Автореферат и диссертация по медицине (14.01.06) на тему:Влияние антипсихотической терапии на состояние антиоксидантной системы и спектр молекул средней массы у больных шизофренией

ФЕДЕРАЛЬНОЕ ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ НАУЧНО-ИССЛЕДОВАТЕЛЬСКИЙ ИНСТИТУТ ПСИХИЧЕСКОГО ЗДОРОВЬЯ СИБИРСКОГО ОТДЕЛЕНИЯ РОССИЙСКОЙ АКАДЕМИИ МЕДИЦИНСКИХ НАУК

ВЛИЯНИЕ АНТИПСИХОТИЧЕСКОЙ ТЕРАПИИ НА СОСТОЯНИЕ АНТИОКСИДАНТНОЙ СИСТЕМЫ И СПЕКТР МОЛЕКУЛ СРЕДНЕЙ МАССЫ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

04201453944

На правах рукописи

Щигорева Юлия Геннадьевна

14.01.06 - психиатрия 14.03.03 - патологическая физиология

Научные руководители: д.м.н., профессор A.B. Семке д.м.н., профессор С.А. Иванова

Томск-2013

СОДЕРЖАНИЕ

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ................................................................5

ВВЕДЕНИЕ..................................................................................6

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические гипотезы возникновения и развития шизофрении..........................................................................13

1.2. Окислительный стресс как неспецифическая защитная реакция организма.................................................................20

1.2.1. Окислительный стресс при шизофрении.....................24

1.3. Антиоксидантная система организма..................................27

1.3.1.Неферментативные антиоксиданты............................28

1.3.2. Антиоксидантные ферменты.....................................31

1.4. Молекулы средней массы.......................................................34

1.5. Особенности антипсихотической терапии больных шизофренией.............................................................................36

1.5.1. Классификация, механизмы действия, побочные эффекты антипсихотических препаратов...........................36

1.5.2. Влияние антипсихотической терапии на показатели окислительного стресса и эндогенной интоксикации............44

ГЛАВА 2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.....................49

2.1. Характеристика клинического материала...........................49

2.2. Характеристика фармакологических препаратов, применяемых в терапии........................................................54

2.3. Методы исследования.....................................................56

2.3.1 .Определение концентрации глутатиона в сыворотке

крови.............................................................................60

2.3.2.Определение активности антиоксидантных ферментов.....................................................................61

2.3.3.Исследование спектра молекул средней массы в

сыворотке крови.............................................................64

2

2.3.4.0пределение количества белка по методу

Лоури............................................................................65

2.4.Статистическая обработка результов....................................66

ГЛАВА 3. Оценка состояния антиоксидантной системы и уровня

эндогенной итоксикации у больных шизофренией...........................67

3.1.Особенности антиоксидантной системы крови у больных

шизофренией.......................................................................69

3.2. Изменение уровня молекул средней массы у больных

шизофренией.......................................................................74

ГЛАВА 4. Влияние терапии классическими антипсихотическими препаратами на состояние антиоксидантной системы организма у больных шизофренией................................................................77

4.1. Влияние типичных антипсихотических средств на антиоксидантную систему больных шизофренией.....................79

4.2. Изменение спектра молекул средней массы в сыворотке крови у больных шизофренией на фоне традиционной антипсихотической терапии...................................................88

4.3. Изменения показателей антиоксидантной системы у больных шизофренией с поздней дискинезией......................................92

ГЛАВА 5. Влияние атипичных антипсихотических препаратов на состояние антиоксидантных систем и уровень эндогенной интоксикации у больных шизофренией.........................................105

5.1. Изменения показателей антиоксидантной системы у больных шизофренией под действием атипичных антипсихотических препаратов.........................................................................107

5.2. Влияние атипичных антипсихотических средств на спектр молекул средней массы в сыворотке крови у больных шизофренией.....................................................................117

5.3. Определение спектра МСМ для прогнозирования эффективности лечения резидуальной шизофрении атипичным

