Автореферат и диссертация по медицине (14.00.18) на тему:Оптимизация стационарной терапии больных шизофренией с применением атипичных антипсихотиков

Актуальность проблемы.

Появление в арсенале психофармакологических средств каждого нового препарата в группе антипсихотических средств, вызывает пристальное внимание клиницистов. Интерес этот обусловлен не только структурно-типологическим разнообразием психотических состояний в структуре шизофрении, но и возрастающим числом случаев резистентных к традиционным психотропным средствам (Вовин Р.Я., 1992, Мосолов С.Н 1998, Corney R. et al., 1989). Понятно стремление исследователей не только выделить особенности психотропной активности новых препаратов, оценить их эффективность и безопасность, но и разработать дифференцированные показания по их применению. Особенно в связи с появлением в психиатрической практике группы атипичных антипсихотиков с отличным от традиционных нейролептиков механизмом действия (Tollefson G.,1997)

Как известно, препараты из группы атипичных антипсихотиков примерно с середины 90-х годов прошлого столетия начали применяться вначале в зарубежных, а затем и в отечественных клиниках. В большинстве публикаций, отражавших результаты их применения, было указано на достаточно высокую эффективность новых препаратов, как минимум сравнимую, а чаше превышавшую эффективность антипсихотической терапии традиционными нейролептиками у больных шизофренией (Corney R. et al., 1989; Gomez J. et al. 2000). Вместе с тем, при анализе этих работ обращает на себя внимание, что в группах сравнения, как правило, были использованы малые, либо средние дозы традиционных нейролептиков. В частности, галоперидол применялся в дозах, не превышавших 20 мг в сутки.

Кроме того, при несомненной важности сопоставления общих показателей эффективности новой группы лекарств, традиционно используемых для терапии шизофрении, специальный интерес представляет выделение особенностей спектра психотропной активности новых препаратов.

Допустимость таких отличий подтверждается особенностями фармакологического механизма действия атипичных антипсихотиков, являющихся по своей нейрохимической активности препаратами, одновременно воздействующими на серотониновые и допаминовые нейрональные структуры. Высокий аффинитет к серотониновым рецепторам превышает влияние на допаминовые структуры (Tollefson G., 1997), что, вероятно, и определяет особенности клинической активности препаратов. Подтверждением своеобразия в получаемых результатах терапии можно считать данные об эффективности атипичных антипсихотиков у пациентов, резистентных к традиционным нейролептикам, использовавшихся до назначения альтернативных препаратов.

Следует отметить неоднозначность, а иногда и противоречивость опубликованных в литературе результатов, полученных при попытках выделения характерных симптомов, избирательно чувствительных к атипичным антипсихотикам. Причем до сих пор не уточнено положение о характере воздействия этих препаратов на негативный симптомокомплекс. В большинстве работ указывается на влияния атипичных антипсихотиков в первую очередь на вторичные негативные нарушения (Gelders К., 1999; Tran P.V., 1997). Четкие данные о редукции первичных негативных (дефицитарных), а также о динамике нейропсихологических нарушений в современных работах не получены.

Одним из явных преимуществ новой группы препаратов является их хорошая переносимость. Вместе с тем, спектр побочных эффектов атипичных антипсихотиков различается при использовании того или иного средства, что требует дальнейшего изучения.

В работах, посвященным атипичным антипсихотикам, многие исследователи (Морозова М.А., 2003; Нуллер Ю.Л., 2002), уделяя большое внимание количественным показателям общей эффективности, недостаточно отражают данные о клинических преобразованиях, происходящих в процессе лечения.

Все вышесказанное объясняет необходимость исследования, направленного на уточнение особенностей психотронной активности и аспектов безопасности атипичных антипсихотиков в процессе стационарной терапии больных с обострениями шизофрении.

Цель и задачи исследования.

Основная цель исследования предполагала разработку наиболее эффективной терапевтической тактики при стационарном лечении больных шизофренией с использованием препаратов из группы атипичных антипсихотиков.

