановленная форма глутатиона

СЭвС - окисленная форма глутатиона

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Шизофрения занимает первое место среди психозов по распространенности, прогредиентности и тяжести социальных последствий. В результате биологических исследований этого заболевания были обнаружены нарушения в функционировании нервной системы, выявлены особенности формирования иммунодефицитных состояний на основных этапах развития болезни и протестированы нарушения обмена веществ в организме больных (Морковкин В.М., Картелишев А.В, 1988).

Анализ основных результатов исследования шизофрении позволяет констатировать, что большая часть работ посвящена изучению клиники данного заболевания и проблемам лечения и реабилитации больных. Значительно меньше информации было получено в процессе реализации комплексных программ, включающих анализ не только психиатрических аспектов проблемы, но и других медико-биологических дисциплин (Семке А.В. с соавт, 2003).

Данные, полученные исследователями ранее, позволяют сделать

вывод о том, что в основе развития шизофрении могут лежать

биологически обусловленные причины. На современном этапе

развития биологической психиатрии активно изучается роль

нарушений метаболизма клеток в патофизиологических процессах при

шизофрении (Акуо! О. ег а!., 2002; Репс1п С. а1., 2006; 8к>Ьеге1а1 С. е1

а1, 2009). Нарушения метаболизма в организме больных могут

зависеть от клинических форм шизофрении, преобладании

негативной и позитивной симптоматики, проводимой фармакотерапии

психотропными антипсихотическими препаратами (ВоБкоую М. е! а1,

2011). Для оценки различных процессов, протекающих в организме

пациентов, адекватной моделью являются клетки периферической

6

крови (ВетлугинаТ.П., 2000; Рязанцева Н.В., 2004; Ponizovsky A.M., Barshtein G., Bergelson L D., 2003).

В настоящее время доказана активация окислительного стресса на организменном уровне при шизофрении (Вилков Г. А., 1991; Говорин Н.В., Злова Т.П., 1999; Abdalla D.S. 1986; Mahadik, S.P. 1996; Boskovic M. et al, 2011 и др.). При шизофрении имеют место интенсивная генерация радикальных продуктов, усиление перекисного окисления липидов, повышение окислительной деструкции белков, что приводит к нарушению структуры и функции клеточных мембран (Прилипко Л.Л., Лидерман P.P., 1982). Активация окислительного стресса также приводит к накоплению молекул средней массы и усилению процессов эндогенной интоксикации (Узбеков М.Г. с соавт., 2000.; G Stoberetal., 2009).

В многочисленных исследованиях показаны как нарушения метаболизма глутатиона, так и нарушения активности ферментов антиоксидантной защиты и глутатионзависимых ферментов (Смирнова Л.П. с соавт., 2008; Иванова С.А. с соавт., 2008; Ng F. et al, 2008, Dadheech G., 2006; Ben Othmen L. et al, 2008 и др.).

Основой медикаментозной терапии шизофрении являются антипсихотические препараты (Авруцкий Г.Я., 1988; Тиганов A.C., 1994; Мосолов С.Н., 2004). В настоящее время применяется широкий арсенал антипсихотических средств, насчитывающий десятки препаратов. Выбор оптимального средства и его дозировок для фармакотерапии шизофрении зависит от задач, поставленных клиницистами, причем эти задачи во время терапии могут меняться вместе с симптомами болезни (Краснов В.Н. и соавт., 2007). Антипсихотические препараты, применяемые сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Оба класса препаратов в целом демонстрируют

одинаковую эффективность в подавлении позитивных симптомов.

7

Предполагается, что атипичные антипсихотические средства действуют также на негативную симптоматику, в то время как типичные сами способны вызывать дефицитарную симптоматику. В настоящее время атипичным препаратам отдается предпочтение при начальном выборе терапии перед традиционными; они зачастую легче переносятся, и их использование реже сопровождается поздней дискинезией, хотя они чаще вызывают увеличение массы тела и заболевания, связанные с ожирением (Lieberman J.A. et al, 2005).

Традиционные и атипичные антипсихотические лекарства неоднозначно влияют на состояние антиоксидантных систем в организме пациентов. Высокий уровень перекисного окисления липидов чаще всего обусловливает применение традиционных антипсихотиков (Kropp S. et al, 2005). Однако, некоторые авторы утверждают, что усиление процессов перекисного окисления характерно и при применении атипичных препаратов (Gama C.S. et al, 2006; Zhang X.Y. et al, 2006). Поскольку представленные в литературе данные о влиянии терапии как традиционными (галоперидол), так и атипичными (рисперидон, клозапин и др.) аптипсихотиками являются разрозненными и противоречивыми, важной представляется оценка активности антиоксидантных ферментов у больных шизофренией до и после проведенной фармакотерапии с учетом класса используемых лекарственных средств.