препаратом кветиапином......................................................120

ЗАКЛЮЧЕНИЕ..........................................................................128

ВЫВОДЫ..................................................................................143

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК...............................................145

ПРИЛОЖЕНИЯ.........................................................................168

Список сокращений

АОС - антиоксидантная система

АФК - активные формы кислорода

ГР - глутатионредуктаза

ГП - глутатионпероксидаза

ГТ - глутатионтрансфераза

Г-6-ФДГ - глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа

ГАМК- гамма-аминомасляная кислота

ИА - индекс ароматичности

ЛС - лекарственное средство

МСМ - молекулы средней массы

НАД - никотинамиддинуклеотид

НАДФ - никотинамиддинуклеотид фосфат

НПИ - нуклеарно-пептидарный индекс

ОФА - ортофталиевый диальдегид

ПОЛ - перекисное окисление липидов

ПОС - прооксидантная система

ТДС - тиолдисульфидное соотношение

ТХУ - трихлоруксусная кислота

СЭН - восстановленная форма глутатиона

СЭвС - окисленная форма глутатиона

ВВЕДЕНИЕ Актуальность исследования

Шизофрения занимает первое место среди психозов по распространенности, прогредиентности и тяжести социальных последствий. В результате биологических исследований этого заболевания были обнаружены нарушения в функционировании нервной системы, выявлены особенности формирования иммунодефицитных состояний на основных этапах развития болезни и протестированы нарушения обмена веществ в организме больных (Морковкин В.М., Картелишев А.В, 1988).

Анализ основных результатов исследования шизофрении позволяет констатировать, что большая часть работ посвящена изучению клиники данного заболевания и проблемам лечения и реабилитации больных. Значительно меньше информации было получено в процессе реализации комплексных программ, включающих анализ не только психиатрических аспектов проблемы, но и других медико-биологических дисциплин (Семке А.В. с соавт, 2003).

Данные, полученные исследователями ранее, позволяют сделать

вывод о том, что в основе развития шизофрении могут лежать

биологически обусловленные причины. На современном этапе

развития биологической психиатрии активно изучается роль

нарушений метаболизма клеток в патофизиологических процессах при

шизофрении (Акуо! О. ег а!., 2002; Репс1п С. а1., 2006; 8к>Ьеге1а1 С. е1

а1, 2009). Нарушения метаболизма в организме больных могут

зависеть от клинических форм шизофрении, преобладании

негативной и позитивной симптоматики, проводимой фармакотерапии

психотропными антипсихотическими препаратами (ВоБкоую М. е! а1,

2011). Для оценки различных процессов, протекающих в организме

пациентов, адекватной моделью являются клетки периферической

6

крови (ВетлугинаТ.П., 2000; Рязанцева Н.В., 2004; Ponizovsky A.M., Barshtein G., Bergelson L D., 2003).

В настоящее время доказана активация окислительного стресса на организменном уровне при шизофрении (Вилков Г. А., 1991; Говорин Н.В., Злова Т.П., 1999; Abdalla D.S. 1986; Mahadik, S.P. 1996; Boskovic M. et al, 2011 и др.). При шизофрении имеют место интенсивная генерация радикальных продуктов, усиление перекисного окисления липидов, повышение окислительной деструкции белков, что приводит к нарушению структуры и функции клеточных мембран (Прилипко Л.Л., Лидерман P.P., 1982). Активация окислительного стресса также приводит к накоплению молекул средней массы и усилению процессов эндогенной интоксикации (Узбеков М.Г. с соавт., 2000.; G Stoberetal., 2009).

В многочисленных исследованиях показаны как нарушения метаболизма глутатиона, так и нарушения активности ферментов антиоксидантной защиты и глутатионзависимых ферментов (Смирнова Л.П. с соавт., 2008; Иванова С.А. с соавт., 2008; Ng F. et al, 2008, Dadheech G., 2006; Ben Othmen L. et al, 2008 и др.).