В соответствии с основной целью решались следующие задачи:

1. Установить показатели эффективности терапии атипичными антипсихотиками при их применении в процессе стационарного лечения больных шизофренией.

2. Выделить и провести анализ характера клинических преобразований при использовании атипичных антипсихотиков и традиционных нейролептиков в ходе терапии обострений шизофрении.

3. Определить различия клинико-психопатологических структур у респондеров и нонреспондеров к атипичным антипсихотикам при стационарном лечении обострений шизофрении.

4. Очертить особенности в спектре психотропной активности различных препаратов из группы атипичных антипсихотиков в процессе стационарного лечения больных шизофренией.

5. Определить индивидуальный спектр побочных явлений препаратов из группы атипичных антипсихотиков при стационарном лечении больных шизофрений.

Основные положения выносимые на защиту.

Препараты из группы атипичных антипсихотиков оказывают выраженное лечебное воздействие на весь спектр шизофренической симптоматики при обострениях заболевания. Это воздействие включает, как собственно антипсихотический эффект, так и возможность коррекции вторичных негативных расстройств в процессе стационарной терапии.

Атипичные антипсихотики ввиду высокой терапевтической эффективности и безопасности их применения следует рассматривать как препараты первой линии для купирования обострений шизофрении.

При курации больных шизофренией в состояниях обострения была установлена литическая скорость наступления эффекта психофармакотерапии атипичными антипсихотиками.

При наличии общих закономерностей в клинических эффектах атипичных антипсихотиков, каждый отдельный представитель изучаемой группы препаратов имеет свои особенности, как в спектре психотропной активности, гак и в характере побочных эффектов терапии.

Научная новизна.

В результате работы получены новые данные, уточняющие особенности антипсихотической активности, как для всей исследованной группы атипичных антипсихотиков, так и отдельных препаратов этой группы при терапии обострений шизофрении.

На основании сравнения атипичных антипсихотиков с эталонным препаратом для лечения шизофрении галоперидолом получена наглядная графическая модель, позволяющая сопоставлять спектр психотронной активности препарата и особенности клинического состояния пациента.

Впервые на основании клинического изучения динамики в состоянии больных были выделены показатели вероятного терапевтического прогноза на ранних этапах стационарного лечения шизофрении.

С помощью метода математического моделирования сложных количественных признаков на основании клинических данных разработаны экспертные модели, которые позволяют проведение компьютерного эксперимента для индивидуального клинического прогноза.

Практическая значимость работы.

В работе были определены особенности тактики терапии больных шизофренией при использовании в лечебном процессе ряда современных психотропных средств из группы атипичных антипсихотиков. Значимость полученных данных для практического использования также состоит в выделении профиля клинических показаний для применения каждого из этих препаратов в терапии шизофрении. Наряду с показателями антипсихотической активности рассмотрен вопрос безопасности применения этих лекарств, и выделены возможные побочные эффекты терапии. Использование лечебного метода, приведенного в работе, позволяет оптимизировать результаты терапии больных шизофренией и тем самым повысить качество их жизни.

Материал диссертации изложен на 146 страницах машинописного текста. Текст работы включает Введение, Обзор литературных данных (Глава 1), Материал и методы исследования (Глава 2), Полученные результаты исследования (Глава 3), Заключение, Выводы и Список использованной литературы, 16 Таблиц и 10 Рисунков.

ВЫВОДЫ

1.1 Анализ эффективности атипичных антипсихотиков при терапии шизофрении показал, что эти препараты обладают высокой антипсихотической активностью, сравнимой с традиционным нейролептиком галоперидолом. К терапии атипичными антипсихотиками проявили чувствительность 66.4% исследуемых пациентов. Об эффективности изучаемых препаратов при шизофренических психозах свидетельствует незначительное число случаев, расцененных как «клинические ухудшение» (7.3%).