Цель исследования - оценить состояние антиоксидантной системы эритроцитов и сыворотки крови у больных шизофренией в зависимости от антипсихотической терапии.

Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи исследования:

1. Оценить состояние антиоксидантной системы в эритроцитах и сыворотке крови у больных шизофренией на фоне

выраженной клинической симптоматики.

8

2. Изучить влияние терапии типичными антипсихотическими препаратами на активность ферментов антиоксидантной системы и спектр молекул средней массы у больных шизофренией.

3. Выявить особенности влияния атипичных антипсихотических препаратов на антиоксидантную систему эритроцитов и сыворотки крови у больных шизофренией в процессе фармакотерапии.

4. Изучить особенности состояния антиоксидантной системы и системы глутатиона в эритроцитах и сыворотке крови у больных шизофренией с поздней дискинезией на фоне длительной антипсихотической терапии.

Научная новизна исследования

В результате комплексного исследования с использованием современных биохимических и молекулярно-биологических методов у больных шизофренией получены новые данные о влиянии различных групп антипсихотических препаратов на антиоксидантные системы. Выявлены особенности состояния антиоксидантной системы у больных шизофренией с поздней дискинезией. Впервые показано, что определение концентрации глутатиона и индекса отношения его восстановленной и окисленной формы в качестве дополнительных параклинических методов обследования до назначения лечения позволяет прогнозировать риск развития поздней дискинезии и максимально повысить эффективность и безопасность антипсихотической терапии. Предложен новый способ прогнозирования эффективности терапии атипичным препаратом кветиапином на основе определения спектра молекул средней массы в сыворотке крови, что позволяет прогнозировать эффективность предполагаемой терапии до начала лечения и целенаправленно

проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.

9

Практическая значимость

Продемонстрировано клиническое и диагностическое значение исследования уровня эндогенной интоксикации у больных шизофренией на модели изучения спектра молекул средней массы. Комплексное исследование позволило выявить дополнительные параклинические критерии прогноза оценки эффективности терапии шизофрении. Даны практические рекомендации по использованию разработанных диагностических тестов в клинической практике, которые представлены в методических рекомендациях «Клиническая информативность показателей эндогенной интоксикации при шизофрении» (2010).

Показано, что использование определения концентрации глутатиона и индекса отношения его восстановленной и окисленной формы в сыворотке крови больных шизофренией в качестве дополнительных параклинических критериев позволяет до назначения терапии оценить риск возникновения побочных явлений и своевременно применить для пациента индивидуальную тактику лечения. На основе этих результатов разработана новая медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона» (2013).

Применение результатов исследования в практическом здравоохранении будет способствовать улучшению качества оказания специализированной помощи больным шизофренией.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных шизофренией наблюдается нарушение функционирования антиоксидантной системы в эритроцитах периферической крови, проявляющееся в снижении активности ключевых ферментов антиоксидантной защиты.

2. Типичные и атипичные антипсихотики оказывают дифференцированное действие на состояние антиоксидантной системы в организме пациентов в процессе фармакотерапии.

3. Биохимические показатели - содержание глутатиона и спектр молекул средней массы являются предикторами эффективности лечения и прогноза риска развития побочных эффектов терапии при шизофрении.

Апробация работы

Результаты исследований докладывались на II региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2010); I Международной Интернет-Конференции «Молекулярные механизмы шизофрении» (Казань, 2011); II Российской (итоговой) конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2011» (Новосибирск, 2011); XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (Санкт-Петербург, 2011); III региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2012); III Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013); XVI научной отчетной сессии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (Томск, 2013); Российской научно-практической конференции «Адаптация больных шизофренией» (Томск, 2013).

Исследования поддержаны Государственным контрактом № К-32-НИР/118-6 (2011) Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)»,

подпрограмма «Психические расстройства».

11

Внедрение результатов исследования

Результаты работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН и в учебные программы кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения эндогенных расстройств клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона» внедрена в диагностический и лечебный процессы ГКУЗ КО «Кемеровская ОКПБ».

Публикация результатов исследования

По теме исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, патент на изобретение РФ, методические рекомендации и новая медицинская технология.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 30 рисункам. Библиографический указатель включает 181 источников: 90 отечественных и 91 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические гипотезы возникновения и развития

шизофрении

Шизофрения - это прогрессирующее психическое заболевание неустановленной этиологии, склонное к хроническому течению, протекающее с полиморфной симптоматикой и приводящее к особому дефекту личности, отличному от дефекта, который возникает при органических поражениях мозга. Проявляется типичными изменениями личности больного и различными по степени выраженности другими психическими расстройствами, часто приводящими к стойким нарушениям социальной адаптации и трудоспособности (Блейхер В.М., Крук И.В., 1995).

При этом заболевании больные становятся замкнутыми, утрачивают социальные контакты, у них отмечается обеднение эмоциональны