Основой медикаментозной терапии шизофрении являются антипсихотические препараты (Авруцкий Г.Я., 1988; Тиганов A.C., 1994; Мосолов С.Н., 2004). В настоящее время применяется широкий арсенал антипсихотических средств, насчитывающий десятки препаратов. Выбор оптимального средства и его дозировок для фармакотерапии шизофрении зависит от задач, поставленных клиницистами, причем эти задачи во время терапии могут меняться вместе с симптомами болезни (Краснов В.Н. и соавт., 2007). Антипсихотические препараты, применяемые сегодня в клинической практике, делятся на два основных класса: классические (типичные) и атипичные. Оба класса препаратов в целом демонстрируют

одинаковую эффективность в подавлении позитивных симптомов.

7

Предполагается, что атипичные антипсихотические средства действуют также на негативную симптоматику, в то время как типичные сами способны вызывать дефицитарную симптоматику. В настоящее время атипичным препаратам отдается предпочтение при начальном выборе терапии перед традиционными; они зачастую легче переносятся, и их использование реже сопровождается поздней дискинезией, хотя они чаще вызывают увеличение массы тела и заболевания, связанные с ожирением (Lieberman J.A. et al, 2005).

Традиционные и атипичные антипсихотические лекарства неоднозначно влияют на состояние антиоксидантных систем в организме пациентов. Высокий уровень перекисного окисления липидов чаще всего обусловливает применение традиционных антипсихотиков (Kropp S. et al, 2005). Однако, некоторые авторы утверждают, что усиление процессов перекисного окисления характерно и при применении атипичных препаратов (Gama C.S. et al, 2006; Zhang X.Y. et al, 2006). Поскольку представленные в литературе данные о влиянии терапии как традиционными (галоперидол), так и атипичными (рисперидон, клозапин и др.) аптипсихотиками являются разрозненными и противоречивыми, важной представляется оценка активности антиоксидантных ферментов у больных шизофренией до и после проведенной фармакотерапии с учетом класса используемых лекарственных средств.

Цель исследования - оценить состояние антиоксидантной системы эритроцитов и сыворотки крови у больных шизофренией в зависимости от антипсихотической терапии.

Исходя из поставленной цели, были определены следующие задачи исследования:

1. Оценить состояние антиоксидантной системы в эритроцитах и сыворотке крови у больных шизофренией на фоне

выраженной клинической симптоматики.

8

2. Изучить влияние терапии типичными антипсихотическими препаратами на активность ферментов антиоксидантной системы и спектр молекул средней массы у больных шизофренией.

3. Выявить особенности влияния атипичных антипсихотических препаратов на антиоксидантную систему эритроцитов и сыворотки крови у больных шизофренией в процессе фармакотерапии.

4. Изучить особенности состояния антиоксидантной системы и системы глутатиона в эритроцитах и сыворотке крови у больных шизофренией с поздней дискинезией на фоне длительной антипсихотической терапии.

Научная новизна исследования

В результате комплексного исследования с использованием современных биохимических и молекулярно-биологических методов у больных шизофренией получены новые данные о влиянии различных групп антипсихотических препаратов на антиоксидантные системы. Выявлены особенности состояния антиоксидантной системы у больных шизофренией с поздней дискинезией. Впервые показано, что определение концентрации глутатиона и индекса отношения его восстановленной и окисленной формы в качестве дополнительных параклинических методов обследования до назначения лечения позволяет прогнозировать риск развития поздней дискинезии и максимально повысить эффективность и безопасность антипсихотической терапии. Предложен новый способ прогнозирования эффективности терапии атипичным препаратом кветиапином на основе определения спектра молекул средней массы в сыворотке крови, что позволяет прогнозировать эффективность предполагаемой терапии до начала лечения и целенаправленно

проводить реабилитационные фармакологические мероприятия.

9

Практическая значимость

Продемонстрировано клиническое и диагностическое значение исследования уровня эндогенной интоксикации у больных шизофренией на модели изучения спектра молекул средней массы. Комплексное исследование позволило выявить дополнительные параклинические критерии прогноза оценки эффективности терапии шизофрении. Даны практические рекомендации по использованию разработанных диагностических тестов в клинической практике, которые представлены в методических рекомендациях «Клиническая информативность показателей эндогенной интоксикации при шизофрении» (2010).