1.2. Эффективность атипичных антипсихотиков зависит от выраженности психотической симптоматики. Наиболее результативно применение этих препаратов при слабо выраженных и умеренно выраженных психических нарушениях (72.2% и 71% положительных ответов на терапию). При выраженной психотической симптоматики эффективность снижается до 50% положительных ответов на терапию.

1.3 Эффективность атипичных антипсихотиков зависит от клинических особенностей приступа. Эти препараты демонстрируют лучшие результаты при курации аффективно-параноидных состояний (76.5% положительных эффектов на терапию). При доминировании в структуре приступов проявлений негативного симптомокомплекса результативность использования атипичных антипсихотиков составляет 42.1%. Присутствие в структуре состояния коморбидных обсессивно-фобических и сенесто-ипохондрических расстройств существенно не снижало эффективность терапии. Негативное влияние на результативность использования атипичных антипсихотиков оказывали проявления деперсонализации. Эффективность используемой терапии снижалась до 33.3%.

1.4 Атипичные антипсихотики являются эффективными средствами при курации пациентов, резистентных к традиционной терапии. Результативность этих препаратов составляет 45, 8% при истинной резистентности и 70.3% при отрицательной резистентности.

2.1. При изучении клинических преобразований в ходе терапии с применением различных терапевтических тактик зарегистрирован ряд различий. Атипичные антипсихотики обладают большей скоростью наступления терапевтического действия, которую можно считать литической. Действие атипичных антипсихотиков является более сбалансированным и затрагивает весь спектр шизофренической симптоматики.

2.2. На основании изучения динамики, выделены маркеры терапевтического прогноза. Хороший терапевтический прогноз коррелирует с резкой анксиолитической активностью препаратов в первые недели лечения. Усиление тревоги на ранних этапах лечения является маркером плохого терапевтического прогноза.

3. Главное отличие респондеров от нонреспондеров к атипичным антипсихотикам заключается в соотношении позитивное — аффективное -негативное . В группе респондеров четко представлены симптомы позитивного и аффективного круга. Нонреспондеры характеризуются значимой представленностью в психопатологических структурах негативных расстройств.

4. Изученные атипичные антипсихотики имеют сравнимую эффективность при лечении больных шизофренией. Все три препарата оказывают влияние на основные шизофренические симптомы. Вместе с тем, каждый из препаратов обладает индивидуальными особенностями. Наиболее эффективным в отношении позитивных симптомов является оланзапин. Сероквель превосходит остальные препараты по влиянию на негативные симптомы и проявления тревоги/депрессии. Рисполепт является более эффективным средством для терапии заторможенности в структуре психотического приступа.

5. 1. Атипичные антипсихотики отличаются лучшей переносимостью и более безопасны, чем традиционные нейролептики. Спектр побочных эффектов атипичных нейролептиков значительно уже. Кроме того, при оценке побочных эффектов отмечено преобладание легких и средней выраженности ранних побочных эффектов, которые исчезают по мере адаптации к препарату, или назначения небольших доз корректоров.

5.2 У атипичных антипсихотиков регистрируются различия в переносимости. Экстрапирамидные нарушения чаще регистрируются при приеме рисперидона и имеют дозозависимый характер. При использовании оланзапина чаще регистрировались сонливость и увеличения массы тела в процессе терапии. Наилучший профиль переносимости зарегистрирован у сероквеля.

109 ГЛАВА 4 ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведение настоящего исследования представляется своевременным, так как в последние годы становится все более очевидным активное поступление на фармакологический рынок новой генерации психотропных препаратов (атипичных антипсихотиков). О его актуальности говорит, как возрастающее число соответствующих научных публикаций, так и быстрый рост числа больных, принимающих эти средства, несмотря на высокую их стоимость. Причины изменения терапевтической тактики (заменены традиционных нейролептиков на атипичные) связаны с эффективностью и переносимостью препаратов. Однако они имеют и свои существенные особенности.

Для начала выделим недостатки терапии обострений шизофрении традиционными нейролептиками, делающими обоснованным такой переход. Среди этих недостатков авторы, прежде всего, выделяют резистентность к монотерапии, доходящую, по данным, приводимым Р.Я. Бовиным (1991), до 25-30% случаев и низкую эффективность коррекции процессуальных негативных расстройств. Не менее острой является проблема побочных эффектов терапии при использовании традиционных антипсихотиков. Эти эффекты разнообразны и включают, как собственно психопатологические расстройства в виде частой представленности постпсихотических депрессий (Гусева О.В., 1992) ввиду их низкой тимотропной активности, наличия депрессивогенного эффекта, так и широкий спектр неврологических, соматовегетативных, эндокринных нарушений (Мосолов С.Н., 1998).

Понятно, что недостатки терапии с применением традиционных нейролептиков зачастую приводят к утрате комплайенса с больным, как при проведении стационарной терапии обострений, так и к несоблюдению ими режима поддерживающей терапии.

Принимая во внимание отмеченные недостатки традиционных нейролептиков, яснее становится приоритетность применения атипичных антипсихотиков в психофармакотерапии больных шизофренией. Такая приоритетность объясняется наличием у этих средств особенностей нейротропной активности и фармакокинетики, на что уже было обращено внимание в обзоре литературных данных. Так бимодальный спектр действия на допаминовые и серотониновые нейрорецепторы, присущий этим препаратам, указывает на перспективность их применения для преодоления резистентности к традиционным нейролептикам и коррекции негативных расстройств. О том, что появление негативного симптомокомплекса в структурах шизофренических картин обусловлено нарушениями в обмене серотонина, указано в ряде современных исследований, ссылки на которые приведены в соответствующем разделе литературного обзора.

Из других преимуществ атипичных антипсихотиков внимания заслуживают литературные данные, отражающих особенности их фармакокинетики, приведенные в частности в. ТоПеГзоп ( 1997):

• Быстрота появления лекарственного действия этих психотропных средств, т.к. пик концентрации после их поступления в организм наступает уже через 5 часов;

• Наличие пролонгированного элемента в действии, поскольку период их полувыведения из организма занимает промежуток от 21 до 54 часов;

• Возможность титрования используемой дозы, которая достигается благодаря наличию линейной зависимости между принимаемой больным дозой препарата и концентрацией атипичного антипсихотика в плазме крови;

• Психофармакологический эффект атипичных антипсихотиков не зависит от демографических показателей больных, таких как пол, возраст, расовая принадлежность;

• Возможно проведение полипрагмазии ввиду безопасности применения атипичных антипсихотиков в сочетании с другими лекарствами, как психотропного ряда, так и используемыми в общетерапевтической практике.

Данные, приведенные в соответствующих публикациях, выявили разноречивость полученных результатов в сравнении эффективности и безопасности применения разных препаратов из поколения атипичных антипсихотиков при терапии обострений шизофрении в стационарных условиях. Так R. Corney et al. (1989) отметили, что в этих случаях рисперидон превосходит оланзапин в отношении выраженности глобального эффекта и во влиянии на продуктивные расстройства, а также депрессивные проявления. Оба препарата выявили равную эффективность в отношении негативных расстройств, нарушений мышления и для купирования симптомов возбуждения

В работе J.Gomez et al. (2000) напротив была обнаружена примерно эквивалентная эффективность этих препаратов. Одновременно этими авторами выделено, что прием рисперидона существенно чаще сопровождается побочными эффектами в виде ЭПС и гиперпролактинемии.

К. Gelders (1999), в свою очередь обнаружил, что больший эффект рисперидона по сравнению с оланзапином, касается только устранения галлюцинаторно-бредовой симптоматики. Согласно результатам работы P.V. Tran (1997), напротив выделено, что для получения общего психотропного эффекта, включая и собственно антипсихотический, как и для коррекции негативных расстройств, оланзапин является более активным средством терапии шизофрении, чем рисперидон. Частота же побочных эффектов терапии, согласно результатам этого исследования, как и отмеченным в работе J.Gomez et al. (2000), при использовании рисперидона выше, чем при приеме оланзапина.