Показано, что использование определения концентрации глутатиона и индекса отношения его восстановленной и окисленной формы в сыворотке крови больных шизофренией в качестве дополнительных параклинических критериев позволяет до назначения терапии оценить риск возникновения побочных явлений и своевременно применить для пациента индивидуальную тактику лечения. На основе этих результатов разработана новая медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона» (2013).

Применение результатов исследования в практическом здравоохранении будет способствовать улучшению качества оказания специализированной помощи больным шизофренией.

Положения, выносимые на защиту:

1. У больных шизофренией наблюдается нарушение функционирования антиоксидантной системы в эритроцитах периферической крови, проявляющееся в снижении активности ключевых ферментов антиоксидантной защиты.

2. Типичные и атипичные антипсихотики оказывают дифференцированное действие на состояние антиоксидантной системы в организме пациентов в процессе фармакотерапии.

3. Биохимические показатели - содержание глутатиона и спектр молекул средней массы являются предикторами эффективности лечения и прогноза риска развития побочных эффектов терапии при шизофрении.

Апробация работы

Результаты исследований докладывались на II региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2010); I Международной Интернет-Конференции «Молекулярные механизмы шизофрении» (Казань, 2011); II Российской (итоговой) конкурс-конференции студентов и молодых ученых «Авиценна-2011» (Новосибирск, 2011); XIV Всероссийской медико-биологической конференции молодых исследователей с международным участием (Санкт-Петербург, 2011); III региональной конференции молодых ученых и специалистов «Современные проблемы психических и соматических расстройств: грани соприкосновения» (Томск, 2012); III Всероссийской конференции с международным участием «Современные проблемы биологической психиатрии и наркологии» (Томск, 2013); XVI научной отчетной сессии ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН (Томск, 2013); Российской научно-практической конференции «Адаптация больных шизофренией» (Томск, 2013).

Исследования поддержаны Государственным контрактом № К-32-НИР/118-6 (2011) Федеральной целевой программы «Предупреждение и борьба с социально значимыми заболеваниями (2007-2011 годы)»,

подпрограмма «Психические расстройства».

11

Внедрение результатов исследования

Результаты работы включены в программу обучения врачей-ординаторов и аспирантов ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН и в учебные программы кафедры психиатрии, наркологии и психотерапии ГБОУ ВПО «Сибирский ГМУ» Минздрава России. Результаты внедрены в лечебно-реабилитационный процесс отделения эндогенных расстройств клиник ФГБУ «НИИПЗ» СО РАМН. Медицинская технология «Метод прогнозирования риска развития поздней дискинезии на основе определения глутатиона» внедрена в диагностический и лечебный процессы ГКУЗ КО «Кемеровская ОКПБ».

Публикация результатов исследования

По теме исследования опубликовано 18 печатных работ, в том числе 5 статей в центральных рецензируемых журналах, рекомендованных ВАК РФ, патент на изобретение РФ, методические рекомендации и новая медицинская технология.

Объем и структура работы

Диссертация изложена на 174 страницах машинописного текста. Состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов исследования, результатов собственных исследований, заключения, выводов, списка использованной литературы, приложения. Работа иллюстрирована 17 таблицами и 30 рисункам. Библиографический указатель включает 181 источников: 90 отечественных и 91 зарубежных авторов.

ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ

1.1. Биологические гипотезы возникновения и развития

шизофрении

Шизофрения - это прогрессирующее психическое заболевание неустановленной этиологии, склонное к хроническому течению, протекающее с полиморфной симптоматикой и приводящее к особому дефекту личности, отличному от дефекта, который возникает при органических поражениях мозга. Проявляется типичными изменениями личности больного и различными по степени выраженности другими психическими расстройствами, часто приводящими к стойким нарушениям социальной адаптации и трудоспособности (Блейхер В.М., Крук И.В., 1995).

При этом заболевании больные становятся замкнутыми, утрачивают социальные контакты, у них отмечается обеднение эмоциональны