Из исследований, в которых проводилось сравнение эффективности 3-х АА (рисперидона, оланзапина и сероквеля), у больных шизофренией отметим работу С.Н. Мосолова и соавт (2002), оригинальность которой состояла в выделении преимущественных секторов в спектре психотропной активности этих средств в разные периоды терапии. Так, в первые 2 недели: у рисперидона преобладало влияние в первую очередь на продуктивные расстройства, у оланзапина ведущим оказался глобальный психотропный эффект, а сероквеля выявлялась равновеликая эффективность в отношении глобального эффекта и влияния на продуктивные процессуальные расстройства. Существенно, что к 6ой неделе авторами не было получено различий в спектре действия этих препаратов.

Нельзя не учитывать и влияния субъективного фактора, когда увлеченность и оптимизм исследователя в отношении какого либо вида терапии, может отразиться на полученных результатах.

Упоминание о влиянии субъективного фактора на оценку результатов применения атипичных антипсихотиков у больных шизофренией сделано не случайно. Субъективный фактор может касаться, как положительных ожиданий, так и отрицательных. Существует мнение, что современное поколение антипсихотиков вызывает эндокринные нарушения у больных. Подробно не останавливаясь на этом вопросе, что выходит за тему настоящего исследования, укажем только на неправомерность столь прямолинейного суждения. Для этого сошлемся на результаты ряда исследований, в которых достоверно была продемонстрирована взаимосвязь, существующая между психическими заболеваниями и частой представленностью у этих больных эндокринной патологии, в частности, сахарного диабета (МикИепе 8. е1 а1., 1996; Са8Б1^у Р.е1 а1., 1999). Кроме того, в этих же исследованиях было отмечено, что повышение уровня сахара в крови зачастую сопровождает и прием классических нейролептиков, а, следовательно, речь должна идти о каких-то более общих сдвигах гомеостаза при психических расстройствах, а не только о побочных эффектах психофармакотерапии. Тем самым сахарный диабет скорее следует рассматривать не столько в разряде побочных эффектов терапии, сколько как фактор «патологически измененной почвы» в понимании С.Г. Жислина (1956).

Наконец, отдельного упоминания заслуживает особенный психотропный эффект атипичных антипсихотиков, проявляющийся в выраженном, по сравнению с подобным эффектом у традиционных нейролептиков, влиянии на нейрокогнитивные расстройства. (Риг(1еп К. е1 а1., 2000). О подобной эффективности АА для коррекции в первую очередь изменённой познавательной активности, нарушений мышления говорят данные, полученные в работах И.Я. Гуровича и соавт. (2000), С.Н. Мосолова и соавт. (2001).

Легко предположить, что положительные итоги терапии этой группы расстройств, получивших в современной литературе обозначение как «3-ий тип шизофренического дефекта», оказывают принципиальное влияние на прогноз заболевания, включая выполнение больными бытовых и профессиональных обязанностей, их уровень самостоятельной жизни в обществе.

Понятно, что приведенные данные литературы определили проведение нашего исследования. Основная его задача состояла в анализе показателей эффективности и безопасности стационарной терапии атипичными антипсихотиками при обострениях шизофрении с выделением наиболее курабельных психопатологических расстройств для каждого из этих препаратов.

Наряду с этим нами была предпринята попытка решения ряда проблем, связанных с выделением показаний и противопоказаний к применению атипичных антипсихотиков при обострениях шизофрении, в том числе и в рамках первого психотического приступа. В процессе исследования выяснялись «индивидуальные профили» каждого из этих препаратов при воздействии на проявления шизофренического психопатологического комплекса и особенности перевода больных с лечения классическими нейролептиками на атипичные препараты.

В работе на основании полученных результатов стационарного лечения больных шизофренией в периоды обострений с применением современного поколения антипсихотиков были получены первоначальные ответы на эти вопросы.

Показаниями, делающими обоснованным применение атипичных антипсихотиков при лечении обострений шизофрении, следует признать:

• Наличие признаков фармакологической резистентности к традиционным нейролептикам;

• Присутствие негативных нарушений в психопатологической структуре и, чем более они выражены, тем более показано применение препаратов этой группы;

• Формирование симптомов постприступной депрессии при проведении активной психофармакотерапии нейролептиками традиционного ряда;

• Наличие в клинических картинах неврозоподобных расстройств (обсессивных, деперсонализационных и др.) коморбидных основным шизофреническим нарушениям;

• Выраженность побочных эффектов терапии при использовании традиционных нейролептиков.

Выделяя показатель времени использования терапии атипичными антипсихотиками, следует отметить, что для достижения стойкого положительного результата необходимо назначение курса атипичных нейролептиков длительностью порядка не менее 8-ми недель. Вместе с тем согласно результатам, полученным в ходе лечения, обращала на себя внимание этапность в появлении основных психотропных эффектов этих препаратов.

В течение первых недель монотерапии были зарегистрированы ранние симптомы, свидетельствовавшие о вероятной положительной реакции на атипичные антипсихотики при их последующем применении. Прогностически благоприятным признаком у больных с параноидным симптомокомплексом являлось уменьшение аффективного напряжения патологических переживаний уже на первой-второй неделе терапии, сопровождавшееся также уменьшением интенсивности галлюцинаций и психических автоматизмов. Несколько медленнее проявились первые благоприятные признаки у больных с преобладающим негативным симптомокомплексом. Начальные признаки в виде оживления мимики, появления интереса к окружающим людям, событиям были обнаружены не менее чем через 2-3 недели.

Достаточно длительным был период, предшествовавший появлению благоприятных предвестников и у больных с наличием явных коморбидных расстройств в клинике шизофрении. Уменьшение напряженности этих расстройств, как правило, проявлялось не ранее чем через 3-4 недели. При лечении симптомов депрессии положительный эффект обычно обнаруживал себя относительно быстро. Как правило, уже через 1,5-2 недели больные отмечали уменьшение тревоги, напряженности, становясь при этом более активными и контактными.

Из неблагоприятных признаков на первом этапе применения атипичных нейролептиков (2 недели терапии), полученных в исследовании, нужно отнести отсутствие эффекта от проводимой терапии или даже усиление продуктивных расстройств. Появление устойчивой длительной и трудно купируемой тревоги так же являлось прогностически неблагоприятным признаком. Поэтому при появлении такого рода неблагоприятных ответов на раннем этапе лечения дальнейшее применение атипичных антипсихотиков следует считать нецелесообразным.

Одновременно тактика ведения больных при различных психопатологических нарушениях, как показали результаты работы, имела весьма существенные отличия.

В работу включались больные с преобладающей параноидной симптоматикой, которым было показано назначение пероральных форм антипсихотиков. Здесь главной задачей являлось максимально быстрое достижение адекватной терапевтической дозы, но с учетом индивидуальной переносимости. Назначение рисперидона было следующим: 2 мг- 1-ый день, 4 мг - 2-ой день, 6 мг — 3-ий день. Дозы оланзапина увеличивались следующим образом: 5мг - 1-ый день, 10 мг - 2-ой день, 15 мг - 3-ий день, 20 мг - 4-ый день. Схема применения сероквеля: 50 мг - 1-ый день, 100 мг - 2-ой день, 300 мг - 3-ий день, дальнейшее увеличение дозы до 600 мг в сутки проводится в течение недели.

В дальнейшем, по мере пребывания в стационаре и редукции параноидных, галлюцинаторных, бредовых нарушений, нормализации расстройств мышления дозы атипичных антипсихотиков постепенно снижались до средних: рисперидон 4 мг в сутки, оланзапин - 10-15 мг в сутки, сероквель -200-300 мг в сутки.

Для пациентов с преобладанием негативных расстройств использовались средние дозы препаратов: рисперидон - 4 мг в сутки, оланзапин 15 мг в сутки, сероквель 200-300 мг в сутки. В этом случае терапия продолжается длительное время и первоначальный эффект был, как правило, отставленным. Постепенно больные становились контактнее, оживлялись их мимика и моторика, они начинали следить за своим внешним видом, появлялась возможность их постепенной социальной реабилитации.

Лечение больных шизофренией с нарушениями коморбидными шизофрении требовало использования средних и высоких доз атипичных антипсихотиков: рисперидон - 4-6 мг в сутки, оланзапин - 15-20 мг в сутки, сероквель - 300-600 мг в сутки.

Применение атипичных антипсихотиков с другими психотропными препаратами было продиктовано в исследовании двумя группами показаний:

Комбинация с традиционными нейролептиками: с целью избежать развития «рикошетных психозов» требовался переходный период для полной отмены предшествующей терапии традиционными препаратами с их последующей полной отменой при монотерапии атипичными антипсихотиками.

Комбинация с трициклическими антидепрессантами: постприступные депрессии при шизофрении иногда требовали сочетанного применения атипичных антипсихотиков с анти депрессантам и. При этом были использованы малые или средние дозы как: рисперидона (2-4 мг в сутки), оланзапина (10-15 мг в сутки), сероквеля (100-200 мг в сутки), так и трициклических антидепрессантов (амитриптилин - 100-150 мг в сутки).

На основании полученных в работе результатов, представляется возможным обобщить данные об эффективности применения каждого из исследованных атипичных антипсихотиков.

Суммарный положительный эффект при применении рисперидона был установлен у 74,1% больных, поскольку редукция суммарного рейтинга по шкале РАЫББ в этих случаях превышала отметку в 20% (значимое улучшение). Анализ изменения показателей основных субшкал РА№8 в этих случаях выявил следующие особенности. Наиболее выраженной была редукция баллов по субшкале «продуктивные расстройства», которая в целом составила 39,4%. По сравнению с продуктивными расстройствами негативные нарушения у больных, принимавших рисперидон, подверглись несколько меньшему регрессу. Однако следует отметить, что и, эти изменения были весьма значительны: общий счет по субшкале «негативные расстройства» снизился на 30,1 %.

Суммарный положительный эффект терапии оланзапииом был установлен в 72,2% случаев. Снижение показателя по субшкале «продуктивные расстройства» шкалы РАЫББ у этого препарата было сопоставимым с результатами терапии рисперидоном. Негативные нарушения у больных выявивших чувствительность к оланзапин редуцировались меньше, чем продуктивные; редукция баллов по соответствующей субшкале составила -18,7%. По размерности этого показателя были получены достоверные различия с соответствующим отмеченным у больных, получавших лечение рисперидоном (р < 0,05).

Суммарный положительный эффект терапии сероквелем был установлен в 69,2% случаев. Снижение рейтинга баллов по субшкале «продуктивные расстройства» составило 38,9%. По сравнению с продуктивными расстройствами негативные нарушения в группе больных, получавших лечение сероквелем, хотя и изменились меньше, но редукция рейтинга по этой субшкале имела достаточную величину, чтобы указать на эффективность препарата (28,9%). Более того по этому показателю терапевтической активности сероквель значимо и достоверно отличался от оланзапин (р < 0,02). Сероквель, как и два предыдущих антипсихотика, был более эффективен для купирования обострений (77,9%) чем при курации больных с преобладанием негативных расстройств.

Таким образом, результаты проведенного исследования показали, что все использованные в нем атипичные антипсихотики объединяет ряд общих показателей в спектре психотропной действия: высокая антипсихотическая активность, двухполюсная направленность действия: редукция, как продуктивных нарушений, так и одновременно коррекция негативного компонента психопатологического симптомокомплекса, что делает несомненным обоснованность их применения в терапии обострений шизофрении.

Наряду с определением эффективности этих средств, в задачи исследования входило и определение безопасности их применения у больных шизофренией в периоды обострений психоза. Согласно полученным данным, при терапии атипичными антипсихотиками отсутствовали тяжелые неврологические побочные явления и расстройства центральной нервной системы, возникающие, как известно, при терапии традиционными нейролептиками. Из этой группы осложнений при лечении высокими дозами чаще рисперидона (6-8 мг/сутки), реже оланзапина (40-60 мг/сутки) могли возникать отдельные экстрапирамидные расстройства, которые купировать назначением небольших доз антихолинергических средств (циклодол 6-8 мг/сутки). Эти расстройства отсутствовали при терапии сероквелем. Другим возможным расстройством из этого ряда, которое возникало в первые дни терапии, могла быть инсомния. Она встречалась наиболее часто при приеме сероквеля и оланзапина, реже рисперидона. Эти нарушения не требовали специальной коррекции, поскольку имели обратимый характер и проходили по мере адаптации к препарату. Специального внимания при использовании атипичных антипсихотиков и, особенно у женщин детородного возраста, требовали побочные явления, обусловленные повышением активности гормона пролактина. Связанные с этим изменения менструального цикла и появление лактации могут встречаться несколько чаще при лечении рисперидоном, чем оланзапином. Второе осложнение, обусловленное гиперпролактинемией, является повышение веса больных. По нашим данным, при использовании оланзапина в 20% случаев вес тела значимо увеличивался. Терапия рисперидоном и сероквелем редко вызывала значимое повышение массы тела (не более чем в 2% случаев).

Одновременно полученные в настоящей работе данные о психотропной активности и характере побочных эффектов сделали возможным сформировать предварительные индивидуальные характеристики терапевтического профиля каждого из этих препаратов при стационарном купировании обострений шизофрении.

Рисперидон из изученных препаратов обладал в наибольшей степени одновременно двухполюсной активностью, направленной и на продуктивный, и на негативный полюс расстройств, оказался достаточно эффективным для купирования обострений и проведения противорецидивной терапии. Наряду с этим необходимо учитывать опасность развития при использовании его высоких доз экстрапирамидных симптомов и проявлений гиперпролактинемии.

Оланзапин в значимо большей степени, чем два других препарата, влияет на компоненты продуктивного симптомокомплекса, что делает обоснованным его применение, как средства выбора для купирования обострений психоза. В сравнении с другими атипичными антипсихотиками он уступает по эффективности при коррекции негативных нарушений. Терапия препаратом может осложняться проявлениями гиперпролактинемии и увеличением веса.

Сероквель, как и рисперидон, обладает отчетливым антипсихотическим действием и наряду с этим сильнее влияет на негативные симптомы, чем оланзапин. Оценивая данные по безопасности лечения, следует указать, что этот препарат имеет существенно меньше побочных эффектов, чем оланзапин и рисперидон.

Полученные результаты позволяют считать, что метод применения атипичных антипсихотиков рисперидона, оланзапина и сероквеля при шизофрении в стационарных условиях является эффективным и лишенным многих осложнений терапии, присущих традиционным нейролептикам. Учитывая более высокую безопасность этих препаратов, по сравнению с классическими нейролептиками, данный метод может быть рекомендован к применению при лечении обострений шизофрении, в том числе резистентным к другим антипсихотикам. А так же соматически неблагополучным больным и пациентам с высокой выраженностью побочных эффектов при применении других нейролептиков.

В целом представляется возможным констатировать, что атипичные антипсихотики являются эффективными и безопасными психотропными средствами для лечения обострений приступов шизофрении. Терапия этими лекарствами характеризуется литической скоростью наступления психотропного эффекта. Атипичные антипсихотики оказывают воздействие на весь спектр шизофренической симптоматики. При их использовании происходит постепенная коррекция нейрокогнитивных нарушений. Под влиянием терапии атипичными антипсихотиками наблюдается улучшение социальной адаптации больных, что облегчает процесс реинтеграции их в общество в постгоспитальном периоде.

Таким образом, в результате настоящей работы, задачи исследования получили ответы, приведенные в выводах.

121